CN1867552A - 用于淀粉样蛋白积聚性疾病的探针、用于染色淀粉样蛋白的试剂、用于治疗或预防淀粉样蛋白积聚性疾病的药物、以及用于诊断神经原纤维缠结的探针以及用于染色神经原纤维缠结的试剂 - Google Patents

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末元隆宽
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Abstract

本发明提供用于诊断淀粉样β－蛋白积聚性疾病、用作特异性地染色淀粉样β－蛋白的试剂、以及用于治疗和/或预防淀粉样β－蛋白积聚性疾病的对淀粉样β－蛋白具有高亲和性的化合物。本发明还提供用于神经原纤维缠结的探针和染色剂。

Description

用于淀粉样蛋白积聚性疾病的探针、用于染色淀粉样蛋 白的试剂、用于治疗或预防淀粉样蛋白积聚性疾 病的药物、以及用于诊断神经原纤维缠结的探 针以及用于染色神经原纤维缠结的试剂
技术领域
本发明涉及用于成像诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病的探针，特别是使用正电子-放射放射性核素标记的探针，以及包括该探针的用于成像诊断的组合物。本发明还涉及例如大脑样品中的淀粉状蛋白质、阿尔茨海默氏病患者大脑中的老年斑的检测/染色，以及用于其中β-片状结构是病因或可能的病因的疾病的预防和/或治疗的药物组合物。此外，本发明还涉及诊断其病因或部分病因为神经原纤维缠结的疾病的化合物，以及包括该化合物的、用于成像诊断的组合物和用于染色神经原纤维缠结的组合物。
技术背景
淀粉样蛋白积聚性疾病包括各种以在各器官和体内组织的非溶解性的纤丝蛋白质(淀粉样蛋白)体内的沉积为特征的疾病，包括阿尔茨海默氏病、唐氏综合症等。在它们之中，阿尔茨海默氏病(AD)被认为是目前最难以治疗的疾病，它需要准确且早期的诊断。
阿尔茨海默氏病(AD)被认为是目前最难以治疗的疾病而且它需要准确并早期的诊断。阿尔茨海默氏病的特征在于它主要在早老期到老年期发展的进行性痴呆。阿尔茨海默氏病在病理学上的特征是大脑的整体性萎缩、神经细胞的显著变性与脱落、神经原纤维缠结和老年斑。众所周知以阿尔茨海默氏病为代表的痴呆的最危险因素是年龄的增长。因此，伴随着老年人口的增加，患者的数目也在增加，特别是在不断高龄化的社会的日本、美国和欧洲国家，这种患者数目的增加尤为显著，并且用于患者的医疗费用给这些国家的医疗***带来了危机。
在日本，据估计阿尔茨海默氏病患者的数量为大约一百万，而且可以肯定今后该患者的数量将随着人口的老化而增加。与阿尔茨海默氏病患者相关的费用(包括护理费用)每位患者一年估计超过2.5百万日元，这意味着在日本，每年已经付出了超过2.5万亿日元的社会经济成本。目前世界上的一个共识是：在阿耳茨海默氏病的痴呆症状出现之前或尽可能早地进行治疗将带来显著的医疗经济学效果。然而，在目前，阿尔茨海默氏病的正确诊断是极为困难的。
现在已有各种不同类型的用于诊断阿尔茨海默氏病的方法。在日本，通常使用对怀疑受阿耳茨海默氏病感染的患者的认知功能减退进行定量评价方法，比如，Hasegawa法、ADAS法和MMSE法，以及辅助性地使用(尽管不常使用)成像诊断方法(MRI，CT等)。然而，这些方法并不足以用来确定该疾病，而且确诊必需进行大脑死亡前的活组织检查或者大脑死后的组织病理学检查。尽管针对这些用于诊断阿耳茨海默氏病方法进行了深入的研究，但是几乎没有取得什么进展。大量的研究结果表明：在阿尔茨海默氏病的初期临床症状出现之前，在相当长的一段时间内(在长期的情况下大约为40年)就已经出现了阿尔茨海默氏病的神经***退化特征。此外，对于阿尔茨海默氏病而言，众所周知的是当AD患者的家属和临床医生发觉其初始临床症状时，该病的特征在大脑已经发展到不可恢复的阶段。综合考虑疾病状况的连续特性以及如上所述AD患者数量的激增，对于阿尔茨海默氏病的正确的早期诊断的需要和意义是极为重要的。
阿耳茨海默氏病的组织病理学特征通过两个主要的标志来表现：老年斑和神经原纤维缠结。前者的主要构成成分为具有β-片状结构的淀粉样β-蛋白(Aβ蛋白质)，而后者具有(作为主要成分)过度磷酸化的淀粉样β-蛋白。阿耳茨海默氏病的确诊依赖于患者大脑中病理特征的出现。
淀粉样β-蛋白为淀粉样蛋白积聚性疾病(包括阿耳茨海默氏病)所特有的并与该疾病有密切关系。因此，体内(特别是脑内)β-片状结构的淀粉样β-蛋白的检测，作为标记物，将为淀粉样蛋白积聚性疾病(尤其是阿耳茨海默氏病)的诊断提供一种重要的方法。在过去，为了淀粉样蛋白积聚性疾病(包括阿耳茨海默氏病)的诊断，一直在寻找能够在体内(尤其是大脑内)与淀粉样β-蛋白特异性结合或对其进行染色的物质。已知的这些物质包括刚果红(参阅非专利文献1)、硫代黄素S(参阅非专利文献2)、硫代黄素T(参阅非专利文献3)和柯胺G及其衍生物(参阅专利文献1，2)，而且它们在淀粉样β-蛋白的结合特性、通过血液-大脑屏障的渗透性、溶解度、毒性等方面几乎没有问题。本发明者已经发现了特征在于对淀粉样β-蛋白具有高度特异性、通过血液-大脑屏障透过性高、高溶解度、低毒性等的多种化合物(参阅专利文献3-7)。
已知大脑内的蛋白质可以形成β-片状结构，从而引起其病原学可以归因于这种蛋白质自身的疾病。就阿尔茨海默氏病而言，据推测：具有β-片状结构的淀粉样β-蛋白和τ蛋白，由此，这种蛋白质自身成为病因或病因的一部分。Yankner等首先报道了通过使淀粉样β-蛋白具有β-片状结构，从而显示出神经细胞毒性(Science，vol.245，417-420，1989)。随后，进行了许多确证性试验并证实具有β-片状结构的淀粉样β-蛋白具有神经细胞毒性。因此，对从具有β-片状结构的淀粉样β-蛋白和τ蛋白所观察的神经细胞毒性的这一事实表明：抑制它们细胞毒性的化合物可以作为用于治疗蛋白质自身带有β-片状结构从而引起或促进疾病(例如阿耳茨海默氏病)的药物。
直到现在，在对阿耳茨海默氏病的研究或诊断中，仍然使用活组织检查或尸体解剖样品，包括从阿耳茨海默氏病患者制备大脑切片并对其进行染色。已使用的常规染色剂主要有刚果红或硫代黄素S。这些染色剂的特征在于能同时对据认为是阿尔茨海默氏病的两个主要病理标志的老年斑和神经原纤维缠结进行染色。
然而，迄今为止刚果红和硫代黄素S两者都不能对扩散斑进行染色。同样地，直到现在许多报告中没有描述能够染色扩散斑的低分子量有机化合物。一般认为：淀粉样β-蛋白(Aβ蛋白质)——阿尔茨海默氏病中老年斑的主成分——在病发前(痴呆的症状逐渐显示出来)的非常早的时间(至少10年或更久)就已经开始聚集了，而且在初始阶段该积聚特征为扩散斑。因此，扩散斑的早期检测，将提供阿尔茨海默氏病的尽快识别和诊断。
因此，对于用于诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病(包括阿尔茨海默氏病)的β-蛋白有高特异性的化合物、用于特异性地染色淀粉样β-蛋白的试剂、以及用于治疗和预防淀粉样β-蛋白积聚性疾病的化合物的需求在不断增加。阿尔茨海默氏病的另一个组织病理学主要标记是作为神经原纤维缠结及其主要成分的过度磷酸化的τ蛋白，其通常被认为比淀粉样β-蛋白更迟地被表达。然而，和淀粉样β-蛋白相比，神经原纤维缠结可能与痴呆程度很好地相关(Braak H和BraakE：Acta Neuropathol.，vol.82，239-259，1991；Wischik等“Neurobilogy of Alzheimer’s Disease”103-206，牛津大学出版社，牛津大学，2001)。
除阿尔茨海默氏病之外，主要标志在于τ蛋白在脑内(τ病)的积聚的疾病包括Pick疾病、进行性核上性麻痹(PSP)等。
如上所述，τ蛋白是τ蛋白积聚性疾病(包括阿尔茨海默氏病)的特征并和该疾病有密切关系。因此，在体内(特别是脑内)具有β-片状结构的τ蛋白作为标记物的检测，将为用于τ蛋白积聚性疾病(特别是阿耳茨海默氏病)的诊断提供一种重要的手段。
已经有多个研究小组报导了在体内(尤其在脑脊髓液)对τ进行定量以用于τ积聚性疾病(包括阿尔茨海默氏病)的诊断的方法(参阅非专利文献4，5)。然而，在世界范围内，还没有发现一种能够非侵入性地在体内对τ进行定量的探针。
因此，对于用于神经原纤维缠结为病因或部分病因的疾病(包括阿尔茨海默氏病)的诊疗、或用做神经原纤维缠结染色剂的对神经原纤维缠结具有高度特异性的化合物需求在不断增加。
另一方面，直到现在，对阿耳茨海默氏病的研究或诊断仍然使用活组织检查或尸体解剖样品，包括从阿耳茨海默氏病患者制备大脑切片并对其进行染色。已使用的常规染色剂主要有刚果红或硫代黄素S。这些染色剂的特征在于能够对据认为是阿尔茨海默氏病的两个主要病理标记的老年斑和神经原纤维缠结同时进行染色。
然而，尽管迄今为止已有许多报告，但都没有报道能够仅对神经原纤维缠结进行染色的低分子量有机化合物。
专利文献1：国际专利申请PCT/US96/05918
专利文献2：国际专利申请PCT/US98/07889
专利文献3：JP A 2000-080082
专利文献4：JP A 2000-080083
专利文献5：JP A 2001-076075
专利文献6：国际专利申请PCT/JP01/02204
专利文献7：国际专利申请PCT/JP01/02205
非专利文献1：Puchtler等，Journal of Histochemistry andCytochemistry，vol.10，35，1962
非专利文献2：Puchtler等，Journal of Histochemistry andCytochemistry，vol.77，431，1983
非专利文献3：Levine，Protein Science，vol.2，404-410，1993
非专利文献4：Ishiguro等，Neurosci.Lett.，vol.270，81-84，1999
非专利文献5：Itoh等，Ann.Neurol.，vol.50，150-156，2001
发明内容
本发明所要解决的问题
鉴于上述情况，本发明提供一种物质，其对淀粉样β-蛋白结合具有高度特异性且通过血液-大脑屏障的高透过性，并能作为淀粉样β-蛋白积聚性疾病的成像诊断探针。此外，本发明还提供一种作为探针用于淀粉样β-蛋白积聚性疾病的成像诊断的被标记的物质，包含该探针的用于成像诊断的组合物和试剂盒。本发明还提供了一种对在大脑物质中的淀粉样β-蛋白(例如以淀粉样β-蛋白为主要成分的老年斑)进行染色的方法和一种用于预防和/或治疗β-片状结构为病因或可能的病因的疾病的药物组合物。此外，本发明提供了一种有利于阿尔茨海默氏病或τ病的早期诊断的化合物、以及包含该化合物的用于成像诊断的组合物和用于染色τ蛋白的组合物。
解决问题的方法
本发明者为了解决以上表述的问题实施了广泛的研究。结果本发明者发现通式I所表示的化合物、其盐或其溶剂化物具有对淀粉样β-蛋白结合的高度特异性且通过血液-大脑屏障的透过性高，从而完成了本发明。特别地，可以认为本发明的化合物能够特异性地并且鲜明地对淀粉样β-蛋白进行染色，并且是一种能够实现特别是阿尔茨海默氏病、唐氏综合症等的正确的早期诊断的化合物。此外，由于本发明的化合物通过血液-大脑屏障的透过性高，因而能够提供死亡前的非侵入性诊断。
因此，本发明提供如下内容：
(1)通式I所表示的化合物、其盐或其溶剂化物，其用作淀粉样β-蛋白积聚性疾病的诊断的探针：
其中，环A是具有以下结构的五-或六-元环：
Figure A20048002980300122
X和Y独立地表示N或CH；
Z是O、S、CH2或N-CPH2P+1；
G是N或CH；
J是S、O、CH2或N-CqH2q+1；
p是0～4的整数；
q是0～4的整数；
R1和R2独立地选自氢和具有1～4个碳的烷基(在下文中称为C1-4-烷基)；
R3选自氢、卤素、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、C1-4烷基和苯基；
R4和R5独立地选自氢、卤素、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、C1-4烷基、O-C1-4烷基(其中C1-4烷基任选地被卤素取代)和苯基；或者，R4和R5共同形成一个苯环，其任选被选自卤素、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、C1-4烷基、O-C1-4烷基(其中C1-4烷基任选被卤素取代)和苯基的1～4个取代基取代，前提条件是：当m是0且当R4和R5共同形成苯环时，环A不是苯环；
D是NH、S、O或CH＝CH；
E是N或CH；
m是0～4的整数，前提条件是：当环A是苯环时，m是2～4的整数；n是0～4的整数；
(2)根据(1)的化合物、其盐或其溶剂化物，其中该化合物与老年斑和/或扩散斑相特异性结合；
(3)根据(2)的化合物、其盐或其溶剂化物，其中该化合物选自BF-185、BF-187、BF-188、BF-189、BF-196、BF-197、BF-201、BF-214、BF-215、BF-227和BF-231；
(4)被标记的根据(1)～(3)任一项所述的化合物、其盐或其溶剂化物；
(5)根据(4)的化合物、其盐或其溶剂化物，其中所述的标记为放射性核素；
(6)根据(5)的化合物、其盐或其溶剂化物，其中所述的标记为γ射线放射性核素；
(7)根据(6)的化合物、其盐或其溶剂化物，其中所述的γ射线放射性核素选自99mTc、111In、67Ga、201Tl、123I和133Xe；
(8)根据(5)的化合物、其盐或其溶剂化物，其中所述的标记为正电子放射性核素；
(9)根据(8)的化合物、其盐或其溶剂化物，其中所述的正电子放射性核素选自11C、13N、15O和18F；
(10)用于成像诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病的组合物，其包括根据(4)～(9)中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物，和药学上可接受的载体。
(11)用于成像诊断淀粉样β-蛋白积聚性和/或τ病疾病的试剂盒，其包括根据(4)～(9)中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其作为实质成分的溶剂，和药学上可接受的载体。
(12)用于染色大脑样品中的淀粉样β-蛋白的组合物，其包括根据(1)～(3)中任一项所述的化合物或其盐或溶剂化物；
(13)用于染色大脑样品中老年斑和/或扩散斑的组合物，其包括根据(2)或(3)的化合物或其盐或溶剂化物；
(14)根据(13)的组合物，其中所述的化合物选自BF-185和BF-227；
(15)用于治疗和/或预防淀粉样β-蛋白积聚性疾病的药物组合物，其包括根据(1)的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物，和药学上可接受的载体。
(16)根据(15)的药物组合物，其中所述的疾病是阿尔茨海默氏病。
进而本发明还提供：
(17)通式II所表示的化合物、其盐或其溶剂化物，其用作用于检测神经原纤维缠结的探针或用作染色神经原纤维缠结的试剂：
其中，环A表示：
Figure A20048002980300142
R1、R2、X、Y、Z、G和J与以上定义相同；
R6是卤素、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、C1-4烷基、O-C1-4烷基(其中O-C1-4烷基任选被卤素取代)和苯基；
k是0～4的整数；
(18)根据(17)的化合物，它是BF-221。
发明效果
本发明提供对淀粉样β-蛋白具有高度特异性、通过血液-大脑屏障的渗入性增强且安全极高的化合物。本发明还提供了对神经原纤维缠结(和它们的主要成分，τ蛋白)具有高度特异性、通过血液-大脑屏障增强的渗入性高且同样安全性极高的化合物。因此，本发明的化合物可被用作染色阿尔茨海默氏病患者老年斑和/或扩散斑的试剂、或检测大脑中神经原纤维缠结的试剂。此外，根据本发明，提供了一种用于成像诊断淀粉样β-蛋白或τ蛋白积聚性疾病的组合物和试剂盒，其中该组合物和试剂盒包含本发明的化合物。这种化合物、组合物或试剂盒的使用将为这种疾病提供早期的正确确诊。此外，根据本发明，还提供了一种用于预防或治疗以淀粉样β或τ蛋白聚集为病因或可能的病因的疾病的药物组合物，该组合物包括本发明的化合物，和用于预防或治疗以淀粉样β或τ蛋白聚集为病因或可能的病因的疾病的方法，该方法的特征在于服用本发明的化合物。
附图说明
图1显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BSB(上部画面)、硫代黄素S(中部画面，与上部画面中的切片相邻的切片)和BF-185(下部画面，与中部画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-185主要对老年斑(楔形箭头)进行染色，而BSB和硫代黄素S同时对老年斑和神经原纤维缠结(箭头)进行染色。
图2显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-185(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面相邻的切片)的染色性能的比较。BF-185主要对老年斑(楔形箭头)进行染色，而硫代黄素S同时对同时对老年斑和神经原纤维缠结(箭头)进行染色。
图3显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-185(左边画面)染色性能和抗-Aβ抗体6F/3D染色免疫性能(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的比较。BF-185对经抗-Aβ抗体6F/3D染色的老年斑(楔形箭头)和扩散斑(点划线圆圈内)进行染色。
图4显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-187(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-187对经硫代黄素S染色了的老年斑(楔形箭头)进行染色。
图5显示BF-188(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中染色性能的比较。BF-188对经硫代黄素S染色了的老年斑(楔形箭头)进行染色。
图片6显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-189(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-189对经硫代黄素S染色了的老年斑(楔形箭头)进行染色。
图片7显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-196(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-196主要对老年斑(楔形箭头)进行染色，而硫代黄素S同时对老年斑和神经原纤维缠结(箭头)进行染色。
图片8显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-196(左边画面)染色性能和抗-Aβ抗体6F/3D染色免疫性能(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的比较。BF-196对经抗-Aβ抗体6F/3D染色了的老年斑(楔形箭头)进行染色。
图片9显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-197(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-197主要对老年斑(楔形箭头)进行染色，而硫代黄素S同时对老年斑和神经原纤维缠结(箭头)进行染色。
图片10显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-197(左边画面)的染色性能和抗-Aβ抗体6F/3D染色免疫性能(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的比较。BF-197对经抗-Aβ抗体6F/3D染色了的老年斑(楔形箭头)进行染色。
图片11显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-201(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-201对经硫代黄素S染色了的老年斑(楔形箭头)进行染色。
图片12显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-201(左边画面)的染色性能和抗-Aβ抗体6F/3D染色免疫性能(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的比较。BF-201对经抗-Aβ抗体6F/3D染色了的老年斑(楔形箭头)进行染色。
图片13显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-214(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-214对经硫代黄素S染色了的老年斑(楔形箭头)进行染色。
图片14显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-215(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-215对经硫代黄素S染色了的老年斑(楔形箭头)进行染色。
图片15显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-227(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-227主要对老年斑(楔形箭头)进行染色，而硫代黄素S同时对老年斑和神经原纤维缠结(箭头)进行染色。
图片16显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-227(左边画面)染色性能和抗-Aβ抗体6F/3D染色免疫性能(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的比较。BF-227染色老年斑(楔形箭头)，抗-Aβ抗体6F/3D染色扩散斑(内部点-线环绕)。
图片17显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-221(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-221对经硫代黄素S染色了的老年斑(楔形箭头)进行染色。
图片18显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中BF-221(左边画面)和抗磷酸化的τ抗体(pSer422)(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-221对经抗磷酸化的τ抗体(pSer422)染色了的神经原纤维缠结(箭头)进行染色。
图片19显示在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-231(左边画面)和硫代黄素S(右边画面，与左边画面的切片相邻的切片)的染色性能的比较。BF-231对经硫代黄素S染色了的老年斑(楔形箭头)进行染色。
发明的详细说明
本发明的可被用作成像诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病的探针的物质是上述通式I表示的化合物或盐或其溶剂化物。表格1列出了通式I化合物的一些实例。本发明优选的化合物为BF-185、BF-187、BF-188、BF-189、BF-196、BF-197、BF-201、BE-214、BF-215、BF-227、BF-231等。尤其是BF-185和BF-227对扩散斑具有高度特异性并可被用于阿耳茨海默氏病的早期检测。此外，BF-227能迅速从大脑清除，在这一点上是优选的。
在本发明的化合物中，通式I和通式II(见如上所述(17))的化合物、其盐或其溶剂化物能很好地识别神经原纤维缠结，并可被用作检测神经原纤维缠结的探针和用作染色神经原纤维缠结的试剂。该化合物的典型实例是BF-221。BF-239、BF-240和BF-255同样对神经原纤维缠结具有高选择性。
从它们极低的毒性和血液-大脑屏障的高透过性来看，本发明的化合物是极为有用的。
出于参考的目的，表格1中包含了已知的能够较好识别β-结构的硫代黄素T。
表格1：本发明的化合物特异性地识别淀粉样β-蛋白(作为参考目的包括了硫代黄素T)
Figure A20048002980300191
Figure A20048002980300241
Figure A20048002980300251
Figure A20048002980300261
下面，针对式I化合物的取代基进行解释。进而对通式I化合物的盐、溶剂化物和衍生物、以及标记方法进行说明。应当理解的是，本领域熟练技术人员能够将对通式I化合物的说明应用于通式II化合物。
此处所述的“C1-4烷基”(具有1～4个碳的烷基)意指包括甲基、乙基、丙基、丁基及其构造异构体。此处所述的“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
A是具有以下结构的五-或六-元环：
Figure A20048002980300271
优选其中环A为五元环的本发明的化合物，因为它们能够迅速从大脑中清除。
X和Y独立地表示氮(N)或CH；
Z是氧(O)、硫(S)、CH2或N-CPH2P+1，其中p是0～4的整数，优选p值为1。
G是N或CH；
J是S、O、CH2或N-CpH2q+1，其中q是0～4的整数，优选p值为1。
R1和R2独立地选自氢和C1-4烷基。优选的R1和R2的实例为氢和甲基。R1和R2可以相同或不同。
R3选自氢、卤素、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、C1-4烷基和苯基，优选为H、OH和甲基。
R4和R5可以相同或不同，其独立地选自氢、卤素、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、C1-4烷基、苯基和O-C1-4烷基(其中C1-4烷基任选被卤素取代)；或者，R4和R5共同形成一个苯环，其任选被选取卤素、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、C1-4烷基和苯基的1～4个取代基所取代，前提条件是：当m是0且当R4和R5共同形成苯环时，环A非苯环。R4和R5优选氢、甲基和O-甲基或O-乙基(其任选被卤素取代)。亦优选R4和R5共同形成如上所述的任选地被取代的苯环。亦优选由OH取代的该苯环。
D是NH、S、O或CH＝CH。
E是N或CH。
m是0～4的整数，前提条件是：当环A是苯环时，m是2～4的整数；
n是0～4的整数；
优选m值为1～3，且优选n值为0或1。如果n不是0，则R3取代基可以出现在连接取代基的环上的任何位置。当存在2个或更多个R3时，它们可以相同或不同。
当化合物在两个环之间具有双键时，该通式I化合物可以具有顺式和反式异构体。
本发明还包括通式I化合物的盐。可以和通式I化合物中的氮原子或任何官能团形成盐。如果化合物具有羧基或磺酸基，则该基团和金属之间可以形成盐。其实例包括与碱金属(比如锂、钠和钾)、碱土金属(比如镁、钙和钡等)形成的盐。在本发明通式I的化合物具有羟基的情形中，羟基中的氢原子被金属(比如钠、钾)取代的化合物等也被包括在本发明中。此外，若通式I的化合物与金属盐形成配合物(例如，与金属盐如氯化镁、氯化铁等形成的配合物)，这些配合物也被包括在通式I化合物的盐的范围内。优选当通式I化合物的盐被用于患者身体时，该盐为药学上可接受的盐。通式I化合物的药学上可接受的盐包括，例如，带有卤素离子(比如氯、溴和碘)的盐、或者带有金属(比如钠、钾和钙)的盐。这些盐落在本发明的范围内。另外本发明还包括通式I化合物的溶剂化物。溶剂化物包括水合物、甲醇合物、乙醇合物、氨合物等。优选当通式I化合物的溶剂化物用于患者身体时，该溶剂化物为药学上可接受的溶剂化物。药学上可接受的溶剂化物包括水合物、乙醇合物等。在本说明书中，“发明的化合物”或“本发明的化合物”意指包括通式I化合物(当然也包括通式II的化合物)、或其盐及其溶剂化物。
此外，本发明还提供用于合成本发明化合物(即通式I或II所表示的化合物)的前体化合物。熟练的技术人员可以根据本发明所需要的化合物的结构容易地设计并合成该前体。换句话说，该前体可以通过对市售的化合物进行修饰而得到。本发明的化合物前体包括BF-223(BF-224的前体)、BF-226(BF-227的前体)、BF-246(BF-247的前体)、BF-251(BF-252的前体)、BF-253(BF-254的前体)等。
优选对这些前体进行标记，优选进行放射性标记。在PET的化合物的合成中，优选使用18F进行标记，而在SPECT的化合物的合成中，则使用123I进行标记。例如，可以使用18F标记BF-223、BF-226、BF-251和BF-253，可以使用123I标记BF-246。
因此，本发明提供：
用于合成通式I或II化合物的前体化合物；
选自BF-223、BF-226、BF-246、BF-251和BF-253的上述前体化合物。
标记的，优选使用18F和123I标记的上述前体化合物。
标记位置和方法参阅有关对通式I或II化合物标记的说明。
本发明通过在淀粉样β-蛋白积聚性疾病患者体内使用与淀粉样β-蛋白特异性地结合(此处相当于“Aβ蛋白质”或“Aβ”)的通式I化合物、其盐或其溶剂化物作为用于成像诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病的探针。本发明的化合物能够对老年斑进行鲜明的染色。在本说明书中，“Aβ积聚性疾病”是指Aβ蛋白质在大脑内积聚的疾病。使用Aβ蛋白质(即老年斑)作为标记进行诊断的疾病包括阿尔茨海默氏病、唐氏综合症等。
在淀粉样β-蛋白积聚性疾病的诊断中，经过标记的本发明的化合物通常被用作探针。标签为荧光物质、亲和性物质、酶底物、放射性核素等。淀粉样β-蛋白积聚性疾病的成像诊断通常使用经放射性核素标记的探针。本发明的化合物可以通过已知的技术方法使用各种放射性核素进行标记。例如，3H、14C、35S、131I和其它已使用很长时间并常在体外具有各种应用的放射性核素。用于成像诊断的探针和它们的检测方法一般要求允许体内诊断、对患者的伤害小(尤其是非侵入性的)、检测灵敏度高、具有合适的半衰期(具有一段用于制备标记探针和用于诊断的合适的时间)等。因此，近来有一种趋势是利用显示出高检测灵敏度和高物质透过性的γ射线的正电子断层扫描(PET)或利用γ射线放射性核素的计算机断层扫描(SPECT)。在它们中，PET通过使用一对检测器同时进行计数来检测从与正电子放射性核素相反的方向发射的2条γ射线，从而能够得到良好的分辨率和定量性，故更优选。至于SPECT，可以使用γ射线放射性核素(比如99mTc、111In、67Ga、201Tl、123I、133Xe等)。通常使用99mTc和123I用于SPECT。至于PET，可以使用正电子放射性核素标记，比如11C、13N、15O、18F、62Cu、68Ga、76Br等标记本发明的化合物。在正电子放射性核素中优选11C、13N、15O，从具备合适的半衰期、标记解除等观点看，优选使用18F进行标记。通过放射性核素，例如正电子或γ射线放射性核素等放射性核素，标记发明的化合物的位置可以是通式I的任何位置。换句话说，本发明的化合物苯环上的氢原子可以被放射性核素(比如正电子或γ射线放射性核素)取代。尽管通式I化合物的标记位置可以是如上所述的任何位置，但优选在烷基和/或该化合物的苯环上标记。本发明还包含通式I的标记的化合物。例如，当用18F标记本发明的化合物时，可以用18F标记该侧链的任何位置，或可以用18F取代环上的氢。另外，可以用18F等取代例如R1～R5任一个的氢。
通常，这些核素是通过被称为回旋加速器或发生器的设备产生的。本领域熟练的技术人员可以根据所要制造的核素来选择方法和仪器。这样制造的核素可被用于标记本发明的化合物。
用于制造使用这些放射性核素标记的标记化合物的方法在本领域中是已知的。一般的方法包括化学合成法、同位素交换法和生物合成法。化学合成法一直被广泛地使用，除了使用放射性原料之外，其本质上还是化学合成法。通过化学方法可以在化合物中引入各种核素。同位素交换工序是这样的：它将包含在简单结构的化合物中的3H、35S、125I等转移到一种更复杂结构中，从而得到已被该核素标记且更复杂结构的化合物。生物合成工序是这样的：将14C、35S等标记的化合物提供给细胞(比如微生物)得到包含该核素的代谢物。
与常见的合成类似，关于标记位置，可以根据其目的来设计合成路线，从而将标记引入所需要的位置。这种设计对本领域技术人员来说是已知的。
当利用半衰期较短的11C、13N、15O和18F等正电子放射性核素时，从设置在医院等设施内的(超)小型回旋加速器等产生所需的核素，通过上述方法在所希望的位置对所需要的化合物进行标记，随即进行诊断、检测、治疗等。
通过本领域熟练的技术人员已知的方法，可以在发明的化合物的所希望的位置引入所需要的核素。
该已标记的发明化合物可以局部地或者全身性地提供给患者。给药途径包括皮内的、腹膜内的、静脉内的、动脉内的或脊髓液内的注射或输液，其取决于疾病类型、所使用的核素、所使用的化合物、患者状况、检测部位等因素。通过使用本发明的探针，在经过用于与淀粉样β蛋白的结合和崩解的充分的时间之后，可以通过PET、SPECT等检查该检测部位。可以根据疾病类型、使用的核素、使用的化合物、患者条件、检测部位等因素适当地选择这些方法。
通过放射性核素标记的本发明化合物的用量取决于疾病类型、使用的核素、使用的化合物、年龄、身体状况、患者性别、疾病的程度、检测部位等各种因素。特别是，对于对患者所暴露的剂量给予充分的注意。例如，用正电子放射性核素(比如11C、13N、15O和18F)标记的发明化合物的放射量通常为3.7兆贝可勒尔～3.7千兆贝可勒尔，优选18兆贝可勒尔～740兆贝可勒尔。
本发明还提供用于成像诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病的组合物，其包含本发明的化合物。本发明的组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。优选组合物中的发明化合物被标记。尽管如上所述可以有各种标记法，但是使用放射性核素(尤其是正电子放射性核素如11C、13N、15O和18F等)进行标记对于体内成像诊断是优选的。从其用途来讲，优选本发明组合物的形态是一种允许注射或注入的形态。因此，药学上可接受的载体优选是液体，包括(但不限于)含水溶剂(比如磷酸钾缓冲剂、盐水、林格氏溶液和蒸馏水)或无水溶剂(比如聚乙二醇、植物油、乙醇、甘油、二甲基亚砜和丙二醇)。可以适当选择载体和本发明化合物的配制比例，其取决于作用的部位、检测手段等，通常为100000∶1～2∶1，优选10000∶1～10∶1。另外，本发明组合物可以包含熟悉的抗微生物剂(比如抗菌素等)、局部麻醉剂(比如盐酸普鲁卡因、盐酸待布卡因等)、缓冲剂(比如三盐酸缓冲剂、HEPES缓冲剂等)、渗透压调节剂(比如葡萄糖、山梨糖醇、氯化钠等)等。
此外，本发明提供用于成像诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病的试剂盒，其包含本发明的化合物作为必要的构成成分。通常，该试剂盒是将每个成分(比如本发明的化合物、用于溶解本发明化合物的溶剂、缓冲剂、渗透压调节剂、抗微生物、局部麻醉剂等)分别包装到各自容器中、或将一些成分共同包装到各自容器中。本发明化合物可以是标记的或未被标记的。当未被标记时，可以在使用前通过以上描述的常见方法对本发明化合物进行标记。此外，本发明化合物可以以固体(比如冻干粉)或合适溶剂的溶解状态存在。溶剂可以类似于上述发明组合物中的载体。此外，缓冲剂、渗透压调节剂、抗微生物、局部麻醉剂等的成分也可以与上述发明的组合物中所使用的类似。而可以适当选择容器，其可以是金属型材(适用于把标记引入发明化合物)、避光材料(取决于化合物的特性)或成形品(比如小瓶或注射器，以便于患者服用)。适当的时候，该试剂盒可能还可能包含诊断所需工具，例如注射器、注入装置、PET仪器所使用的装置。该试剂盒通常附有说明。
另外，本发明化合物具有与淀粉样β-蛋白特异性结合的特性，因此，能够通过标记或未标记本发明的化合物，用于在体外的对淀粉样β-蛋白的染色和定量。例如，本发明的化合物可被用于在显微镜标本中染色淀粉样β-蛋白、用于样品中淀粉样β-蛋白的比色定量、或使用闪烁计数器用于淀粉样β-蛋白的定量。
如上所述，刚果红、硫代黄素S等能对淀粉样β-蛋白和神经原纤维缠结进行染色，而本发明的化合物对淀粉样β-蛋白具有高度特异性。因此本发明的化合物可以用于例如用于淀粉样β-蛋白积聚性疾病的研究或死亡前后的诊断、用于染色阿耳茨海默氏病患者大脑内的老年斑。使用本发明的化合物对大脑切片进行的染色可以通过常见方法来进行。此外，许多常规化合物，比如刚果红、硫代黄素S不能对扩散斑进行染色。据信，作为阿尔茨海默氏病中老年斑的主成分的淀粉样β-蛋白(Aβ蛋白质)的沉积开始于病发(痴呆症状出现)前非常早的时间(至少10年前)，且在早期该沉积特征可能为扩散斑。因此，通过扩散斑的早期检测，将提供阿尔茨海默氏病的早期发现/诊断。在这一方面，如实施例和附图所示，由于本发明的化合物能提供清晰的对扩散斑的染色，因此允许早期发现/诊断阿耳茨海默氏病。
因此，本发明涉及用于染色大脑样品中的淀粉样β-蛋白的组合物(该组合物包含本发明的化合物、药学上可接受的盐或其溶剂化物)和用于染色大脑样品中淀粉样β-蛋白的试剂盒(该试剂盒包含本发明的化合物、药学上可接受的盐或其作为必要构成成分的溶剂)。此外本发明还涉及用于对大脑样品中淀粉样β-蛋白进行染色的方法，该方法包括利用本发明的化合物、药学上可接受的盐或其溶剂化物。
另外，如上所述，已经证明：在具有β-片状结构的淀粉样β-蛋白中可以观察到神经细胞毒性。因此，本发明的化合物很可能成为用于治疗病原学被归因于这些具有β-片状结构的蛋白质本身的疾病(比如阿耳茨海默氏病)的药物。
因此，本发明提供：
用于治疗和/或预防淀粉样β-蛋白积聚性疾病的方法，其包括服用通式I的化合物或盐或其溶剂。用于诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病的方法，其包括使用通式I的化合物或盐或其溶剂。使用通式I的化合物或盐或其溶剂在用于生产用于治疗、预防或诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病的组合物中的用途。
以β-片状结构为病因或可能的病因的疾病包括例如阿尔茨海默氏病、唐氏综合症等。
对该药物组合物的形式没有特别限制，但优选液体制剂，特别优选注射用制剂。如实施例3中所示，由于本发明的化合物通过该血液-大脑屏障的透过性高，因而可以将上述的药物组合物制成静脉注射或静脉点滴的形式来给药。制备该液体制剂的方法是本领域公知的。可以通过例如如下方法来制备液体制剂，将本发明的化合物溶解于合适的载体(注射用水、盐水、林格氏溶液等)中，通过过滤器对该溶液进行消毒，并将该消毒溶液装入适应的容器(比如小瓶或细颈瓶)。还可以将溶液冻干，当使用时通过适当的载体再生。可以通过例如如下方法来制备悬浮液：对发明化合物进行消毒(例如暴露于环氧乙烷)，然后将其悬浮于消毒的悬浮液体载体中。
发明化合物的使用量取决于性别、年龄、患者体重等条件，一般来说体重70Kg的成年人每天为0.1mg～1g，优选1mg～100mg，更优选5mg～50mg。可以在一段特定的时间内使用该剂量进行治疗，然后根据结果来增加或减少剂量。
另外，如上所述，在本发明的化合物中，通式II所表示的化合物或盐或其溶剂对τ蛋白具有高度特异性，能够被用作神经原纤维缠结检测的探针，或用于神经原纤维缠结的染色剂。因此，本发明提供可以用作神经原纤维缠结成像诊断用探针的通式II的化合物或盐或其溶剂化物。
因此本发明提供：
用于检测或染色神经原纤维缠结的方法，其包含利用通式II的化合物或盐或其溶剂化物。以及
通式II的化合物或盐或其溶剂化物在制造用于检测或染色神经原纤维缠结的组合物中的用途。
上述神经原纤维缠结的检测或染色中所使用的优选的本发明的通式II化合物为BF-221。此外，BF-239、BF-240和BF-255对神经原纤维缠结也具有高选择性。
此外，本发明的化合物，即通式I或II表示的化合物或盐或其溶剂化物可以用作诊断构象疾病的探针，优选用作使用放射线放射性核素标记的成像诊断的探针。此外，本发明的化合物对治疗和/或预防构象疾病也有效。因此本发明提供：
可以用作诊断构象疾病的探针的通式I或II的化合物或盐或其溶剂化物；
用于成像诊断构象疾病的组合物或试剂盒，其包含通式I或II的化合物或盐或其溶剂化物；
用于预防和/或治疗构象疾病的药物组合物，其包含通式I或II的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物和药学上可接受的载体；
用于诊断构象疾病的方法，其包括利用通式I或II的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物；
通式I或II的化合物、药学上可接受的盐或其溶剂化物用于诊断构象疾病的用途；
用于预防和/或治疗构象疾病的方法，其包括给患者服用通式I或II的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物；
通式I或II的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物用于预防和/或治疗构象疾病的用途。
构象疾病包括阿耳茨海默氏病(老年斑、神经原纤维缠结)、Lewy小体病、帕金森综合症、亨廷顿疾病、球脊髓性根肌肉萎缩、齿状核-苍白球萎缩、脊髓小脑退化、Machado-Joseph疾病、肌萎缩性侧索硬化症、唐氏综合症、进行性核上性麻痹、Pick疾病、FTDP-17(额颞痴呆以及与染色体17相关的帕金森氏综合症)、LNTD(边神经原纤维缠结痴呆)、嗜苏丹性白质萎缩、淀粉样蛋白血管疾病等。
本发明的化合物可以由已知的材料(例如市售的材料)通过公知的方法合成。本领域熟练的技术人员可以根据所需要的本发明的化合物适当选择原材料和合成方法。以下提供合成本发明化合物BF-185、BF-196、BF-197、BF-214、BF-225、BF-227、BF-215和BF-228的实施例。
[0072]BF-185的合成( 10)
Figure A20048002980300361
2的合成：
向四氢呋喃(10ml)中加入 1(5g，30mmol)和(Boc)2O(9.9g，45mmol)，在600℃下将该混合物搅拌15小时。在减压下蒸馏除去该反应溶液的溶剂。从乙酸乙酯/正己烷中对所得到的结晶进行重结晶，得到无色晶体 2(7g，88％)。
熔点：149～151℃
3的合成：
在氩气保护下，将 2(2.9g，11mmol)的四氢呋喃溶液(30ml)冷却至-60℃，在15分钟时间内向其中逐滴加入叔丁醇钾(1.5g，13mmol)/四氢呋喃(10ml)，在相同温度下搅拌该混合物1小时。将该反应混合物升温至-20℃，在5分钟的时间内向其中逐滴加入碘甲烷(2.37g，17mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)，在-20℃至室温下搅拌该混合物1小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离有机层。用饱和NaCl溶液洗涤该有机层并干燥，蒸去溶剂得到油 3(3.1g)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
4的合成：
向3(3.1g，11mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)中加入硼氢化钠(4.2g，110mmol)，并将混合物加热至50℃，在1小时内向其中逐滴加入甲醇(18ml，440mmol)。在冰上冷却该反应溶液，在5分钟内向反应物中逐滴加入丙酮(22ml)，在相同温度下搅拌该混合物30分钟。在减压下蒸馏除去该反应溶液的溶剂。向该残渣加入乙酸乙酯和水，分离有机层。用饱和NaCl溶液洗涤该有机层并干燥。蒸发溶剂，并且通过硅胶柱型色谱纯化残渣(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)，得到油 4(2.5g，95％)。
APCI-MS m/z：255[M+NH4]+
5的合成：
向 4(2.1g，9 mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)中加入二氧化锰(3.9g，45mmol)，在室温下搅拌该混合物18小时。过滤不溶物并对滤液进行减压浓缩。通过硅胶柱型色谱纯化残渣(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到油 5(5g，95％)。
APCI-MS m/z：253[M+NH4]+
6的合成：
向 5(1.5g，6.4mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)中加入4-膦酰基丁烯酸三乙基酯(2.4g，9.6mmol)/四氢呋喃(2ml)、合成沸石A-4珠(8g)和氢氧化锂一水合物(0.4g，9.6mmol)并加热回流18小时。在冰上冷却该反应溶液并通过硅藻土过滤，对滤液进行减压浓缩。向该残渣中加入乙酸乙酯和水，分离有机层。用饱和NaCl溶液洗涤该有机层并干燥。将溶剂蒸发，并且通过硅胶柱型色谱纯化残渣(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到油 6(1.8g，85％)。
IR(纯粹的)2977、2932、1703、1625cm-1
APCI-MS m/z：349[M+NH4]+
7的合成：
将 6(1.8g，5.4mmol)的乙醇溶液(10ml)在冰上冷却，向其中加入4N的NaOH溶液(2ml，8mmol)，在室温下搅拌该混合物3小时。在减压下蒸馏除去该反应溶液的溶剂，并加入40ml水溶解残渣，接着用40ml的***洗涤。用5％的柠檬酸调节水层的pH值为4～5。过滤、水洗和减压干燥得到固体物。在乙酸乙酯/正己烷中对该固体进行重结晶，得到黄色晶体 7(1.3g，82％)。
熔点：172～174℃，IR(液体石蜡)2566、1709、1679cm-1
APCI-MS m/z：302[M-H]-
8的合成：
向 7(0.77g，2.5mmol)的二甲基亚砜溶液(15ml)中加入WSC·HCL(0.59g，3.0mmol)和HOBT(0.4g，3.0mmol)，在室温下搅拌该混合物18小时。向反应溶液中加入2-氨基苯酚(0.83g，7.6mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，接着在室温下搅拌3小时。向该反应溶液加入乙酸乙酯和水，分离有机层。用饱和NaCl溶液洗涤该有机层并干燥。将溶剂蒸发，且通过硅胶柱型色谱纯化残渣(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)，得到固体 8(1.0g，100％)。
APCI-MS m/z：395[M+H]+
9的合成：
向 8(0.98g，2.5mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.60g，3.0mmol)和三苯基膦(0.78g，3.0mmol)，在60℃下搅拌该混合物5小时。在减压下蒸馏除去该反应溶液的溶剂，且通过硅胶柱型色谱纯化残渣(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～6∶1)。在乙酸乙酯/正己烷中对所得到的结晶进行重结晶，得到橘色晶体 9(0.81g，86％)。
熔点：123～124℃，IR(液体石蜡)1694、1629cm-1
APCI-MS m/z：377[M+H]+
10的合成：
将 9(0.70g，1.9mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)在冰上冷却，向其中加入三氟乙酸(2.5ml)，在相同的温度下搅拌该混合物1小时。将该反应溶液倒入10％的碳酸钾水溶液(50ml)并搅拌5分钟。然后，加入50ml乙酸乙酯，分离有机层。用饱和NaCl溶液洗涤该有机层并干燥。将溶剂蒸发，在乙酸乙酯/正己烷中对该残渣进行重结晶，得到红色晶体 10(0.35g，68％)。
熔点：143～144℃，IR(液体石蜡)3330、3292、1583cm-1
APCI-MS m/z：277[M+H]+
[0073]BF-196的合成( 13)
Figure A20048002980300391
向 11(411mg，2.75mmol)和通过文献方法1)合成的12(430mg，2.75mmol)的二甲基亚砜溶液(3ml)中在室温下一边搅拌一边加入50％的(w/w)NaOH水溶液(1.0ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。向该反应溶液加入水并在室温下搅拌15分钟。过滤收集沉淀并用水洗涤。在乙醇中对粗晶进行重结晶，得到黄色晶体 13(554mg，70％)。
熔点：158～160℃，IR(液体石蜡)1606、1559cm-1
APCI-MS m/z：288[M+H]+
1)Boga，C.，Vecchio，E.D.，Forlani，L.，Todesco，P.E.；J.Organomet.Chem.，2000，601，233.and Sawhney，I.，Wilson，J.R.H.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，329.
BF-197的合成( 15)
Figure A20048002980300401
向 14(426mg，3.20mmol)和通过文献方法1)合成的12(500mg，3.20mmol)的二甲基亚砜溶液(3ml)中在室温下一边搅拌一边加入50％的(w/w)NaOH水溶液(1.2ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。向该反应溶液加入水并在室温下搅拌15分钟。过滤收集沉淀并用水清洗，接着减压干燥。从乙醇中粗晶对进行重结晶，得到黄色晶体 15(529mg，61％)。
熔点：183～185℃，IR(液体石蜡)1629、1581cm-1
APCI-MS m/z：272[M+H]+
1)Boga，C.，Vecchio，E.D.，Forlani，L.，Todesco，P.E.；J.Organomet.Chem.，2000，601，233.and Sawhney，I.，Wilson，J.R.H.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，329.
[0075]BF-214的合成( 18)
Figure A20048002980300402
17的合成：
在氩气保护下，在-60℃或更低温度下，向二异丙基胺(0.60ml，4.23mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)中逐滴加入1.5M正丁基锂的正己烷溶液(2.81ml，4.23mmol)并逐渐升温至0℃。然后，在-70℃或更低温度下，逐滴加入 16(0.52ml，4.23mmol)的四氢呋喃溶液(6ml)，在-78℃下搅拌该混合物1小时。在相同温度下，逐滴加入通过文献方法1)合成的 12(600mg，3.84mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)，在相同温度下搅拌该混合物30分钟，在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入冷水，随后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取物并干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱型色谱纯化残渣(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～3∶1)。向所得到的结晶中加入正己烷研磨，得到浅黄色晶体 17(463mg，46％)。
熔点：107～112℃，IR(液体石蜡)3150、1649、1578cm-1
APCI-MSm/z：268[M+H]+
1)Boga，C.，Vecchio，E.D.，Forlani，L.，Todesco，P.E.；J.Organomet.Chem.，2000，601，233.and Sawhney，I.，Wilson，J.R.H.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，329.
18的合成：
向 17(463mg，1.73mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入三乙胺(1.06ml，7.62mmol)，然后在冰上冷却一边搅拌一边逐滴加入甲磺酰氯(0.29ml，3.81mmol)，在相同温度下搅拌该混合物10分钟，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入冷水随后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取物并干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱型色谱纯化残渣(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～2∶1)，接着在乙酸乙酯/正己烷中重结晶，得到黄色晶体 18(254mg，59％)。
熔点：164～166℃，IR(液体石蜡)1623、1573、1549cm-1
APCI-MS m/z：250[M+H]+
BF-225的合成( 19)
Figure A20048002980300411
在150℃的外界温度下和无溶剂条件下将通过文献方法1)合成的12(640mg，4.1mmol)和2-氨基苯酚(469mg，4.3mmol)搅拌2小时。将该反应溶液冷却至室温。然后加入40ml二氧六环和二氧化锰(3.56g，41mmol)，在100℃下搅拌该混合物1小时。通过硅藻土温热过滤该反应溶液，用温热的四氢呋喃洗涤。减压浓缩该滤液。通过硅胶柱型色谱纯化残渣(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶6)，接着在乙酸乙酯/正己烷中重结晶，得到晶体 19(352mg，35％)。
熔点：160～161℃，IR(液体石蜡)1625、1565cm-1
APCI-MS m/z：246[M+H]+
1)Boga，C.，Vecchio，E.D.，Forlani，L.，Todesco，P.E.；J.Organomet.Chem.，2000，601，233.and Sawhney，I.，Wilson，J.R.H.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，329.
BF-227的合成( 24)
Figure A20048002980300421
21的合成：
将通过文献方法2)合成的20(14.7g，98mmol)溶于二甲基甲酰胺(80ml)。在冰上冷却下，一边搅拌一边分批向该溶液加入60％氢化钠(4.7g，118mmol)，然后逐滴加入氯甲基甲基醚(10.0g，124mmol)，在室温下搅拌该混合物2小时。向反应溶液加入冷水，随后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取物并干燥，减压蒸馏除去溶剂。减压浓缩该残渣，得到无色油21(16.7g，84％)。
b.p：133～134℃(7mmHg)，IR(Neat)1619cm-1，
APCI-MS m/z：194[M+H]+
2)Fujita，S.，Koyama，K.，Inagaki，Y.；Synthesis，1982，68.
22的合成：
将21(3.18g，16.46mmol)以及通过文献方法1)合成的12(2.57g，16.46mmol)溶于二甲基甲酰胺(18ml)。在室温下一边搅拌一边加入50％的(w/w)NaOH水溶液(6.0ml)，在室温下搅拌该混合物18小时。向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液和水，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取物并干燥，减压蒸馏除去溶剂。在乙酸乙酯/正己烷中对该残渣进行重结晶，得到橘色晶体 22(4.04g，74％)。
熔点：112～113℃，IR(液体石蜡)1625、1567cm-1
APCI-MS m/z：332[M+H]+
1)Boga，C.，Vecchio，E.D.，Forlani，L.，Todesco，P.E.；J.Organomet.Chem.，2000，601，233.and Sawhney，I.，Wilson，J.R.H.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，329.
23的合成：
3)在冰水冷却同时搅拌的条件下，向 22(2.53g，7.63mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)中逐滴加入三氟乙酸(17.5ml)，在室温下搅拌该混合物40分钟。用饱和NaHCO3水溶液调节反应溶液的pH值至9，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取物并干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱型色谱纯化残渣(洗脱溶剂：乙酸乙酯)，接着在乙酸乙酯/正己烷中重结晶，得到黄色晶体 23(1.63g，74％)。
熔点：263～264℃，IR(液体石蜡)1625、1575cm-1
APCI-MS m/z：288[M+H]+
24的合成：
4)将23(800mg，2.78mmol)、2-氟代乙醇(0.359ml，6.13mmol)和三苯基膦(1.607g，6.13mmol)悬浮于四氢呋喃中(20ml)。在室温下向该悬浮液中一边搅拌一边逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.206ml，6.13mmol)，在室温下搅拌该混合物17小时。减压蒸馏除去反应物的溶剂。通过胺硅胶色谱(ChromatorexNH；甲苯)纯化该残渣，接着在乙酸乙酯/正己烷中重结晶，得到黄色晶体 24(600mg，65％)。
熔点：151～153℃，IR(液体石蜡)1631、1567cm-1
APCI-MS m/z：334[M+H]+
BF-215的合成( 31)
Figure A20048002980300441
26的合成：
在氩气气流下，将DOC(16.5g，0.08mol)和干燥的二氯甲烷(160ml)装入300ml的反应容器，在室温下向其中加入N-乙酰基甘氨酸(25；9.4g，0.08mol)。
在室温下强烈搅拌该混合物1小时。然后在5分钟内逐滴加入二甲胺(2M in THF；40ml，0.08mol)，在室温下搅拌该混合物21小时。过滤该反应混合物以除去不溶物。之后蒸发溶剂，向残渣加入乙酸乙酯，过滤生成的不溶物。蒸馏除去溶剂得到8.52g的2-乙酰氨基-N，N-二甲基乙酰胺(26)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
产率：73.6％
27的合成：
在氩气气流下，将三苯基膦(10.9g，0.042mol)和干燥的二氯甲烷(87ml)装入200ml的反应容器，在室温下在10分钟内向其中逐滴加入溴(2.13ml，0.042mol)的干燥二氯甲烷溶液(18mol)。加入后，在相同温度下搅拌该混合物40分钟，然后一次性加入三乙胺(14.4ml)和2-乙酰氨基-N，N-二甲基乙酰胺(26；5.0g，0.035mol)的干燥二氯甲烷溶液(35ml)。然后将该混合物回流加热1小时并继续搅拌3小时冷却至室温。向该反应混合物中加入正己烷(140ml)并过滤生成的晶体。在减压下浓缩滤液。减压浓缩该残渣，得到1.8g的5-二甲基氨基-2-甲基唑(27)
产率：40.8％
28的合成：
在氩气气流下，将二异丙基胺(16g，0.016mol)和干燥的THF(20ml)装入50ml的反应容器并冷却至-60℃。在-50℃或更低温度下，在10分钟内逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.58mol/L；10.2ml)。搅拌15分钟后，在-65℃或更低温度下，在45分钟内逐滴加入5-二甲基氨基-2-甲基唑(27；1.0g；0.0079mol)的干燥THF溶液(6ml)。加入之后，搅拌25分钟，在-65℃或更低温度下，在25分钟内逐滴加入氯磷酸二乙基酯(1.4g，0.0081mol)。然后在相同温度下搅拌该混合物1小时。向反应混合物中加入水(20ml)并用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl水溶液清洗并在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂，得到1.72g的5-二甲基氨基-2-[(二乙氧基氧膦基)-甲基]-唑(28)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
产率：83.0％
29的合成：
将2-甲基苯并唑(14；57.0g；0.428mol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(66.3g，0.556mol)和干燥的DMF一边搅拌一边装入300ml充满氩气的高压釜中，并在140℃下加热72小时。冷却该反应混合物，然后倒入水/冰上(500ml)，随后用乙酸乙酯萃取，用水洗并在无水硫酸钠上干燥。蒸发该溶剂，用正己烷洗涤生成的残渣，得到57.7g的(2-苯并唑-2-基-乙烯基)-二甲基胺(29)。
产率：71.6％
30的合成：
将(2-苯并唑-2-基-乙烯基)-二甲基胺(29；6.22g，0.03mol)和THF(80ml)装入300ml的反应容器，向其中加入水(80ml)。冷却混合物至10℃或更低，加入高碘酸钠(21.2g，0.099mol)。在相同温度下搅拌该混合物10分钟并回到室温继续搅拌2小时。过滤掉不溶物并加入水(300ml)。用饱和NaHCO3水溶液、饱和的NaCl水溶液清洗该有机层，在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂，使用含正己烷/乙酸乙酯＝1/1将生成的残渣在硅胶柱上纯化，得到0.90g的苯并唑-2-甲醛(30)。
产率：18.5％
31的合成：
在氩气气流下，将5-二甲基氨基-2-[(二乙氧基氧膦基)-甲基]-唑(28；1.61g，0.0061mol)和干燥的THF(70ml)装入200ml的反应容器，在10分钟内向其中加入60％氢化钠(在油中；0.245g，0.0061mol)。之后搅拌该混合物30分钟，在15分钟内加入苯并唑-2-甲醛(30；0.9g，0.0061mol)，然后搅拌该混合物12小时。将该反应混合物倒在水/冰上，随后用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl水溶液清洗并在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂，使用正己烷/乙酸乙酯＝1/1在硅胶柱上纯化残渣，得到620mg的一次精制产品。
产率：39.8％
用正己烷洗涤该产品并悬浮于其中，得到350mg的2-[2-(5-二甲基氨基唑-2-基)乙烯基]苯并唑(31)。
产率：22.5％
BF-228的合成( 34)
32的合成：
在氩气气流下，将二异丙基胺(4.56g，0.045mol)和干燥四氢呋喃(15ml)装入100ml反应容器，冷却至-70℃。在-50℃或更低温度时，在15分钟内逐滴加于正丁基锂的己烷溶液(1.58mol/L；28.5ml，0.045mol)。搅拌80分钟后，在-65℃或更低温度下，在30分钟内逐滴加入2，4，5-三甲基唑(16；2.5g，0.022mol)的干燥THF溶液(50ml)。添加后，搅拌30分钟，在-60℃或更低温度下在30分钟内逐滴加入氯磷酸二乙基酯(3.98g，0.023mol)。然后在同样温度下搅拌混合物1小时。向该反应混合液中加入水(25ml)，并用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl水溶液清洗并在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂，得到2.86g的4，5-二甲基-2-[(二乙氧基氧膦基)-甲基]-唑(32)。
(纯度80％)
该产物直接用于下一步骤无需进一步提纯。
产率：42.1％(基于纯度)
34的合成：
在氩气流下，将4，5-二甲基-2-(二乙氧基氧膦基)-甲基]-唑(2.5g，0.0081mol，基于纯度)和干燥的THF(70ml)装入500ml反应容器，在10分钟内向其中加入60％氢化钠(在油中；0.323g；0.0081mol)。搅拌混合物10分钟后，在10分钟内添加4-二甲基氨基肉桂醛(33；1.42g，0.0081mol)，然后搅拌该混合物2小时。将该反应混合物倒入水/冰中，随后用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl水溶液清洗并在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂，使用正己烷/乙酸乙酯＝10/1～5/1在硅胶柱上纯化，得到940mg的一次精制产物。
产率：43.2％。
用正己烷洗涤该产品并悬浮于其中，得到510mg的4，5-二甲基-2-[4-(4-二甲氨基)-1，3-丁-二烯基]唑(34)。
产率：23.5％。
下面针对筛选本发明化合物的方法进行说明。在硫代黄素T方法中，本发明的一些化合物与硫代黄素T的荧光波长重叠，因而不能进行筛选。对于这些化合物，引入了新的筛选方法。
(1)将淀粉样β-蛋白(购自Peptide Institute Inc.)溶于磷酸缓冲剂(pH值7.4)中并在在37℃下放置4天。
(2)取50μl的溶于同样缓冲剂的刚果红，注入96孔微型板的孔中(最后浓度为0.1μM时)。
(3)在每个孔中添加100μl的淀粉样β-蛋白溶液(最后浓度为5μM时)，并放置30分钟。
(4)取100μl溶于同样缓冲剂的测试化合物并添加到孔中(最后浓度为5μM时)，并放置60分钟。
(5)使用荧光微型板指示器(Molecular设备公司，fmax)，在预先测定的最佳激发波长和测量波长下进行测定。
(6)根据下列公式计算由测试化合物识别β-结构的程度：
测试化合物识别β-结构的程度(％)＝{(A-B)/(C-D)}×100
其中A表示测试化合物、淀粉样β-蛋白、刚果红的荧光；B表示测试化合物和刚果红的荧光；C表示测试化合物和淀粉样β-蛋白的荧光；D表示只有测试化合物的荧光。
(7)因此可以说测试化合物识别β-结构的程度越高，其与淀粉样β-蛋白结合的特异性就越高。
下列针对本发明的化合物在阿尔茨海默氏病患者大脑切片染色性的测试进行说明。
(1)使用病理学上被确诊为阿尔茨海默氏病患者和正常老年个体的大脑中颞叶或海马样品。经死者家属同意用作研究后，该样品由我们共同的研究单位Fukushimura医院提供(BF研究所伦理委员会许可号No.RS-99-02)
(2)将石蜡包埋的大脑组织切成6或8μm厚，在玻片上铺展并干燥。依次使用二甲苯(10分钟，两次)、100％乙醇(15分钟，两次)、95％乙醇(15分钟，两次)、水流洗涤(10分钟)对石蜡脑切片进行脱蜡。
(3)使用本发明化合物染色的预处理包括消除脂褐素引起的自身荧光性。首先，将脱蜡的切片浸入10％甲醛液中60分钟，用PBS清洗5分钟，随后浸入0.25％的KMnO4溶液中90分钟。用PBS每2分钟一次清洗2次后，将该切片浸入0.1％K2S2O5/草酸溶液中大约30秒，然后用PBS每2分钟一次共清洗3次。
(4)逐滴加入约150μl溶于50％乙醇中的100μM的本发明化合物溶液，使其反应10分钟。将该切片浸入自来水5次，然后浸入50％乙醇3～5次，随后迅速分离。然后，将该切片浸入PBS中60分钟，用Fluor Save试剂(Calbiochem)密封并在荧光显微镜下(Nikon，Eclips E800)检验。用数码相机获取图像(Plaroid PDMCII)。
如下进行免疫染色。
(a)淀粉样β-蛋白的免疫染色方法：
(1)将该切片脱蜡后，将其在蒸馏水中每2分钟一次共清洗2次，用免疫笔标记组织。逐滴加入大约150μl的甲酸并在室温下静置5分钟。用自来水洗涤该切片5分钟，浸入冷的PBS-Tween 20中2分钟，然后逐滴添加约150μl的0.05％胰蛋白酶溶液，在37℃反应15分钟。
(2)在冰浴中，将该切片用冷PBS-Tween20每5分钟一次共清洗2次，并添加两滴阻断血清，在37℃反应15分钟。排除多余的水份，逐滴添加约150μl的6F/3D——淀粉样β-蛋白的特异性抗体(DAKO；1∶50稀释)，在37℃反应1小时。
(3)此外，用冷PBS-Tween20每2分钟一次清洗5次后，添加两滴与生物素轭合的山羊抗鼠IgG(H+L)溶液，在37℃反应1小时。然后，将该切片用冷PBS-Tween20每2分钟一次清洗3次，添加两滴ABS溶液(链霉亲和素-生物素-过氧化物酶复合物溶液)并保持30分钟。再次用冷PBS-Tween20每2分钟一次清洗切片3次，添加约150μl的DAB溶液(10mgDAB溶于20ml 0.05mol/L的Tris-HCl缓冲剂中制得，使用前立即添加100μl 3％的过氧化氢)，充分地进行染色。然后用蒸馏水清洗切片1分钟至停止反应，密封，在显微镜下检验。
(b)神经原纤维缠结免疫染色步骤：
(1)神经原纤维缠结的免疫染色是按照如下方法进行的。该切片脱蜡后，用蒸馏水每2分钟一次清洗2次，用免疫笔标记组织。逐滴添加约150μl 3％的过氧化氢(在甲醇中稀释)，并在室温下放置10分钟。
(2)将该切片用冷PBS-Tween20每5分钟一次清洗2次，添加两滴阻断血清，在37℃反应30分钟。排除多余的水份，添加两滴pSer422——磷酸化的τ的特异性抗体(Wako Phosphorylated TauImmunohistostain Kit 299-57301)，在4℃下反应一整夜。
(3)次日，将该切片用冷PBS-Tween20每2分钟一次清洗5次，添加两滴与生物素轭合山羊抗兔IgG的溶液，在37℃反应1小时。然后将该切片用冷PBS-Tween20每2分钟一次清洗3次，添加两滴ABS溶液(链霉亲和素-生物素-过氧化物酶复合物溶液)并保持30分钟。
(4)将该切片再次用冷PBS-Tween20每2分钟一次清洗3次，添加约150μl的DAB溶液(10mgDAB溶于20ml 0.05mol/L的Tris-HCl缓冲剂中制得，使用前立即添加100μl 3％的过氧化氢)，让染色充分地进行。然后，用蒸馏水清洗1分钟至停止反应，密封，在显微镜下检验。阻断血清、与生物紊轭合的山羊抗兔IgG溶液和所用的ABC溶液是包含于磷酸化的τ免疫组织染色试剂盒中(Wako 299-57301)的那些。
下列说明测试本发明的化合物的特性的方法
(A)急性毒性试验
使用小鼠通过静脉内注射来测定本发明化合物的急性毒性。使用雄性Crj：CD1小鼠并且分成每组4只的小组，且每组的平均体重为31～32g。将各化合物溶于1N HCl、聚乙二醇400和蒸馏水的混合物或溶于二甲基亚砜中，然后用蒸镏水稀释，并由尾部静脉注射。注射后第7天，获得观测结果。
(B)血液-大脑屏障渗透性测试
根据下列步骤测定血液-大脑屏障渗透性。
给小鼠静脉注射本发明化合物以测定它们在体内的血液-大脑屏障渗透性。
(1)使用的小鼠Slc：ICR体重为30～40g(7周大，n＝3)(NipponSLC)。
(2)将测试的化合物溶于1N HCl、聚乙二醇400、二甲基亚砜的混合物或溶于二甲基亚砜或溶于乙醇，然后用清水稀释，通过尾部静脉注射。注射两分钟后，用肝素-处理的注射器从***麻醉的小鼠腹主动脉采血并切除大脑。
(3)采血后，将血样在4℃下、以14000rmp的速度离心10分钟，其上层清液作为血浆样品保存于-80℃。大脑(包括小脑)切除后将其在-80℃下保存。
(4)当使用时，解冻该血浆样品，用纯净水稀释，然后加到调节过的C18固相萃取柱(键洗脱剂C18，200mg，Varian)，随后用甲醇洗净。或者，解冻该血浆样品后，添加***/环己烷混合物，振荡该混合物，然后离心以分离油层。
(5)使用大脑物质时，在大脑还处于冻结状态时测量其湿重，并向大脑上添加盐水进行均化作用。将该均浆离心10分钟，且将上层清液加到调节过的C18固相萃取柱并用甲醇洗净。或者在测量冻结的大脑的湿重后，添加***/环己烷混合物，搅匀混合物，震荡，然后离心以分离油层。
(6)利用高效液相色谱法测定吸光度和荧光。
(7)相对于给药剂量，测定每份血浆和大脑中测试化合物的含量(％ID(注射剂量)/ml或g)。
实施例
下列所提供的实施例是为更具体地阐明本发明，但不应被解释为对本发明的限制。
实施例1.本发明的化合物为特异性地识别淀粉样β-蛋白的化合物。
根据上述筛选特异性地识别上述淀粉样β-蛋白化合物的化合物的方法，我们发现了表1所示的化合物(其中包含硫代黄素T作为参考目的)。这些化合物的结构参见表1。本发明的化合物表现出比硫代黄素T更高的β-结构识别程度(表1)。
接着，我们针对这些化合物在阿耳茨海默氏病患者大脑切片的染色特性进行了研究。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BSB((反，反)-1-溴-2，5-双-(3-羟基碳基-4-羟基)苯乙烯基苯)(图1，上部画面)、硫代黄素S(图1，中部画面，与上部画面相邻的切片)和BF-185(图1，下部画面，与中部画面中的切片相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图1所示，其显示了BF-185主要对老年斑(图1，楔形箭头)进行染色，而BSB和硫代黄素S同时对老年斑和神经原纤维缠结(图1，箭头)进行染色。BSB染色是按照D.M.Skovronsky，B.Zhang，M.-P.Kung，H.F.Kung，J.O.Trojanowski，V.M.-Y.Lee，Proc.Natl.Acad.Soc.USA，97，7609(2000)的方法进行的。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-185(图2，左边画面)和硫代黄素S(图2，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图2所示，BF-185主要对老年斑(图2，楔形箭头)进行染色，而硫代黄素S同时对老年斑和神经原纤维缠结(图2，箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-185(图3，左边画面)染色性能和抗-Aβ抗体6F/3D的染色免疫性能(图3，右边画面，与左边画面相邻的切片)进行了比较。如图3所示，BF-185对老年斑(图3，楔形箭头)进行染色，抗-Aβ抗体6F/3D对扩散斑(图3，点划线圆圈内)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-187(图4，左边画面)和硫代黄素S(图4，右边画面，与左边画面相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图4所示，BF-187对经硫代黄素S染色了的老年斑(图4，楔形箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-188(图5，左边画面)和硫代黄素S(图5，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图5所示，BF-188对经硫代黄素S染色了的老年斑(图5，楔形箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-189(图6，左边画面)和硫代黄素S(图6，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图6所示，BF-189对经硫代黄素S染色了的老年斑(图6，楔形箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-196(图7，左边画面)和硫代黄素S(图7，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图7所示，BF-196主要对老年斑(图7，楔形箭头)进行染色，而硫代黄素S同时对老年斑和神经原纤维缠结(图7，箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-196(图8，左边画面)染色性能和抗-Aβ抗体6F/3D的染色免疫性能(图8，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)进行了比较。如图8所示，BF-196对经抗-Aβ抗体6F/3D染色了的老年斑(图8，楔形箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-197(图9，左边画面)和硫代黄素S(图9，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图9所示，BF-197主要对老年斑(图9，楔形箭头)进行染色，而硫代黄素S同时对老年斑和神经原纤维缠结(图9，箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-197(图10，左边画面)染色性能和抗-Aβ抗体6F/3D染色免疫性能(图10，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)进行了比较。如图10所示，BF-197对经抗-Aβ抗体6F/3D染色了的老年斑(图10，楔形箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-201(图11，左边画面)和硫代黄素S(图11，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图11所示，BF-201对经硫代黄素S染色了的老年斑(图11，楔形箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-201(图12，左边画面)染色性能和抗-Aβ抗体6F/3D染色免疫性能(图12，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)进行了比较。如图12所示，BF-201对经抗-Aβ抗体6F/3D染色了的老年斑(图12，楔形箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-214(图13，左边画面)和硫代黄素S(图13，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图13所示，BF-214对经硫代黄素S染色了的老年斑(图13，楔形箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-215(图14，左边画面)和硫代黄素S(图14，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图14所示，BF-215对经硫代黄素S染色了的老年斑(图14，楔形箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-227(图15，左边画面)和硫代黄素S(图15，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图15所示，BF-227主要对老年斑(图15，楔形箭头)进行染色，而硫代黄素S同时对老年斑和神经原纤维缠结(图15，箭头)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-227(图16，左边画面)染色性能和抗-Aβ抗体6F/3D的染色免疫性能(图16，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)进行了比较。如图16所示，BF-227对老年斑(图16，楔形箭头)进行染色，抗-Aβ抗体6F/3D对扩散斑(图16，点划线圆圈内)进行染色。
对在阿耳茨海默氏病患者大脑切片中的BF-231(图19，左边画面)和硫代黄素S(图19，右边画面，与左边画面中的切片相邻的切片)的染色性能进行了比较。如图19所示，BF-231对经硫代黄素S染色了的老年斑(图19，楔形箭头)进行染色。
作为用于对阿尔茨海默氏病患者大脑切片进行染色的常用试剂，主要使用刚果红或硫代黄素S。这些染色剂的特征在于对据称是阿尔茨海默氏病的两个主要病理标记的老年斑和神经原纤维缠结都进行染色。
如图1所示，本发明化合物对老年斑具有高度特异性，且与对老年斑和磷酸化的淀粉样β-蛋白都染色的硫代黄素S具有不同的特异性。据此，本发明的化合物可能被用作对阿尔茨海默氏病患者的大脑切片的老年斑的特异性染色剂。
特别是BF-185和BF-227，对扩散斑也显示出亲和性，并能够提供清晰的染色，因此有利于阿耳茨海默氏病的早期诊断。
实施例2  急性毒性试验
表2显示通过上述方法针对本发明化合物进行急性毒性试验的结果。
表2.本发明的化合物的急性毒性试验的结果
  化合物   最大耐受剂量(mg/kg，静脉内给药)
  BF-185   ≥10
  BF-187   ≥10
  BF-189   ≥10
  BF-197   ≥10
  BF-201   ≥10
  BF-214   ≥10
  BF-215   ≥10
  BF-222   ≥10
  BF-225   ≥10
  BF-227   ≥10
  BF-228   ≥10
  BF-230   ≥10
  BF-231   ≥10
对于在人类中的PET成像，作为正电子标记和无标记化合物的总剂量，一般使用1×10-12～1×10-5mg/kg的单次静脉内给药量，多数情况下为1×10-10～1×10-7mg/kg。比较这些化合物静脉内注射的极限耐药量和PET成像所需的化合物总量，二者之间至少相差100000倍或更多，因此本发明的化合物用作PET成像的探针时很可能具有极高的安全性。
实施例3  血液-大脑屏障渗透性
表3显示了静脉内给药两分钟后测试化合物对小鼠大脑的渗透性。注射两分钟后大脑中测试化合物的含量为3.9～19.0％ID/g。
以中枢神经***为目标的PET或SPECT用化合物的血液-大脑屏障渗透性，据信0.5％ID/g或更高的值是足够的。从该意义上讲，这些测试化合物具有极高的血液-大脑屏障渗透性。
表3.静脉注射(小鼠)两分钟后本发明化合物的血液-大脑屏障渗透性
化合物   ％ID/g或ml
  大脑   血浆
  BF-185   3.9   1.0
  BF-187   3.6   1.3
  BF-188   4.8   1.7
  BF-196   19.0   1.8
  BF-187   15.0   1.9
  BF-214   8.8   2.1
  BF-215   8.8   2.5
  BF-222   13.0   2.0
  BF-227   7.9   2.1
[0111]实施例4.通过本发明的化合物染色神经原纤维缠结
如图17所示，作为本发明通式II的化合物的典型实例的BF-221，不同于硫代黄素S，其显示对τ蛋白(箭头)具有高度特异性。也就是说，硫代黄素S对于除τ蛋白外的很多蛋白也提供充分的染色，而BF-221对除τ蛋白外的蛋白几乎不提供什么染色。BF-240和BF-255也得到类似结果。
如图18所示，BF-221对磷酸化的τ蛋白进行染色，该τ蛋白被对磷酸化的τ蛋白特异性的抗体(pSer422)所识别，这表明本发明通式II所表示的化合物可以用作主要识别τ蛋白的探针或染色剂，即，识别神经原纤维缠结的探针或染色剂。对于BF-239、BF-240和BF-255，也得到了类似的结果。
工业实用性
本发明的用作能够诊断Aβ积聚性疾病的探针的化合物、使用该化合物染色Aβ、包含用于治疗和预防Aβ积聚性疾病的本发明化合物的药物组合物对于作为当今最重要的医疗问题之一的阿耳茨海默氏病的等疑难病的早期发现、医疗和预防都是极为重要的，并且具有用于医疗领域的极高的可能性。此外，本发明的化合物可以用于阿耳茨海默氏病和τ病的早期诊断。

Claims (35)

1.通式I所表示的化合物、其盐或其溶剂化物，其用作诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病的探针：
其中，
环A是一个具有以下结构的五-或六-元环：
或
或
X和Y独立地表示N或CH；
Z是O、S、CH2或N-CPH2P+1；
G是N或CH；
J是S、O、CH2或N-CqH2q+1；
p是0～4的整数；
q是0～4的整数；
R1和R2独立地选自氢和具有1～4个碳的烷基(在下文中称为C1-4-烷基)；
R3选自氢、卤素、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、C1-4烷基和苯基；
R4和R5独立地选自氢、卤素、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、C1-4烷基、其中C1-4烷基任选被卤素取代的O-C1-4烷基和苯基；或者，R4和R5共同形成一个苯环，该苯环任选被选自卤素、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、C1-4烷基、其中C1-4烷基任选地被卤素取代的O-C1-4烷基和苯基的1～4个取代基所取代，前提条件是当m是0并且当R4和R5共同形成苯环时，环A不是苯环；
D是NH、S、O或CH＝CH；
E是N或CH；
m是0～4的整数，前提条件是当环A是苯环时，m是2～4的整数；n是0～4的整数。
2.根据权利要求1的化合物、其盐或其溶剂化物，其中该化合物与老年斑和/或扩散斑特异性地结合。
3.根据权利要求2的化合物、其盐或其溶剂化物，其中该化合物选自BF-185、BF-187、BF-188、BF-189、BF-196、BF-197、BF-201、BF-214、BF-215、BF-227和BF-231。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂化物，其中该化合物是被标记的。
5.根据权利要求4的化合物、其盐或其溶剂化物，其中所述的标记为放射性核素。
6.根据权利要求5的化合物、其盐或其溶剂化物，其中所述的标记为放射γ射线的核素。
7.根据权利要求6的化合物、其盐或其溶剂化物，其中所述的放射γ射线的核素选自99mTc、111In、67Ga、201Tl、123I和133Xe。
8.根据权利要求5的化合物、其盐或其溶剂化物，其中标记为放射正电子的核素。
9.根据权利要求8的化合物、其盐或其溶剂化物，其中所述的放射正电子的核素选自11C、13N、15O和18F。
10.用于淀粉样β-蛋白积聚性疾病成像诊断的组合物，其包括根据权利要求4～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物以及药学上可接受的载体。
11.一种用于淀粉样β-蛋白积聚性疾病成像诊断的试剂盒，其包括根据权利要求4～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为必要组成成分以及药学上可接受的载体。
12.一种大脑样品中的淀粉样β-蛋白的染色用组合物，其包括根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或其溶剂化物。
13.用于染色大脑样品中老年斑和/或扩散斑的组合物，其包括根据权利要求2或3的化合物或其盐或其溶剂化物。
14.根据权利要求13的组合物，其中该化合物选自BF-185和BF-227。
15.一种用于治疗和/或预防淀粉样β-蛋白积聚性疾病的药物组合物，其包括根据权利要求1的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物，和药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述的疾病是阿尔茨海默氏病。
17.通式II所表示的化合物、其盐或其溶剂化物，它被用作检测神经原纤维缠结的探针或作为染色神经原纤维缠结的试剂：
Figure A2004800298030004C1
其中，环A表示：
或
Figure A2004800298030004C3
R1、R2、X、Y、Z、G和J与以上定义相同；
R6是卤素、OH、COOH、SO3H、NH2、NO2、C1-4烷基、其中C1-4烷基任选被卤素取代的O-C1-4烷基和苯基；
k是0～4的整数。
18.根据权利要求17的化合物，其中该化合物选自BF-221、BF-239、BF-240和BF-255。
19.一种用于治疗和/或预防淀粉样β-蛋白积聚性疾病的方法，其包括服用根据权利要求1的药物化合物或盐或其溶剂化物。
20.一种用于诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病的方法，其包括使用根据权利要求1的化合物或盐或其溶剂化物。
21.根据权利要求1的化合物、其盐或其溶剂化物在生产用于治疗、预防、或诊断淀粉样β-蛋白积聚性疾病的组合物中的用途。
22.一种测定或染色神经原纤维缠结的方法，其包括利用根据权利要求17的化合物或盐或其溶剂化物。
23.根据权利要求17的化合物或盐或其溶剂化物在生产用于检测或染色神经原纤维缠结的组合物中的用途。
24.根据权利要求22的方法或根据权利要求23的用途，其中所述的化合物选自BF-221、BF-239、BF-240和BF-255。
25.用作诊断构象疾病的探针的根据权利要求1～9、17和18中任一项所述的化合物或盐或其溶剂化物。
26.一种用于成像诊断构象疾病的组合物或试剂盒，其包括权利要求1～9、17和18中任一项所述的化合物或盐或其溶剂化物。
27.一种用于预防和/或治疗构象疾病的药物组合物，其包括根据权利要求1～9、17和18中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物，和药学上可接受的载体。
28.一种用于诊断构象疾病的方法，其包括利用根据权利要求1～9、17和18中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物。
29.根据权利要求1～9、17和18中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物用于诊断构象疾病的用途。
30.一种用于预防和/或治疗构象疾病的方法，其包括给患者服用根据权利要求1～9、17和18中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物。
31.根据权利要求1～9、17和18中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物用于预防和/或治疗构象疾病的用途。
32.用于合成根据权利要求1～9、17和18中任一项所述的化合物的前体化合物。
33.根据权利要求32的前体化合物，其选自BF-223、BF-226、BF-246、BF-251和BF-253。
34.被标记的根据权利要求32或33的前体化合物。
35.经18F或123I标记的根据权利要求32～34中任一项所述的前体化合物。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication