CN1756747A

CN1756747A - 抗炎症药物

Info

Publication number: CN1756747A
Application number: CN 200380110050
Authority: CN
Inventors: D·L·费林; P·A·彼得里洛
Original assignee: Deciphera Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Deciphera Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2002-12-31
Filing date: 2003-12-26
Publication date: 2006-04-05
Also published as: CN1791596A; CN1756849A

Abstract

提供了新颖化合物和使用这些化合物的方法。在优选实施方案中，p38激酶蛋白质的活化状态的调节包括使激酶蛋白与新颖化合物接触的步骤。

Description

抗炎症药物

发明背景

相关申请

本申请要求2002年12月31日提交的题为“调节蛋白质功能的方法(Process ForModulating Protein Function)”的临时申请S/N 60/437,487、2002年12月31日提交的题为“抗癌药物(Anti-Cancer Medicaments)的临时申请S/N 60/437,403、2002年12月31日提交的题为“抗炎症药物(Anti-Inflammatory Medicaments)”的临时申请S/N 60/437,415、2002年12月31日提交的题为“抗炎症药物(Anti-InflammatoryMedicaments)”的临时申请S/N 60/437,304，和2003年4月18日提交的题为“治疗神经变性疾病或糖尿病的药物(Medicaments For the Treatment ofNeurodegenerative DiSOrders or Diabetes)”的临时申请S/N 60/463,804的利益。这些申请分别纳入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及新的化合物和使用这些化合物治疗抗炎症疾病的方法。

现有技术的描述

近来，基础研究为生命科学研究机构提供了大量人类遗传编码信息以及由这些遗传编码所产生的蛋白质。在2001年报道了人类基因组的全序列(Lander，E.S.等，Initial sequencing and analysis of the human genome；Nature(2001)409：860；Venter，J.C.等，The sequence of the human genome，Science(2001)₂₉1：1304)。全球的研究机构现在正在将这些遗传序列编码的50,000多蛋白质进行分类，更重要的是试图那些成为缺乏治疗的主要人类疾病的原因的蛋白质。尽管提供人类基因组及其蛋白质的信息价值，尤其是在蛋白质功能构象控制的领域，制药工业着手用以开始开发小分子治疗剂的方法和策略在用天然蛋白质活性部位以结合小分子治疗剂方面未得到显著进展。这些天然活性部位通常被蛋白质用来进行必需的细胞功能，通过结合并加工天然底物或从天然配体转导信号。由于这些天然口袋被蛋白质家族内的许多其它蛋白质广泛使用，所以与它们相互作用的药物通常缺乏选择性，因此不足以使治疗窗达到最大功效。这些小分子还有副作用和毒性，无论在临床前发现、临床试验期间或以后在市场上。副作用和毒性仍是药物开发过程中高损毁率的主要原因。就蛋白质的激酶蛋白家族而言，这些天然活性部位的相互作用最近已被综述：参见J.Dumas，Emerging Pharmacophores：1997-2000，Expert Opinion on TherapeuticPatents(2001)11：405-429；J.Dumas编，蛋白质激酶抑制作用中的新问题，刊载于Current Topics in Medicinall Chemistry(2002)₂：第9期。

已知蛋白质是有柔性的，这种柔性已被报道并被用来发现与蛋白质可能的柔性活性部位结合的小分子。对于此论题的综述可参见Teague，Nature Reviews/DrugDiscovery，2卷，527-541页(2003)。也可参见Wu等，Structure，11卷，399-410页(2003)。然而，这些报道关注的是仅在蛋白质天然活性部位结合蛋白质的小分子。Peng等，Bio.Organic andMedieinal ChemistryLtrs.，13卷，3693-3699页(2003)，和Schindler等，Science，289卷，1938页(2000)描述了abl激酶的抑制剂。这些抑制剂在WO出版物No.2002/034727中被鉴别。这类抑制剂结合ATP活性部位，同时也以诱导激酶催化环移动的方式结合。Pargellis等，Nature Structural Biology，9卷，p.268(2002)报道的抑制剂p38α-激酶也揭示在WO出版物No.00/43384和Regan等，J Medicinal Chemistry，45卷，2994-3008页(2002)中。这类抑制剂还在与激酶活化环伴随移动有关的ATP活性部位与激酶相互作用。

最近，已揭示激酶利用活化环和激酶结构域调节口袋(kinase domaiNRegulatorypocket)来控制它们的催化活性状态。最近已综述，可参见M.Huse和J.Kuriyan，Cell(2002)109：275。

发明概述

本发明大致涉及用治疗抗炎症疾病的新化合物以及治疗这种疾病的方法。更详细的，本发明化合物具有下面结构式：

式中：

R₁选自芳基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C₁₂和杂芳基；X和Y各自独立地选自：-O-，-S-，-NR₆-，-NR_6R6SO₂-，-N_R6CO-，炔基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，烯基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，亚烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，-O(CH₂)_h-，和-NR₆(CH₂)_h-，其中h各自独立地选自：1，2，3或4，其中，对亚烷基(较好C-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，-O(CH₂)_h-，和-NR₆(CH₂)_h-中每一个，其中存在的亚甲基之一可任选双键连接到侧链氧基，除了-O(CH₂)_h-，引入侧链氧基不形成酯部分；

A选自：芳族(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C₁₂)，单环杂环，和二环杂环；

D是苯基或五-元或六-元杂环：选自，吡唑基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，呋喃基，吡啶基和嘧啶基；

E选自：苯基，吡啶基和嘧啶基；

L选自：-C(O)-和-S(O)₂-；

j是0或1；

m是0或1；

n是0或1；

p是0或1；

q是0或1；

t是0或1；

Q选自下列：

R₄基团各自独立地选自：-H，烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，氨基烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，烷氧基酰基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，芳基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C₁₂)，芳烷基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C₁₂，和较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，杂环基和杂环烷基，除了当R₄取代基在直接连接到Q上环氮的α碳上放有一个杂原子；

当两个R₄基团与同一原子连接时，两个R₄基团任选形成4-7元脂环或杂环；

R₅各自独立地选自：-H，烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，芳基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C，2)，杂环基，烷基氨基(较好C-C₁₈更好C，-C₁₂)，芳基氨基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C₁₂)，环烷基氨基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，杂环基氨基，羟基，烷氧基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C，2)，芳氧基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C₁₂)，烷硫基(较好更好C₁-C₁₂)，芳硫基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C，2)，氰基，卤素，全氟烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，烷基羰基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)和硝基；

R₆各自独立地选自：-H，烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，烯丙基和β-三甲基甲硅烷基乙基；

R₈各自独立地选自：烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，芳烷基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C₁₂，和较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，杂环基和杂环烷基(较好C₁-C₁₈，更好C-C₁₂)；

R₉基团各自独立地选自：-H，-F和烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，其中，当两个R₉基团是孪位的烷基时，所述孪位的烷基可以环化形成一个3-6元环；

Z各自独立地选自：-O-和-N(R₄)-；

式(I)中各环任选包含一个或多个R₇，其中R₇是非干扰取代基，独立地选自：-H，烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，芳基(较好C₆-C_1，，更好C₆-C₁₂)，杂环基，烷基氨基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，芳基氨基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C₁₂)，环烷基氨基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，杂环基氨基，羟基，烷氧基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，芳氧基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C₁₂)，烷硫基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，芳硫基，氰基，卤素，次氮基，硝基，烷基亚硫酰基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，烷基磺酰基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，氨基磺酰基和全氟烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)。

一个较好实施方案中，化合物具有式(I)的结构，除了：当Q是Q-3或Q-4时，则式(I)化合物不是下列的化合物：

当Q是Q-7时，q是0，R₅和D是苯基，则A不是苯基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基或咪唑基；

当Q是Q-7时，R₅是-OH，Y是-O-，-S-或-CO-，m是0，n是0，p是0和A是苯基，吡啶基或噻唑基，则D不是噻吩基，噻唑基或苯基；

当Q是Q-7时，R₅是-OH，m是0，n是0，p是0，t是0和A是苯基，吡啶基或噻唑基，则D不是噻吩基，噻唑基或苯基；

当Q是Q-7时，则式(I)化合物不是下列化合物：

R₈₀是H，Me R₈₁是取代的苯基

R₈₂是取代的苯基

当Q是Q-8时，则Y不是-CH₂O-；

当Q是Q-8时，式(I)化合物不是下列化合物：

R₁₀＝烷基，芳基，芳基烷氧基烷基或芳烷基

当Q是Q-9时，则式(I)化合物不是下列化合物：

R₁₁＝H，烷基，烷氧基， R₁₂，R₁₃＝H，烷基 R₁₄＝H，烷基，烯丙基，炔丙基

硝基，卤素 R₁₅＝H，烷基

，或

R₁₆＝H，甲基 R₁₇，R₁₁₈＝烷基

R₁₀＝H₁烷基

当Q是Q-10时，t是0和E是苯基，则E上任一个R₇不是o-烷氧基；

当Q是Q-10时，则式(I)化合物不是下面化合物：

当Q是Q-11时，t是0和E苯基，则E上任一个R₇不是o-烷氧基；

当Q是Q-11时，则式(I)化合物不是下面化合物：

当Q是Q-15时，则式(I)化合物不是下面化合物：

R₂₀＝取代的苯基，R₂₁＝H，烷基

当Q是Q-16，Y是-NH-时，

则式(I)的下面化合物不是联苯基；

当Q是Q-16，Y是-S-时，则式(I)的下面化合物不是苯基磺酰基氨基苯基或苯基羰基氨基苯基；

当Q是Q-16，Y是-SO₂NH-时，则式(I)化合物不是下列化合物：

R₂₃＝OH，SH，NH₂

R₂₄＝H或-个或多个甲氧基，羟基，氟，氯，硝基，

二甲基氨基，或呋喃基

R₂₅＝取代的苯基，呋喃基

R₂₆＝OH或Cl

X₅＝O，NH

当Q是Q-16，Y是-CONH-时，则式(I)的下面化合物不是咪唑并苯基；

当Q是Q-16，Y是-CONH-时，则式(I)化合物不是下面化合物：

R₂₇＝取代的苯基，吡啶羰基

R₂₈＝CN，甲氧基羰基

n＝0或1

当Q是Q-16，t是0时，

则式(I)的下面化合物不是苯基羰基苯基，嘧啶并苯基，苯基嘧啶基，嘧啶基或N-吡咯基；

当Q是Q-17时，则式(I)化合物不是下面化合物：

或

R₂₉＝烷基 R₃₁＝取代的苯基R₃₀＝H，叔丁基，苯甲酰基

当Q是Q-21时，则式(I)化合物不是下面化合物：

当Q是Q-22时，则式(I)化合物选自下列：

当Q是Q-22，q是0时，则式(I)化合物选自下列：

但不包括下列化合物：

间或对 R₃₄＝Me，C₁ 间或对 R₃₇＝N(Me)₂，吗啉代，OMe，OH，H

R₃₅＝N(Me)₂，吗啉代 R₃₈＝H，CN，OMe，OH，苄氧基，苯基，

R₃₆＝H，F 硝基

R₃₉＝H，OH

R₄₀＝H，F

R₄₁＝H，C₁

和

间或对间或对

间或对

当Q是Q-23时，则式(I)化合物不是下列化合物：

和

当Q是Q-24，Q-25，Q-26或Q-31时，则式(I)化合物选自下列：

其中，W各自独立地选自：-CH-和-N-；

G₁独立地选自：-O-，-S-和-N(R₄)-；和

*标注如下连接到Q-24，Q-25，Q-26或Q-31的位点：

Q-24 Q-25 Q-26 or Q-31

其中，Z各自独立地选自：-O-和-N(R₄)-；

当Q是Q-31时，则式(I)化合物不是下面化合物：

或

当Q是Q-28或Q-29，t是0时，则式(I)化合物不是下面化合物：

或

R₄₆＝H，羟烷基，烷氧基烷氧基，羟基

当Q是Q-28或Q-29，Y是醚键时，则式(I)化合物不是下面化合物：

或

当Q是Q-28或Q-29，Y是-CONH-时，则式(I)化合物不是下面化合物：

当Q是Q-32时，则下面化合物不是联苯基，苯并噁唑基苯基，吡啶基苯基或联吡啶基；

当Q是Q-32，Y是-CONH-，q是0，m是0，式(I)的下式是-CONH-时，则A不是苯基；

当Q是Q-32时，q是0，m是0，下式是-CONH-时，

则式(I)化合物不是下面化合物：

或

R₄₂＝烷基，取代的苯基，噻吩基，苯乙酰基，萘基 R₅₄＝苯甲酰基，苯基烷基氨基羰基，取代

R₄₈＝H，烷基，Br，取代的苯基，苯甲酰基，苯基磺的苯基氨基羰基，H，Br

酰基 R₅₅＝Cl，Br，SPh，苯甲酰基，苯基磺酰基

R₄₉＝H，烷基，苯基 R₅₁＝H，苯基磺酰基，苯基，苄基

R₅₀＝取代的苯基 R₆＝Et，i-Pr

R₅₃＝取代的苯基，取代的苄基

X₁＝O，N-Ph，N-烷基，N-氨基甲酰基

Z₁＝N(R₅O)，O

当Q是Q-32，D是噻唑基，q是0，t是0，p是0，n是0和m是0时，则A不是苯基或2-吡啶酮；

当Q是Q-32，D是嗯唑基或异噁唑基，q是0，t是0，p是0，n是0和m是0时，则A不是苯基：

当Q是Q-32，D是嘧啶基q是0，t是0，p是0，n是0和m是0时，则A不是苯基；

当Q是Q-32，Y是醚键时，则式(I)的下式不是联苯基或苯基噁唑基；

当Q是Q-32，Y是-CH＝CH-时，则式(I)的下式不是苯基氨基苯基：

当Q是Q-32时，则式(I)化合物不是下面化合物：

b＝0-1x₁＝O，SR₅₆＝H，CF₃，Cl，咪唑基，氨基，吗啉代，苯硫基，环烷基，苄基，苯基，苯氧基，噻吩基，取代的烷基，吡啶基硫，嘧啶基，苄基氨基，N-苯并咪唑基，吡啶羰基氨基，脲基，N-硫脲基，取代的链烷醇基氨基，苯基磺酰基，取代苯甲酰基，苯基链烯酰基，呋喃酰基，噻吩酰基，吡啶酰基，R₅₇＝取代的苯基，取代的联苯基

，或

和

R₅₈＝取代的烷基氨基羰基，苯基氨基羰基 d＝0.2

R₅₉＝H，Cl R₆₀＝H，烷基R₆₁＝取代的苯基，噻吩基，Br

R₆₂＝H，烷基，苯基

R₆₃＝取代的苯基

当Q是Q-35，如下所示：

Q-35(对) Q-35(间)

其中G选自：-O-，-S-，-NR₄-和-CH₂-，k是0或1和u是1，2，3或4，则下式

选自下列：

除了式(I)化合物不是下列：

R₇₁＝H，Me R₇₂＝噻唑基，异噁唑基，咪唑 28.1 R₇₃＝OCH₂CO₂H 间，对

W₄＝N，CH 基，呋喃基 R₇₄＝噁唑基，咪唑基 R₇₅＝H，Et

28.2 R₇₃＝CO₂Me R₇₆＝H，NH₂，NO₂

R₇₄＝氯苯基 n＝0-1

R₆₇＝OH，NH₂R₆₈＝CF₃，MeR₇₀＝2-MeSO₂-苯-1-基2-NH₂SO₂-苯-1-基吗啉代，咪唑基，N(Et)₂W₂＝CR₆₉或N

更好的，如上讨论的R₁选自：6-5稠合杂芳基，6-5稠合杂环基，5-6稠合杂芳基和5-6稠合杂环基，最好，R₁选自下列：

R₂各自独立地选自：-H，烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，氨基，烷基氨基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，芳基氨基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C₁₂)，环烷基氨基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，杂环基氨基，卤素，烷氧基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)和羟基；

R₃各自独立地选自：-H，烷基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，烷基氨基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，芳基氨基(较好C₆-C₁₈，更好C₆-C₁₂)，环烷基氨基(较好C₁-C₁₈，更好C-C₁₂)，杂环基氨基，烷氧基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，羟基，氰基，卤素，全氟烯丙基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，烷基亚硫酰基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，烷基磺酰基(较好C₁-C₁₈，更好C₁-C₁₂)，R₄NHSO₂-和-NHSO₂R₄；

V选自：O和H₂。

最后，在另一实施方案中，如上面所述的A选自：苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并***基，异喹啉基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡唑基嘧啶基，咪唑并嘧啶基，嘌呤基和

其中，W₁各自独立地选自：-CH-和-N-。

至于本发明的方法，通过开关控制配体和互补的开关控制口袋的相互作用来确定激酶的活化状态。激酶的一种构象来自开关控制配体与具体开关控制口袋的相互作用，同时另一种构象来自配体与不同开关控制口袋的相互作用。通常，配体与一个口袋，例如“开”口袋的相互作用，得到假设为活性构象的激酶，其中，所述激酶是生物活性的。类似地，当配体与另一种开关控制口袋，例如“关”口袋相互作用时，假定为失活的构象(其中，激酶不是生物活性的)。所述开关控制口袋选自单一、复合以及组合的开关控制口袋。所述开关控制配体和开关控制口袋之间的相互作用是动态的，因此，所述配体不总是和开关控制口袋相互作用。在一些情况下，所述配体不是在开关控制口袋(如当蛋白质从活性构象变为失活构象时出现)。在其它情况下，例如当配体和围绕蛋白质的环境相互作用，以确定与哪一个开关控制口袋相互作用时，所述配体不在开关控制口袋中。所述配体和具体开关控制口袋的相互作用部分受控于开关控制配体的氨基酸残基的电荷状态。当所述配体呈电中性状态时，它和一个开关控制口袋相互作用，并且当它呈带电状态时，它与其它开关控制口袋相互作用。例如，所述开关控制配体具有许多OH基团，并处于中性电荷状态。这种中性电荷状态使配体更可能通过OH基团和所选的口袋残基之间的氢键与一个开关控制口袋相互作用，由此产生来自相互作用的蛋白质构象。但是，若所述开关控制配体的OH基团通过磷酸化作用或一些其它方式变得带电荷，所述配体和其它开关控制口袋相互作用的倾向增加，所述配体将通过口袋和配体的带负电或正电的残基之间的互补共价键与这种其它开关控制口袋相互作用。当所述配体呈中性电荷状态，并且与其它开关控制口袋相互作用时，导致所述蛋白质呈所假设的相反构象。

当然，蛋白质的构象确定了蛋白质的活化状态，因此，在与蛋白质有关的疾病、过程和病症中起重要作用。例如，若代谢过程需要生物活性的蛋白质，但是，所述蛋白质开关控制配体留在开关控制口袋(即，“关”口袋)中，形成生物失活的蛋白质，所述代谢过程不能以正常速度出现。类似地，若疾病因生物活性的蛋白质急剧恶化，所述蛋白质开关控制配体人留在开关控制口袋(即，“开”口袋)中，形成生物活性的蛋白质构象，所述病症将恶化。因此，如通过本发明所证明的，通过选择性服用分子来选择性调节开关控制口袋和开关控制配体在治疗和控制与蛋白质有关的疾病、过程和病症中起重要的作用。

本发明一方面提供一种调节激酶，较好是p38α-激酶(包括共有野生型序列和疾病多形体)的活化状态。所述活化状态通常选自上调节(upregulated)和下调节(downregulated)状态。所述方法通常包括使激酶和具有通式(I)的分子接触的步骤。当这种接触出现时，所述分子结合到具体的开关控制口袋上，所述开关控制配体更倾向于和其它开关控制口袋(即，未占据的口袋)相互作用，并且不太倾向于和已经占据的开口控制口袋相互作用。结果，所述蛋白质更倾向于假设为活化或失活的构象(因此，被上调节或下调节)，这取决于哪一个开关控制口袋被分子占据。因此，使激酶与分子接触调节了蛋白质的活化状态。所述分子可作为任一开关控制口袋的拮抗剂或激动剂。分子与激酶之间的接触较好出现于激酶开关控制口袋的区域，更好是在激酶的叶间氧阴离子口袋中。在一些情况下，分子和口袋之间的接触也会改变其它相邻部位和口袋的构象，如ATP活性部位。这种变化也会影响蛋白质活性状态的调节和调节。较好的是，所述激酶的开关控制口袋区域包含氨基酸残基序列，它可操作的结合到通式I所示的分子上。这种结合存在于分子和具有优选区域的开关控制口袋的特定区域之间，所述优选区域包括α-C螺旋、α-D螺旋、催化环、活化环以及C-末端残基或C-叶残基(所有残基位于活化环的下游(向C-端))以及它们的组合。当结合区域是α-C螺旋时，这种螺旋中的一个优选结合序列是序列IIXXKRXXREXXLLXXM(SEQ ID NO.2)。当所述结合区域是催化环时，这种环中的一个优选结合序列是DIIHRD(SEQ ID NO.3)。当所述结合区域是活化环时，在这种环中的一个优选结合序列是选自DFGLSARHTDD(SEQ IDNO.4)、EMTGYVATRWYR(SEQ ID NO.5)以及其组合。当所述结合区域在C-叶残基中时，一个优选的结合序列是WMHY(SEQ ID No.6)。当需要生物失活的蛋白质构象时，将选择与开关控制口袋相互作用的分子，通常形成生物活性蛋白质构象(当与开关控制配体相互作用时)。类似地，当需要生物活性蛋白质构象时，选择与开关控制口袋相互作用的分子，通常形成生物失活的蛋白质构象(当和开关控制配体相互作用时)。因此，蛋白质的倾向假设为所需构象将通过服用所述分子来调节。在优选形式中，服用所述分子，以单独进行治疗，所述治疗选自：人炎症、类风湿关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、哮喘、痛风性关节炎、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性农毒症、中毒性休克综合症、成人呼吸窘迫综合症，中风，再灌注损伤，神经创伤，神经缺血，银屑病，再狭窄，慢性肺炎性疾病，骨吸收性疾病，移植物抗宿主反应，Chron氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，胃灼热，以及它们的组合。在这种形式中，需要选择与开关控制口袋相互作用的分子，这通常形成生物活性蛋白质构象，使蛋白质倾向于假设所述生物失活的形式，由此减轻病症。预计本发明的分子可以任何常规的形式服用，包括口服、肠胃外、吸入以及皮下。优选以口服形式服用。优选的分子包括上述优选的通式I所示化合物。

本发明另一方面提供一种治疗炎症的方法，所述方法包括给个体服用具有通式(I)的分子的步骤。这种病症通常会超量产生生物活性形式的蛋白质，包括激酶。

所述服用步骤通常包括使所述分子接触涉及炎症过程的激酶(优选p38α激酶)。当分子和激酶之间接触时，所述接触较好出现于激酶的叶间氧阴离子口袋中，它包括可操作地结合到通式I所示分子上的氨基酸残基序列。叶间氧阴离子口袋的优选结合区域包括α-C螺旋区域、α-D螺旋区域、催化环、活化环、C-末端残基以及它们的组合。当所述结合区域是α-C螺旋，这种螺旋中的一个优选结合序列是序列IIXXKRXXREXXLLXXM(SEQ ID NO.2)。当所述结合区域是催化环时，这种环中的一个优选结合序列是DIIGRD(SEQ ID NO.3)。当所述结合区域是活化环时，这种环中的一个优选结合序列是选自DFGARHTDD(SEQ ID NO.4)、EMTGYVATRWYR(SEQ ID NO.5)以及它们的组合的序列。

这种方法允许通过使激酶与分子(与开关控制口袋有关)接触，借助调节激酶的活化状态来治疗病症，上述接触步骤中，当和开关控制配体相互作用时，通常形成激酶的生物活性形式。由于配体不容易和开关控制口袋(与分子有关或被分子占据)相互作用，所述配体和开关控制口袋相互作用，形成生物失活形式的蛋白质。较好的是，所述病症选自人炎症、类风湿关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、哮喘、痛风性关节炎、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性农毒症、中毒性休克综合症、成人呼吸窘迫综合症，中风，再灌注损伤，神经创伤，神经缺血，银屑病，再狭窄，慢性肺炎性疾病，骨吸收性疾病，移植物抗宿主反应，Chron氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，胃灼热，以及它们的组合。至于本发明所述的其它方法，所述分子可以任一常规形式服用，具有任意常规赋形剂或成分。但是，优选服用口服剂量形式的分子。优选的分子再次选自上述通式(I)所示优选化合物。

附图简述

图1是本发明所述天然产生的哺乳动物蛋白质的示意图，包括“开”和“关”开关控制口袋、瞬时可修饰的开关控制配体；

图2是图1的蛋白质的示意图，其中开关控制配体处于和关开关控制口袋的结合关系，从而使蛋白质呈第一生物下调构象；

图3与图1类似，但开关控制配体处于其电荷修饰状态，其中某些氨基酸残基的OH基团被磷酸化；

图4与图2类似，但该蛋白质中的开关控制配体处于与开开关控制口袋的结合关系，从而使蛋白质呈不同于图2的第一构象的第二生物活性构象；

图4a是放大的示意图，显示了磷酸化的开关控制配体残基和开关控制口袋上的互补残基之间的结合；

图5与图1类似，但说明可能的小分子化合物处于与开和关开关控制口袋结合的关系；

图6是一种蛋白质，其中开关控制配体部分与开关控制口袋形成了复合开关控制口袋，并有小分子与所示复合口袋结合的关系；

图7是一种蛋白质的示意图，其中组合开关控制口袋是由开关控制口袋的部分、开关控制配体序列和活性ATP位点形成的，并有小分子与所示组合开关控制口袋结合关系。

优选实施方案的详细描述

本发明提供了合理开发与天然产生的蛋白质(例如哺乳动物尤其是人类蛋白质)相互作用以调节蛋白质活性的新的小分子调节剂的方法。也提供了新的蛋白质-小分子加合物。本发明优选采用天然产生的蛋白质，其具有一种构象性质，从而蛋白质可根据蛋白质活性的相应变化在体内改变它们的构象。例如，一种构象的给定蛋白质可被生物上调，而另一种构象的相同蛋白质可被生物下调。此外，本发明优选采用天然产生的蛋白质所利用的构象变化机制，通过蛋白质内称为“开关控制配体”和“开关控制口袋”的相互作用。

“开关控制配体”在这里是指天然产生的蛋白质内的一个区域或结构域，且具有一个或多个氨基酸残基，通过生化修饰(通常是磷酸化、硫酸化、酰化或氧化)可在各个状态之间在体内瞬时修饰这些残基。类似地，“开关控制口袋”是指天然产生的蛋白质内的许多毗邻或不毗邻的氨基酸残基，并包含残基，残基能够在体内结合处于其一种状态的开关控制配体的瞬时修饰残基，以诱导或限制蛋白质的构象从而调节蛋白质的生物活性，和/或残基能够结合非天然产生的开关控制调节剂分子以诱导或限制一种蛋白质构象从而调节蛋白质的生物活性。

本发明所述的蛋白质-调节剂加合物包括具有开关控制口袋的天然产生的蛋白质以及在所述开关控制口袋区域与蛋白质结合的非天然产生的分子，所述分子可通过诱导或限制蛋白质的构象而至少部分用来调节所述蛋白质的生物活性。优选地，所述蛋白质还含有相应的开关控制配体，所述配体在体内与所述口袋相互作用以调节蛋白质构象和生物活性，这样在配体-口袋相互作用时所述蛋白质呈第一构象和第一生物活性，并在所述配体-口袋相互作用不存在时呈第二种不同的构象和生物活性。

可参考图1-4理解开关控制配体/开关控制口袋相互作用的特性。具体地，在图1中，图示的蛋白质100包括“开”开关控制口袋102，和“关”开关控制口袋104，以及开关控制配体106。此外，图示的蛋白质还包括ATP活性部位108。在图1的示范性蛋白质中，配体106有三个具有侧链OH基团110的氨基酸残基。关口袋104含有相应的X残基112，开口袋102有Z残基114。在示范性例子中，蛋白质100将根据配体106上0H基团110的电荷状态改变其构象，即当0H基团未被修饰时呈现中性电荷，但当这些基团被磷酸化时呈现负电荷。

可参考图2-4理解口袋102、104和配体106的功能。在图2中，配体106与关口袋104操作性相互作用，从而0H基团110与X残基112相互作用形成口袋104的一部分。这种相互作用主要是由于OH基团110和残基112之间的氢键。如图所示，这种配体/口袋相互作用使蛋白质100呈不同于图1中所见的构象，并与蛋白质的关构象或生物下调构象相一致。

图3说明配体106从图2所示的关口袋相互作用构象移开同时OH基团110已被磷酸化，赋予该配体负电荷的状态。在这种状态下，该配体具有强烈的与开口袋102相互作用的倾向，从而将蛋白质构象改变成开状态或生物上调状态(图4)。图4a说明配体106上的磷酸化基团与正电荷残基114结合从而形成离子样稳定的键。注意，在图4的开构象中，蛋白质构象不同于图2的关构象，并可得到ATP活性部位，且蛋白质具有激酶功能。

图1-4说明蛋白质显示不连续口袋102和104以及配体106的简单状态。然而，在多数情况下观察到更加复杂的开关控制口袋模式。图6所示的状态中，由配体106和例如口袋102的氨基酸残基形成了与小分子相互作用的合适的口袋。“复合开关控制口袋”(composite switch control pocket)被定义为由配体106和口袋的残基构成，并用数字120表示。出于蛋白质调节的目的，小分子122与口袋120相互作用。

图7描述了另一更加复杂的开关口袋，其中口袋包括开口袋102的残基和ATP位点108以形成称为的“组合开关控制口袋”(combined switch control pocket)。这种组合口袋用数字124表示，也可包含配体106的残基。出于蛋白质调节的目的，合适的小分子126与口袋124结合。

应该理解，在图1-4所示的简单口袋状态中，小分子将与简单口袋102或104相互作用，在图6和7所示的更加复杂的状态中，相互作用口袋在口袋120或124区域。因此，概言之，小分子“在各个开关控制口袋区域”相互作用。

材料和方法

化合物的一般合成

这一部分的合成方案中，q是0或1。当q＝0时，取代基被合成的非干扰基团R₇取代。

按照方案1.1所示的合成路线，制备式I化合物，其中Q取自Q-1或Q-2，Y是亚烷基。异硫氰酸酯1与氯反应，随后加入异氰酸酯2，获得3-氧-噻二唑鎓盐2。用空气猝灭反应，获得式1-4的化合物。或者，异硫氰酸酯1与异硫氰酸酯5在反应条件下反应，获得式I-7的化合物。参见A.Martinez等，Journal of MedicinalChemistry(2002)45：1292。

中间体1，2和5可购得，或按照方案1.2制备。胺8与光气或光气等效物反应，获得异氰酸酯2。

同样地，按照S.Buchwald报道的方法，胺8与硫光气反应获得异硫氰酸酯5。胺8通过钯(O)-催化的胺化9制得，其中M是能氧化***钯(O)的基团。参见M.Wolter等，Organic Letters(2002)4：973；B.H.Yang和S.Buchwald，Journal ofOrganometallic Chemistry(1999)576(1-2)：125。在这一反应次序中，P是合适的胺保护基。采用在文献《有机合成中的保护基》(Protective Groups in OrganicSynthesis，Peter G.M.Wutts，Theodora Greene(编)第3版(1999年4月)Wiley，John&SOns，Incorporated；ISBN：0471160199)中报道的方法，使用和去除胺保护基。原料化合物9可以购得，或由本领域技术人员容易地制得：参见《March氏高级有机化学：反应、机制和结构》(March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanismsand Structure)，Michael B.Smith & Jerry March(编)第5版(2001年1月)Wiley John&SOns；ISBN：0471585890。

方案1.1

方案1.2

还可以通过方案1.3所示的合成路线，获得式I化合物，其中Q取自Q1或Q-2，Y是亚烷基。胺8与异氰酸酯或异硫氰酸酯2a反应，产生脲/硫脲8a，可通过加入氯羰基氧硫基氯环化。进一步的细节参见GB1115350和US3818024，Revankar等美国专利4,093,624和Klayman等JOC 1972，37(10)，1532。其中，R₄是易除去的保护基(如R＝3，4-d-甲氧基苄胺)，温和酸性脱保护条件如CAN或TFA的作用揭示I-4(X＝O)和I-7(X＝S)的母环体系。

方案1.3

如方案1.4所示，也可得到I-7。异氰酸酯或异硫氰酸酯2a与胺R₅NH₂缩合产生脲/硫脲2b，按照GB1115350和US3818024，当与氯羰基氧硫基氯反应时，产生2c。其中R₄是易除去的保护基(如R＝3，4-d-甲氧基苄胺)，温和酸性条件如CAN或TFA的作用揭示2d的母环体系。2d与NaH在DMF中反应，并置换，其中M是合适的离去基，如氯化物，溴化物或碘化物，产生I-4(X＝O)和I-7(X＝S)。

方案1.4

通过方案1.3所示的合成路线，可得到式I化合物，其中Q取自Q-1’或Q-2’，Y是亚烷基。异氰酸酯或异硫氰酸酯2a与氨缩合，产生脲/硫脲2e，按照GB1115350和US3818024，当它们与氯羰基氧硫基氯反应时，产生2f。2f与NaH在DMF中反应并置换，其中M是合适的离去基，如氯化物，溴化物或碘化物，产生I-4’(X＝O)和I-7’(X＝S)。

方案1.5

分别按照方案2.1和2.2所示的合成路线，可得到式I化合物，其中Q取自Q-3或Q-4，Y是亚烷基。12(其中M是合适的离去基)与氨基甲酸酯保护的肼13反应，获得中间体14。14与异氰酸酯反应，得到中间体15。15热环化，获得式I-36的1，2，4-***烷二酮。照此类推，方案2.2说明式I-18的3-硫-5-氧-1，2，4-***烷通过中间体14与异硫氰酸酯反应，随后热环化制得。

方案2.1

方案2.2

其中p是1的中间体12容易得到，或通过19与氨基甲酸酯10在钯(O)-催化条件下反应获得。M₁是氧化***钯(O)的基团，较好是碘或溴的基团，反应活性大于M。化合物19可以购得或由本领域技术人员制备。

方案2.3

也可以按照方案2.4所示的合成路线制备式I化合物，其中D取自Q-3或Q-4，Y是亚烷基。胺R₄NH₂氧化为相应的肼，与氯甲酸酯缩合，随后加热产生1，2，4-***烷二酮15a。在DMF中的NaH作用后，置换产生I-16(X＝O)和1-18(X＝S)，其中M是合适的离去基，如氯化物，溴化物或碘化物。

方案2.4

也可以按照方案2.4所示的合成路线制备式I化合物，其中D取自D-3’或D-4’，Y是亚烷基。当R₅是易除去的保护基(如R＝3，4-d-甲氧基苄胺)时，对15a的温和，酸性脱保护条件如CAN或TFA的作用揭示1，2，4-***烷二酮15b。15b通过DMF中NaH脱保护后，置换产生1-16’(X＝O)和I-18’(X＝S)，其中M是合适的离去基，如氯化物，溴化物或碘化物。

可以按照方案3所示的合成路线制备式I化合物，其中Q取自Q-5或Q-6，Y是亚烷基。肼20与氯磺酰基异氰酸酯和碱如三乙胺反应，得到中间体21A和21B的混合物，它们不能分离，但可以在原位进行环化，得到式I-22A和I-22B的化合物。化合物I-22A和I-22B可通过层析或分级结晶进行分离。任选地，化合物I-22A和I-22B可与醇R₄OH进行Mitsunobu反应，得到式I-23A和I-23B的化合物。化合物20通过结构14的氨基甲酸叔丁酯的酸催化脱保护来制备，其中R₁₀是叔丁基。

方案3

如方案4所示制备式I化合物，其中Q是Q-7，Y是亚烷基。胺8与马来酰亚胺24反应，其中M是合适的离去基，获得式I-25的化合物。化合物26，其中M是可氧化***Pd(O)的基团，可参与和马来酰亚胺27的Heck反应，获得式I-28的化合物。马来酰亚胺24和27可购得，或由本领域技术人员制备。

方案4

按照M.Tremblay等，Journal of Combinatorial Chesmistry(2002)4：429报道的方法，如方案5所示制备式I化合物，其中Q是Q-8，Y是亚烷基。聚合物结合的活化酯29(聚合物键是肟活化酯)与氯磺酰基异氰酸酯和叔丁醇反应，获得N-BOC磺酰脲30。使30与R₄OH进行Mitsunobu反应，得到31。BOC-基用酸，较好三氟乙酸除去，然后用碱，较好三乙胺处理，获得所需的磺胺海因1-32。任选地，中间体30用酸，较好三氟乙酸处理，获得N-未取代的磺胺海因1-33。

方案5

还可以按方案5a所示，制备式I化合物，其中Q是Q-8，Y是亚烷基。胺8与乙二醛半酯缩合，产生31a。氯磺酰基异氰酸酯首先与苄醇，然后与31a反应，产生31b，加热后产生I-32。

方案5a

按照方案5.2所示的合成路线制备式I化合物，其中Q取自Q-8’。通过Muller andPuBois JOC 1989，54，4471的方法形成31c，用NaH/DMF或NaH/DMF脱保护，随后烷基化，产生I-32’，其中M是合适的离去基，如氯化物，溴化物或碘化物。或者，还可以如方案5.3所示得到I-32’。boc-磺酰胺氨基乙酯与醇8b(通过类似于对胺8的方法制备)的Mitsunobu反应，产生31c，用2N HCL在二噁烷中除去Boc后通过NaH对31d的作用环化，产生I-32’。

方案5.2

方案5.3

如方案6所示制备式I化合物，其中Q是Q-9，Y是亚烷基。聚合物结合的氨基酸酯34与异氰酸酯反应，获得中间体脲35。用碱处理，较好是吡啶或三乙胺处理35，可选择加热，得到式I-36的化合物。

方案6

也可以如方案6.1所示制备式I化合物，其中Q是Q-9，Y是亚烷基。醛8c在还原胺化条件下与甘油的叔丁酯反应，产生35a。异氰酸酯2a与对硝基苯酚(或相应的R₄NH₂胺与氯甲酸对硝基苯酯缩合)缩合，产生氨基甲酸对硝基苯酯，当与脱保护的35a反应时，产生脲，用酸脱保护时产生35b。式I-36可通过NaH作用和加热直接由35b获得。

方案6.1

按照方案6.2所示的合成路线制备式I化合物，其中Q取自Q-9’。采用JP10007804A2和Zvilichovsky和Zucker，Israel Journal of Chemistry，1969，7(4)，547-54所述的方法形成35c，并用NaH/DMF或NaH/DMF脱保护，随后置换M，其中M是合适的离去基，如氯化物，溴化物或碘化物，产生I-36’。

方案6.2

分别如方案7.1和7.2所述，制备式I化合物，其中，Q是Q-10或Q-11，Y是亚烷基。醇37(Z＝O)或胺37(Z＝NH)用氯磺酰基异氰酸酯处理，获得结构38的中间体氨基甲酸酯或脲。38用结构HN(R₄)₂的胺和碱，较好三乙胺或吡啶处理，得到式I-39的磺酰脲。氯磺酰基异氰酸酯与醇(Z＝O)或胺(Z＝NR₄)40反应，获得中间体41。41用胺8和碱，较好三乙胺或吡啶处理，得到式I-42的磺酰脲。

方案7.1

按照方案8所示的合成路线制备式I化合物，其中，Q取自Q-12。吡啶43，其中TIPS是三-异丙基甲硅烷基，在标准条件下(K₂CO₃，DMF，R₄-I或使用R₄-OH的Mitsunobu条件)烷基化，产生吡啶衍生物44，该衍生物与化合物12反应，获得式I-45的吡啶酮，其中M是合适的离去基。

方案8

按照方案9所示的合成路线制备式I化合物，其中，Q取自Q-13。从易得到的吡啶46开始，在标准条件下烷基化(K₂CO₃，DMF，R₄-I或使用R₄-OH的Mitsunobu条件)产生吡啶衍生物47。用K₂CO₃，DMF，R₄-I进行N-烷基化，获得式48的吡啶酮。分配中间体48进行Heck反应，得到I-49；Buchwald胺化反应，得到I-51；或Buchwald Cu(I)催化O-芳基化反应，得到I-52。Heck反应产物I-49还可以任选地氢化，获得饱和化合物I-50。其中苯醚R₄基团是甲基，式I-49，I-50，I-51或I-52化合物用三溴化硼或氯化锂处理，获得式I-53化合物，其中R₄是氢。

方案9

按照方案9所示的合成路线制备式I化合物，其中，Q取自Q-14。从易得到的吡啶54开始，在标准条件下烷基化(K₂CO₃，DMF，R₄-I或使用R₄-OH的Mitsunobu条件)，产生吡啶衍生物55，用K₂CO₃，DMF，R₄-I进行烷基化，获得式56的吡啶酮。分配中间体56，其中M是合适的离去基，较好是溴或氯，进行Heck反应，得到I-57；Buchwald胺化反应，得到I-59；Buchwald Cu(I)催化O-芳基化反应，得到I-60。Heck反应产物I-57还可以任选氢化，获得饱和化合物I-58。其中R₄是甲基，式I-57，I-58，I-59或I-60的化合物用三溴化硼或氯化锂处理，获得式I-61化合物，其中R₄是氢。

方案10

如方案11和12所示的合成路线制备式I化合物，其中，Q取自Q-15。起始酯62可通过标准条件下TBS-醚和酯形成，由相应司可酸(secoacid)得到。保护的司可酯(secoester)62与Meerwin盐反应产生乙烯基醚63作为一对区域异构体(regioisomer)。或者，62与二甲胺反应获得插烯物氨基甲酸酯64。通过与脲缩65合，共沸除去二甲胺或甲醇，形成二氢嘧啶二酮66。二氢嘧啶二酮66可任选地通过Mitsunobu反应，进一步被醇R₄₀H取代，得到化合物67。

方案12说明进一步合成中间体67。67用氟化物(氟化四正丁铵或氟化铯)处理，达到除去甲硅烷基保护基(TBS)，得到伯醇68。68与异氰酸酯2反应，得到式I-69化合物。或者，68与[R₆₀₂C(NH)_p]_q-D-E-M反应，其中M是合适的离去基，获得式I-70的化合物。使用Dess-Martin高碘烷(periodinane)(D.Dess，J.Martin，J.A711.Chem.SOc.(1991)113：7277)或四正烷基peruthenate(W.Griffith，S.Ley，Aldrichimica Acta(1990)₂3：13)氧化68，得到醛71。71用胺8还原胺化，得到式I-72的化合物。或者，醛71与乙酸铵在还原烷基化条件下反应，得到伯胺73。73与异氰酸酯2反应获得式I-74的化合物。

方案11

方案12

按照方案13和14所示的合成路线制备式I化合物，其中，Q取自Q-16。起始酯75可通过在标准条件下TBS-醚和酯的形成，由相应司可酸得到。受保护的司可酯75与Meerwin盐反应，产生乙烯基醚76，作为一对区域异构体。或者，75与二甲胺反应，获得插烯物氨基甲酸酯77。通过与脲65缩合，共沸除去二甲胺或甲醇，形成二氢嘧啶二酮78。二氢嘧啶二酮78还任选地进一步通过Mitsunobu反应被醇R₄₀H取代，得到化合物79。式I-81，I-82，I-84和I-86的化合物可按照方案14所示，通过类似于前面方案12中所述的次序制备。

方案13

方案14

乙酰乙酸烷基酯87可购得，并能如方案15所示直接转化为酯88。用NaHMDS在THF中处理87，随后用甲醛和TBSC₁(n＝1)或Q-(CH₂)_n-OTBS(n＝2-4)猝灭，得到化合物88。

方案15

按照方案16.1和16.2所示的合成路线制备式I化合物，其中，Q取自Q-17，以BOC-保护的肼13开始，该肼通过用氰基硼氢化钠和酸提取(workup)介导的乙二醛衍生物的还原烷基化，转化为1，2-二取代肼89。回流下，89与丙二酸二乙酯在苯中缩合，产生杂环90。用N₂₀₄在苯中氧化(参见Cardill，Merlini和Boeri Gazz.Chim.Ital.，(1966)9：8)为硝基丙二酰肼91，并用P₂₀₅在苯中进一步处理(参见：Cardillo，G.等，Gazz.Chim.Ital.(1966)9：973-985)，产生三羰基92。或者，90用Brederick试剂(t-BuOCH(N(Me₂)₂处理，得到93，进行臭氧分解，用DMS和甲醇提取，获得保护的三羰基92。化合物92通过CsF在THF作用易脱保护，产生伯醇94。通过顺序甲苯磺酸酯形成，叠氮化物置换和和氢化，醇94可任选转化为伯胺95。

方案16.1

铜(I)催化下，94与(杂)芳基卤化物26反应，其中M是碘代，溴代或氯代，获得化合物I-96。用含水酸对二甲基缩酮任选脱保护，得到式I-98的化合物。照此类推，胺95与26在钯(0)催化下反应，获得式I-97的化合物。用含水酸对二甲基缩酮任选脱保护，得到式I-99的化合物。

方案16.2

按照方案16.3所示的合成路线制备式I化合物，其中，Q取自Q-17。用NaH/DMF或NaH/DMF对4，4-二甲基-3，5-二氧-吡唑烷(95a，按照Zinner和Boese，D.Pharmazie1970，25(5-6)，309-12和Bausch，M.J.等J.Org.Chem.1991，56(19)，5643所述方法制备)脱保护，随后置换M，其中M是合适的离去基，如氯化物，溴化物或碘化物，产生I-99a。

方案16.3

如方案17.1和17.2所示制备式I化合物，其中，Q取自Q-18。氨基酯100进行还原烷基化，得到中间体101。使用酸活化剂如二环己基碳二亚胺(DCC)/羟基苯并***(HOBt)，胺101与羧酸缩合，获得中间体酰胺102。捕集原位产生的醇盐103并将103传递给乙酸介导的树脂释放后，可由Amberlyst A-26氢氧化物树脂介导酰胺102环化为四聚酸104。

方案17.1

方案17.2说明将中间体104转化为式I化合物的合成次序。醇104.1与芳基卤化物或杂芳基卤化物26(Q＝卤素)在铜(I)催化下反应，得到式I-105.1的化合物。胺104.2和104.3与26在Buchwald钯(O)催化胺化条件下反应，获得式I-105.2和I-105.3的化合物。乙炔104.4与26在SOnogashira偶联条件下反应，获得式I-105.4化合物。化合物I-105.4通过标准氢化可任选还原为相应的饱和类似物I-105.5。

方案17.2

按照在方案18中说明制备式I化合物，其中，Q取自Q-19，Q-20或Q-21。使用脱水剂，较好二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，可购得的Kemp酸106转化为其酐107。107与胺R₄NH₂反应，获得中间体酰胺，该酰胺可通过与DIC或EDC反应，环化为酰亚胺108。或者，107与胺8反应，获得式I-110酰胺。酰胺I-110还可任选和DIC或EDC反应，得到式I-111的化合物。酸108进一步与胺8反应，得到式I-109的化合物。

方案18

按方案19.1至19.3所示制备式I化合物，其中，Q取自Q-22或Q-23。按照方案19.1所示，由二卤代(杂)芳基112制备中间体113和114，其中M2是比M1更强的离去基。112与胺37(Z＝NH)在碱存在下热反应，或通过钯(O)催化，在碱和膦配体存在下反应，获得化合物113。或者，112与醇37(X＝O)在碱存在下热反应，或通过铜(I)催化，在碱存在下反应，获得化合物114。

方案19.1

方案19.2说明中间体113转化为式I-115，I-118或117化合物。113用含水氧化铜或碱性氢氧化物处理，获得式I-115的化合物。或者，在铜(I)催化下，在乙二醇和碳酸钾存在下，113用叔丁基硫醇处理，得到116(参见F.Y.Kwong和S.L.Buchwald，Organic Letters(2002)4：3517)。叔丁基硫116与酸反应，获得所需的式I-118的硫醇。或者，113用过量氨在加压条件下处理，获得化合物117。

方案19.2

方案19.3说明采用类似于方案19.2中所述的次序，中间体114转化为式I-119，I-122和121的化合物。

方案19.3

按方案20所示制备式I化合物，其中，Q取自Q-24，Q-25或Q-26。化合物I-115或I-119与氯磺酰基异氰酸酯反应，随后通过原位与胺HN(R₄)₂反应，得到式I-123或I-124的化合物。化合物I-118或I-122与过酸，较好过乙酸或三氟过乙酸反应，获得式I-125或I-126的化合物。化合物117或121与氯磺酰基异氰酸酯反应，随后原位与胺HN(R₄)₂或醇R₄₀H反应，获得式I-127，I-128，I-129或I-130的化合物。

方案20

按照方案21中的说明制备式I化合物，其中，Q取自Q-27。硫吗啉用醛131还原烷基化，获得苄胺132，然后进行过酸氧化，得到硫吗啉砜133(参见C.R.JohnSOn等，Tetrahedron(1969)₂5：5649)。中间体133与胺8(Z＝NH₂)在Buchwald钯-催化胺化条件下反应，得到式I-134的化合物。或者，化合物133与醇8(Z＝OH)在Buchwald铜(I)催化条件下反应，获得式I-135的化合物。或者，中间体133与链烯烃在钯(O)-催化的Heck反应条件下反应，得到式I-136的化合物。化合物I-136通过标准氢化条件，在二酰亚胺作用下，任选还原为相应的饱和类似物I-137。

方案21

也如方案21.1中说明制备式I化合物，其中，Q取自Q-27。醛8c可与氨还原性胺化，产生的胺与二乙烯基砜缩合，产生I-134。中间体134a也可以通过在各种标准条件下还原酰胺8d得到。

方案21.1

更普遍地，如方案12.2所示，胺134c可通过酰胺134b的还原得到。按方案21.1所示，也可得到吗啉酰胺类似物134d和吗啉类似物134e。

方案21.2

按照方案22说明的次序制备式I化合物，其中，Q取自Q-28或Q-29。易得到的酰胺138与氯磺酰基异氰酸酯反应，得到中间体140，它原位与胺HN(R₄)₂或醇R₄₀H反应，分别获得式I-141或I-142的化合物。或者，酰胺138与磺酰氯反应，获得式I-139的化合物。

方案22

按照方案23所示制备式I化合物，其中Q取自Q-30。易得到的N-BOC酐143(参见S.Chen等，J.Am.Chem.SOc.(1996)118：2567)与胺HN(R₄)₂或醇R₆OH反应，分别获得酸144或145。中间体144或145进一步与胺HN(R₄)₂在酸活化剂，较好PyBOP和二异丙基乙胺存在下反应，得到二酰胺146或酯-酰胺147。中间体145通过与烷基碘在碱，较好碳酸钾存在下反应转化为二酯148。中间体146-148用HCL/二噁烷处理，得到仲胺149-151，然后与酸152在PyBOP和二异丙基乙胺存在下缩合，得到式I-153的化合物。

方案23

按照方案24说明的次序，制备式I化合物，其中Q取自Q-31或Q-32。易得到的亚磺酰胺154用胺37(Z＝NH)，醇37(Z＝O)或链烯烃37(Z＝-CH＝CH₂)处理，得到式I-155的化合物。亚磺酰胺I-155用亚碘酰苯在醇R₄OH存在下处理，得到式I-157的磺基亚氨酸酯(参见D.Leca等，Organic Letters(2002)4：4093)。或者，化合物I-155(Z＝-CH＝CH)可任选还原为饱和类似物I-156(Z＝CH₂-CH₂-)，它们转化为相应的磺基亚氨酸酯I-157。

易得到的磺酰氯154.1用胺HN(R₄)₂和碱处理，得到式I-154.2的化合物。

方案24

按照方案25所示制备式I化合物，其中Q取自Q-33。易得到的腈158与胺37(Z＝NH)，醇37(Z＝O)或链烯烃37(Z＝-CH＝CH₂)反应获得式I-159的化合物。通过标准催化氢化条件，化合物I-159(其中Z＝CH＝CH-)任选还原为其饱和类似物I-160。化合物I-159或I-160用金属叠氮化物(较好叠氮化钠或叠氮化锌)处理，得到式I-161的四唑。

方案25

按照方案26所示，制备式I化合物，其中Q取自Q-34。易得到的酯162与胺37(Z＝NH)，醇37(Z＝O)或链烯烃37(Z＝-CH＝CH₂)反应获得式I-163的化合物。通过标准氢化条件，化合物I-163(其中Z是-CH＝CH-)任选转化为饱和类似物I-164。通过涉及还原酯为苄醇，将该醇转化为苄基溴，该溴化物用亚磷酸三烷基酯处理的Arbuzov反应次序，化合物I-163或I-164转化为所需的膦酸酯I-165。或者，膦酸酯I-165通讨用三氟化二乙氨基硫(DAST)处理转化为氟化类似物-166。

方案26

按照方案27制备式I化合物，其中Q取自Q-35。易得到的酰基氯167与噁唑烷二酮在碱存在下反应，获得N-酰基噁唑烷酮168。中间体168与胺37(Z＝NH)，醇37(Z＝O)或链烯烃37(Z＝-CH＝CH₂)反应，获得式I-169的N-酰基噁唑烷酮。在标准氢化条件下，化合物I-169(其中Z是-CH＝CH-)任选转化为饱和类似物I-170。

方案27

按方案27.1所述制备式I化合物，其中Q取自Q-35。中间体8a，其中的M是合适的离去基如氯化物，溴化物或碘化物，与三乙基膦回流，产生的磷酰基中间体在温和条件下皂化，产生I-165。

方案27.1

按照方案28.1和28.2所述制备式I化合物，其中Q取自Q-36。叔丁基硫取代的哌嗪用易得到的醛131还原烷基化，得到苄基哌嗪171。中间体171与胺37(Z＝NH)，醇37(Z＝O)或链烯烃37(Z＝-CH＝CH₂)反应，分别得到化合物172，173或174。或者，中间体174在标准氢化条件下转化为饱和类似物175。

方案28.1

方案28.2说明中间体叔丁基硫172-175转化为磺酸，采用两步法，涉及叔丁基硫的酸催化脱保护为相应的硫醇，以及随后过酸氧化(较好用过乙酸或二氟过乙酸)硫醇为所需的式I-176的磺酸。

方案28.2

在某些情况下，Z＝NH，O，CH＝CH，CH₂-CH₂制备杂合物p38-α激酶抑制剂，该抑制剂还含有ATP-口袋结合部分或变构口袋结合部分R₁-X-A。式R₁-X-A中间体的功能化合成可通过方案29所示完成。易得到的中间体177含有能氧化加成到钯(O)的基团M，该中间体与胺178(X＝NH)在Buchwald Pd(O)胺化条件下热反应，获得179。或者，胺或醇178(X＝NH或O)与177在碱存在下，在核芳族取代反应条件下反应，获得179。或者，醇178(X＝O)与177在Buchwald铜(I)-催化条件下反应，获得179。在其中p＝1的情况，除去179的氨基甲酸酯，较好在酸条件下，当R₆是叔丁基时，获得胺180。其中p＝0的情况，酯179转化为酸181，较好在酸条件下，当R₆是叔丁基时。

方案29

方案30说明制备胺180的另-种顺序。胺或醇178与硝基(杂)芳烃182反应，其中M是离去基，较好M是氟化物或M是能氧化***钯(O)的基团，较好M的溴代，氯代或碘代，得到中间体183。硝基在标准氢化条件下还原或用还原金属，如氯化亚锡处理，得到胺180。

方案30

制备杂化物p38-α激酶抑制剂时，采用类似于方案29所述的条件，式I-184化合物，其中Q是1，可转化为胺I-185(p＝1)或酸I-186(p＝0)。按照方案1.1，2.1，2.2，3，4，5，6，7.1，7.2，8，9，10，12，14，16.2，17.2，18，19.1，19.2，19.3，20，21，22，23，24，25，26，27或28.2所述，制备式I-184的化合物。

方案31

化合物I-184来自于方案1.1，2.1，2.2，3，4，5，6，7.1，7.2，8，9，10，12，14，16.2，17.2，18，19.1，19.2，19.3，20，21，22，23，24，25，26，27，28.2

方案32所示为制备式I的抑制剂，所述抑制剂含有连接氧阴离子(oxyanion)口袋结合部分和R₁-X-A部分的酰胺键-CO-NH-。用活化剂，较好是PyBOP，在二-异丙基乙胺和胺1-185存在下处理酸181，得到式I化合物。或者，式I的反酰胺可通过用PyBOP在二-异丙基乙胺和胺180存在下处理酸I-186形成。

方案32

方案33所示是制备式I抑制剂，抑制剂含有连接氧阴离子口袋结合部分和R₁-X-A部分的脲键NH-CO-NH-。用氯甲酸对硝基苯酯和碱处理胺I-185，获得氨基甲酸酯187。187与胺180反应，得到式I的脲。

方案33

式I

(杂合抑制剂，具有氧阴离子口

袋结合部分Q和部分R1-X-A)

或者，按方案33所示制备式I的抑制剂，抑制剂含有连接氧阴离子口袋结合部分和R₁-X-A部分的脲键NH-CO-NH-。用氯甲酸对硝基苯酯和碱处理胺180，获得氨基甲酸酯188。188与胺I-185反应，得到式I的脲。

方案34

式1

(杂合抑制剂，具有氧阴离子口

袋结合部分Q和部分R1-X-A)

P38-α激酶抑制剂的亲合力和生物评价

如前面所述，采用荧光结合试验来测定具有未磷酸化的P38-α激酶的式I抑制剂的结合：参见J.Regan等，Jozcnaal of Medicinal Chemistry(2002)45：2994。

1.P38 MAP激酶结合测定

采用SKF 86002作为荧光探针竞争试验，测定对p38MAP激酶的小分子调节剂的结合亲合力，按照公开方法进行改进(C.Pargellis，等Nature StructuralBiology(2002)9，268-272.J.Regan，等J.Med.Chem.(2002)45，2994-3008)。简单地说，SKF 86002，p38激酶的蛋白质抑制剂(Kd＝180nM)，当其结合到激酶在340nm被激发时，发射约420nm的荧光。因此，抑制剂对p38激酶的结合亲合力可由其降低从SKF86002荧光的能力测定。该测定在一个384板(Greiner不透明384板)，在PolarstarOptima板读数器(BMG)上进行。通常，反应混合物含有1μM SKF 86002，80nM p38激酶和不同浓度的抑制剂，在20mM Bis-Tris丙烷缓冲液中，pH 7，含有0.15％(w/v)正辛基葡糖苷和2mM EDTA，在65μl最终体积中。通过加入酶引发该反应。板在室温(约25℃)孵化2小时，之后读出在420nm的发射和在340nm的激发。比较rfu(相对荧光单位)值与对照(没有抑制剂)的值，计算各抑制剂浓度的抑制百分数。抑制剂的IC₅₀值由使用Prism，在抑制剂的浓度范围获得的抑制％值计算。当评定时间依赖性抑制时，在多个反应时间如0.5，1，2，3，4和6小时读出平板。在每一时间点计算IC₅₀值。如果IC₅₀值随反应时间下降(4小时内大于2倍)，抑制是作为时间依赖确定的。

实施例	IC₅₀，nM	时间依赖
实施例	IC₅₀，nM	时间依赖	1	292	是
2	997	否	1	292	是
2	997	否	3	231	是
4	57	是	3	231	是
4	57	是	5	1107	否
6	238	是	5	1107	否
6	238	是	7	80	是
8	66	是	7	80	是
8	66	是	9	859	否
10	2800	否	9	859	否
10	2800	否	11	2153	否
12	约10000	否	11	2153	否
12	约10000	否	13	384	是
15	949	否	13	384	是
15	949	否	19	约10000	否

21	48	是
21	48	是	22	666	否
25	151	是	22	666	否
25	151	是	26	68	是
29	45	是	26	68	是
29	45	是	30	87	是
31	50	是	30	87	是
31	50	是	32	113	是
37	497	否	32	113	是
37	497	否	38	508	否
41	75	是	38	508	否
41	75	是	42	373	否
43	642	否	42	373	否
43	642	否	45	1855	否
46	1741	否	45	1855	否
46	1741	否	47	2458	否
48	3300	否	47	2458	否
48	3300	否	57	239	是

在THP-1细胞测定中进行式I的p38-α激酶抑制剂的生物评价，测定LPS-刺激的TNF-α产生的抑制。参见J.Regan等，Journal of Medicinal Chemistry(2002)45：2994。

实施例

下面实施例提出本发明的优选方法。但是，应理解这些实施例仅用于说明，不构成对本发明总体范围的限制。

[Boc-硫酰胺]氨基酯(试剂AA)，1，5，7-三甲基-2，4-二氧-3-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-7-羧酸(试剂BB)和Kemp酸酐(试剂CC)按照文献中的方法制备。详细参见Askew等J.Am.Chem.SOc.1989，111，1082。

实施例A

在0℃，在间氨基苯甲酸(200g，1.46mol)的浓HCL的溶液(200mL)中加入NaNO₂(102g，1.46mol)的水溶液(250mL)。搅拌反应混合物1小时，然后在0℃，加入SnC₁₂·2H₂O(662g，2.92mol)的浓HCL(2L)溶液，在室温再搅拌反应2小时。过滤沉淀物，用乙醇和醚洗涤，得到盐酸3-肼基-苯甲酸，为白色固体。

来自前面反应的粗原料(200g，1.06mol)和4，4-二甲基-3-氧-戊腈(146g，1.167mol)的乙醇溶液(2L)加热回流过夜。真空蒸发反应溶液，残余物通过柱层析纯化，产生3-(3-叔丁基-5-氨基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(实施例A，116g，40％)，与3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(93g，36％)一起为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)：8.09(s，1H)，8.05(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.87(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，5.64(s，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(s，9H).

实施例B

在0℃在1-萘基异氰酸酯(9.42g，55.7mmol)和吡啶(44mL)的THF(100mL)溶液中加入实施例A(8.0g，27.9mmol)的THF(200mL)溶液。室温搅拌该混合物1小时，加热直到所有固体溶解，室温下再搅拌3小时，用H₂O(200mL)猝灭。过滤沉淀物，用稀HCL和H₂O洗涤，真空干燥，产生3-[3-叔丁基-5-(3-萘-1-基)脲基]-1H-吡唑-1-基]苯甲酸乙酯(12.0g，95％)，为白色粉末。¹HNMR(DMSO-d₆)：9.00(s，1H)，8.83(s，1H)，8.257.42(m，11H)，6.42(s，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(s，9H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：457.10(M+H⁺)。

实施例C

在0℃，在实施例A(10.7g，70.0mmol)在吡啶(56mL)和THF(30mL)混合物溶液中加入4-硝基苯基4-氯苯基氨基甲酸酯(10g，34.8mmol)的THF(150mL)溶液。室温搅拌该混合物1小时，加热直到所有固体溶解，室温下再搅拌3小时。加入H₂O(200mL)和CH₂C₁₂(200mL)，分离水相，用CH₂C₁₂(2×100mL)萃取。合并的有机层用1N NaOH，0.1N HCl，饱和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，产生3-{3-叔丁基-5-[3-(4-氯苯基)脲基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸乙酯(8.0g，52％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.11(s，1H)，8.47(s，1H)，8.06(m，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.30(q，J＝6.8Hz，2H)，1.27(s，9H)，1.25(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：441(M+H⁺)。

实施例D

在N₂下，-10℃，在实施例B(8.20g，18.0mol)的THF(500mL)搅拌溶液中加入LiAlH₄粉末(2.66g，70.0mmol)。室温搅拌该混合物2小时，通过缓慢加入冰分解过量的LiAlH₄。用稀HCL酸化反应混合物至pH＝7，真空浓缩，残余物用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机层，产生1-{3-叔丁基-1-[3-(羟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(萘-1-基)脲(7.40g，99％)，为白色粉末。¹H NMR(DMSO-d₆)：9.19(s，1H)，9.04(s，1H)，8.80(s，1H)，8.26-7.35(m，11H)，6.41(s，1H)，4.60(s，2H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：415(M+H⁺)。

实施例E

实施例C(1.66g，4.0mmol)和SOC₁₂(0.60mL，8.0mmol)的CH₃C₁(100mL)溶液回流3小时，真空浓缩，产生1-{3-叔丁基-1-[3-氯甲基]苯基}-1H-吡唑-5-基}-3-(萘-1-基)脲(1.68g，97％)，为白色粉末。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.26(s，1H)，9.15(s，1H)，8.42-7.41(m，11H)，6.40(s，1H)，4.85(s，2H)，1.28(s，9H)。MS(ESI)m/z：433(M+H⁺)。

实施例F

在N₂下，-10℃，在实施例C(1.60g，3.63mmol)的THF(200mL)搅拌溶液中加入LiAlH₄粉末(413mg，10.9mmol)。搅拌该混合物2小时，通过加入冰骤冷过量LiAlH₄。溶液用稀HCL酸化至pH＝7。缓慢除去溶剂，过滤固体，并用EtOAc(200+100mL)洗涤。浓缩滤液，产生1-{3-叔丁基-1-[3-羟甲基]苯基}-1H-吡唑-5-基}-3-(4-氯苯基)脲(1.40g，97％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.11(s，1H)，8.47(s，1H)，7.47-7.27(m，8H)，6.35(s，1H)，5.30(t，J＝5.6Hz，1H)，4.55(d，J＝5.6Hz，2H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z：399(M+H⁺)。

实施例G

实施例F(800mg，2.0mmol)和SOC₁₂(0.30mL，4mmol)的CHCL₃(30mL)溶液缓和地回流3小时。真空蒸发溶剂，残余物溶解在CH₂C₁₂(2×20mL)中。除去溶剂后，得到1-{3-叔丁基-1-[3-(氯甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(4-氯苯基)脲(812mg，97％)，为白色粉末。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.57(s，1H)，8.75(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50-7.26(m，7H)，6.35(s，1H)，4.83(s，2H)，1.27(s，9H)；MS(ESI)m/z：417(M+H⁺)。

实施例H

在N₂下，0℃，在LiAlH₄(5.28g，139.2mmol)的THF(1000mL)悬浮液中分批加入实施例A(20.0g，69.6mmol)。搅拌反应混合物5小时，用1N HCL在℃猝灭，过滤沉淀物，用EtOAc洗涤，蒸发滤液，产生[3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲醇(15.2g，89％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：7.49(s，1H)，7.37(m，2H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，5.35(s，1H)，5.25(t，J＝5.6Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.53(d，J＝5.6Hz，2H)，1.19(s，9H)；MS(ESI)m/z：246.19(M+H⁺)。

前面反应的原料(5.0g，20.4mmol)溶解于无水THF(50mL)和SOC₁₂(4.85g，40.8mmol)，室温搅拌2小时，真空浓缩，产生3-叔丁基-1-(3-氯甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺(5.4g)，将其加入到N₃(3.93g，60.5mmol)的DMF(50mL)溶液。在30℃加热反应混合物2小时，倒入H₂O(50mL)中，用CH₂C₁₂萃取。合并有机层，用MgSO₄干燥，真空浓缩，产生粗3-叔丁基-1-[3-(叠氮基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(1.50g，5.55mmol)。

实施例I

将实施例H溶解在无水THF(10mL)中，室温下加入1-异氰基萘(1.13g，6.66mmol)和吡啶(5.27g，66.6mmol)的THF(10mL)溶液。搅拌混合物3小时，用H₂₀(30mL)猝灭，过滤产生的沉淀物，用1N HCL和醚洗涤，产生1-[2-(3-叠氮基甲基-苯基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]-3-萘-1-基-脲(2.4g，98％)，为白色固体。

在1个大气压下，室温，前面反应的原料和Pd/C(0.4g)在THF(30mL)中氢化2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，产生1-{3-叔丁基-1-[3-(氨基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(萘-1-基)脲(2.2g，96％)，为黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)：9.02(s，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，2H)，7.67-7.33(m，9H)，6.40(s，1H)，3.81(s，2H)，1.27(s，9H)：MS(ESI)m/z：414(M+H⁺)。

实施例J

室温下，在实施例H(1.50g，5.55mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入4-氯苯基异氰酸酯(1.02g，6.66mmol)和吡啶(5.27g，66.6mmol)的THF(10mL)溶液。搅拌反应混合物3小时，然后加入H₂O(30mL)。过滤沉淀物，用1N HCL和醚洗涤，得到1-{3-叔丁基-1-[3-(氨基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(4-氯苯基)脲(2.28g，97％)，为白色固体，无需进一步纯化可用于下一步骤。MS(ESI)m/z：424(M+H⁺)。

实施例K

在苄胺(16.5g，154mmol)和溴代乙酸乙酯(51.5g，308mmol)的乙醇(500mL)溶液中加入K₂CO₃(127.5g，924mmol)。室温搅拌混合物3小时，过滤，用EtOH洗涤，真空浓缩，层析，产生N-(2-乙氧基-2-氧乙基)-N-(苯基甲基)-甘氨酸乙酯(29g，67％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.39-7.23(m，5H)，4.16(q，J＝7.2Hz，4H)，3.91(s，2H)，3.54(s，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)：m/e：280(M++H).

N-(2-乙氧基-2-氧乙基)-N-(苯基甲基)-甘氨酸乙酯(7.70g，27.6mmol)的甲胺溶液(25-30％，50mL)在一密封管内加热到50℃3小时，冷却至室温，真空浓缩，产生N-(2-甲基氨基-2-氧乙基)-N-(苯基甲基)-甘氨酸甲酰胺，产量(7.63g)。¹HNMR(CDCl₃)：δ7.35-7.28(m，5H)，6.75(brs，2H)，3.71(s，2H)，3.20(s，4H)，2.81(d，J＝5.6Hz，6H)；MS(ESI)m/e 250(M+H⁺)。

N-(2-甲基氨基-2-氧乙基)-N-(苯基甲基)-甘氨酸甲酰胺(3.09g，11.2mmol)的MeOH(30mL)的混合物中加入10％Pd/C(0.15g)。搅拌该混合物，在40psi H₂下加热到40℃10小时，过滤和真空浓缩，产生N-(2-甲基氨基-2-氧乙基)-甘氨酸甲酰胺，产量(1.76g)。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.95(brs，2H)，3.23(s，4H)，2.79(d，J＝6.0，4.8Hz)，2.25(brs 1H)；MS(ESI)m/e 160(M+H⁺)。

实施例1

在1-甲基-[1，2，4]***烷-3，5-二酮(188mg，16.4mmol)和氢化钠(20mg，0.52mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入实施例E(86mg，0.2mmol)。室温搅拌反应过夜，用H₂O(10mL)猝灭，用CH₂C₁₂萃取，分离有机层，用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，真空浓缩。残余物通过制备HPLC纯化，产生1-(3-叔丁基-1-{3-[(1-甲基-3，5-二氧-1，2，4-***烷-4-基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-3-(萘-1-基)脲(实施例1，14mg)。¹HNMR(CD₃₀D)：δ7.88-7.86(m，2H)，7.71-7.68(m，2H)，7.58(m，2H)，7.60-7.42(m，5H)，6.49(s，1H)，4.85(s，1H)，1.34(s，9H)，1.27(s，6H)；MS(ESI)m/z：525(M+H⁺)。

实施例2

按照类似于实施例1的方式合成标题化合物，使用实施例G，产生1-(3-叔丁基-1-{3-[(1-甲基-3，5-二氧-1，2，4-***烷-4-基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯苯基)脲。¹H NMR(CD₃₀D)：δ7.2-7.5(m，7H)，6.40(s，1H)，4.70(s，2H)，2.60(d，J＝14Hz，2H)，1.90(m，1H)，1.50(m，1H)，1.45(s，9H)，1.30(m，2H)，1.21(s，3H)，1.18(s，6H)；MS(ESI)m/z：620(M+H⁺)。

实施例3

在N₂，-10℃，搅拌化合物1，1-二氧-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(94mg，0.69mmol)和NaH(5.5mg，0.23mmol)在THF(2mL)中的混合液1小时，直到所有NaH溶解。加入实施例E(100mg，0.23mmol)，室温搅拌反应过夜，用H₂O猝灭，用CH₂C₁₂萃取。真空浓缩合并的有机层，残余物通过制备HPLC纯化，产生1-(3-叔丁基-1-{[3-(1，1，3-三氧-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-3-(萘-1-基)脲(18mg)，为白色粉末。¹H NMR(CD₃OD)：δ7.71-7.44(m，11H)，6.45(s，1H)，4.83(s，2H)，4.00(s，2H)，1.30(s，9H)。MS(ESI)m/z：533.40(M+H⁺)。

实施例4

按照类似于实施例3的方式，使用实施例G获得标题化合物。产生1-(3-叔丁基-1-{[3-(1，1，3-三氧-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5-基}-3-(4-氯苯基)脲。¹H NMR(CD₃OD)：δ7.38-7.24(m，8H)，6.42(s，1H)，4.83(s，2H)，4.02(s，2H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)m/z：517(M+H⁺)。

实施例5

在0℃，在氯磺酰基异氰酸酯(19.8μL，0.227mmol)的CH₂C₁₂(0.5mL)的搅拌溶液中加入吡咯烷(18.8μL，0.227mmol)，加入速度控制在使反应溶液温度不超过5℃。搅拌1.5小时后，加入实施例J(97.3mg，0.25mmol)和Et3N(95μL，0.678mmol)的CH₂C₁₂(1.5mL)的溶液，加入速度为使反应温度不超过5℃。当添加完成时，加热反应溶液至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入10％HCL，用CH₂C₁₂萃取，有机层用饱和NaC₁洗涤，MgSO₄干燥，并过滤。除去溶剂后，粗产物通过制备HPLC纯化，产生1-(3-叔丁基-1-[[3-N-[[(1-吡咯烷基羰基)氨基]磺酰基]氨基甲基]苯基]-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯苯基)脲。¹H NMR(CD₃OD)：δ7.61(s，1H)，7.43-7.47(m，3H)，7.23-7.25(dd，J＝6.8Hz，2H)，7.44(dd，J＝6.8Hz，2H)，6.52(s，1H)，4.05(s，2H)，3.02(m，4H)，1.75(m，4H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)m/z：574.00(M+H⁺)。

实施例6

按照类似于实施例5的方式，使用实施例I制备标题化合物，产生1-(3-叔丁基-1-[[3-N-[[(1-吡咯烷基羰基)氨基]磺酰基]氨基甲基]-苯基]-1H-吡唑-5-基)-3-(萘-1-基)脲。¹HNMR(CDCl₃)：δ7.88(m，2H)，7.02-7.39(m，2H)，7.43-7.50(m，7H)，6.48(s，1H)，4.45(s，1H)，3.32-3.36(m，4H)，1.77-1.81(m，4H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)m/z：590.03(M+H⁺)。

实施例7

在0℃，在氯磺酰基异氰酸酯(19.8μL，0.227mmol)CH₂Cl₂(0.5μL)搅拌溶液中加入实施例J(97.3mg，0.25mmol)，加入速度为使反应溶液温度不超过5℃。搅拌1.5小时后，加入吡咯烷(18.8μL，0.227mmol)和Et₃N(95μL，0.678mmol)的CH₂C₁₂(1.5mL)溶液，加入速度为使反应温度不超过5℃。当添加完成时，加热反应溶液至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入10％HCL，用CH₂C₁₂萃取，有机层用饱和NaC₁萃取，Mg₂SO₄干燥和过滤。除去溶剂后，粗产物通过制备HPLC纯化，产生1-(3-叔丁基-1-[[3-N-[[(1-吡咯烷基磺酰基)氨基]羰基]氨基甲基]苯基]-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯苯基)脲。¹HNMR(CDCl₃)：δ7.38(m，1H)，7.36-7.42(m，3H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43(s，1H)，4.59(s，1H)，4.43(s，2H)，1.81(s，2H)，1.33(s，9H)：MS(ESI)m/z：574.10(M+H⁺)。

实施例8

按照类似于实施例7的方式，使用实施例I制备标题化合物，产生1-(3-叔丁基-1-[[3-N-[[(1-吡咯烷基磺酰基)氨基]羰基]氨基甲基]-苯基]-1H-吡唑-5-基)-3-(萘-1-基)脲。¹HNMR(CDCl₃)：δ7.88(m，2H)，7.02-7.39(m，2H)，7.43-7.50(m，7H)，6.48(s，1H)，4.45(s，1H)，3.32-3.36(m，4H)，1.77-1.81(m，4H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)m/z：590.03(M+H⁺)。

实施例9

在试剂BB(36mg，0.15mmol)，实施例I(62mg，0.15mmol)，HOBt(40mg，0.4mmol)和NMM(0.1mL，0.9mmol)的DMF(10mL)溶液中加入EDCI(58mg，0.3mmol)。搅拌过夜后，将混合物倒入水(15mL)，用EtOAc(35mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。残余物通过制备TLC纯化，产生1，5，7-三甲基-2，4-二氧-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-羧酸3-[3-叔丁基-5-(3-萘-1-基-脲基)-吡唑-1-基]苄酰胺(22mg)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.40(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.87(s，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.40(m，4H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.32(t，J＝5.6Hz，1H)，5.92(brs，1H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，2.37(d，J＝14.8Hz，2H)，1.80(d，J＝13.2Hz，1H)，1.35(s，9H)，1.21(d，J＝13.2Hz，1H)，1.15(s，3H)，1.12(d，J＝12.8Hz，2H)，1.04(s，6H)；MS(ESI)m/z：635(M+H⁺)。

实施例10

按照类似于实施例9的方式，使用实施例J合成标题化合物，产生1，5，7-三甲基-2，4-二氧-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-羧酸3-{3-叔丁基-5-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-吡唑-1-基}苄酰胺。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.48(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(m，3H)，6.62(s，1H)，6.35(t，J＝6.0Hz，1H)，5.69(brs，1H)，4.26(d，J＝6.0Hz，2H)，2.48(d，J＝14.0Hz，2H)，1.87(d，J＝13.6Hz，1H)，1.35(s，9H)，1.25(m，6H)，1.15(s，6H)；MS(ESI)m/z：619(M+H⁺)。

实施例11

室温下，实施例I(41mg，0.1mmol)，Kemp酸酐(24mg，0.1mmol)和Et₃N(100mg，1mmol)的混合物在无水CH₂C₁₂(2mL)中搅拌过夜，真空浓缩。将无水苯(20mL)加入到残余物，混合物回流3小时，真空浓缩，并通过制备HPLC纯化，产生3-{3-[3-叔丁基-5-(3-萘-1-基-脲基)-吡唑-1-基]-苄基}-1，5-二-甲基-2，4-二氧-3-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-7-羧酸(8.8mg，14％)。¹H NMR(CD₃OD)：δ7.3-7.4(m，2H)，7.20(m，2H)，7.4-7.6(m，7H)，6.50(m，1H)，4.80(s，2H)，2.60(d，J＝14Hz，2H)，1.90(m，1H)，1.40(m，1H)，1.30(m，2H)，1.20(s，3H)，1.15(s，6H)；MS(ESI)m/z：636(M+H⁺)。

实施例12

按照类似于实施例11的方式，使用实施例J合成标题化合物，产生3-{3-[3-叔丁基-5-(3-萘-1-基-脲基)-吡唑-1-基]-苄基}-1，5-二甲基-2，4-二氧-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-羧酸。¹H NMR(CD₃OD)：δ7.2-7.5(m，7H)，6.40(s，1H)，4.70(s，2H)，2.60(d，J＝14Hz，2H)，1.90(m，1H)，1.50(m，1H)，1.45(s，9H)，1.30(m，2H)，1.21(s，3H)，1.18(s，6H)；MS(ESI)m/z：620(M+H⁺)。

实施例13

按照类似于实施例1的方式，使用实施例E和4，4-二甲基-3，5-二氧-吡唑烷，合成标题化合物，产生1-(3-叔丁基-1-{3-[(4，4-二甲基-3，5-二氧吡唑烷-1-基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-3-(萘-1-基)脲。¹HNMR(CD₃OD)：δ7.88-7.86(m，2H)，7.71-7.68(m，2H)，7.58(m，2H)，7.60-7.42(m，5H)，6.49(s，1H)，4.85(s，1H)，1.34(s，9H)，1.27(s，6H)；MS(ESI)m/z：525(M+H⁺)。

实施例14

按照类似于实施例1的方式，使用实施例G和4，4-二甲基-3，5-二氧-吡唑烷合成标题化合物，产生1-(3-叔丁基-1-{3-[(4，4-二甲基-3，5-二氧吡唑烷-1-基)甲基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯苯基)脲。¹H NMR(CD₃OD)：δ7.60-7.20(m，8H)，6.43(s，1H)，4.70(s，1H)，1.34(s，9H)，1.26(s，6H)；MS(ESI)m/z：509，511(M+H⁺)。

实施例15

实施例B用2N LiOH在MeOH中皂化，在产生的酸(64.2mg，0.15mmol)中加入HOBt(30mg，0.225mmol)，实施例K(24mg，0.15mmol)和4-甲基吗啉(60mg，0.60mmol 4.0当量)，DMF(3mL)和EDCI(43mg，0.225mmol)。室温搅拌反应混合物过夜，倒入H₂O(3mL)中，收集白色沉淀，通过制备HPLC进一步纯化，产生1-[1-(3-{二[(甲基氨基甲酰基)甲基]氨基甲酰基}苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基]-3-(萘-1-基)脲(40mg)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.45(brs，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.63-7.56(m，2H)，7.52(s，1H)，7.47-7.38(m，3H)，7.36-7.34(m，1H)，7.26(s，1H)，7.19-7.17(m，2H)，6.60(s，1H)，3.98(s，2H)，3.81(s，3H)，2.87(s，3H)，2.63(s，3H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)m/z：570(M+H⁺)。

实施例16

按照类似于实施例15的方式，使用实施例C(37mg)和实施例K合成标题化合物，产生1-[1-(3-{二[(甲基氨基甲酰基)甲基]氨基甲酰基}苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基]-3-(4-氯苯基)脲。¹H NMR(CD₃OD)：δ8.58(brs，1H)，8.39(brs，1H)，7.64-7.62(m，3H)，7.53-7.51(m，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.44(s，1H)，4.17(s，2H)，4.11(s，2H)，2.79(s，3H)，2.69(s，3H)，1.34-1.28(m，12H)；MS(ESI)m/z：554(M+H⁺)。

实施例17

实施例B用2N LiOH在MeOH中皂化，剧烈搅拌下，在产生的酸(0.642g，1.5mmol)的无水THF(25mL)溶液中加入新鲜蒸馏的三乙胺(0.202g，2.0mmol)和新戊酰氯(0.216g，1.80mmol)。-78℃搅拌15分钟，0℃搅拌45分钟后，再冷却混合物至-78℃，然后转移到D-4-苯基-噁唑烷-2-酮的锂盐的THF溶液中[*：噁唑烷酮的锂盐试剂可预先通过在-78℃，在D-4-苯基-唑烷-2-酮的THF溶液中缓慢加入正-BuLi(2.50M己烷溶液，1.20mL，3.0mmol)制备]。-78℃搅拌反应溶液2小时，室温搅拌过夜，然后用含水氯化铵猝灭，用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有机层干燥(Na₂SO₄)和真空浓缩。残余物通过制备HPLC纯化，产生D-1-{5-叔丁基-2-[3-(2-氧-4-苯基-噁唑烷基-3-羰基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-(萘-1-基)脲(207mg，24％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.14-8.09(m，2H)，8.06(s，1H)，7.86-7.81(m，4H)，7.79(s，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.51-7.40(m，9H)，6.75(s，1H)，5.80(t，J＝9.2，7.6Hz，1H)，4.89(t，J＝9.2Hz，1H)，4.42(dd，J＝9.2，7.6Hz，1H)，1.37(s，9H)，MS(ESI)m/z：574(M+H⁺)。

实施例18

按照类似于实施例17的方式，使用实施例B和L-4-苯基-噁唑烷-2-酮合成标题混合物，产生L-1-{5-叔丁基-2-[3-(2-氧-4-苯基-噁唑烷基-3-羰基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-(萘-1-基)脲。¹H NMR(CDC₁₃)：δ8.14-8.09(m，2H)，8.06(s，1H)，7.86-7.81(m，4H)，7.79(s，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.51-7.40(m，9H)，6.75(s，1H)，5.80(t，J＝9.2，7.6Hz，1H)，4.89(t，J＝9.2Hz，1H)，4.42(dd，J＝9.2，7.6Hz，1H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/z：574(M+H⁺)。

实施例19

按照类似于实施例17的方式，使用实施例C和D-4-苯基-噁唑烷-2-酮合成标题化合物，产生D-1-{5-叔丁基-2-[3-(2-氧-4-苯基-噁唑烷基-3-羰基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-(4-氯苯基)脲。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.91(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.65(m，1H)，7.49-7.40(m，8H)，7.26-7.24(m，2H)，6.68(s，1H)，5.77(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，4.96(t，8.8Hz，1H)，4.44(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/z：558(M+H⁺)。

实施例20

按照类似于实施例17的方式，使用实施例C和L-4-苯基-噁唑烷-2-酮合成标题化合物，产生L-1-{5-叔丁基-2-[3-(2-氧-4-苯基-噁唑烷基-3-羰基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-(4-氯苯基)脲。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.91(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.65(m，1H)，7.49-7.40(m，8H)，7.26-7.24(m，2H)，6.68(s，1H)，5.77(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，4.96(t，8.8Hz，1H)，4.44(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/z：558(M+H⁺)。

实施例L

在N₂下，0℃，在(3-硝基-苯基)-乙酸(2g)的CH₂C₁₂(40ml，有催化量的DMF)搅拌悬浮液中滴加草酰氯(1.1ml)。搅拌反应混合物40分钟，加入吗啉(2.5g)。搅拌20分钟后，过滤反应混合物。真空浓缩滤液，产生1-吗啉-4-基-2-(3-硝基-苯基)-乙酮，为固体(2g)。1-吗啉-4-基-2-(3-硝基-苯基)-乙酮(2g)和活性炭上10％Pd(0.2g)在乙醇(30ml)中的混合物在30psi下氢化3小时，在硅藻土上过滤。真空除去挥发物，提供2-(3-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮(1.7g)。2-2-(3-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮(1.7g，7.7mmol)的溶液溶解在6N HCL(15ml)中，冷却至0℃并剧烈搅拌。加入亚硝酸钠(0.54g)的水(8ml)溶液。30分钟，加入氯化锡(II)二水合物(10g)的6N HCl(30ml)溶液。0℃搅拌反应混合物3小时。用固体氢氧化钾调节pH至14，用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机萃取物，提供2-(3-肼-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮(1.5g)。2-(3-肼基苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮(3g)和4，4-二甲基-3-氧戊腈(1.9g，15mmol)在乙醇(60ml)和6N HCL(1ml)的溶液回流1小时，冷却至室温。加入碳酸氢钠中和反应混合物。过滤浆料，真空除去挥发物，提供残余物，残余物用乙酸乙酯萃取。真空萃取挥发物，提供2-[3-(3-叔丁基-5-氨基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1-吗啉基乙酮(4g)，该产物不需进一步纯化就可使用。

实施例21

在N₂下，0℃，搅拌在实施例L(0.2g，0.58mmol)和1-萘基异氰酸酯(0.10g，0.6mmol)在无水CH₂C₁₂(4ml)的混合物18小时。真空除去溶剂，粗产物通过柱层析纯化，使用乙酸乙酯/己烷/CH₂C₁₂(3/1/0.7)作为洗脱液(0.11g，灰白色固体)，产生1-{3-叔丁基-1-[3-(2-吗啉基-2-氧乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(萘-1-基)脲。mp：194-196；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.07(1H，s)，8.45(s，1H)，8.06-7.93(m，3H)，7.69-7.44(m，7H)，7.33-7.29(d，6.9Hz，1H)，6.44(s，1H)，3.85(m，2H)，3.54-3.45(m，8H)，1.31(s，9H)；MS：

实施例22

按照类似于实施例21的方式，使用实施例L(0.2g，0.58mmol)和4-氯苯基异氰酸酯(0.09g，0.6mmol)合成标题化合物，产生1-{3-叔丁基-1-[3-(2-吗啉基-2-氧乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(4-氯苯基)脲。mp：100 104；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.16(s，1H)，8.45(s，1H)；7.52-7.30(m，8H)，6.38(s，1H)，3.83(m，1H)，3.53-3.46(m，8H)，1.30(s，9H)；MS：

实施例23

按照类似于实施例21的方式，使用实施例L(0.2g，0.58mmol)和苯基异氰酸酯(0.09g，0.6mmol)合成标题化合物，产生1-{3-叔丁基-1-[3-(2-吗啉基-2-氧乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-苯基脲。

实施例24

按照类似于实施例21的方式，使用实施例L(0.2g，0.58mmol)和1-异氰酸-4-甲氧基-萘合成标题化合物，产生1-{3-叔丁基-1-[3-(2-吗啉基-2-氧乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(1-甲氧基萘-4-基)脲。

实施例M

按照类似于实施例C的方式，使用实施例A和异氰酸苯酯合成标题化合物，产生3-(3-叔丁基-5-(3-苯基脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸酯。

实施例N

(3-硝基苯基)乙酸(23g，127mmol)的甲醇(250ml)溶液和催化量的真空浓缩H₂SO₄加热回流18小时。真空浓缩反应混合物为黄色油。将该油溶解在甲醇(250ml)中，在冰浴中搅拌18小时挥发份，同时在该溶液中缓慢通入氨气流。真空除去挥发物。用二***洗涤残余物，干燥获得2-(3-硝基苯基)乙酰胺(14g，灰白色固体)。¹HNMR(CDCl₃)：δ8.1(s，1H)，8.0(d，1H)，7.7(d，1H)，7.5(m，1H)，7.1(bds，1H)，6.2(brs，1H)，3.6(s，2H)。

前面反应的原料(8g)和活性炭上10％Pd(1g)在乙醇(100ml)中、30psi下氢化18小时，在硅藻土上过滤。真空除去挥发物，提供2-(3-氨基苯基)乙酰胺(5.7g)。将该物质的溶液(7g，46.7mmol)溶解在6N HCL(100ml)中，冷却至0℃并剧烈搅拌。加入亚硝酸钠(3.22g，46.7mmol)的水(50ml)溶液。30分钟后，加入氯化锡(II)二水合物(26g)在6N HCL(100ml)中的溶液。0℃搅拌反应混合物3小时。用50％NaOH水溶液调节pH至14，用乙酸乙酯萃取。真空浓缩合并的有机萃取物，提供2-(3-肼基苯基)乙酰胺。

前面反应的原料(约15mmol)和4，4-二甲基-3-氧戊腈(1.85g，15mmol)在乙醇(60ml)和6N HCL(1.5ml)中回流1小时，冷却至室温。加入固体碳酸氢钠中和反应混合物。过滤浆料，真空除去挥发物，提供残余物，该残余物用乙酸乙酯萃取。真空除去溶剂，提供2-[3-(3-叔丁基-5-氨基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙酰胺，为白色固体(3.2g)，该产物不需进一步纯化就可使用。

实施例25

在N₂下，室温，搅拌实施例N(2g，0.73mmol)和1-萘基异氰酸酯(0.124g，0.73mmol)在无水CH₂C₁₂(4ml)的混合物18小时。真空除去溶剂，粗产物用乙酸乙酯(8ml)洗涤，真空干燥，产生1-{3-叔丁基-1-[3-(氨基甲酰基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(萘-1-基)脲，为白色固体(0.22g)。mp：230(分解)；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.12(s，1H)，8.92(s，1H)，8.32-8.08(m，3H)，7.94-7.44(m，8H)，6.44(s，1H)，3.51(s，2H)，1.31(s，9H)；MS：

实施例26

按照类似于实施例23的方式，使用实施例N(0.2g，0.73mmol)和4-氯苯基异氰酸酯(0.112g，0.73mmol)合成标题化合物，产生1-{3-叔丁基-1-[3-(氨基甲酰基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(4-氯苯基)脲，为白色固体(0.28g)。mp：222224(分解)。¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)；δ9.15(s，1H)，8.46(s，1H)，7.55-7.31(m，8H)，6.39(s，1H)，3.48(s，2H)，1.30(s，9H)；MS：

实施例O

按照类似于实施例C的方式，使用实施例A和1-异氰酸-4-甲氧基-萘，合成标题化合物，产生3-(3-叔丁基-5-(3-(1-甲氧基萘-4-基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸酯。

实施例27

按照类似于实施例17的方式，使用实施例M和D-4-苯基-噁唑烷-2-酮合成标题化合物，产生D-1-{5-叔丁基-2-[3-(2-氧-4-苯基-噁唑烷基-3-羰基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-苯基脲。

实施例28

按照类似于实施例17的方式，使用实施例M和L-4-苯基-噁唑烷-2-酮合成标题化合物，产生L-1-{5-叔丁基-2-[3-(2-氧-4-苯基-噁唑烷基-3-羰基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-苯基脲。

实施例P

3-(3-氨基-苯基)-丙烯酸甲酯(6g)和活性炭上10％Pd(1g)在乙醇(50ml)中的混合物在30psi下氢化18小时，硅藻土上过滤。真空除去挥发物，提供3-(3-氨基-苯基)丙酸甲酯(6g)。

剧烈搅拌前面反应原料(5.7g，31.8mmol)溶解在6N HCL(35ml)的溶液，冷却至0℃，加入亚硝酸钠(2.2g)的水(20ml)溶液。1h小时后，加入氯化锡二水合物(18g)在6N HCL(35ml)中的溶液。0℃搅拌该混合物3小时。用固体KOH调节pH至14，用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机萃取物，提供3-(3-肼基-苯基)丙酸甲酯(1.7g)。

前面反应的原料(1.7g，8.8mmol)和4，4-二甲基-3-氧戊腈(1.2g，9.7mmol)在乙醇(30ml)和6N HCL(2ml)中的搅拌溶液回流18小时，冷却至室温。真空除去挥发物，残余物溶解在EtOAc中，用1N NaOH水溶液洗涤。有机层干燥(Na₂SO₄)和真空浓缩，残余物通过柱层析纯化，使用30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，提供3-[3-(3-叔丁基-5-氨基-1H-吡唑-1-基)苯基]丙酸甲酯(3.2g)，该产物不需进一步纯化就可使用。

实施例29

在N₂下，室温，搅拌实施例P(0.35g，1.1mmol)和1-萘基异氰酸酯(0.19g，1.05mmol)在无水CH₂C₁₂(5ml)中的混合物20小时。真空除去溶剂，室温搅拌在含氢氧化锂(0.1g)的THF(3ml)/MeOH(2ml)/水(1.5ml)溶液中的残余物3小时，随后用EtOAc和稀柠檬酸溶液稀释。有机层干燥(Na₂SO₄)，真空除去挥发物。残余物通过柱层析纯化，使用3％甲醇的CH₂C₁₂作为洗脱液，产生3-(3-{3-叔丁基-5-[3-(萘-1-基)脲基]-1H-吡唑-1-基}苯基丙酸(0.22g，带褐棕色固体)，mp：105-107；¹H NMR(200MHz，CDC₁₃)：δ7.87-7.36(m，10H)，7.18-7.16(m，1H)，6.52(s，1H)，2.93(t，J＝6.9Hz，2H)，2.65(t，J＝7.1Hz，2H)，1.37(s，9H)；MS

实施例30

按照类似于实施例29的方式，使用实施例P(0.30g，0.95mmol)和4-氯苯基异氰酸酯(0.146g，0.95mmol)合成标题化合物，产生3-(3-{3-叔丁基-5-[3-(4-氯苯基)脲基]-1H-吡唑-1-基}苯基)丙酸(0.05g，白色固体)。mp：8587；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.21(s，1H)，7.44-7.14(m，7H)，6.98(s，1H)，6.55(s，1H)，2.98(t，J＝5.2Hz，2H)，2.66(t，J＝5.6Hz，2H)，1.40(s，9H)；MS

实施例Q

3-(4-氨基苯基)丙烯酸乙酯(1.5g)和活性炭上10％Pd(0.3g)在乙醇(20ml)的混合物在30psi氢化18小时，硅藻土上过滤。真空除去挥发物，提供3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(1.5g)。

前面反应原料的溶液(1.5g，8.4.mmol)溶解在6N HCL(9ml)中，冷却至0℃并剧烈搅拌。加入亚硝酸钠(0.58g)的水(7ml)溶液。1小时后，加入在6N HCL(10ml)的氯化锡(II)二水合物(5g)。0℃搅拌反应混合物3小时。用固体KOH调节pH至14，用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机萃取物，提供3-(4-肼基-苯基)-丙酸乙酯(1g)。

前面反应的原料(1g，8.8mmol)和4，4-甲基-3-氧戊腈(0.7g)在乙醇(8ml)和6N HCL(1ml)中回流18小时，冷却至室温。真空除去挥发物。残余物溶解在乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠水溶液洗涤。有机层干燥(Na₂SO₄)和真空浓缩。残余物通过柱层析纯化，使用在CH₂C₁₂的0.7％甲醇作为洗脱液，提供3-{4-[3-叔丁基-5-(3-(萘-1-基)脲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}丙酸乙酯(0.57g)。

实施例31

在N₂下，室温，搅拌实施例Q(0.25g，0.8mmol)和1-萘基异氰酸酯(0.13g，0.8mmol)在无水CH₂C₁₂(5ml)中的混合物20小时。真空除去溶剂，室温搅拌在含氢氧化锂(0.1g)的THF(3ml)/MeOH(2ml)/水(1.5ml)溶液中的残余物3小时，用EtOAc和稀柠檬酸溶液稀释。有机层干燥(Na₂SO₄)和真空除去挥发物，残余物通过柱层析纯化，使用4％甲醇的CH₂C₁₂溶液作为洗脱液，产生3-{4-[3-叔丁基-5-(3-(萘-1-基)脲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}丙酸(0.18g，灰白色固体)。mp：120122；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.89-7.06(m，11H)，6.5(s，1H)，2.89(m，2H)，2.61(m，2H)，1.37(s，9H)；MS

实施例32

按照类似于实施例31的方式，使用实施例Q(0.16g，0.5mmol)和4-氯苯基异氰酸酯(0.077g，0.5mmol)合成标题化合物，产生3-{4-[3-叔丁基-5-(3-(4-氯苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}丙酸(0.16g，灰白色固体)。mp：112-114。¹HNMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.16(s，1H)，7.56(s，1H)，7.21(s，2H)，7.09(s，2H)，6.42(s，1H)，2.80(m，2H)，2.56(m，2H)，1.32(s，9H)；MS

实施例R

在250mL压力容器(ACE玻璃聚四氟乙烯螺帽)装入溶解在THF(～100mL)的3-硝基联苯(20g，0.10mol)和10％Pd/C(3g)。该反应器中通入H₂(g)并吹扫三次。通入40psi H₂(g)进行反应，并置于Parr振动氢化设备，在室温振动过夜。HPLC表明，反应完成，因此，反应混合物通过硅藻土床层过滤，蒸发，产生胺：16.7g(98％产率)。

在一个配有磁力搅拌棒的250mL锥形烧瓶中，将前面反应的眼看(4.40g，0.026mol)加入到6N HCL(40mL)，用冰浴冷却至0℃。滴加NaNO₂(2.11g，0.0306mol，1.18当量)的水(5mL)溶液。30分钟后，加入SnC₁₂-2H₂₀(52.0g，0.23mol，8.86当量)的6N HCl(100mL)溶液，搅拌反应混合物3小时，然后，转移到一个500mL的圆底烧瓶。在该溶液中，加入4，4-二甲基-3-氧戊腈(3.25g，0.026mol)和EtOH(100ml)，混合物回流4小时，真空浓缩，用EtOAc(2×100mL)萃取残余物。残余物通过柱层析纯化，使用己烷/EtOAc/Et₃N(8∶2∶0.2)，产生0.53g实施例R。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.5(m，18H)，5.8(s，1H)，1.3(s，9H)。

实施例33

在一个有磁力搅拌棒的干燥小瓶中，将实施例R(0.145g；0.50mmol)溶解在2mLCH₂C₁₂(无水)中，随后加入苯基异氰酸酯(0.0544mL；0.50mmol；1当量)。反应保持在氩气下并搅拌17小时。蒸发溶剂，得到结晶，用己烷/EtOAc(4∶1)研碎，过滤，产生1-(3-叔丁基-1-(3-苯基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-苯基脲(0.185g，90％)。HPLC纯度：96％；mp：8084；¹HNMR(CDC₁₃)：δ7.3(m，16H)，6.3(s，1H)，1.4(s，9H)。

实施例34

按照类似于实施例33的方式，使用实施例R(0.145g；0.50mmol)和对-氯苯基异氰酸酯(0.0768g，0.50mmol，1当量)合成标题化合物，产生1-(3-叔丁基-1-(3-苯基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯苯基)脲(0.205g，92％)。HPLC纯度：96.5％；mp：134136。¹H NMR(CDC₁₃)：δ7.5(m，14H)，7.0(s，1H)，6.6(s，1H)，6.4(s，1H)，1.4(s.9H)。

实施例S

按照类似于实施例C的方式，使用实施例A和4-氟苯基异氰酸酯合成标题化合物，产生3-(3-叔丁基-5-(3-(4-氟苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯。

实施例35

按照类似于实施例17的方式，使用实施例M和D-4-苯基-噁唑烷-2-酮合成标题化合物，产生D-1-{5-叔丁基-2-[3-(2-氧-4-苯基-噁唑烷基-3-羰基)苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-(萘-1-基)脲。

实施例36

按照类似于实施例29的方式，使用实施例P(0.30g，0.95mmol)和4-氟苯基异氰酸酯(0.146g，0.95mmol)合成标题化合物，产生3-(3-(3-叔丁基-5-(3-(4-氟苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸。

实施例T

在实施例N(2g，7.35mmol)的THF(6ml)搅拌溶液中加入硼烷-甲基硫(18mmol).混合物加热回流90分钟，冷却至室温，之后，加入6N HCL，并加热回流10分钟。混合物用NaOH碱化，用EtOAc萃取。有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤和真空浓缩，产生3-叔丁基-1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-1H-吡唑-5胺(0.9g)。

在N₂下，室温，搅拌前面反应原料(0.8g，3.1mmol)和碳酸二叔丁酯(0.7g，3.5mmol)和催化量DMAP在无水CH₂C₁₂(5ml)中的混合物18小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过柱层析纯化，使用CH₂C₁₂中1％甲醇作为洗脱液，产生3-(3-叔丁基-5-氨基-1H-吡唑-1-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.5g)。

实施例37

在N₂下，室温，搅拌实施例T(0.26g，0.73mmol)和1-萘基异氰酸酯(0.123g，0.73mmol)在无水CH₂C₁₂(5ml)中的混合物48小时。真空除去溶剂，残余物通过柱层析纯化，使用CH₂C₁₂中1％甲醇作为洗脱液(0.15g，灰白色固体)。该固体然后用TFA(0.2ml)处理5分钟，用EtOAc稀释。用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤和真空浓缩，产生1-{3-叔丁基-1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(萘-1-基)脲，为固体(80mg).mp：110-112。¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.09(s，1H)，8.90(s，1H)，8.01-7.34(m，11H)，6.43(s，1H)，3.11(m，2H)，2.96(m，2H)，1.29(s，9H)；MS

实施例38

按照类似于实施例37的方式，使用实施例T(0.15g，0.42mmol)和4-氯苯基异氰酸酯(0.065g，0.42mmol)合成标题化合物，产生1-{3-叔丁基-1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(4-氯苯基)脲，为灰白色固体(20mg)。mp：125-127；¹HNMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.81(s，1H)，8.66(s，1H)，7.36-7.13(m，8H)，6.54(s，1H)，3.15(brs，2H)，2.97(brs，2H)，1.32(s，9H)；MS

实施例U

在有磁力搅拌棒的250mL锥形烧瓶中，将间-茴香胺(9.84g，0.052mol)加入到6N HCL(80mL)中，用冰浴冷却至℃。滴加NaNO₂(4.22g，0.0612mol，1.18当量)的水(10mL)溶液。30分钟后，SnC₁₂·2H₂₀(104.0g，0.46mol，8.86当量)在6N HCl(200mL)中的溶液，搅拌反应混合物3小时。然后转移到一个1000mL圆底烧瓶。该烧瓶中，加入4，4-二甲基-3-氧戊腈(8.00g，0.064mol)和EtOH(200mL)，混合物回流4小时，真空浓缩，残余物从CH₂C₁₂重结晶，产生3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺，为盐酸盐(13.9g)。

前面反应的原料(4.65g，0.165mol)溶解在30mL CH₂C₁₂与Et₃N(2.30mL，0.0165mol，1当量)中，搅拌30分钟。用水萃取，以后用Na₂SO₄干燥有机相，真空浓缩，产生棕色浆料，游离碱，3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺(3.82g，94.5％)无需进一步纯化就可使用。

实施例39

在一个有磁力搅拌棒的干燥小瓶中，将实施例U(2.62g，0.0107mol)溶解在CH₂C₁₂(5mL，无水)中，随后加入1-萘基异氰酸酯(1.53mL，0.0107mol，1当量)。反应保持在氩气下并搅拌18小时。蒸发溶剂，随后EtOAc/己烷/Et3N(7∶2∶0.5)为洗脱液进行柱层析，产生1-[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-(萘-1-基)脲(3.4g，77％).HPLC：97％；mp：78-80；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.9-6.8(m，15H)，6.4(s，1H)，3.7(s，3H)，1.4(s，9H)。

实施例40

按照类似于实施例39的方式，使用实施例U(3.82g；0.0156mol)和对-氯苯基异氰酸酯(2.39g，0.0156mol，1当量)，合成标题化合物，通过用己烷/EtOAc(4∶1)研碎纯化，过滤产生1-[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-(4-氯苯基)脲(6.1g，98％)。HPLC纯度：95％；mp：158-160；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.7(s，1H)；87.26.8(m，8H)，6.4(s，1H)，3.7(s，3H)，1.3(s，9H)。

实施例41

在配有磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶中，实施例39(2.07g)溶解在CH₂C₁₂(20mL)，冰浴冷却至0℃。缓慢加入BBR₃(1M在CH₂C₁₂中；7.5mL)。加热反应混合物至室温过夜。

再加入BBR₃(1M在CH₂C₁₂中，2×1mL，9.5mmol，总添加量)，加入MeOH猝灭该反应。蒸发溶剂产生结晶物，用CH₂C₁₂/MeOH(9.6∶0.4)为洗脱液，在硅胶(30g)上层析，产生1-[3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-(萘-1-基)脲(0.40g，20％)。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ9.0(s，1H)，8.8(s，1H)，8.1-6.8(m，11H)，6.4(s，1H)，1.3(s，9H)。MS(ESI)m/z：401(M+H⁺)。

实施例42

按照类似于实施例41的方式，使用实施例40(2.00g，5mmol)合成标题化合物，产生结晶物，过滤并用MeOH洗涤，产生1-[3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-IH-吡唑-5-基]-3-(4-氯苯基)脲(1.14g，60％)。HPLC纯度：96％；mp：214-216；¹H NMR(CDC₁₃)：δ8.4(s，1H)，7.7(s，1H)，7.4-6.6(m，9H)，1.3(s，9H)。

实施例V

原料，1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-叔丁基-N-亚硝基-1H-吡唑-5-胺，按照类似于实施例A的方式，使用4-氨基苯甲酰胺和4，4-二甲基-3-氧戊腈合成。

1L四颈圆底烧瓶配有搅拌棒，干Ar源，加热罩和回流冷凝器。用氩气冲洗烧瓶，装入前面反应的原料(12g，46.5mmol；258.1g/mol)和无水THF(500ml)。该溶液用LiAlH₄(2.65g，69.8mmol)小心处理，搅拌反应过夜。加热反应回流，全部加入另外的LiAlH₄(加入总量为8.35g)。冷却反应至0℃，按次序加入H₂₀(8.4ml)，15％NaOH(8.4ml)和H₂₀(24ml)；搅拌该混合物2小时，通过硅藻土过滤固体，用THF彻底洗涤，真空浓缩溶液，产生1-(4-(氨基甲基-3-甲氧基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(6.8g)，为油状物。

一个40mL小瓶配有搅拌棒，隔片和Ar源。在小瓶中装入前面反应的原料(2g，8.2mmol，244.17g/mol)和CHCL₃(15mL)，在Ar下冷却到0℃，在2分钟内滴加溶解在CHCL₃(5mL)中的碳酸二叔丁酯(1.9g，9.0mmol)。混合物用1N KOH(2mL)处理，在2小时内加入。加入饱和NaC₁溶液破碎产生的乳液，分离层，水相用CH₂C₁₂(2×1.5ml)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，产生[4-(3-叔丁基-5-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁酯(2.23g，79％)，为淡黄色固体。¹HNMR(CDCl₃)：δ7.4(m，5H)，5.6(s，1H)，4.4(d，2H)，1.5(s，9H)，1.3(s，9H)。

实施例43

一个40mL小瓶配有隔片，搅拌棒和Ar源，装入实施例V(2g，5.81mmol)，用Ar冲洗，并溶解在CHCL₃(20mL)。溶液用2-萘基异氰酸酯(984mg，5.81mmol)在CHCL₃(5mL)中处理，1分钟内加入。搅拌反应8小时，再加入1-萘基异氰酸酯(81mg)，搅拌反应过夜。过滤固体，用CH₂C₁₂洗涤，产生4-[3-叔丁基-5-(3-萘-1-基)脲基]-1H-吡唑-1-基]苄基氨基甲酸叔丁酯(1.2g)。HPLC纯度：94.4％；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.1(s，1H)，8.8(s，1H)，8.0(m，3H)，7.6(m，9H)，6.4(s，1H)，4.2(d，2H)，1.4(s，9H)，1.3(s，9H)。

实施例44

按照类似于实施例43的方式，使用实施例V(2.0g，5.81mmol)和对-氯苯基异氰酸酯(892mg)合成标题化合物，产生4-[3-叔丁基-5-(3-(4-氯苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基]苄基氨基甲酸叔丁酯(1.5g)。HPLC纯度：97％；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.2(s，1H)，8.4(s，1H)，7.4(m，8H)，6.4(s，1H)，4.2(d，2H)，1.4(s，9H)，1.3(s，9H)。

实施例45

用Ar冲洗一个配有搅拌棒的10mL烧瓶，装入实施例43(770mg，1.5mmol)和CH₂C₁₂(1ml)和1∶1CH₂C₁₂∶TFA(2.5mL)。1.5小时后，真空浓缩反应混合物，残余物溶解在EtOAc(15mL)中，用饱和NaHCO₃(10mL)和饱和NaC₁(10mL)洗涤。干燥有机层，过滤并真空浓缩，产生1-{3-叔丁基-1-[4-(氨基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(萘-1-基)脲(710mg)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.4(m，11H)，6.4(s，1H)，3.7(s，2H)，1.3(s，9H)。

实施例46

按照类似于实施例45的方式，使用实施例44(1.5g，1.5mmol)合成标题化合物，产生1-3-叔丁基-1-[4-(氨基甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(4-氯苯基)脲(1.0g)。HPLC纯度：93.6％；mp：100-102；¹H NMR(CDCl₃)：δ8.6(s，1H)，7.3(m，8H)，6.3(s，1H)，3.7(brs，2H)，1.3(s，9H)。

实施例47A

在Ar下，在一个10ml小瓶中装入实施例45(260mg，63mmol)和无水EtOH(3mL)。在3分钟内滴加二乙烯砜(63μL，74mg，0.63mmol)，室温搅拌反应1.5小时。真空浓缩产生黄色固体，该固体通过制备TLC纯化，在5％MeOH：CH₂C₁₂中展开。切割主要谱带，用1∶1EtOAc∶MeOH洗脱硅胶，过滤，真空浓缩，产生1-{3-叔丁基-1-[4-(1，1-二氧硫吗啉-4-基)甲基苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(萘-1-基)脲(150mg)。HPLC纯度：96％；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.1(s，1H)，9.0(s，1H)，7.9(m，3H)，7.5(m，8H)，6.4(s，1H)，3.1(brs，4H)，2.9(brs，4H)，1.3(s，9H)。

实施例48

按照类似于实施例47的方式，使用实施例46(260mg，0.66mmol)合成标题化合物，产生1-{3-叔丁基-1-[4-(1，1-二氧硫吗啉-4-基)甲基苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-(4-氯苯基)脲(180mg)。HPLC纯度：93％；mp：136-138；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.2(s，1H)，8.5(s，1H)，7.4(m，9H)，6.4(s，1H)，3.1(brs，4H)，3.0(brs，4H)，1.3(s，9H)。

实施例49

0℃，在氯磺酰基异氰酸酯(0.35g，5mmol)的CH₂C₁₂(20mL)溶液中加入吡咯烷(0.18g，5mmol)，加入速度应使反应温度不超过5℃。搅拌2小时后，加入实施例41(1.10g，6.5mmol)和三乙胺(0.46g，9mmol)的CH₂C₁₂(20mL)溶液。完成添加时，加热混合物至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入被NaC₁饱和的10％HCL(10mL)，分离有机层，水层用醚萃取。合并的有机层干燥(Na₂SO₄)和真空浓缩，通过制备HPLC纯化，产生(吡咯烷-1-羰基)氨基磺酸3-[3-叔丁基-5-(3-萘-1-基-脲基)-吡唑-1-基]苯酯(40mg)。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.12(brs，1H)，8.61(brs，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.45-7.25(m，5H)，6.89(s，4H)，3.36-3.34(brs，1H)，3.14-3.13(brs，2H)，1.69(brs，2H)，1.62(brs，2H)，1.39(s，9H)；MS(ESI)m/z：577(1M+H⁺)。

实施例50

按照类似于实施例49的方式，使用实施例42合成标题化合物，产生(吡咯烷-1-羰基)氨基磺酸3-[3-叔丁基-5-(4-氯苯基-1-基-脲基)吡唑-1-基]苯酯。MS(ESI)m/z：561(M+H⁺)。

实施例W

将固体盐酸4-甲氧基苯基肼(25.3g)悬浮在甲苯(100mL)中，用三乙胺(20.2g)处理。室温搅拌该混合物30分钟，用新戊酰乙腈(18g)。加热反应至回流并搅拌过夜。过滤热混合物，固体用己烷洗涤，真空干燥，获得3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺(25g，70％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.5(d，2H)，7.0(d，1H)，6.4(s，1H)，6.1(s，2H)，3.9(s，3H)，1.3(s，9H)。

实施例51

在1-异氰酸-4-甲氧基-萘(996mg)的无水CH₂C₁₂(20mL)溶液中加入实施例W(1.23g)。搅拌反应溶液3小时，过滤产生的白色沉淀物，用10％HCL处理，从MeOH重结晶，真空干燥，产生1-[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-(1-甲氧基萘-4-基-脲，为白色结晶(900mg，40％)。HPLC纯度：96％；mp：143-144；¹HNMR(DMSO-d₆)：δ8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.2(d，1H)，8.0(d，1H)，7.6(m，5H)，7.1(d，2H)，7.0(d，1H)，6.3(s，1H)，4.0(s，3H)，3.9(s，3H)；1.3(s，9H)。

实施例52

按照类似于实施例51的方式，使用实施例W和对-溴苯基异氰酸酯(990mg)合成标题化合物，产生1-{3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基}-3-(4-溴苯基)脲，为灰白色结晶(1.5g，68％)。HPLC纯度：98％；mp：200-201；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.3(s，1H)，8.3(s，1H)，7.4(m，6H)，7.0(d，2H)，6.3(s，1H)，3.8(s，3H)，1.3(s，9H)。

实施例53

按照类似于实施例51的方式，使用实施例W和对-氯苯基异氰酸酯(768mg)合成标题化合物，产生1-{3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基}-3-(4-氯苯基)脲，为白色结晶(1.3g，65％)。HPLC纯度：98％；mp：209-210；¹HNMR(DMSO-d₆)：δ9.1(s，1H)，8.3(s，1H)，7.4(m，4H)，7.3(d，2H)，7.1(d，2H)，6.3(s，1H)，3.8(s，3H)，1.3(s，9H)。

实施例54

按照类似于实施例41的方式，使用实施例53(500mg)合成标题化合物，产生1-{3-叔丁基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基}-3-(4-氯苯基)脲，为白色结晶(300mg，62％)。HPLC纯度：94％；mp：144-145；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.7(s，1H)，9.1(s，1H)，8.3(s，1H)，7.4(d，2H)，7.3(m，4H)；6.9(d，2H)，6.3(s，1H)，1.3(s，9H)。

实施例55

按照类似于实施例41的方式，使用实施例52(550mg)合成标题化合物，产生1-(3-叔丁基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-溴苯基)脲，为白色结晶固体(400mg，70％)。HPLC纯度：93％；mp：198 200；¹H NMR(DMSO-d6)：δ9.7(s，1H)，9.2(s，1H)，8.3(s，1H)，7.4(d，4H)，7.2(m，2H)，6.9(d，2H)，6.3(s，1H)，1.3(s，9H)。

实施例X

采用Regan，等，J.Med.Chem.，45，2994(2002)方法，由4-肼基苯甲酸甲酯和新戊酰乙腈制备4-(3-叔丁基-5-氨基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(3.67mmol)。

实施例56

一个500mL圆底烧瓶配有磁力搅拌棒和冰浴。在烧瓶中装入实施例X(1g)，将其溶解在CH₂C₁₂(100mL)。加入饱和碳酸氢钠(100mL)，迅速搅拌混合物，在冰浴中冷却，用双光气(1.45g)处理，搅拌均匀混合物1小时。分离层，CH₂C₁₂层用叔丁醇(1.07g)处理，室温搅拌溶液过夜。溶液用H₂₀(2×150mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩，通过快速层析纯化，使用1∶2乙酸乙酯：己烷作为洗脱液，产生1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(100mg)，为灰白色固体。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ9.2(s，1H)，8.1(d，2H)，7.7(d，2H)，6.3(s，1H)，3.3(s，3H)，1.3(s，18H)。

实施例57

按照类似于实施例41的方式，使用实施例X(1.37g)和对-氯苯基异氰酸酯(768mg)合成标题化合物，产生4-(3-叔丁基-5-[3-(4-氯苯基)脲基]-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯，为白色结晶(1.4g 66％)。HPLC纯度：98％；mp：160-161；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.2(s，1H)，8.6(s，1H)，8.1(d，2H)，7.8(d，2H)，7.5(d，2H)，7.3(d，2H)，6.4(s，1H)，3.9(s，3H)，1.3(s，9H)。

实施例58

按照类似于实施例41的方式，使用实施例K(1.27g)和1-异氰酸-4-甲氧基-萘(996mg)合成标题化合物，产生4-{3-叔丁基-5-[3-(1-甲氧基萘-4-基)脲基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸甲酯，为白色结晶(845mg，36％)。HPLC纯度：98％；mp：278-280；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.76(s，1H)，8.73(s，H)，8.1(m，3H)，7.9(d，1H)，7.7(d，2H)，7.6(m，3H)，7.0(d，1H)，7.0(d，1H)，6.3(s，1H)，4.0(s，3H)，3.9(s，3H)，1.3(s，9H)。

实施例59

按照类似于实施例41的方式，使用实施例X(1.37g)和对-溴苯基异氰酸酯(990mg)合成标题化合物，产生4-{3-叔丁基-5-[3-(4-溴苯基)脲基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸甲酯，为白色结晶(1.4g，59％)。HPLC纯度：94％；mp：270272；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.2(s，1H)，8.6(s，1H)，8.1(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(d，4H)，6.4(s，1H)，3.9(s，3H)，1.3(s，9H)。

实施例60

在-78℃，10分钟内，在实施例59(700mg)的30mL甲苯溶液中滴加氢化二异丁基铵的甲苯(1M在甲苯中，7.5mL)溶液。-78℃搅拌反应混合物30分钟，然后在0℃搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物至干燥，用H₂0处理。过滤固体，并用乙腈处理。蒸发溶液至干，残余物溶解在乙酸乙酯，加入己烷进行沉淀，获得黄色固体，真空下干燥，得到1-[3-叔丁基-1-(4-羟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基]脲(400mg，61％)。HPLC纯度：95％；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.2(s，1H)，8.4(s，1H)，7.5(m，8H)，6.4(s，1H)，5.3(t，1H)，4.6(d，2H)，1.3(s，9H)。

实施例1 实施例2

实施例3 实施例4

实施例5 实施例6

其中，Y是O，S，NR₆，-NR₆SO₂-，NR₆CO-，亚烷基，O-(CH₂)n-，NR₆-(CH₂)n-，其中一个亚甲基单元被氧代基团取代，或Y是一个直接键；D取自图1鉴定的基团：

图1

实施例7 实施例8

实施例9 实施例10

实施例11 实施例12

实施例13 实施例14

实施例15 实施例16

实施例17 实施例18

实施例19 实施例20

实施例21 实施例22

实施例23 实施例24

实施例25 实施例26

实施例27 实施例28

实施例29 实施例30

实施例31 实施例32

实施例33 实施例34

实施例35 实施例36

实施例37 实施例38

实施例39 实施例40

实施例41 实施例42

实施例43 实施例44

实施例45 实施例46

实施例47 实施例48

实施例49 实施例50

实施例51 实施例52

实施例53 实施例54

实施例55 实施例56

实施例57 实施例58

实施例59 实施例60

实施例61 实施例62

实施例63 实施例64

实施例65 实施例66

实施例67 实施例68

实施例69 实施例70

实施例71 实施例72

实施例73 实施例74

实施例75 实施例76

实施例77 实施例78

其中，X或Y是O，S，NR₆，-NR₆SO₂-，亚烷基，O-(CH₂)_n-，NR₆-(CH₂)_n，其中一个亚甲基被氧代基取代，或X或Y是一个直接键；D取自图1中鉴定的基团：

图1

本发明的具体例子由下面的结构式说明：

实施例79 实施例80

实施例81 实施例82

实施例83 实施例84

实施例85 实施例86

实施例87 实施例88

实施例89 实施例90

实施例91 实施例92

实施例93 实施例94

实施例95 实施例96

实施例97 实施例98

实施例99 实施例100

实施例101 实施例102

实施例103 实施例104

实施例105 实施例106

实施例107 实施例108

实施例109 实施例110

实施例111 实施例112

实施例113 实施例114

实施例115 实施例116

实施例117 实施例118

实施例119 实施例120

实施例121 实施例122

实施例123 实施例124

实施例125 实施例126

实施例127 实施例128

实施例129 实施例130

实施例131 实施例132

实施例133 实施例134

实施例135 实施例136

实施例137 实施例138

实施例139 实施例140

实施例141 实施例142

实施例143 实施例144

上述所有参考文献均纳入本文作为参考。此外，还纳入两个同时的申请，即于2003年12月＿日提交的《蛋白质功能度的调节《Modulaion of Protein Functionalities》S/N＿＿＿＿＿＿，以及于2003年12月＿日提交的《抗癌药物》《Anti-InflammatoryMedicaments》，S/N＿＿＿＿＿＿＿＿。

序列表

<110>迪赛孚尔药品研制有限公司(Deciphera Pharmaceuticals，Inc.)

D.费林(Flynn，Daniel)

P.彼得里洛(Petillo，Peter)

<120>抗炎药物

<130>34477

<150>US 60/437,415

<151>2002-12-31

<160>6

<170>PatentIn version 3.0

<210>1

<211>360

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<400>1

Met Ser Gln Glu Arg Pro Thr Phe Tyr Arg Gln Glu Leu Asn Lys Thr

1 5 10 15

Ile Trp Glu Val Pro Glu Arg Tyr Gln Asn Leu Ser Pro Val Gly Ser

20 25 30

Gly Ala Tyr Gly Ser Val Cys Ala Ala Phe Asp Thr Lys Thr Gly Leu

35 40 45

Arg Val Ala Val Lys Lys Leu Ser Arg Pro Phe Gln Ser Ile Ile His

50 55 60

Ala Lys Arg Thr Tyr Arg Glu Leu Arg Leu Leu Lys His Met Lys His

65 70 75 80

Glu Asn Val Ile Gly Leu Leu Asp Val Phe Thr Pro Ala Arg Ser Leu

85 90 95

Glu Glu Phe Asn Asp Val Tyr Leu Val Thr His Leu Met Gly Ala Asp

100 105 110

Leu Asn Asn Ile Val Lys Cys Gln Lys Leu Thr Asp Asp His Val Gln

115 120 125

Phe Leu Ile Tyr Gln Ile Leu Arg Gly Leu Lys Tyr Ile His Ser Ala

130 135 140

Asp Ile Ile His Arg Asp Leu Lys Pro Ser Asn Leu Ala Val Asn Glu

145 150 155 160

Asp Cys Glu Leu Lys Ile Leu Asp Phe Gly Leu Ala Arg His Thr Asp

165 170 175

Asp Glu Met Thr Gly Tyr Val Ala Thr Arg Trp Tyr Arg Ala Pro Glu

180 185 190

Ile Met Leu Asn Trp Met His Tyr Asn Gln Thr Val Asp Ile Trp Ser

195 200 205

Val Gly Cys Ile Met Ala Glu Leu Leu Thr Gly Arg Thr Leu Phe Pro

210 215 220

Gly Thr Asp His Ile Asp Gln Leu Lys Leu Ile Leu Arg Leu Val Gly

225 230 235 240

Thr Pro Gly Ala Glu Leu Leu Lys Lys Ile Ser Ser Glu Ser Ala Arg

245 250 255

Asn Tyr Ile Gln Ser Leu Thr Gln Met Pro Lys Met Asn Phe Ala Asn

260 265 270

Val Phe Ile Gly Ala Asn Pro Leu Ala Val Asp Leu Leu Glu Lys Met

275 280 285

Leu Val Leu Asp Ser Asp Lys Arg Ile Thr Ala Ala Gln Ala Leu Ala

290 295 300

His Ala Tyr Phe Ala Gln Tyr His Asp Pro Asp Asp Glu Pro Val Ala

305 310 315 320

Asp Pro Tyr Asp Gln Ser Phe Glu Ser Arg Asp Leu Leu Ile Asp Glu

325 330 335

Trp Lys Ser Leu Thr Tyr Asp Glu Val Ile Ser Phe Val Pro Pro Pro

340 345 350

Leu Asp Gln Glu Glu Met Glu Ser

355 360

<210>2

<211>17

<212>PRT

<213>智人<Homo sapiens)

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(2)..(16)

<223>X是任何氨基酸

<400>2

Ile Ile Xaa Xaa Lys Arg Xaa Xaa Arg Glu Xaa Xaa Leu Leu Xaa Xaa

1 5 10 15

Met

<210>3

<211>6

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<400>3

Asp Ile Ile His Arg Asp

1 5

<210>4

<211>10

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<400>4

Asp Phe Gly Leu Ala Arg His Thr Asp Asp

1 5 10

<210>5

<211>12

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<400>5

Glu Met Thr Gly Tyr Val Ala Thr Arg Trp Tyr Arg

1 5 10

<210>6

<211>4

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<400>6

Trp Met His Tyr

1

Claims

1.一种具有下式的化合物：

式中：R₁选自芳基和杂芳基；

X和Y各自独立地选自：-O-，-S-，-NR₆-，-NR₆SO₂-，-NR₆CO-，炔基，烯基，亚烷基，-O(CH₂)_h-和-NR₆(CH₂)h-，其中h各自独立地选自：1，2，3或4，和对亚烷基，-O(CH₂)_h-，和-NR₆(CH₂)_h-中每一个，其中存在的亚甲基中一个可任选双键连接到侧链氧基，除了-O(CH₂)_h-引入侧链氧基不形成酯部分；

A选自：芳族，单环杂环和二环杂环；

D是苯基或五-元或六-元杂环，选自吡唑基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，呋喃基，吡啶基和嘧啶基；

E选自：苯基，吡啶基*和嘧啶基*；

L选自：-C(O)-和-S(O)₂-；

j是0或1；

m是0或1；

n是0或1；

p是0或1；

q是0或1；

t是0或1；

Q选自下列：

R₄基团各自独立地选自：-H，烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，杂环基和杂环烷基，除了当R₄取代基在直接连接到Q上环氮的α碳上放有一个杂原子；

当两个R₄与同原子连接时，两个R₄基团任选形成4-7元的脂环或杂环；

R₅各自独立地选自：-H，烷基，芳基，杂环基，烷基氨基，芳基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基，羟基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素，全氟烷基，烷基羰基和硝基；

R₆各自独立地选自：-H，烷基，烯丙基和β-三甲基甲硅烷基乙基；

R₈各自独立地选自：烷基，芳烷基，杂环基和杂环基烷基；

R₉基团各自独立地选自：-H，-F和烷基，其中，当两个R₉基团是孪位的烷基时，所述孪位的烷基可以环化形成3-6元环；

Z各自独立地选自：-O-和-N(R₄)-；

式(I)中各环任选包含一个或多个R₇，其中R₇是非干扰取代基，独立地选自：-H，烷基，芳基，杂环基，烷基氨基，芳基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基，羟基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素，次氮基，硝基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基和全氟烷基；

除了：当Q是Q-3或Q-4时，则式(I)化合物不是下面化合物：

或

当Q是Q-7，q是0，R₅和D是苯基时，则A不是苯基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基或咪唑基；

当Q是Q-7，R₅是-OH，Y是-O-，-S-或-CO-，m是0，n是0，p是0和A是苯基，吡啶基或噻唑基，则D不是噻吩基，噻唑基或苯基；

当Q是Q-7，R₅是-OH，m是0，n是0，p是0，t是0和A是苯基，吡啶基或噻唑基时，则D不是噻吩基，噻唑基或苯基；

当Q是Q-7时，则式(I)化合物不是下面化合物

R₈₀是H，Me R₈₁是取代的苯基

R₈₂是取代的苯基

当Q是Q-8时，则Y不是-CH₂O-；

当Q是Q-8时，式(I)化合物不是下面化合物

或

R₁₀＝烷基，芳基，芳基烷氧基烷基或芳烷基

当Q是Q-9时，则式(I)化合物不是下面化合物：

R₁₁＝H，烷基，烷氧基，硝基，卤素R₁₂ R₁₃＝H，烷基 R₁₄＝H，烷基，烯丙基，炔丙基

R₁₅＝H，烷基

，或

R₁₆＝H，甲基 R₁₇，R₁₈＝烷基R₁₉＝H，烷基

当Q是Q-10，t是0和E是苯基时，则E上任一个R₇不是o-烷氧基；

当Q是Q-10时，则式(I)化合物不是下面化合物

当Q是Q-11，t是0和E是苯基时，则E上任一个R₇不是o-烷氧基；

当Q是Q-11时，则式(I)化合物不是下面化合物

当Q是Q-15时，则式(I)化合物不是下面化合物

或

R₂₀＝取代的苯基， R₂₁＝H，烷基

当Q是Q-16，Y是-NH-时，

式(I)的下式不是联苯基；

当Q是Q-16，Y是-S-时，

则式(I)的下式不是苯基磺酰基氨基苯基或苯基羰基氨基苯基；

当Q是Q-16，Y是-SO₂NH-时，则式(I)化合物不是下面化合物：

R₂₃＝OH，SH，NH₂

R₂₄＝H或一个或多个甲氧基，羟基，氟，氯，

硝基，二甲基氨基，或呋喃基

R₂₅＝取代的苯基、呋喃基

R₂₆＝OH或C₁

X₅＝O，NH

当Q是Q-16，Y是-CONH-时，则式(I)的下式不是咪唑并苯基；

当Q是Q-16，Y是-CONH-时，则式(I)化合物不是下面化合物

R₂₇＝取代的苯基，吡啶基羰基

R₂₈＝CN，甲氧基羰基

N＝0或1

当Q是Q-16，t是0时，则式(I)的下式不是苯基羰基苯基，嘧啶并苯基，苯基嘧啶基，嘧啶基或N-吡咯基；

当Q是Q-17时，则式(I)化合物不是下面化合物

或

R₂₉＝烷基 R₃₁=取代的苯基

R₃₀＝H，叔丁基，苯甲酰基

当Q是Q-21时，则式(I)化合物不是下面化合物

当Q是Q-22时，则式(I)化合物选自下面：

当Q是Q-22，q是0时，则式(I)化合物选自下面：

但不包括下面化合物

间或对 R₃₄＝Me，C₁ 间或对 R₃₇＝N(Me)₂，吗啉基，OMe，OH，H

R₃₅＝N(Me)₂，吗啉 R₃₈＝H，CN，OMe，OH，苄氧基，苯基，

代硝基

R₃₆＝H，F R₃₉＝H，OH

R₄₀＝H，F

R₄₁＝H，C₁

和

间或对间或对

间或对

当Q是Q-23时，则式(I)化合物不是下面化合物

或

当Q是Q-24，Q-25，Q-26或Q-31时，则式(I)化合物选自下面：

其中，W各自独立地选自：-CH-和-N-；

G₁各自独立地选自：-O-，-S-和-N(R₄)-；

*标注如下连接到Q-24，Q-25，Q-26或Q-31的位点：

其中，Z各自独立地选自：-O-和-N(R₄)-；

当Q是Q-31时，则式(I)化合物不是下面化合物：

或

当Q是Q-28或Q-29，t是0时，则式(I)化合物不是下面化合物：

或

R₄₆＝H，羟烷基，烷氧基烷氧基，羟基

当Q是Q-28或Q-29，Y是醚键时，则式(I)化合物不是下面化合物：

或

当Q是Q-28或Q-29，Y是-CONH-时，则式(I)化合物不是下面化合物：

当Q是Q-32时，则下式不是联苯基，苯并噁唑基苯基，吡啶基苯基或联吡啶基；

当Q是Q-32时，q是0，m是0，下式是-CONH-时，

则式(I)化合物不是下面化合物：

或

或

R₄₇＝烷基，取代的苯基，噻吩基，苯乙酰基， R₅₄＝苯甲酰基，苯基烷基氨基羰基，取代的

萘基苯基氨基羰基，H，Br

R₄₈＝H，烷基，Br，取代的苯基，苯甲酰基， R₅₅＝C₁，Br，SPh，苯甲酰基，苯基磺酰基

苯基磺酰基 R₅₁＝H，苯基磺酰基，苯基，苄基

R₄₉＝H，烷基，苯基 R₆＝Et，i-Pr

R₅₀＝取代的苯基 R₅₃＝取代的苯基，取代的苄基

X₁＝O，N-Ph，N-烷基，N-氨基甲酰基

Z₁＝N(R₅₀)，O

当Q是Q-32，D是噁唑基或异噁唑基，q是0，t是0，p是0，n是0和m是0时，则A不是苯基；

当Q是Q-32，Y是-CH＝CH-时，则式(I)的下式不是苯基氨基苯基；

当Q是Q-32时，则式(I)化合物不是下面化合物：

b＝0-1

x₁＝O，S

R₅₆＝H，CF₃，C₁，咪唑基，氨基，吗啉代，苯硫基，

环烷基，苄基，苯基，苯氧基，噻吩基，取代的烷

基，吡啶基硫，嘧啶基，苄基氨基，N-苯并咪唑基，

吡啶羰基氨基，脲基，N-硫脲基，取代的烷醇基氨

基，苯基磺酰基，取代苯甲酰基，苯基烷醇基，呋

喃基，噻吩酰基，吡啶酰基，

R₅₇＝取代的苯基，取代的联苯基

或

和

R₅₈＝取代的烷基氨基羰基，苯基氨基羰基 d＝0.2

R₅₉＝H，C₁ R₅₀＝H，烷基

R₆₁＝取代的苯基，噻吩基，Br

R₆₂＝H，烷基，苯基

R₆₃＝取代的苯基

当Q是Q-35，如下所示：

选自下列：

除了式(I)化合物不是下列：

W₄＝N，CH 基，呋喃基 R₇₄＝噁唑基，咪唑基 R₇₅＝H，Et

28.2 R₇₃＝CO₂Me R₇₆＝H，NH₂，NO₂

R₇₄＝氯苯基 n＝0-1

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₁选自：6-5稠合杂芳基，6-5稠合杂环基，5-6稠合杂芳基和5-6稠合杂环基。

3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R₁选自下列：

R₂各自独立地选自：-H，烷基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基，卤素，烷氧基和羟基；

R₃各自独立地选自：-H，烷基，烷基氨基，芳基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基，烷氧基，羟基，氰基，卤素，全氟烷基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，R₄NHSO₂-，和-NHSO₂R₄；和

V选自：O和H₂。

4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A选自：苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并***基，异喹啉基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡唑基嘧啶基，咪唑并嘧啶基，嘌呤基和下式

其中W₁各自独立地选自：-CH-和-N-。

5.一种调节p38α-激酶活化态的方法，包括下面步骤：使所述激酶与具有下式的化合物接触：

式中：R₁选自芳基和杂芳基；

X和Y各自独立地选自：-O-，-S-，-NR₆-，-NR₆SO₂-，-NR₆CO-，炔基，烯基，亚烷基，-O(CH₂)_h-和-NR₆(CH₂)_h-，其中h各自独立地选自：1，2，3或4，和对亚烷基，-O(CH₂)_h-，和-NR₆(CH₂)_h-中每一个，其中存在的亚甲基中一个可任选双键连接到侧链氧基，除了-O(CH₂)_h-引入侧链氧基不形成酯部分；

A选自：芳族，单环杂环和二环杂环；

E选自：苯基，吡啶基*和嘧啶基*；

L选自：-C(O)-和-S(O)₂-；

j是0或1；

m是0或1；

n是0或1；

p是0或1；

q是0或1；

t是0或1；

Q选自下列：

R₄基团各自独立地选自：-H，烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，杂环基和杂环烷基，除了当R₄取代基在直接连接到Q上环氮的α碳上放有一个杂原子，当两个R₄基团与同一原子连接时，两个R₄基团任选形成4-7元的脂环或杂环；

R₈各自独立地选自：烷基，芳烷基，杂环基和杂环基烷基；

R₉各自独立地选自：-H，-F和烷基，其中两个R₉基团是孪位的烷基，所述孪位的烷基可以环化形成3-6元环；

Z各自独立地选自：-O-和-N(R₄)-；式(II)各环任选包含一个或多个R₇，其中R₇是非干扰取代基，独立地选自：-H，烷基，芳基，杂环基，烷基氨基，芳基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基，羟基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素，次氮基，硝基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基和全氟烷基，

从而调节所述的活化态。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述接触步骤存在于所述激酶的开关控制口袋的区域中。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述激酶的开关控制口袋包括可操作地结合到所述通式(II)分子上的氨基酸残基序列。

8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述开关控制口袋选自单一、复合和组合的开关控制口袋。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述区域选自α-C螺旋、α-D螺旋、催化环、所述开关控制配体序列和所述C-叶残基以及它们的组合。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述α-C螺旋包括SEQ ID NO.2。

11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述催化环包括SEQ ID NO.3。

12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述开关控制配体序列选自SEQ IDNO.4、SEQ ID NO.5以及它们的组合。

13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述C-叶残基包括SEQ ID NO.6。

14.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述激酶选自共有野生型序列和疾病多形体。

15.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述活化状态选自上调节和下调节的状态。

16.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分子是所述激酶的“开”开关控制口袋的拮抗剂。

17.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分子是所述激酶的“关”开关控制口袋的激动剂。

18.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括给个体服用所述分子来治疗选自下列病症的步骤：人炎症，类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，哮喘，痛风性关节炎，脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合症，成人呼吸窘迫综合症，中风，再灌注损伤，神经创伤，神经缺血，银屑病，再狭窄，慢性肺炎性疾病，骨吸收性疾病，移植物抗宿主反应，Chron氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，胃灼热，以及它们的组合。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述分子通过选自口服、肠胃外、吸入和皮下的方法服用。

20.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分子具有权利要求1所述化合物的结构。

21.一种加成物，它包含与激酶结合的分子，所述分子具有通式

式中：R₁选自：芳基和杂芳基；

X和Y各自独立地选自：-O-，-S-，-NR₆-，-NR₆SO₂-，-NR₆CO-，炔基，链烯基，亚烷基，-O(CH₂)_h-和-NR₆(CH₂)_h-，其中h各自独立地选自：1，2，3或4，和对亚烷基，-O(CH₂)_h-，和-NR₆(CH₂)_h-中每一个，其中存在的亚甲基中一个可任选双键连接到侧链氧基，除了-O(CH₂)_h-引入侧链氧基不形成酯部分；

A选自：芳族，单环杂环和二环杂环；

E选自：苯基，吡啶基*和嘧啶基*；

L选自：-C(O)-和-S(O)₂-；

j是0或1；

m是0或1；

n是0或1；

p是0或1；

q是0或1；

t是0或1；

Q选自下列：

R₄各自独立地选自：-H，烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，杂环基和杂环烷基，除了当R₄取代基在直接连接到Q上环氮的α碳上放有一个杂原子；

R₈各自独立地选自：烷基，芳烷基，杂环基和杂环基烷基；

Z各自独立地选自：-O-和-N(R₄)-；

式(III)中各环任选包含一个或多个R₇，其中R₇是非干扰取代基，独立地选自：-H，烷基，芳基，杂环基，烷基氨基，芳基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基，羟基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素，次氮基，硝基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基和全氟烷基。

22.如权利要求21所述的加成物，其特征在于，所述分子结合在所述激酶的开关控制口袋区域。

23.如权利要求22所述的加成物，其特征在于，所述激酶的开关控制口袋包括可操作地结合到所述通式(III)分子上的氨基酸残基序列。

24.如权利要求22所述的加成物，其特征在于，所述开关控制口袋选自单一、复合和组合的开关控制口袋。

25.如权利要求24所述的加成物，其特征在于，所述区域选自α-C螺旋、α-D螺旋、催化环、所述开关控制配体序列和所述C-末端残基以及它们的组合。

26.如权利要求25所述的加成物，其特征在于，所述α-C螺旋包括SEQ ID NO.2。

27.如权利要求25所述的加成物，其特征在于，所述催化环包括SEQ ID NO.3。

28.如权利要求25所述的加成物，其特征在于，所述开关控制配体序列选自SEQID NO.5、SEQ ID NO.6以及它们的组合。

29.如权利要求25所述的加成物，其特征在于，所述C-叶残基包括W197，M198，H199，Y200。

30.如权利要求21所述的加成物，其特征在于，所述激酶选自共有野生型序列和疾病多形体。

31.如权利要求21所述的加成物，其特征在于，所述分子具有权利要求1所述化合物的结构。