CN1809566A - ***素受体配体及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了作为***素受体配体的式(I)和(II)的化合物及其在治疗与动物中***素受体的调节有关的疾病中的用途。

Description

***素受体配体及其用途
发明领域
本发明涉及作为***素受体配体的双环吡唑基和咪唑基化合物，尤其是CB1受体拮抗剂，和其治疗通过***素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍的用途。
背景技术
由于肥胖症日益流行和相关的健康危险的增加，其是公共卫生所主要关心的问题。肥胖症和超重通常用体重指数(BMI)加以定义，其与总体脂肪有关，并利用其评估疾病的相对危险性。BMI是用公斤为单位的体重除以以米为单位的身高的平方来计算的(kg/m2)。超重被典型地定义为BMI在25-29.9kg/m2，肥胖症被典型地定义为BMI为30kg/m2。参见，例如，NationalHeart，Lung，and Blood Institute，“鉴定、评价、及治疗成年人超重和肥胖的临床指南”(Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，andTreatment of Overweight and Obesity in Adults)，The Evidence Report，Washington，DC：U.S.Department of Health and Human Services，NIHpublication no.98-4083(1998).
肥胖症增加受到人们的关注，因为大量的健康风险与肥胖症有关，包括冠心病、中风、高血压症、II型糖尿病、血脂异常、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、胆囊疾病、抑郁症和某些形式的肿瘤(例如，子宫内膜，***，***，和结肠)。肥胖症的负面健康结果使得其在美国成为可预防的死亡的第二个主要原因，并对社会造成了显著的经济的和社会心理的影响。见，McGinnisM，Foege WH.，″在美国死亡的实际原因(Actual Causes of Death in the UnitedStates)″，JAMA，270，2207-12(1993)。
目前，人们已经承认肥胖症是一种需要进行治疗的慢性疾病，以减少与其有关的健康风险。尽管体重减轻是一种重要的治疗结果，但肥胖症控制的主要目标之一是改善心血管和代谢值，以减少与肥胖症相关的发病率和致死率。已经表明，5-10％的体重减轻可以基本上改善代谢值，例如血糖、血压和脂类浓度。因此，人们相信5-10％的有目的减少体重可以减少发病率和致死率。
现行控制肥胖症的处方药物通常利用引起饱腹感或降低饮食的脂肪吸收来控制肥胖症。饱腹感是通过增加去甲肾上腺素、血清素或两者的突触水平来获得的。例如，血清素受体亚型1B、1D和2C和1-和2-肾上腺素能受体的刺激作用能通过调节饱腹感来降低食物摄入。见，Bray GA，″The NewEra of Drug Treatment.Pharmacologic Treatment of Obesity：SymposiumOverview，″Obes Res.，3(suppl 4)，415s-7s(1995)。肾上腺素的试剂(例如，二乙胺苯丙酮，甲基苯异丙基苄胺，苯基双五甲烯四氮嗪，氯苯咪吲哚，和苯丁胺)通过调节中枢去甲肾上腺素和多巴胺受体经过儿茶酚胺释放的促进而起作用。以前的肾上腺素降低体重药物(例如，安非他明，脱氧麻黄碱，和苯甲吗啉)，其强烈地参与多巴胺路径，由于其滥用的危险而不再建议使用。苯氟拉明和右芬氟拉明，二者都是用于调节食欲的血清素激活试剂，不再适宜使用。
近年来，已经建议CB1***素受体拮抗剂/反向激动剂作为可能的食欲抑制剂。见，例如，Arnone，M.，等人，″SR141716对糖和乙醇摄取的选择性抑制，中心***素(CB1)受体拮抗剂(Selective Inhibition of Sucrose andEthanol Intake by SR141716，an Antagonist of CentralCannabinoid(CB1)Receptors)″，Psychopharmacol，132，104-106(1997)；Colombo，G.，等人，″服用***素受体拮抗剂SR141716后的食欲抑制和体重减轻(Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid AntagonistSR141716)″，LifeSci.，63，PL113-PL117(1998)；Simiand，J.，等人，″SR141716，a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist，Selectively Reduces Sweet FoodIntake inMarmose，″Behav.Pharmacol.，9，179-181(1998)；and Chaperon，F.，等人，″Involvement of Central Cannabinoid(CB1)Receptors in theEstablishment of Place Conditioning in Rats，″Psychopharmacology，135，324-332(1998)。对于***素CB1和CB2受体调节剂的综述，见Pertwee，R.G.，″Cannabinoid Receptor Ligands：Clinical and NeuropharmacologicalConsiderations，Relevant to Future Drug Discovery and Development，″Exp.Opin.Invest.Druas，9(7)，1553-1571(2000)。
尽管正在进行研究，但是目前仍然需要一种更有效的和安全的治疗法以减少或预防体重增加。
除了肥胖症之外，也存在未能满足治疗酒精滥用的需要。在美国，酒精中毒影响了大约10.9百万男子和4.4百万妇女。每年大约100,000名死亡是由于酒精滥用或酒精依赖性的结果。与酒精中毒有关的健康危险包括运动控制力和作出判断的能力的减弱，癌症，肝脏疾病，先天缺陷，心脏病，药物/药物相互作用，胰腺炎和人际关系的问题。研究认为内源性的***素类特性在乙醇摄入的控制中起到关键的作用。内原性的CB1受体拮抗剂SR-141716A已经显示了其能够在大鼠和小鼠中阻碍自发的乙醇摄入。见，Arnone，M.，等人，″SR141716对糖和乙醇摄取的选择性抑制，中心***素(CB1)受体拮抗剂(Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake bySR141716，an Antagonist of Central Cannabinoid(CB1)Receptors)″，Psychopharmacol，132，104-106(1997).对于综述，见Hungund，B.L和B.S.Basavarajappa，″Are Anandamide and Cannabinoid Receptors involved inEthanol Tolerance？A Review of the Evidence，″Alcohol & Alcoholism.35(2)126-133，2000。
现行用于酒精滥用或与酒精依赖性的治疗，通常使患者受到非依从性或可能的肝脏毒性的困扰；因此，对于酒精滥用/依赖性更有效治疗的需要尚远未满足。
发明概述
本发明提供了作为***素受体配体(尤其是CB1受体拮抗剂)的式(I)或(II)的化合物
Figure A20048001756700071
其中
A是氮，B是碳，或A是碳，B是氮；
R0是任选被一个或多个取代基取代的芳基，或任选被一个或多个取代基取代的杂芳基(优选，R0是取代的苯基，更优选被一至三个独立地选自下列取代基取代的苯基：卤素(优选氯或氟)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基(优选氟取代的烷基)和氰基，最优选R0是2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基)；
R1是任选被一个或多个取代基取代的芳基、任选被一个或多个取代基取代的杂芳基、-CH＝CH-R1a、或-CH2CH2-R1a，其中R1a是氢或选自(C1-C8)烷基、3至8元部分或完全饱和的碳环、3至6元部分或完全饱和杂环、芳基、杂芳基的化学部分，其中化学部分任选被一个或多个取代基取代；
X是一根键或-C(R2a)(R2b)，其中R2a和R2b每个独立地是氢、(C1-C4)烷基、或卤素取代的(C1-C4)烷基(优选，R2a和R2b两个都是氢)；
R3a和R3b各自独立地是氢，(C1-C4)烷基，或卤素取代的(C1-C4)烷基；和
R4是选自(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或全部饱和碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5-6元内酯、5至6元内酰胺、和3至8元部分或全部饱和杂环的化学部分，其中所述化学部分任选被一个或多个取代基取代；
其药学可接受的盐，化合物或盐的前体药物，或化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物；
条件是当化合物是式(II)的化合物时，当X是一根键时，R3a和R3b两个不都是氢。
在本发明的一个优选实施方案中，提供了式(III)或(IV)的化合物：
其中
A，B，X，R2a，R2b，R3a，R3b和R4如以上所定义；
R0a，R0b，R1b，和R1c每个独立地是卤素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，卤素取代的(C1-C4)烷基，或氰基；和
n和m每个独立地是0，1或2；
其药学可接受的盐，化合物或盐的前体药物，或化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物：
条件是当化合物是式(IV)的化合物时，当X是一根键时，R3a和R3b两个不都是氢。
在本发明的优选实施方案中，R4是选自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或全部饱和碳环、和3至8元部分或全部饱和杂环的化学部分，其中所述化学部分任选被一个或多个取代基取代。
更优选，R4是(C1-C8)烷基，卤素取代的(C1-C8)烷基(优选，氟取代的(C1-C8)烷基)，环戊基，环己基，哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，或吗啉-1-基。
优选R0和R1各自独立地是被1至3个取代基取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基和氰基；
更优选，R0和R1各自独立地是被1至2个取代基取代的苯基，其中取代基独立地选自氯、氟、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基和氰基；
最优选，R0是2-氯苯基，2-氟苯基，2，4-二氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，或2，4-二氟苯基；和R1是4-氯苯基，4-氰基苯基或4-氟苯基。
优选具有式(I)的化合物，其中A是氮、B是碳和X是一根键，包括：2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-(4-氰基-苯基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-环己基-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-异丙基-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-5-环己基-2-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-异丙基-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氰基-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-(4-氯-苯基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；和3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-环己基-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
更优选的化合物包括：2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-(4-氰基-苯基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-(4-氯-苯基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；和3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮；其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
优选具有式(I)的化合物，其中A是氮、B是碳和X是-C(R2a)(R2b)-，包括：3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-2，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氰基-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-2，5，6，7-四氢-吡唑[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氰基-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-环己基-2，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-异丙基-2，5，6，7-四氢-吡唑[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-5-环己基-2-(2，4-二氯-苯基)-2，5，6，7-四氢-吡唑[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-异丙基-2，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，5，6，7-四氢-吡唑[4，3-c]吡啶-4-酮；和3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-环己基-2，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
优选具有式(I)的化合物，其中A是碳、B是氮和X是一根键，包括：2-(2-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-5-异丙基-5，6-二氢-3H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(2-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氢-3H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-[1-(1-氯-乙烯基)-丙烯基]-5-环己基-5，6-二氢-3H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-异丙基-5，6-二氢-3H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氢-3H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-5-环己基-2-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-3H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-5-异丙基-5，6-二氢-3H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氢-3H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；和2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-5-环己基-5，6-二氢-3H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
优选具有式(I)的化合物，其中A是碳、B是氮和X是-C(R2a)(R2b)-，包括：3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-环己基-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-异丙基-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-5-环己基-2-(2，4-二氯-苯基)-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-异丙基-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；和3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-环己基-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
本文中描述的一些化合物可以含有至少一个手性中心；因此，本领域技术人员将完全了解在此举例说明和讨论的化合物的所有立体异构体(例如，对映体和非对映异构体)都包括在本发明的范围之内。另外，化合物的互变异构形式也在本发明范围内。本领域技术人员将认识到化学部分例如α-氨基醚或α-氯代胺可能太不稳定而难以分离；因此，这样的部分不能组成本发明的一部分。
已经显示本发明的化合物是有效的***素受体配体(尤其是CB1受体拮抗剂)。相应地，本发明的另一个方面是药物组合物，其包括：(1)本发明的化合物，和(2)药学可接受的赋形剂，稀释剂，或载体。优选，组合物包括治疗有效量的本发明的化合物。组合物也可以含有至少一种其他的药学试剂(本文所描述)。优选的试剂包括烟碱受体部分激动剂、阿片受体拮抗剂(例如，拿淬松(naltrexone)和纳美酮芬)、拟多巴胺药(例如，阿朴***)、注意力缺陷障碍(包括注意力缺陷机能亢进障碍(ADHD)的ADD)试剂(例如，RitalinTM，StratterawTM，ConcertawTM和AdderallwTM)、和抗肥胖药(本文下面所描述)。
在本发明的又一个实施方案中，一种治疗动物中由***素受体(优选CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法，包括给予需要这种治疗的动物治疗有效量的本发明化合物(或其药物组合物)的步骤。
由***素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍包括进食障碍(例如，暴饮暴食障碍，厌食，和贪食症)，体重减轻或体重控制(例如，减少卡路里或食物摄入，和/或抑制食欲)，肥胖症，抑郁症，非典型的抑郁症，躁郁症，精神异常，精神***症，行为成瘾，与回报相关的行为抑制(例如，条件性位置回避，例如古柯碱-和***-诱导的条件性位置偏好的抑制)，物质滥用，上瘾性障碍，冲动行为，酒精中毒(例如，酒精滥用，成瘾和/或依赖性，包括对酒精摄入的节制、渴望降低和复发预防的治疗)，烟草滥用(例如，香烟成瘾，中止和/或依赖性，包括对吸烟的渴望降低和复发预防的治疗)，麻痹性痴呆(包括记忆降低，阿尔茨海默氏病，老年麻痹性痴呆，血管麻痹性痴呆，轻微的认知削弱，与年龄相关的认知下降，和轻微的神经认知障碍)，男性性机能障碍(例如，***困难)，癫痫发作障碍，癫痫，炎症，胃肠机能紊乱(例如，胃肠运动性或肠动力机能障碍)，注意力欠缺障碍(ADD/ADHD)，帕金森氏症，和II型糖尿病。在一个优选实施方案中，在治疗体重减轻、肥胖症、贪食症、ADD/ADHD、帕金森氏症、麻痹性痴呆、酒精中毒和/或烟草滥用中使用本方法。
本发明的化合物可以与其它药剂联合用药。优选的药剂包括烟碱受体部分激动剂，阿片受体拮抗剂(例如，拿淬松(包括拿淬松长效制剂)，安塔布司，和纳美酮芬)，多巴胺类药物(例如，阿朴***)，ADD/ADHD药剂(例如，盐酸哌醛甲酯(例如RitalinTM和ConcertaTM)，阿托莫西汀(例如，StratteraTM)，和安非他明(例如，AdderallTM))和抗肥胖症药剂，例如阿朴-B/MTP抑制剂，11β-羟基类甾醇脱氢酶-1(11β-HSD 1型)抑制剂，肽YY3-36或其类似物，MCR-4激动剂，CCK-A激动剂，一元胺再摄取抑制剂，拟交感神经药药剂，β3肾上腺素能受体激动剂，多巴胺受体激动剂，促黑素细胞激素受体类似物，5-HT2c受体激动剂，黑色素浓缩激素受体拮抗剂，瘦素，瘦素类似物，瘦素受体激动剂，甘丙肽受体拮抗剂，脂肪酶抑制剂，铃蟾素受体激动剂，神经肽-Y受体拮抗剂(例如，NPY Y5受体拮抗剂，例如在本文下面所描述的那些)，thyromimetic药剂，脱氢异雄甾酮或其类似物，糖皮质激素受体拮抗剂，增食因子受体拮抗剂，胰高血糖素样肽-1受体激动剂，睫状神经营养因子，人与刺豚鼠相关的蛋白质拮抗剂，ghrelin受体拮抗剂，组胺3受体拮抗剂或反向激动剂，和神经介肽U受体激动剂，等等。
可以下列的方式施行联合治疗：(a)包含本发明的化合物、至少一种本文描述的其他药学药剂和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的单一药物组合物；或(b)两个分开的药物组合物，包括(i)包括本发明化合物和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第一成分，和(ii)包含至少一种本文描述的其他药剂和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第二成分。可以同时或依次和以任何顺序给予药物组合物。
在本发明的又一个方面，为消费者的使用提供了药学试剂盒，用于治疗动物中由***素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍。试剂盒包括：a)包括本发明化合物的合适剂型；和b)说明用该剂型治疗由***素受体(尤其是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的用法的说明书。
在本发明的又一个实施方案中，药学试剂盒包括：a)第一剂型，包括(i)本发明的化合物和(ii)药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂；b)第二剂型，包括(i)本文描述的其他药学药剂，和(ii)药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和c)容器。
定义
本文中使用的术语“烷基”是指通式CnH2n+1的烃基团。烷烃基团可以是直链或支链的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的单价的、直链或支链脂族基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，新戊基，3，3-二甲丙基，己基，2-甲基戊基，等等)。类似地，烷氧基、酰基(例如烷醇)、烷基氨基、二烷基氨基和烷硫基的烷基部分(即烷基部分)具有与上述相同的定义。当指出为“任选取代的”时，烷烃基团或烷基部分可以是未被取代的，或被一个或多个取代基(通常为一至三个取代基，除了在卤素取代基的情况下为例如全氯或全氟烷基)取代，取代基独立地选自在“取代”定义中列出的取代基。“卤素取代的烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基(例如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基全氟乙基等等)。当被取代时，烷烃基团或烷基部分优选被1至3个氟取代基取代，或被1或2个独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C3)烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、氯、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基、或酮基(氧代)的取代基所取代，且更优选，1至3个氟基团，或1个选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6元杂芳基、3至6元杂环、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基的取代基。
术语“部分或全部饱和的碳环”(也称为“部分或全部饱和的环烷基”)是指非芳香性的环，其部分或全部氢化，并可以以单环、双环或螺环的形式存在。除非另外具体说明，碳环通常是3至8元环。例如，部分或全部饱和碳环(或环烷基)包括基团例如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环已二烯基、降冰片基(二环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基(norbornenyl)、二环[2.2.2]辛基，等等。当标明为“任选取代的”时，部分饱和或全部饱和的环烷基可以未被取代，或被一个或多个取代基(典型地一个至三个取代基)取代，取代基独立地选自在下面“取代”定义中列出的取代基。取代的碳环还包括其中碳环与苯环稠合的基团(例如茚满基)。碳环基团可以通过碳环***之内的任何一个碳原子与化学本体或部分相连接。当取代时，碳环基团优选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：(C1-C3)烷基，(C2-C3)烯基，(C1-C6)亚烷基(alkylidenyl)，芳基，杂芳基，3至6元杂环，氯，氟，氰基，羟基，(C1-C3)烷氧基，芳氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C4)烷基氨基，氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，羟基(C2-C3)烷基氨基，或酮基(氧代)，且更优选1或2个由独立地选自(C1-C2)烷基、3至6元杂环、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。类似地，基团的任何环烷基部分(例如环烷基烷基，环烷基氨基等等)具有与上述相同的定义。
术语“部分饱和或全部饱和的杂环(heterocyclic ring)”(也称为“部分饱和或全部饱和的杂环(heterocycle)”)是指非芳香性的环，其部分或全部氢化，并可以以单环、双环或螺环的形式存在。除非另外具体说明，杂环通常是含有1至3个杂原子(优选1或2个杂原子)的3至6元环，杂原子独立地选自硫、氧和/或氮。部分饱和或全部饱和的杂环包括基团例如环氧基，氮杂环丙烯基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，二氢吡啶基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，哌啶基，哌嗪基，吡唑烷基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，2H-色烯基，噁嗪基，吗啉基，硫吗啉代，四氢噻吩基，四氢噻吩基1，1-二氧化物，等等。当标明为“任选被取代的”时，部分饱和或全部饱和的杂环基团可以未被取代，或被一个或多个取代基(典型地一个至三个取代基)取代，取代基独立地选自在下面“取代”定义中列出的取代基。取代的杂环包括其中杂环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢吲哚基，2，3-二氢苯并噻吩基，2，3-二氢苯并噻唑基，等等)。当取代时，杂环基团优选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：(C1-C3)烷基，(C3-C6)环烷基，(C2-C4)烯基，芳基，杂芳基，3至6元杂环，氯，氟，氰基，羟基，(C1-C3)烷氧基，芳氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C3)烷基氨基，氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，或酮基(氧代)，且更优选被1或2个独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6元杂芳基、3至6元杂环或氟的取代基取代。杂环基团可以通过杂环***之内的任何一个环原子与化学本体或部分相连接。类似地，基团的任何杂环部分(例如杂环取代的烷基，杂环羰基等等)具有与上述相同的定义。
术语“芳基”或“芳香碳环”是指具有单环(例如苯基)或稠环体系(例如萘，蒽，菲等等)的芳香部分。典型的芳基是6至10元芳香碳环。当标明为“任选被取代的”时，芳基可以未被取代，或被一个或多个取代基(优选不超过三个取代基)取代，取代基独立地选自在下面“取代”定义中列出的取代基。取代的芳基包括一连串的芳香部分(例如，联苯基，三联苯基，苯基萘基，等等)。当取代时，芳香部分优选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：(C1-C4)烷基，(C2-C3)烯基，芳基，杂芳基，3至6元杂环，溴，氯，氟，碘，氰基，羟基，(C1-C4)烷氧基，芳氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C3)烷基氨基，或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，且更优选，1或2个独立地选自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基的取代基。芳基可以通过芳香环***之内的任何一个碳原子与化学本体或部分相连接。类似地，芳酰基或芳酰氧基(即(芳基)-C(O)-O-)的芳基部分(即芳香部分)具有与上述相同的定义。
术语“杂芳基”或“杂芳香环”是指在5至10元芳香环***内含有至少一个杂原子(例如氧，硫，氮或其组合)的芳香部分(例如，吡咯基，吡啶基，吡唑基，吲哚基，吲唑基，噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，噁唑基，咪唑基，四唑基，三嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，嘌呤基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，等等)。杂芳香部分可以由单环或稠环体系组成。典型的单杂芳基环是含有一至三个独立地选自氧、硫和氮杂原子的5至6元环，典型的稠合杂芳基环系是含有一至四个独立地选自氧、硫和氮杂原子的9至10元环系。当标明为“任选被取代的”时，杂芳基可以未被取代，或被一个或多个取代基(优选不超过三个取代基)取代，取代基独立地选自在下面“取代”定义中列出的取代基。当取代时，杂芳香部分优选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：(C1-C4)烷基，(C2-C3)烯基，芳基，杂芳基，3至6元杂环，溴，氯，氟，碘，氰基，羟基，(C1-C4)烷氧基，芳氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C3)烷基氨基，或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，且更优选，1或2个独立地选自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基的取代基。杂芳基可以通过芳香环***之内的任何一个原子与化学本体或部分相连接。(例如，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，咪唑-5-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-5-基，或吡啶-6-基)。类似地，杂芳酰基或杂芳酰氧基(即(杂芳基)-C(O)-O-)的杂芳基部分(即杂芳香的部分)具有与上述相同的定义。
术语“酰基”是指氢、烷基、部分饱和或全部饱和的环烷基、部分饱和或全部饱和的杂环、芳基和杂芳基取代的羰基。例如，酰基包括基团例如(C1-C6)烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰，辛酰基，叔丁基乙酰基，等等)，(C3-C6)环烷基羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等)，杂环羰基(例如，吡咯烷基羰基，吡咯烷-2-酮-5-羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基，四氢呋喃基羰基，等等)，芳酰基(例如，苯甲酰基)和杂芳酰基(例如，苯硫基-2-羰基，苯硫基-3-羰基，呋喃基-2-羰基，呋喃基-3-羰基，1H-吡咯甲酰-2-羰基，1H-吡咯甲酰-3-羰基，苯并[b]苯硫基-2-羰基，等等)。另外，酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可以是上面相应定义中所描述的任何一种基团。当标明为“任选被取代的”时，酰基可以未被取代，或任选被一个或多个取代基(典型地一个至三个取代基)取代，取代基独立地选自在下面“取代”定义中列出的取代基，或酰基的烷基、环烷基、杂环、和杂芳基部分可以分别被上述优选和更加优选的所列的取代基取代。
术语“取代的”具体地预见并允许一种或多种本领域常见的取代。然而，本领域技术人员通常了解应该如此选择取代基，以便对化合物的药理学特征没有不利影响、或对药物的使用没有不利的干扰。上面所定义的任何合适的取代基包括(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)亚烷基(alkylidenyl)，芳基，杂芳基，3至6元杂环，卤素(例如，氯，溴，碘和氟)，氰基，羟基，(C1-C6)烷氧基，芳氧基，硫氢基(巯基)，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，氨基，单或二-(C1-C6)烷基氨基，季铵盐，氨基(C1-C6)烷氧基，氨基羧酸酯(即(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH-)，羟基(C2-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷硫基，氰基氨基，硝基，(C1-C6)氨基甲酰基，酮基(氧代)，酰基，(C1-C6)烷基-CO2-，羟乙酰基，甘氨酰，肼基，脒基，氨磺酰基，磺酰基，亚硫酰基，硫基(C1-C6)烷基-C(O)-，硫基(C1-C6)烷基-CO2-，和其组合。在取代组合的情况下，例如“取代的芳基(C1-C6)烷基”，或者芳基或者烷基可以被取代，或芳基和烷基两者都可以被一个或多个取代基(典型地一至三个取代基，除在全卤素取代的情况下之外)取代。芳基或杂芳基取代的碳环或杂环基团可以是稠环(例如，茚满基，二氢苯并呋喃基，二氢吲哚基，等等)。
术语“溶剂化物”是指由式(I)或(II)(包括其前体药物和药学可接受的盐)代表的化合物与一或多种溶剂分子的分子配合物。这种溶剂分子是在药学领域通常使用的那些，已知其对于接受者是无害的，例如水、乙醇等等。
术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
术语“保护基”或“Pg”是指在化合物上通常用于封闭或保护特定官能团、同时使该化合物上其它官能团反应的取代基。例如，“氨基-保护基”是连接至氨基的取代基，其在化合物中封闭或保护氨基官能团。合适的氨基-保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基”是指封闭或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基”是指封闭或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基-保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，2-(对-甲苯磺酰)乙基，2-(对-硝基苯基亚硫基)乙基，2-(二苯基膦基)-乙基，硝基乙基等等。对于保护基及其用途的概述，见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，New York，1991。
短语“治疗有效量”是指本发明化合物的下列的量：(i)治疗或预防具体的疾病、病症或障碍，(ii)减轻、缓解或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延缓本文描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发病。
术语“动物”是指人(男人或女人)，陪伴动物(例如，狗，猫和马)，食物源动物，动物园动物，海洋动物，鸟及其它相似的动物物种。“食用动物”是指是指食物源动物例如牛，猪，羊和家禽。
短语“药学可接受的”表示物质或组合物必须与包含一种制剂的另一个组分和/或用该制剂治疗的哺乳动物是化学上和/或毒理学相容的。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”既包括预防，即预防性治疗，也包括姑息治疗。
术语“由***素受体调节的”或“***素受体的调节”是指***素受体的活化或去活化。例如，配体可以作为激动剂，部分激动剂，反向激动剂，拮抗剂，或部分拮抗剂。
术语“拮抗剂”包括完全拮抗剂和部分拮抗剂两者，以及反向激动剂。
术语“CB-1受体”是指G蛋白偶合的1型***素受体。
术语“本发明的化合物”(除非另外具体指明)是指式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物，其前体药物，该化合物和/或前体药物的药学可接受的盐，和该化合物、盐和/或前体药物的水合物或溶剂化物，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变异构体和同位素标记的化合物。
本文中使用的、在环内画有圆圈的结构表示芳香性。例如，当A是氮且B是碳时，下列化学部分表示吡唑环；当A是碳且B是氮时，该化学部分表示咪唑。
Figure A20048001756700181
详细说明
本发明提供了用于治疗由***素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍的化合物以及其药学制剂。
本发明的化合物可以由包括类似于化学领域熟知的那些合成路线来合成，特别按照本文包含的说明来合成。起始原料通常得自于商业渠道，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或使用本领域技术人员熟知的方法制备(例如，按照通常在Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for OrganicSynthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)、或Beilstein Handbuchder organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括补编(也可通过Beilstein在线数据库得到)中描述的方法来制备)。
为了说明性的目的，下面描述的反应路线提供了合成本发明的化合物以及关键中间体的可能路线。为了更加详细说明个别的反应步骤，见下面实施例部分。本领域技术人员将会完全了解其它合成路线可以用来合成本发明的化合物。尽管具体的起始原料和试剂在反应路线中作出了描述并在下面进行了讨论，可以容易地替换其它起始原料和试剂，以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，按照如下所述方法制备的许多化合物可以按照本公开内容、使用本领域技术人员熟知的常规化学方法来进一步加以修饰。
在本发明化合物的制备中，可能必须保护中间体的远程(remote)官能团(例如伯或仲胺)。这种保护的需要将根据该远程官能团的性质和制备方法的条件来改变。合适的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员可以容易地确定需要这种保护。对于保护基及其用途的概述，见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
反应路线I列出了可以用于提供本发明化合物的一般方法，其中A是氮，B是碳，X是一根键且R3a和R3b两个都是氢。
Figure A20048001756700201
                        反应路线I
吡唑中间体 I-1a可以使用PCT申请WO 94/13644中描述的方法来制备。例如，2-氰基-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯可以与所需要的肼(R0-NHNH2)、在非反应性的碱(例如三乙胺)的存在下、在极性溶剂(例如乙醇)中反应。使用J.Heterocvclic Chem，24，267(1987)中描述的方法，中间体 I-1a的氨基官能团可以用碘替换。例如，在亚硝酸异戊酯的存在下，在非质子溶剂(例如乙腈)中用碘处理中间体 I-1a。使用本领域技术人员熟知的常规溴化方法，可以将溴基团引入到中间体 I-1b上所悬挂的甲基上。例如，可以在自由基引发剂例如2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)的存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)处理中间体 I-1b。然后在碱(例如碱金属碳酸盐例如碳酸钾)的存在下，通过用所需要的胺(R4-NH2)处理溴代中间体 I-1c引入胺官能团。内酰胺环是首先将酯水解为相应的羧酸、接着形成酰胺键而形成的。使用本领域技术人员熟知的标准方法可以将酯水解。例如，可以在高温下用强碱(例如氢氧化钾)处理氨基中间体 I-1d，接着进行酸化。使用标准条件，例如用1-丙烷磷酸环酐和三乙胺处理，可以形成酰胺键。最后，可以在四(三苯基膦)钯(O)和氟化铯的存在下、在高温(例如100℃)，使用所需要的硼酸(R1B(OH)2)或锡试剂(R1SnR3)替换碘基团，引入R1基团。
反应路线II图解说明了本发明化合物的合成途径，在该化合物中A是氮，B是碳，X是-C(R2a)(R2b)-。
Figure A20048001756700211
                       反应路线II
反应路线II详述了结构 I-B的化合物的合成路线。起始原料3-甲酰基取代的吡唑 I-2a可以利用类似于P.J.Connolly等人Bioorg.& Med.Chem.Lett.，9，979984(1999)中描述的那些条件来制备。
首先中间体 I-2a与(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)三苯基-磷鎓氯化物在氢化钠的存在下反应，将额外的亚甲基引进分子中，形成甲硅烷氧基中间体 I-2b。然后通过用强酸(例如浓氢氟酸)处理中间体 I-2b可以除去甲硅烷氧基。然后使用上述讨论的方法(例如在1，2-二氯乙烷中，用三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸处理)、用合适的胺(R4NH2)处理中间体I-2c，从而引入所需要的氨基官能团。内酰胺的环化可以通过下列方式完成：首先将酯水解为羧酸，然后使用类似于上述讨论的方法(例如(1)用KOH、EtOH处理，加热，然后酸化；和(2)用1-丙烷磷酸环酐和三乙胺在二氯甲烷中处理)进行内酰胺环化。
反应路线III图解说明了制备本发明化合物的另一个合成路线，在该化合物中A是氮，B是碳，X是一根键。反应路线III也说明了如何修饰化合物( I-A)以提供式 I-C的化合物，其中R3a和/或R3b不是氢。
                      反应路线III
在路易斯酸的存在下、使用Heterocvcles，53，2775(2000)中描述的方法，任选被取代的乙酸苯酰衍生物可以与乙腈缩合。例如，4-氯乙酸苯酰可以在非极性溶剂例如甲苯中、在0℃至回流温度下，用CH3CN和SnCl4处理，得到中间体 I-3a。在合适的溶剂例如甲苯中、在催化量的酸例如乙酸的存在下， I-3a与适当取代的肼衍生物的缩合，可以提供吡唑基衍生物 I-3b。可以使用类似于Barth等人在PCT申请WO97/19063中描述的方法，将卤素基团(例如溴)引入到悬挂的甲基上。例如，起始原料 I-3b可以在四氯化碳中、在高温下用2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)处理。然后使用上述讨论的相同的一般方法，在 I-3c中的溴基团可以用所需要的氨基官能团置换。使用先前讨论的一般方法，首先水解 I-3d的酯基，而后形成酰胺键，可以形成化合物I-A。在碱例如六甲基二硅胺化钾的存在下、在极性非质子溶剂例如THF中、在-78℃至室温的温度下，通过用所需要的试剂(R2a-L和/或R2a-L，其中L是离去基团，例如卤素基团(例如溴))处理化合物 I-A，在与内酰胺氮邻接的碳上连接一或两个侧基，从而可以进一步修饰化合物 I-A，得到化合物 I-C。
反应路线IV图解说明了本发明化合物 I-D的制备合成路线，该化合物中A是碳、B是氮、X是一根键，以及修饰化合物 I-D，以提供R3a和/或R3b不是氢的化合物(即化合物 I-E)。
Figure A20048001756700231
                       反应路线IV
通过用三甲基铝在惰性气体条件下处理具有所需要的R1基团的合适的胺、而后与具有所需要的R0基团的合适的氰化物缩合来制备中间体 I-4a。合适的胺包括取代的苯胺类(例如，4-氯苯基胺，4-氟苯基胺，4-溴苯基胺，4-碘代苯基胺，4-氰基苯基胺，等等)吡啶-2-基胺，吡啶-3-基胺，吡啶-4-基胺，取代的吡啶基胺(例如，2-二甲基氨基吡啶-5-基胺，2-甲氧基吡啶-5-基胺，5-氯代吡啶-2-基胺，5-甲基吡啶-2-基，5-甲氧基吡啶-2-基胺，3-氯代吡啶-4-基；胺，2-N-吗啉基吡啶-5-基，等等)，及其它可商业购买的或容易合成的取代或未取代的芳基和杂芳基胺。合适的氰基化合物包括取代的苄腈(例如，2-氯苄腈，2-氟苄腈，2-甲氧基苄腈，2-甲基苄腈，2，4-二氯苄腈，2，4-二氟苄腈，2-氯-4-氟苄腈，2-氯-4-甲基苄腈，2，4-二甲氧基苄腈，2-甲基-4-氯苄腈，等等)，氰基-取代的吡啶(例如，4-氰基-3-氯吡啶)及其它可商业购买的或容易合成的取代或未取代的芳基或杂芳基腈。
然后使用类似于Khanna，I.K.等人在J.Med.Chem.，40，1634(1997)中描述的方法，中间体 I-4a可以与3-溴-2-氧代-丙酸酯缩合，制备环化4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑酯 I-4b。例如，脒中间体 I-4a和3-溴-2-氧代-丙酸酯可以在弱碱(例如碳酸氢钠)的存在下、在极性溶剂(例如异丙醇)中回流。使用本领域技术人员熟知的标准脱水方法，可以由4-羟基-4，5-二氢中间体 I-4b制备咪唑酯 I-4c。例如，中间体 I-4b可以在回流的甲苯中、用对甲苯磺酸一水合物处理。或者，中间体 I-4b可以在碱(例如三乙胺)的存在下、用甲磺酰氯处理。如J.Het.Chem，34(3)，765-771(1997)所述，通过用溴处理，可以将在咪唑基环上的溴基团引入中间体 I-4c中。在醇溶剂中，使用氢氧化钾使中间体I-4d中的酯基水解，可以提供酸衍生物 I-4e。使用Tet Lett.，22(39)，3815-18(1981)中描述的方法， I-4e中的酸部分转化为Weinreb酰胺，而后在0℃至室温的温度下、在极性质子惰性溶剂例如THF中，用氢化二异丁基铝还原，可以提供咪唑基醛中间体 I-4g。然后使用上述讨论的方法(例如在1，2-二氯乙烷中，用三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸处理)、用合适的胺(R4NH2)处理中间体 I-4g，从而引入所需要的氨基官能团。使用本领域众所周知的方法，保护I-4h中的氨基，可以提供中间体 I-4i。然后 I-4i的溴基团首先通过用强碱(例如丁基锂)处理中间体 I-4i、而后用二氧化碳处理，可以转变为羧基，从而制备中间体 I-4j。
或者，中间体 I-4i可以用强碱例如n-BuLi处理，并与EtOCO2Et反应。可以用KOH在醇溶剂中水解该反应的产物，得到 I-4i。通过本领域技术人员熟知的方法，可以除去 I-4j中的保护基。通过以前描述的方法，氨基酸中间体 I-4k转变为化合物 I-D。通过在与内酰胺氮邻接的碳上连接一或两个侧基，可以进一步修饰化合物 I-D。在碱例如六甲基二硅胺化钾(KHMDSi)的存在下，用所需要的试剂(R3a-L和/或R3a-L，其中L是离去基团，例如卤素基团(例如溴))处理化合物 I-D，如Tet.Lett.，39，2319-2320(1998)所述，可以提供化合物 I-D。
反应路线V图解说明了本发明化合物 I-F的制备合成路线，该化合物中A是碳，B是氮，X是-C(R2a)(R2b)-
Figure A20048001756700251
                        反应路线V
咪唑基醛中间体 I-4g可以用由(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)三苯基-磷鎓氯化物和氢化钠形成的内鎓盐处理，以形成甲硅烷氧基中间体 I-5a。然后通过用强酸(例如浓氢氟酸)处理，可以除去中间体 I-5a中的甲硅烷氧基。然后使用上述讨论的方法(例如在1，2-二氯乙烷中，用三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸处理)、用合适的胺(R4NH2)处理中间体 I-5b，从而引入所需要的氨基官能团。可以通过本领域众所周知的方法实现氨基上的合适保护基的引入。保护的氨基酸衍生物 I-5d可以用锂碱例如正丁基锂或叔丁基锂处理，并与二氧化碳反应，得到 I-5e。另外地，由 I-5d和正丁基锂或叔丁基锂制备的锂阴离子可以用碳酸二乙酯处理，得到羧酸酯产物，其可以在醇溶剂中用KOH水解，得到 I-5e。使用本领域众所周知的方法进行氨基的脱保护，可以提供中间体 I-5f。使用类似于上述讨论的方法(例如(1)用KOH、EtOH处理，加热，然后酸化；和(2)在二氯甲烷中用1-丙烷磷酸环酐和三乙胺处理)，可以实现内酰胺 I-F的环化。
式I的化合物 I-H，其中R4是任选被取代的哌啶基或吡咯烷基，可以如反应路线VI所示的方法制备。
                       反应路线VI
可以通过本领域已知的方法除去化合物 I-A中的保护基，得到双环氨基衍生物例如 I-G，其可以随后在合适的碱例如碳酸钾的存在下、在溶剂例如DMF中与卤烃类反应，或在碱例如三乙胺的存在下、在非极性溶剂例如CH2Cl2中，用酸性氯化物或磺酰氯处理，得到化合物例如 I-H。也可以在还原剂例如NaBH(OAc)3的存在下，用合适的醛或酮衍生物处理化合物 I-A，制备中间体 I-H。
式(II)的化合物可以由反应路线VII所示的方法制备。
                      反应路线VII
在极性非质子溶剂例如THF中、在约0℃至约100℃的温度下，用合适的还原剂例如氢化锂铝或甲硼烷(BH3)处理吡唑化合物 I-C，得到化合物例如II-A。可以使用相似的还原方法，由 I-B制备化合物 II-B。也可以使用类似的方法制备式II(A是碳，B是氮)的相应咪唑衍生物。
可使用普通技术人员已知的分离和提纯的常规方法和/或技术来分离本发明的化合物，以及与其相关的各种中间体。这样的技术对普通技术人员是熟知的，可以包括例如所有类型的层析法(高压液相色谱法(HPLC)，使用常见吸附剂例如硅胶的柱层析，和薄层色谱法)、重结晶和微分(即液体-液体)萃取技术。
可以将本发明的化合物以其本身或以药学可接受的盐、溶剂化物和/或水合物的形式分离和使用。术语“盐”是指本发明化合物的无机和有机盐。可以在化合物的最终分离和提纯期间原位制备这些盐，或可分开地通过使化合物、N-氧化物或前体药物与合适的有机或无机酸反应，并分离由此形成的盐来制备这些盐。代表性的盐包括本氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐(palmitiate)、双羟萘酸盐、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐，和月桂基磺酸盐，等等。这些可以包括基于碱和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于，铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。参见，例如，Berge，等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
术语“前体药物”是指可在体内转化得到式(I)的化合物或该化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。转化可以通过各种机理发生，例如通过血液中水解。前体药物的用途的论述提供于：T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries，and in Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果本发明的化合物包含羧酸官能团，前体药物可以包括用例如下列基团替换酸基的氢原子形成的酯例如：(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷酰氧基甲基，具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-丁烯内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基，吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
类似地，如果本发明的化合物包含醇官能团，前体药物可以由例如下列基团替换醇基团的氢原子形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基羰基氨甲基，琥珀酰基，(C1-C6)烷醇，α-氨基(C1-C4)烷醇，芳基酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团源于除去碳水化合物的半缩醛式的羟基)。
如果本发明的化合物引入胺官能团，前体药物可以由例如下列基团替换氨基的氢原子形成：R-羰基，RO-羰基，NRR′-羰基，其中R和R′每个独立地是(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，苄基，或R-羰基是天然的α-氨酰基或天然的α-氨酰基-天然的α-氨酰基，-C(OH)C(O)OY′，其中Y′是H，(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基和Y1是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或单N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基和Y3是单N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，吗啉基，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
本发明的化合物可以包含不对称的或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。意图将本发明化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括消旋混合物，都成为本发明的一部分。另外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果本发明的化合物引入双键或稠环，则顺式-和反式-形式，以及混合物，都包括在本发明范围内。由含氮杂环或杂芳香环的N-氧化产生的单一位置异构物和位置异构物的混合物，也在本发明范围内。
根据非对映体的物理化学差别、通过本领域技术人员熟知的方法例如通过层析法和/或分级结晶，可以将非对映体混合物分离为它们的单一非对映异构体。通过与合适的具旋光性化合物(例如手性助剂例如手性醇或Mosher′s酸性氯化物)而将对映体混合物转化为非对映体混合物、分离非对映异构体并将该单一非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯净对映体，这样可以分离对映体。同样，一些本发明的化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基)，并被认为是本发明的一部分。同样可以使用手性HPLC柱分离对映体。
本发明的化合物可以以与药学可接受的溶剂比如水，乙醇等等的未溶剂化的和溶剂化的形式存在，并且本发明意图包括溶剂化和未溶剂化两种形式。
本发明的中间体和化合物同样可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这样的形式包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，其可通过低能量壁垒互相转换。例如，质子互变异构体(又名质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺的异构化。质子互变异构体的具体例子是质子可以在两个环中的氮之间迁移的咪唑部分。化合价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变异构。
本发明也包括同位素标记的本发明化合物，其与本文中列举的那些一致，但事实上一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如分别为2H，3H，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，18O，31P，32P，35S，18F，123I，125I和36Cl。
某些同位素标记的本发明化合物(例如那些用3H和14C标记的)可有效用于化合物和/或基质组织分布试验中。特别优选氚化(即3H)和碳14(即14C)同位素，因为它们容易制备和检测。进一步的，用重同位素例如氘(即2H)取代，由于更大的代谢稳定性(例如增加体内半衰期或减少剂量需要)，可以得到某些治疗优势，并由此可以在一些情况下作为优选。正电子发射同位素例如15O、13N、11C和18F可有效用于正电子发射层析成象(PET)研究，以检验基质受体占有率。同位素标记的本发明的化合物通常可以按照如下类似于在反应路线和/或在本文下面实施例中公开的方法、由同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
本发明的化合物可有效用于治疗由***素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍；因此，本发明的另一个实施方案是包含治疗有效量的本发明化合物和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
典型的制剂是通过将本发明的化合物和载体、稀释剂或赋形剂混合来制备的。合适的载体、稀释剂和赋形剂为本领域技术人员所熟知，包括物质例如碳水化合物，石蜡，水溶性的和/或可膨胀的聚合物，亲水性的或疏水性的物质，凝胶，油类，溶剂，水等等。所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于施用本发明化合物的方法和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为能够安全(GRAS)用于哺乳动物的溶剂来选择。通常，安全溶剂是无毒的含水溶剂例如水及其它可溶或可混溶于水中的无毒溶剂。合适的含水溶剂包括水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇(例如，PEG400，PEG300)等等和其混合物。该制剂也可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、混浊剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香料、增香剂及其它已知的添加剂，以提供精美外观的药品(即本发明的化合物或其药物组合物)或帮助制备药学产品(即药物)。
可以使用常规的溶解和混合方法制备制剂。例如，在一种或多种如上所述赋形剂的存在下，将散装药品物质(即本发明的化合物或化合物的稳定化形式(例如与环糊精衍生物或其它已知的络合药剂的复合物))溶于合适的溶剂中。将本发明的化合物典型地配制为药学剂型，以提供容易控制的药品剂量，并给予患者精美和容易掌握的产品。
使用的药物组合物(或制剂)可以用各种方法包装，这根据用药的方法。通常，用于分配的制品包括以合适的形式存放在其中的药学制剂的容器。合适的容器为本领域技术人员所熟知，包括物品例如瓶子(塑料和玻璃)，小袋，安瓿，塑料袋，金属圆筒等等。容器也可以包括防干扰装置，以防止轻易接触包装的内容。另外，容器具有附于其上的标签，以说明容器中的内容。标签也可以包括适当的警告。
本发明进一步提供了治疗动物中***素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍的方法，包括给需要这种治疗的动物治疗有效量的本发明的化合物，或包含有效量的本发明化合物和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。该方法特别用于治疗***素受体(尤其是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍。
初步研究已经表明，下列疾病、病症和/或障碍是由***素受体拮抗剂调节的：进食障碍(例如，暴饮暴食症，厌食，和贪食症)，体重减轻或控制(例如，减少卡路里或食物摄入，和/或抑制食欲)，肥胖症，抑郁症，非典型的抑郁症，躁郁症，精神异常，精神***症，行为成瘾，与效果相关行为的抑制(例如，条件性位置回避，例如古柯碱-和***-诱导的条件性位置偏好的抑制)，物质滥用，上瘾障碍，冲动行为，酒精中毒(例如，酒精滥用，成瘾和/或依赖性包括对酒精摄入的节制、渴望降低和复发预防的治疗)，烟草滥用(例如，香烟成瘾，中止和/或依赖性，包括对吸烟的渴望降低和复发预防的治疗)，麻痹性痴呆(包括记忆降低，阿尔茨海默氏病，老年麻痹性痴呆，血管麻痹性痴呆，轻微的认知削弱，与年龄相关的认知下降，和轻微的神经认知障碍)，男性性机能障碍(例如，***困难)，癫痫发作障碍，癫痫，胃肠机能紊乱(例如，胃肠运动性或肠动力机能障碍)，注意力缺陷障碍(包括注意力欠缺机能亢进障碍(ADHD)的ADD)，帕金森氏症，和II型糖尿病。
因此，本文中描述的本发明化合物可有效用于治疗***素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍。从而，本发明的化合物(包括其中使用的组合物和方法)可以用于制备本文中描述的治疗所使用的药物。
***素受体拮抗剂可以起作用的其它疾病、病症和/或障碍包括：经前期综合征或延迟黄体期综合症，偏头痛，恐慌障碍，焦虑，外伤后的综合症，群居恐怖症，非发狂个体的认知缺陷，非遗忘性轻微认知削弱，发生于外科手术之后的认知下降，与冲动行为有关的障碍(例如，***性的行为失常(例如，焦虑/抑郁症，执行功能提高(executive function improvement)，痉挛病，行为障碍和/或对抗性的挑战障碍(oppositional defiant disorder))，成人个性障碍(例如，边缘人格障碍和***人格障碍)，与冲动行为有关的疾病(例如，物质滥用，***倒错和自残)，冲动控制障碍(例如周期***性的障碍，盗窃癖，放火狂，病理学的赌博和拔毛发癖))，强迫性的强制障碍，慢性疲劳综合症，男性性机能障碍(例如早泄)，女性性机能障碍，睡眠障碍(例如，睡眠呼吸暂停)，孤独症，缄默症，神经退行性运动障碍，脊髓损伤，中枢神经***损伤(例如外伤)，中风，神经变性的疾病或有毒性或传染性的CNS疾病(例如，脑炎或脑膜炎)，心血管障碍(例如，血栓症)，和糖尿病。
本发明的化合物可以在从约每天0.7mg至约7,000mg的剂量水平范围内给予患者。对于具有体重约70kg的正常成人，在每公斤体重从约0.01mg至约100mg范围内的剂量是典型足够的剂量。然而，根据所治疗患者的年龄和体重、预定给药途径、所给予的具体化合物等等，可能需要在通常剂量范围内的一些变化。对于具体患者的剂量范围和最佳剂量的确定，是在受益于本公开内容的本领域普通技术人员的能力范围之内的。应注意本发明的化合物可被用于持续释放、受控释放和延迟释放制剂中，这些形式也是本领域普通技术人员熟知的。
本发明的化合物也可以与其它治疗本文中描述的疾病、病症和/或障碍的药剂结合使用。因此，也提供了包括本发明化合物与其它药剂联用的治疗方法。可以与本发明的化合物联合使用的合适的药剂包括抗肥胖症药剂例如脱脂蛋白-B内分泌/微粒体的甘油三酯转移蛋白(阿朴-B/MTP)抑制剂，11β-羟基类甾醇脱氢酶-1(11β-HSD类型1)抑制剂，肽YY3-36或其类似物，MCR-4激动剂，缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂，一元胺再摄取抑制剂(例如***)，拟交感神经药剂，β3肾上腺素能受体激动剂，多巴胺受体激动剂(例如溴麦角环肽)，促黑素细胞激素受体类似物，5HT2c激动剂，黑色素浓缩激素拮抗药，瘦素(OB蛋白)，瘦素类似物，瘦素受体激动剂，甘丙肽拮抗剂，脂肪酶抑制剂(例如赛尼可，即奥利司他)，减食欲药剂(例如铃蟾素激动剂)，神经肽-Y拮抗剂(例如，NPYY5受体拮抗剂，例如在下列中描述的螺环化合物：US专利No.6,566,367；6,649,624；6,638,942；6,605,720；6,495，559；6,462,053；6,388,077；6,335,345；和6,326,375；US公开号2002/0151456和2003/036652；和PCT公开号WO 03/010175，WO03/082190和WO02/048152)，thyromimetic药剂，脱氢异雄甾酮或其类似物，糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂，增食因子受体拮抗剂，胰高血糖素样肽-1受体激动剂，睫状神经营养因子(例如AxokineTM得自于RegeneronPharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY and Procter & Gamble Company，Cincinnati，OH)，人刺豚鼠-相关蛋白(AGRP)，ghrelin受体拮抗剂，组胺3受体拮抗剂或反向激动剂，神经介肽U受体激动剂等等。其它抗肥胖症药剂包括下文列出的优选的药剂都是众所周知的，或根据本公开内容对于本领域普通技术人员是很显而易见的。
特别优选的是抗肥胖症药剂，选自奥利司他，***，溴麦角环肽，麻黄碱，瘦素，假麻黄碱，PYY3-36或其类似物，和2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[异苯并呋喃基-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺。优选，本发明的化合物和联合治疗与锻炼和合理的饮食同时实施。
在本发明的联用药、药物组合物和方法中使用的代表性的抗肥胖症药剂可以使用本领域普通技术人员已知的方法制备，例如，***可以按照U.S.专利No.4,929,629中所述的方法制备；溴麦角环肽可以按照U.S.专利No.3,752,814和3,752,888中所述的方法制备；奥利司他可以按照U.S.专利No.5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874中所述的方法制备；PYY3-36(包括类似物)可以按照US公开号2002/0141985和WO 03/027637中所述的方法制备；NPY Y5受体拮抗剂2-氧代-N-(5-苯基-吡嗪基)螺[异苯并呋喃基-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺可以按照US公开号2002/0151456所述的方法制备。其它有效的NPY Y5受体拮抗剂包括那些在PCT公开号03/082190中描述的，例如3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃基-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺；3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)-螺-[异苯并呋喃基-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺；N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧杂螺-[异苯并呋喃基-1(3H)，[4′-哌啶]-1′-甲酰胺；反式-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)]螺[环己烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃基]-4-甲酰胺；反式-3′-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃基]-4-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧杂螺[5-氮杂异苯并呋喃基-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧杂螺[5-氮杂异苯并呋喃基-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧杂螺[7-氮杂异苯并呋喃基-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃基-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧杂螺[6-氮杂异苯并呋喃基-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃基-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-***-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃基-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；和其药学可接受的盐和酯。上述所有列举的美国专利和出版物引入本文中作为参考。
可以与本发明的化合物联合用药的其它合适的药学药剂包括用来治疗烟草滥用的药剂(例如，烟碱受体部分激动剂，丁氨苯丙酮次氯化物(hypochloride)(已知商品名称ZybanTM)和烟碱替换治疗)，治疗***机能障碍的药剂(例如，多巴胺类药物，例如阿朴***)，ADD/ADHD药剂(例如，RitalinTM，StratterTM，ConcertaTM和AdderallTM)，和治疗酒精中毒的药剂，例如阿片受体拮抗剂(例如，拿淬松(已知商品名称ReViaTM)和纳美酮芬)，二硫灵(已知商品名称AntabuseTM)，和阿坎酸(已知商品名称CampralTM)，另外，也可以一起施用降低醇戒除症状的药剂，例如苯并氮杂，β-阻断剂，可乐宁，酰胺咪嗪，普加巴林，和加巴喷丁(NeurontinTM)。对于酒精中毒治疗，优选用与行为治疗相结合的疗法，包含例如激励改进性治疗、认知行为治疗、和互助治疗，包括戒酒协会(Alcohol Anonymous)(AA)。
其它可以使用的药学药剂包括抗高血压药；消炎药(例如，COX-2抑制剂)；抗抑郁药(例如氟西汀盐酸盐(ProzacTM))；认知改善药剂(例如，多奈哌齐盐酸盐(AirceptTM)及其它乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护剂(例如美满町)；抗精神病药物(例如，齐拉西酮(GeodonTM)，利培酮(RisperdalTM)，和奥氮平(ZyprexaTM))；胰岛素和胰岛素类似物(例如，LysPro胰岛素)；GLP-1(7-37)(胰岛素促生肤)和GLP-1(7-36)-NH2；磺酰脲类及其类似物：氯磺丙脲，优降糖，甲苯磺丁脲，甲磺吖庚脲，乙酰苯磺酰环已脲，Glypizide，格列美脲，瑞格列奈，美格列奈；双缩胍类：二甲双胍，降糖灵，丁双胍；a2-拮抗剂和咪唑啉：咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生；其它胰岛素促泌剂：利诺格列，A-4166；糖尿病治疗药物：噻格列酮，Actos(吡格列酮)，英格列酮，曲格列酮，达格列酮，Avandia(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍，依托莫司；α-葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯，伏格列醇，MDL-25，637，卡格列波糖，MDL-73，945；b-激动剂：BRL 35135，BRL 37344，RO 16-8714，ICI D7114，CL 316，243；磷酸二酯酶抑制剂：L-386，398；脂类-降低药剂：苯氟雷司：苯氟拉明；钒酸盐和钒复合物(例如，Naglivan)和过氧化钒复合物；糊精拮抗剂；胰升血糖素拮抗剂；葡糖异生抑制剂；somatostatinanalogs；抗脂解的药剂：烟酸，阿西莫司，WAG 994，淀粉不溶素(SymlinTM)，AC 2993，那格列奈，醛糖还原酶抑制剂(例如，唑泊司他)，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，钠-氢交换剂类型1(NHE-1)抑制剂和/或胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂，或HMG-CoA合酶抑制剂，或HMG-CoA还原酶或合酶基因表达抑制剂，CETP抑制剂，总胆管胆汁酸排除剂(sequesterant)，贝特类，ACAT抑制剂，鲨烯合成酶抑制剂，抗氧化剂或烟酸。本发明的化合物也可以与能够降低血浆胆固醇水平的天然存在的化合物联合用药。这种天然存在的化合物通常称为营养医疗品并包括例如，大蒜提取物，Hoodia植物提取物，和烟酸。
其他药剂的剂量通常取决于若干因素，包括所治疗患者的健康状况、所需要治疗的程度、并行治疗的性质和种类(如果有的话)和治疗的频率和所需要效果的性质。通常，其他药剂的剂量范围按个体每天每公斤体重的标准从约0.001mg至约100mg范围之内，优选个体每天每公斤体重从约0.1mg至约10mg。然而，根据所治疗患者的年龄和体重、预定给药途径、所给予的具体抗肥胖症药剂等等，可能也需要在通常剂量范围内的一些变化。对于具体患者的剂量范围和最佳剂量的确定，也是在受益于本公开内容的本领域普通技术人员的能力范围之内的。
按照本发明的方法，优选以药物组合物的形式给需要这种治疗的患者用本发明化合物或本发明化合物与至少一种其他药学药剂的联用。在本发明的联用方面，本发明化合物与至少一种其它药剂(例如抗肥胖症药剂，烟碱受体部分激动剂，多巴胺类药物或阿片受体拮抗剂)可以单独给药或以包含两者的药物组合物形式给药。通常优选口服给药。然而，如果治疗的患者不能吞服，或另外具有口服障碍或不希望口服，则肠胃外或透皮给予也许是合适的。按照本发明的方法，当本发明化合物与至少一种其它药剂的联用一起给药时，可以按照时间顺序地进行这种给药，或用通常优选的时间或同时给药。对于顺序给药，可以任何顺序用本发明的化合物和其他药剂。通常优选口服给药。特别优选这种给药是口服并同时给药。当本发明的化合物和其他药剂顺序给予时，每种给药可以通过相同或不同的方法。
按照本发明的方法，本发明化合物或本发明化合物与至少一种其他药剂(相当于本文中“联合”)的联用药优选以药物组合物的形式给药。因此，本发明的化合物或联用药可以以任何常规的口服、直肠、透皮、肠胃外(例如，静脉注射，肌肉内的，或皮下的)、脑池内、***内、腹膜内、膀胱内、局部(例如，粉末，油膏或滴)、或颊、或鼻剂型单独或一起给予患者。
适合于肠胃外注射的药物组合物通常包括药学可接受的无菌含水和非水溶液，分散体，悬浮液或乳状液，以及可重新组成为无菌注射溶液的无菌粉末。合适的含水和非水载体或稀释剂(包括溶剂和赋形剂)包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油，等等)，其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可以保持适当的流动性，例如利用包衣例如卵磷脂，在分散体的情况下保持所需的粒径，和利用表面活性剂。
组合物也可以包含赋形剂例如防护、湿润、乳化和分散剂。可以用各种抗菌和抗真菌药例如对羟苯甲酸、氯代丁醇、酚、山梨酸等等完成组合物中的微生物杂质的预防。包含等渗的药剂例如糖、氯化钠等等也是合乎需要的。利用能够延迟吸收的药剂例如单硬脂酸铝和凝胶，可带来可注射药物组合物的延长吸收。
口服的固体剂型包括胶囊、片剂、粉末和颗粒剂。在这种固体剂型中，将本发明的化合物或联用药与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载体混合。合适的赋形剂、稀释剂或载体包括的物质例如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或膨胀剂(例如，淀粉，乳糖，蔗糖，甘露糖醇，硅酸等等)；(b)粘结剂(例如，羧甲基纤维素，藻朊酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，***胶等等)；(c)湿润剂(例如，甘油等等)；(d)崩解剂(例如，琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些复合物硅酸盐，碳酸钠等等)；(e)溶液缓凝剂(例如，烷烃等等)；(f)吸收促进剂(例如，季铵化合物等等)；(g)润湿剂(例如，鲸蜡醇，单硬脂酸甘油酯等等)；(h)吸附剂(例如，高岭土，膨润土等等)；和/或(i)润滑剂(例如，滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠等等)。在胶囊和片剂的情况下，剂型也可以包括缓冲剂。在使用例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等等作为赋形剂的软或硬的填充胶囊中，相似类型的固体组合物也可以用作填充剂。
固体剂型例如片剂、糖衣丸、胶囊和颗粒剂可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣及其它本领域众所周知的包衣和外壳。它们也可以包含遮光剂，并也可以是这样的组合物：它们以延迟方式释放本发明的化合物和/或其他的药学药剂。可使用的嵌入组合物的例子是聚合物和石蜡。药品也可以是以与一或多种以上所述的赋形剂的微囊密封的形式，如果合适的话。
用于口服的液体剂型包括药学可接受的乳状液，溶液、悬浮液，糖浆和酏剂。除了本发明的化合物或组合物之外，液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(例如，棉子油，花生油，玉米细菌油，橄榄油，蓖麻油，芝麻籽油等等)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等等。
除这样的惰性稀释剂以外，组合物也可以包括赋形剂，例如润湿剂，乳化和悬浮剂，甜味剂，调味剂，和香料。
悬浮液，除了本发明的化合物或联用药之外，可以进一步包括载体例如悬浮剂，例如，乙氧基化的十八醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)，膨润土，琼脂，和黄芪胶，或这些物质的混合物等等。
用于直肠或***给予的组合物优选包括栓剂，其可以通过将本发明的化合物或组合物与合适的无刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂石蜡混合来制备，其中赋形剂或载体在常规室温下是固体、但在体温下是液体，并因此在直肠或***孔中融化从而释放活性组分。
用于局部给予的发明化合物与本发明化合物和抗肥胖症药剂的组合物的剂型可以包括油膏、粉末、喷雾剂和吸入剂。在无菌条件下，药品与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或气雾剂基质混合。眼用的制剂、眼膏、粉末和溶液也意指包括在本发明范围内。
下列段落描述了可用于非人类动物的示范性的制剂、剂量等等。本发明化合物与本发明化合物和抗肥胖症药剂的组合物的给药方式可以口服或非口服(例如注射)的方式实施。
本发明化合物或本发明化合物与抗肥胖症药剂的联合用药的量是可以接受的有效剂量。通常，口服给药的动物日剂量在约0.01和约1,000mg/kg体重之间，优选在约0.01和约300mg/千克体重之间。
可以方便地用饮用水作载体，这样便与日用水补充一起摄取治疗剂量的化合物。化合物可以直接在饮用水中计量，优选以液体、水溶性的浓缩物(例如水溶盐的水溶液)的形式。
方便地，本发明的化合物(或组合物)也可以直接加入到饲料中，以这种形式或以动物饲料补充的形式，也称为预混合物或浓缩物。赋形剂、稀释剂或载体中的化合物的预混合物或浓缩物，更常常在将药剂包含于饲料中使用。合适的载体是液体或固体，依照要求，例如水、各种粉例如苜蓿草粉、大豆粕、棉子油粉、亚麻籽油饼粉、玉米穗轴粉和玉米粉、糖蜜、脲、骨粉、和无机物混合物例如通常用于家禽的饲料。特别有效的载体是相应的动物饲料本身；即这种饲料的小部分。载体促进化合物在与预混合物混合的成品饲料中的均匀分布。优选，化合物彻底地混合入预混合物中，并随后混入饲料中。在这方面，化合物可以分散或溶于合适的油状赋形剂例如大豆油、玉米油、棉子油等等中，或溶于挥发性有机溶剂中，然后同载体混合。应理解，由于成品饲料中的化合物的量可以通过混合入合适比例的预混合物与饲料，化合物在浓缩物中的比例能够广泛变化，以获得所需要水平的化合物。
可以由饲料厂商将高效能的浓缩物与蛋白质载体例如大豆油饼粉及其它如上所述的粉混合，以制备浓缩的补充物，其适合于直接喂给动物。在这种情况下，允许动物采食通常的饮食。另外，可以直接将这种浓缩补充物加入到饲料中，以产生包含治疗有效水平的本发明化合物的营养平衡的成品饲料。将混合物按照标准方法彻底地混合，例如在双壳掺混机中，以确保均质性。
如果补充物用作饲料的敷面料，其同样有助于确保化合物穿过适当处理的饲料的上层的分配均匀。
能有效增加瘦肉产出并改善瘦肉与脂肪比例的饮用水和饲料，通常是将本发明的化合物与足够量的动物饲料混合、以在饲料或水中提供从约10-3至约500ppm的化合物来制备。
优选的药物治疗的猪、牛、羊和山羊饲料通常每吨饲料包含从约1克至约400克的本发明化合物(或组合物)，对于这些动物的最佳量通常每吨饲料约为50至约300克。优选的家禽和家庭宠物饲料通常每吨饲料包含约1克至约400克并优选约10至约400克本发明的化合物(或组合物)。
对于动物中的肠胃外给药，本发明的化合物(或组合物)可以以软膏或药丸的形式来制备，并以植入方式给予，通常在动物头部或耳的皮肤下，在这些动物中试图增加瘦肉产出并改善瘦肉与脂肪的比例。
通常，肠胃外给药包括注射足够量的本发明的化合物(或组合物)，以提供给动物约体重的0.01至约20mg/kg/天的药品。对于家禽、猪、牛、绵羊、山羊和家庭宠物的优选剂量在体重的从约0.05至约10mg/kg/天范围之内的药品。
可以通过将药品分散在药学可接受的油例如花生油、芝麻油、玉米油等等中来制备膏剂。
包含有效量的本发明化合物、药物组合物或联用药的药丸，可以通过将本发明的化合物或联用药与稀释剂例如聚乙二醇、carnuba石蜡等等混合来制备，并且可以加入润滑剂例如硬脂酸镁或钙以改善制作药丸的工艺。
当然，人们认为可以给动物多于一个的药丸可以获得所需要的剂量水平，这种水平将会提供瘦肉产出的增加并改善瘦肉与脂肪的所需要的比例。而且，为了在动物身体中保持适当的药品水平，在动物治疗期间，也可以周期地进行植入。
本发明具有若干有益的兽医学特征。对于希望增加瘦肉和/或去掉不需要的脂肪的宠物拥有者或兽医来说，本发明提供了可以完成这个目的的方法。对于家禽、牛和猪的饲养者，使用本发明方法可以得到控制肉类加工业更高销售价格的瘦肉动物。
本发明的实施方案通过下面的实施例举例说明。然而应该理解，本发明实施方案不局限于这些实施例的细节，按照本公开，其它变化对于本领域普通技术人员将是已知或显而易见的。
实施例
除非特别说明，否则起始原料通常是从商业来源获得的，比如：AldrichChemicals Co.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organics(Fairlawn，NJ)，Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)，Tyger Scientific(Princeton，NJ)，以及AstraZenecaPharmaceutical(London，England)。
下列的首字母缩写具有下列相应的含义：
LiN(TMS)2：六甲基二硅胺化锂(pithium hexamethyldislazide)
PS-DIEA：聚苯乙烯结合的二异丙基乙胺
一般的试验方法
NMR谱是在Varian UnityyTM 400或500上(Varian公司提供，Palo Alto，CA)、在室温下、分别在400和500MHz1H下记录的。化学位移是相对于剩余溶剂作为内标用百万分之一(δ)表示的。峰形表示如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰；v br s，很宽的单峰；br m，宽的多重峰；2s，两个单峰。在某些情况下仅仅得到代表性的峰。
质谱是使用正和负大气压化学电离(APcl)扫描模式、通过直流分析记录的。使用配备有Gilson 215液体处理***的Waters APcl/MS型ZMD质谱仪进行实验。
质谱分析也可通过用于色谱分离的RP-HPLC梯度法得到。通过正和负电喷射离子化(ESI)扫描模式来记录分子量鉴定。使用配备有Gilson 215液体处理***的Waters/Micromass ESI/MS型ZMD或LCZ质谱仪和HP1100DAD进行实验。
在描述含有氯或溴离子强度的地方，观察到预期的强度比(含有35Cl/37Cl的离子大约为3∶1，而含有79Br/81Br-的离子为1∶1)，且得到的仅仅是低质量离子的强度。在所有的实施例中报告了MS峰。
在PerkinEImerTM 241旋光计(得自于PerkinElmer Inc.，Wellesley，MA)上、使用钠D谱线(λ＝589nm)、在指示温度下测定旋光性，并报告如下[α]D 温度、浓度(c＝g/100ml)和溶剂。
用BakerzTM硅胶(40um；J.T.Baker，phillipsburg，NJ)或硅胶50(EMSciences，Gibbstown，NJ)、在玻璃柱或在BiotageTM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)中、在低氮气压力下进行柱层析。使用ChromatotronTM(Harrison Research)进行径向层析。
关键中间体的制备
中间体2-(2-氯-苯基)-3-碘5-异丙基-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4- 酮(I-1a)的制备：
将1-(2-氯-苯基)-5-碘3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.7克)、N-溴琥珀酰亚胺(3.9克)和2，2′-偶氮二异丁腈(1.0克)在四氯化碳(73毫升)中的浆液回流18小时。将反应冷却并过滤，用四氯化碳洗涤收集的固体，并将合并的滤出液真空浓缩。得到的橙色油不经进一步提纯而采用。
向在二甲基甲酰胺(44ml)中的上述油的(冰/水)冷却的搅拌溶液中顺序加入异丙胺(7.4毫升)和碳酸钾。搅拌18小时后，将混合物在乙酸乙酯/水之间，用盐水洗涤有机相并干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩得到红色油，将其用在下一步。
将上面获得的产品和1N氢氧化钾水溶液(46ml)的乙醇(90ml)溶液在50℃加热2小时。冷却反应，用浓盐酸酸化至pH值～2，真空浓缩至干。用乙醇(100mL)将得到的固体调浆并过滤。用乙醇洗涤固体，并真空浓缩得到的滤出液至得到橙色泡沫，其不经进一步提纯而在下一步使用。
向前述步骤中获得的产品和三乙胺(4.2毫升)的二氯甲烷(30ml)搅拌溶液中，用5分钟时间加入1-丙烷磷酸环酐(3.4毫升，50％乙酸乙酯溶液)。3小时后，将反应混合物在***和1N盐酸水溶液之间分配。将有机相液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到类白色固体约1.95g。在环己烷(30毫升)/乙酸乙酯(3毫升)的存在下加热这些固体，并使其冷却。过滤收集溶液中沉淀出的固体，并在真空中干燥，得到标题化合物( I-1a)，1.35g。在CDCl3(ppm)中的
H1NMR：δ7.60-7.40(m，4H)，4.62(m，1H)，4.33(br s，2H)，1.25(d，6H)；ms(LCMS)m/z＝402.2(M+1)。
实施例1
2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡 唑-4-酮(1A-1)的制备：
Figure A20048001756700421
将氮气吹扫的2-(2-氯-苯基)-3-碘-5-异丙基-5，6-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-酮 I-1a(50毫克)、氟化铯(38毫克)、3-甲氧基苯基硼酸(74毫克)和四(三苯基膦)钯(O)(14毫克)的1，2-二甲氧基乙烷(1毫升)溶液是在100℃、在密封的小瓶中搅拌7小时。将反应冷却，并在乙酸乙酯/水之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到油。利用硅胶色谱(25％至35％乙酸乙酯：己烷)，得到标题化合物(1A-1)类白色固体，27mg。在CDCl3(ppm)中的
H1NMR：δ7.56-7.40(m，6H)，6.80(d，2H)，4.63(m，1H)，4.38(br d，2H)，1.25(d，6H)；ms(LCMS)m/z＝382.3(M+1)。
使用类似于如上所述用于合成化合物1A-1的方法，使用合适的起始原料来制备下列列于表1中的化合物，所述起始原料是商业上可得到的、使用本领域技术人员熟知的制剂制备的、或以类似于如上所述用于其它中间体的途径的方式制备的。
表1
  实施例号   R0   R1   R4   LCMS m/z(M+1)
  1A-2   2-氯苯基   4-氰基苯基   异丙基   377.1
  1A-3   2-氯苯基   4-氯苯基   异丙基   386.1
使用类似于如上所述用于合成化合物 1A-1或反应路线I和III的方法，使用商业上可得到的、使用本领域技术人员熟知的制剂制备的、或以类似于如上所述用于其它中间体的途径的方式制备的合适的起始原料来制备下列列于表1A中的化合物。
表1A
Figure A20048001756700441
实施例2
使用类似于如上所述用于合成化合物1A-1和在上面反应路线II中列出的方法，使用商业上可得到的或使用本领域技术人员熟知的制剂制备的合适的起始原料来制备下列列于表2A中的化合物。
表2A
Figure A20048001756700452
实施例3
使用类似于如上所述用于合成化合物 1A-1和在上面反应路线IV中列出的方法，使用商业上可得到的或使用本领域技术人员熟知的制剂制备的合适的起始原料来制备下列列于表3A中的化合物。
表3A
Figure A20048001756700461
Figure A20048001756700462
实施例4
使用类似于如上所述用于合成化合物 1A-1和在上面反应路线V中列出的方法，使用商业上可得到的或使用本领域技术人员熟知的制剂制备的合适的起始原料来制备下列列于表4A中的化合物。
表4A
Figure A20048001756700472
药理学试验
在本发明实践中，本发明化合物的实用性可以通过下文所描述的至少一种方案中的活性来证明。在如下所述的方案中使用下列缩写。
BSA-牛血清蛋白
DMSO-二甲亚砜
EDTA-乙二胺四乙酸
PBS-磷酸缓冲盐水
EGTA-乙二醇-双(β-氨基***)N，N，N′，N′-四乙酸
GDP-鸟苷二磷酸
sc-皮下
po-口服
ip-腹膜内
icv-脑室内
iv-静脉内
[3H]SR141716A-放射性标记的N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐，得自于Amersham Biosciences，Piscataway，NJ。
[3H]CP-55940-放射性标记的5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-酚得自于NEN Life Science Products，Boston，MA。
AM251-N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘代苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，得自于TrisTM，Ellisville，MO。
在生物学结合试验部分中，活性＜20nM的化合物通常在如下所述的CB-1GTPγ[35S]结合试验和CB-2结合试验中试验。然后将所选择的化合物使用下列生物学功能性试验部分中描述的一种或多种功能性试验进行体内试验。分别观察到4nM和2nM的CB-1结合活性，例如1A-2和1A-3。
体外生物学试验
用于测定CB-1和CB-2结合性能和***素受体配体的药理学活性的生物测定***，由Roger G.Pertwee在“Pharmacology of Cannabinoid ReceptorLigands”Current Medicinal Chemistry，6，635-664(1999)中和在WO92/02640(U.S.申请号07/564,075，1990年8月8日申请，在此引入作为参考)中作出了描述。
下列试验用来检测化合物抑制[3H]SR141716A(选择性的放射性标记的CB-1配体)和[3H]5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-酚(放射性标记的CB-1/CB-2配体)与它们的相应受体结合的情况。
大鼠CB-1受体结合方案
将PelFreeze脑部(得自于Pel Freeze Biologicals，Rogers，Arkansas)切碎并放入组织制备缓冲液(5mM Tris HCl，pH值＝7.4和2mM EDTA)中，以高速匀浆(polytroned)并在冰上保持15分钟。然后将组织匀浆在4℃下以1,000×g旋转5分钟。回收上清液并在4℃下以100,000×G离心1小时。然后将粒状物重新悬浮在25ml每个脑部使用的TME(25nM Tris，pH＝7.4，5mM MgCl2和1mM EDTA)中。进行蛋白试验，并将总计20μg的200μl组织加入到试验中。
将试验化合物在药品缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO和TME)中稀释，然后将25μl加入到深孔聚丙烯板中。[将[3H]SR141716A在配体缓冲液(0.5％BSA外加TME)中稀释，并将25μl加入到板中。使用BCA蛋白质试验来确定合适的组织浓度，然后将200μl大鼠脑组织以合适的浓度加入到板中。盖上板，并在20℃放入孵化器中60分钟。在孵育期结尾，将250μl的终止缓冲液(5％BSA外加TME)加入到反应板中。然后用Skatron将板收集到BSA(5mg/ml)外加TME预浸过的GF/B真空干燥器上。每个过滤器洗涤两次。将过滤器干燥过夜。在早上，将该过滤器在Wallac BetaplateTM计数器(得自于PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA)上加以计数。
人CB-1受体结合方案
将用CB-1受体cDNA(从Dr.Debra Kendall，University of Connecticut处获得)转染的人胚肾293(HEK 293)细胞收集在均化缓冲液(10mM EDTA，10mM EGTA，10mM碳酸氢钠，蛋白酶抑制剂；pH＝7.4)，并用杜恩斯匀浆器均化。然后将组织匀浆在4℃下在1,000×g旋转5分钟。回收上清液并在4℃下在25,000×G下离心20分钟。然后将粒状物重新悬浮在10ml的均化缓冲液中，并在4℃下在25,000×G下重新旋转20分钟。将最终的粒状物重新悬浮在1ml的TME(25nM Tris缓冲液(pH＝7.4)，包含5mM MgCl2和1mM EDTA)中。进行蛋白试验，并将总计20μg的200μl组织加入到试验中。
将试验化合物加入到药品缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO和TME)中稀释，然后将25μl加入到深孔聚丙烯板中。将[3H]SR141716A在配体缓冲液(0.5％BSA外加TME)中稀释，并将25μl加入到板中。将板覆盖并在30℃放入孵化器中60分钟。在孵育期结尾，将250μl的终止缓冲液(5％BSA外加TME)加入到反应板中。然后用Skatron将板收集到BSA(5mg/ml)外加TME预浸过的GF/B真空干燥器上。每个过滤器洗涤两次。将过滤器干燥过夜。在早上，将过滤器在Wallac BetaplateTM计数器(得自于PerkinElmer LifeSciencesTM，Boston，MA)上计数。
CB-2受体结合方案
将用CB-2cDNA(从Dr.Debra Kendall，University of Connecticut处获得)转染的中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞收集在组织制备缓冲液(5mMTris-HCl缓冲液(pH＝7.4)，包含2mM EDTA)中，以高速匀浆(polytroned)并在冰上保持15分钟。然后将组织匀浆在4℃下在1,000×g下旋转5分钟。回收上清液并在4℃下以100,000×G离心1小时。然后将粒状物重新悬浮在每个脑使用的25ml的TME(25nM Tris缓冲液(pH＝7.4)，包含5mMMgCl2和1mM EDTA)中。进行蛋白试验，并向该试验中加入200μl组织总计10μg。
将试验化合物加入到药品缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO和80.5％TME)中稀释，然后将25μl加入到深孔聚丙烯板中。将[3H]5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-酚在配体缓冲液(0.5％BSA和99.5％TME)中稀释，然后以1nM的浓度将25μl加入到每个孔中。使用BCA蛋白试验来测定合适的组织浓度，然后将200μl的组织以合适的浓度加入到板中。将板覆盖并在30℃放入孵化器中60分钟。在孵育期结尾，将250μl的终止缓冲液(5％BSA外加TME)加入到反应板中。然后用Skatron format将所述板收集到预浸在BSA(5mg/ml)外加TME的GF/B filtermats上。每个过滤器洗涤两次。将过滤器干燥过夜。然后在将过滤器Wallac BetaplateTM计数器上计数。
CB-1GTPγ[ 35 S]结合试验
由人CB-1受体cDNA稳定转染的CHO-K1细胞制备膜。由Bass等人在“Identification and characterization of novel somatostatin antagonists”，Molecular Pharmacology，50，709-715(1996)中描述的细胞制备膜。GTPγ[35S]结合试验在96孔FlashPlateTMformat中、一式两份、每个孔使用100pM GTPγ[35S]和10μg膜、在试验缓冲液中进行，试验缓冲液由下列组成：50mMTris HCl，pH7.4，3mM MgCl2，pH7.4，10mM MgCl2，20mM EGTA，100mMNaCl，30μM GDP，0.1％牛血清白蛋白及以下蛋白酶抑制剂：100μg/ml杆菌肽，100μg/ml苯甲脒，5μg/ml抑肽酶，5μg/ml亮肽素。然后用增加浓度的拮抗剂(10-10M至10-5M)培养试验混合物10分钟，并用***素激动剂5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-酚(10μM)攻击。试验在30℃进行一小时。然后将FlashPlatesTM在4℃下在2000Xg离心10分钟。然后使用Wallac Microbeta对GTPγ[35S]结合的刺激作用进行定量。使用Graphpad的PrismTM计算EC50值。
在没有激动剂的情况下测定反向激动。
基于CB-1FLIPR的功能性试验方案
将用人CB-1受体cDNA(从Dr.Debra Kendall，University of Connecticut处获得)和混杂的G蛋白G16共同转染的CHO-K1细胞用于该试验。将细胞以12500个细胞/孔预先放置在胶原蛋白涂渍的384孔黑色清洁试验板上48小时。将细胞用4μM Fluo-4AM(分子探针)在包含2.5mM羧苯磺胺(probenicid)和聚氧丙烯酸(pluronic acid)(0.04％)的DMEM(Gibco)中培养一小时。然后用HEPES缓冲盐水(包含probenicid；2.5mM)将板洗涤3次，除去过量的染料。20分钟之后将板分别加入到FLIPR中，并在80秒时间内不断地监测荧光水平。20秒钟的基线之后，向所有384个孔中同时加入化合物。试验进行一式三份，得到6点浓度-响应曲线。随后用3μM WIN 55，212-2(激动剂)攻击拮抗剂化合物。使用Graph Pad Prism分析数据。
反向激动剂的检测
下列使用完整细胞的环-AMP试验方案用来测定反向激动剂活性。
将细胞以10,000-14,000个细胞/孔的放置密度、以100μl/孔的浓度放入96孔板中。在37℃孵化器中将板培养24小时。除去培养基并加入缺乏培养基的血清(100μl)。然后在37℃将板培养18小时。
将包含1mM IBMX的血清游离培养基加入到每个孔中，而后加入在PBS中用0.1％BSA稀释10X的10μl的试验化合物(1∶10储备溶液(在DMSO中的25mM化合物)在50％DMSO/PBS中)。在37℃培养20分钟之后，加入2μM的毛喉素，然后在37℃额外培养20分钟。除去培养基，加入100μl的0.01N HCl，然后在室温下培养20分钟。将细胞裂解液(75μl)以及25μl的试验缓冲液(在FlashPlateTM cAMP试验试剂盒中提供，该试剂盒得自于NEN Life Science Products Boston，MA)加入Flashplate中。按照试剂盒方案加入cAMP标准和cAMP示踪器。然后在4℃培养flashplate 18小时。将孔的成分吸出并在闪烁计数器中计数。
体内生物学试验
***素激动剂例如Δ9-四氢***醇(Δ9-THC)和5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-酚已经显示其能影响小鼠的四个特征行为，共同被称为四联症(Tetrad)。对于这些行为的说明，参见：Smith，P.B.，等人in″The pharmacological activity of anandamide，a putativeendogenous cannabinoid，in mice.″J.Pharmacol.Exp.Ther.，270(1)，219-227(1994)和Wiley，J.，等人，in″Discriminative stimulus effects ofanandamide in rats，″Eur.J.Pharmacol.，276(1-2)，49-54(1995)。在如下所述的运动活性、僵直症、低温症和加热板试验中这些活性的逆转，提供了CB-1拮抗剂的体内活性筛选。
所有的数据由单独使用下式的激动剂、以％逆转给出：(5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-酚/激动剂-赋形剂/激动剂)/(赋形剂/赋形剂-赋形剂/激动剂)。负数表明激动剂活性或非拮抗剂活性的增强。正数表明用于具体试验的活性的逆转。
运动活性
将雄性ICR小鼠(n＝6)(17-19g，Charles River Laboratories，Inc.，Wilmington，MA)预先用试验化合物处理(sc，po，ip或icv)。十五分钟后，将小鼠用5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-酚(sc)攻击。激动剂注射二十五分钟之后，将小鼠放置在清洁的装有干净刨花的透明的丙烯酸笼(clear acrylic cages)(431.8cm×20.9cm×20.3cm)中。允许受试者探测环境总共约5分钟，并通过放在笼之上的红外运动检测器(得自于Coulbourn InstrumentsTM，Allentown，PA)记录活动。用电脑收集数据并表示为“运动单元(movement units)”。
全身僵硬症
将雄性ICR小鼠(n＝6)(当到达时17-19g)预先用试验化合物处理(sc，po，ip或icv)。十五分钟后，将小鼠用5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-酚(sc)攻击。注射九十分钟后，将小鼠放在与高度约12英寸的环架连接的6.5cm钢环上。将环以水平取向安装，并将小鼠悬浮在环的间隙中，前和后爪抓住周边。在3分钟时间内，记录小鼠保持完全不动(除了呼吸运动)的时间。
以百分固定率给出数据。用小鼠保持不动的秒数除以观察期的总时间数，并将结果乘以100来计算比率。然后计算激动剂的百分数逆转。
低温症
将雄性ICR小鼠(n＝5)(当到达时17-19g)预先用试验化合物处理(sc，po，ip或icv)。十五分钟后，将小鼠用***素激动剂5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-酚(sc)攻击。激动剂注射六十五分钟后，取得直肠体温度。这是通过将一个小恒温器探针***直肠大约2-2.5cm来完成。以最近的十分之一度记录温度。
热板
将雄性ICR小鼠(n＝6)(当到达时17-19g)预先用试验化合物处理(sc，po，ip或iv)。十五分钟后，将小鼠用***素激动剂5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-酚(sc)攻击。四十五分钟后，使用标准加热板测量计(Columbus Instruments)测定每个小鼠的痛觉丧失的逆转。加热板是10″×10″×0.75″，周围具有清洁的丙烯酸类墙壁。以最近的十分之一秒记录踢、舔或轻弹后爪或由平台跳跃的潜伏时间。计时器是实验者启动的，并且每个试验具有40秒时间中断。数据以激动剂诱导的痛觉丧失的反转百分数表示。
食物摄入
下列筛选用来评价试验化合物在一夜禁食之后的Sprague-Dawley大鼠中抑制食物摄入的效果。
雄性Sprague-Dawley大鼠是从Charles River Laboratories，Inc.(Wilmington，MA)处获得的。将大鼠分别放置并饲喂粉末食物。保持它们在12小时的光亮/黑暗周期中，并不限量地接受食物和水。进行试验之前一周，使动物适应动物饲养栏一段时期。在周期的光照期间完成试验。
为了进行食物摄入效能筛选，将大鼠在试验之前的下午转入没有食物的个体测验笼中，并将大鼠禁食一夜。一夜禁食之后，第二天早晨给大鼠服用赋形剂或试验化合物。将服用已知拮抗剂(3mg/kg)的作为阳性对照，并将单独接受赋形剂(没有化合物)的作为对照组。根据化合物，在0.1和100mg/kg之间服用试验化合物。标准赋形剂是在水中的0.5％(w/v)的甲基纤维素，标准给药途径是口服。然而，当需要时，使用不同的赋形剂和给药途径以适应各种化合物。给药之后30分钟，提供大鼠食物，并启动Oxymax自动食物摄入***(Columbus Instruments，Columbus，Ohio)。以10分钟间隔不断地记录个体大鼠食物摄入，持续两个小时。当需要时，使用电子秤人工记录食物摄入；提供食物之后每30分钟称量食物，直至提供食物四个小时之后。通过比较化合物处理的大鼠与赋形剂处理的大鼠和标准阳性对照的食物摄入模型来测定化合物有效性。
酒精摄入
下列方案评价在喜好酒精的(P)、具有长时间饮酒历史的雌性大鼠(在Indiana University繁殖)中的酒精摄入的作用。下列参考文献提供了P大鼠的详细说明：Li，T.-K.，等人，″Indiana selection studies on alcohol relatedbehaviors″in Development of Animal Models as PharmacogeneticTools(McClearn C.E.，Deitrich R.A.和Erwin V.G.编辑)，Research Monograph6，171-192(1981)NIAAA，ADAMHA，Rockville，MD；Lumeng，L，等人，″New strains of rats with alcohol preference and nonpreference″Alcohol AndAldehyde Metabolizing Systems，3，Academic Press，New York，537-544(1977)；和Lumeng，L，等人，″Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferringand-nonpreferring rats，″Pharmacol，Biochem Behav.，16，125-130(1982)。
使雌性大鼠每天在黑暗周期开始时与酒精(10％v/v和水，2个瓶子供选择)接触2小时。将大鼠供养在反周期上，以便于实验者干扰。将动物最初分配为酒精摄入等同的四个组：1组-赋形剂(n＝8)；2组-阳性对照(例如5.6毫克/千克AM251；n＝8)；3组-小剂量试验化合物(n＝8)；和4组-高剂量的试验化合物(n＝8)。将试验化合物通常以1-2ml/kg的体积混入在蒸馏水中的30％(w/v)β-环糊精赋形剂中。在实验的头两天，给所有组注射赋形剂。继之以2天的药品注射(对于合适的组)和最后一天的赋形剂注射。在药品注射的这些天中，在2小时的酒精接触时间之前30分钟sc给予药品。在试验期间测定所有动物的酒精摄入，并在药品和赋形剂处理的动物之间进行对比试验，以测定化合物对于酒精饮用行为的影响。
利用雌性C57BI/6小鼠(Charles River)完成其他的喝酒研究。若干研究已经表明这种小鼠品系几乎或不需要人为操纵而很容易地消耗酒精(Middaugh等人，″Ethanol Consumption by C57BL/6Mice：Influence ofGender and Procedural Variables″Alcohol，17(3)，175-183，1999；Le等人，″Alcohol Consumption by C57BL/6，BALA/c，and DBA/2Mice in a LimitedAccess Paradigm″Pharmacology Biochemisrty and Behavior，47，375-378，1994)。
我们的目的是将刚来的(17-19g)小鼠分别放置并准许其无限制的与粉末状的小鼠食物、水和10％(w/v)酒精溶液接触。无限接触2-3周之后，每天限制接触水20小时，而酒精仅仅限制接触2小时。这是通过接触阶段为在光照周期的黑暗部分的最后2小时的方式实现的。
一旦喝酒行为稳定，即开始试验。当3天的平均酒精消耗量是所有3天平均值的±20％，认为小鼠是稳定的。试验的第1天包括所有接受赋形剂注射(sc或ip)的小鼠。注射30至120分钟后，使其接触酒精和水。计算当天的酒精消耗量(g/kg)，并分配各组(n＝7-10)，以便所有的组具有不明确的酒精摄入。在第2和3天，给小鼠注射赋形剂或药品，并且按照与前一天相同的方案。第4天洗胃，不给予注射。使用重复测定法ANOVA分析数据。然后将水或酒精消耗变化与每天试验的赋形剂进行比较。阳性结果可解释为化合物能显著降低酒精消耗量同时对水没有效果。
氧消耗
方法：
使用间接热量计(来自Columbus Instruments，Columbus，OH的Oxymax)在雄性Sprague Dawley大鼠(如果使用另一种大鼠品系或雌性大鼠，将会具体说明)中测定整体氧消耗。将大鼠(体重300-380g)放置在热量计舱室中并将舱室放置在活动检测器中。在光照周期完成这些研究。在测定氧消耗之前，不限量地饲喂大鼠标准食物。在测定氧消耗期间，使其不能得到食物。每10分钟测定基础的给药前氧消耗和步行活动，持续2.5至3小时。在基础的给药前阶段的结尾，打开舱室，并通过口服填喂法(或按照说明的其它给药途径，即s.c.，i.p.，i.v.)给予动物单一剂量的化合物(常用量范围是0.001至10mg/kg)。在甲基纤维素、水或其它具体说明的赋形剂(例子包括PEG400，30％beta-环右旋糖酐和丙二醇)中制备药品。给药后，每10分钟测定氧消耗和步行活动，额外持续1-6小时。
根据空气通过舱室的流速和在进口与出口的氧含量差别，使用Oxymax热量计软件计算氧消耗(ml/kg/h)。活动检测器具有15个红外线光束，在每个轴上间隔一英寸隔开，当打破两个连续光束时，记录步行活动，并且以计数的形式记录结果。
在给药前和给药后期间的静止时的氧消耗，是通过计算10分钟O2消耗量的平均值计算，但排除高度步行活动期间(步行活动计数＞100)，并排除给药前阶段的头5个值和给药后阶段的第一个值。以百分数记录氧消耗的变化，并通过给药后静止期间氧消耗除以给药前氧消耗再乘以100来计算。实验典型地用n＝4-6只大鼠完成，并且记录的结果是平均+/-SEM。
解释：
氧消耗的增加＞10％被认为是阳性结果。历史上，赋形剂处理的大鼠在给药前基础的氧消耗方面没有变化。

Claims (14)

1.式(I)或(II)的化合物
其中
A是氮，B是碳，或A是碳，B是氮；
R0是任选被一个或多个取代基取代的芳基，或任选被一个或多个取代基取代的杂芳基；
R1是任选被一个或多个取代基取代的芳基、任选被一个或多个取代基取代的杂芳基、-CH＝CH-R1a、或-CH2CH2-R1a，其中R1a是氢或选自(C1-C8)烷基、3至8元部分或完全饱和的碳环、3至6元部分或完全饱和杂环、芳基、杂芳基的化学部分，其中化学部分任选被一个或多个取代基取代；
X是一根键或-C(R2a)(R2b)，其中R2a和R2b每个独立地是氢、(C1-C4)烷基、或卤素取代的(C1-C4)烷基；
R3a和R3b各自独立地是氢，(C1-C4)烷基，或卤素取代的(C1-C4)烷基；和
R4是选自(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或全部饱和碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5-6元内酯、5至6元内酰胺、和3至8元部分或全部饱和杂环的化学部分，其中所述化学部分任选被一个或多个取代基取代；
其药学可接受的盐，所述化合物或所述盐的前体药物，或所述化合物、所述盐或所述前体药物的溶剂化物或水合物：
条件是当化合物是式(II)的化合物时，当X是一根键时，R3a和R3b两个不都是氢。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(III)或(IV)的化合物
Figure A2004800175670003C1
其中
A是氮，B是碳，或A是碳，B是氮；
R0a、R0b、R1a和R1b每个独立地是卤素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，卤素取代的(C1-C4)烷基，或氰基；
n和m各自独立地为0，1或2；
X是一根键或-C(R2a)(R2b)，其中R2a和R2b每个独立地是氢、(C1-C4)烷基、或卤素取代的(C1-C4)烷基；
R3a和R3b各自独立地是氢，(C1-C4)烷基，或卤素取代的(C1-C4)烷基；和
R4是选自(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或全部饱和碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5-6元内酯、5至6元内酰胺、和3至8元部分或全部饱和杂环的化学部分，其中所述化学部分任选被一个或多个取代基取代；
其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物：
条件是当所述化合物是式(IV)化合物时，当X是一根键时，R3a和R3b两个不都是氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1是-CH＝CH-R1a或-CH2CH2-R1a，其中R1a是氢或选自(C1-C8)烷基、3至8元部分或全部饱和的碳环、3至6元部分或全部饱和的杂环、芳基、杂芳基的化学部分，其中化学部分任选被一个或多个取代基取代；
其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中R4是选自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或全部饱和碳环、和3至8元部分或全部饱和杂环的化学部分，其中所述化学部分任选被一个或多个取代基取代；
其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
5.权利要求4的化合物，其中R4是(C1-C8)烷基、卤素取代的(C1-C8)烷基、环戊基、环己基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或吗啉-1-基；
其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
6.权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中X是一根键；
其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
7.权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中X是-C(R2a)(R2b)-；
其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
8.权利要求7的化合物，其中R2a和R2b是氢；
其药学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
9.药物组合物，包括(1)前述任一权利要求的一种化合物，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物；和(2)药学可接受的赋形剂，稀释剂，或载体。
10.权利要求9的组合物，进一步包括另一种药剂。
11.一种治疗动物中由***素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法，包括给予需要这种治疗的动物治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物、其药学可接受的盐、或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物的步骤。
12.权利要求11的方法，其中所述化合物与烟碱受体部分激动剂、阿片受体拮抗剂、拟多巴胺药、注意力缺陷障碍治疗的药剂或抗肥胖症药剂联合用药。
13.一种治疗由动物中***素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法，包括给予需要这种治疗的动物两种独立的药物组合物的步骤，该药物组合物包括：
(i)第一组合物，包括权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，或其药学可接受的盐或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物，和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体，和
(ii)第二组合物，包括至少一种其他药剂和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
14.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物在制备用于治疗***素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的药物中的用途。
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