CN111358787A - 一种杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用 - Google Patents

一种杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，涉及生物医药技术领域。本发明的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，杂环化合物具有抗肺炎活性，所述的肺炎包括但不限于病毒性肺炎、细菌性肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎。本发明通过对结构修饰与改造后的杂环化合物进行抗肺炎药理活性的检测，在多种肺炎模型中测试了该类化合物的药理活性，并提供了抗不同肺炎活性的数据，证实其均具有优良抗肺炎活性。即本发明通过筛选出具有抗肺炎活性的杂环化合物，可为制备治疗肺炎药物的新化合物的筛选提供新型骨架，为开发新型先导化合物奠定理论基础。

Description

一种杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用。
背景技术
肺炎是一种呼吸***的疾病，但是如果这种炎症控制不好，它会引起各种并发症。首先，肺炎会导致肺部的损害，会损伤到肺泡呼吸道粘膜。如果炎症控制不好时，还会引起呼吸衰竭、感染性休克。当病毒或细菌扩散到血液循环中时，还会引起败血症。当炎症因子通过血液循环进入到心脏时，还会引起心肌炎，甚至会导致心衰猝死。
病毒性肺炎是由病毒引起上呼吸道感染，并且蔓延至肺部导致炎症发生，伴随有全身发热、酸痛感、头疼、干咳等症状，且其症状随着病情的发展会更加严重。病毒性肺炎的感染程度和严重程度与患者的机体免疫力和年龄有关，但都需要及时治疗和控制。目前主要使用奥司他韦等抗病毒药物进行治疗，但长期使用会出现明显的耐药性。
细菌性肺炎主要是上呼吸道受到细菌感染所引发，伴随有脓性痰或血痰、咳嗽、胸痛等症状出现。病原细菌主要包括肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌等细菌。
支原体肺炎主要是由支原体引发的肺部炎症，主要多见于儿童获得性肺炎；同时肺炎支原体还会引发脑炎、心肌炎等其他疾病，随着肺炎支原体感染的发病率逐年上升，疾病的及时诊断和治疗十分重要。近年来，临床用于治疗肺炎支原体的经典药物阿齐霉素已经出现了耐药现象，导致肺炎治疗后复发，难治性支原体肺炎患者逐年增加。
因此，研发新的治疗肺炎的药物显得十分紧迫和必要。
发明内容
本发明的其中一个目的是提出一种杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，为研发新的治疗肺炎的药物提供骨架。本发明优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，所述杂环化合物具有抗肺炎活性，并且所述杂环化合物具有如下结构之一：
Figure BDA0002426455050000021
优选的，所述的肺炎包括病毒性肺炎、细菌性肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎。所述的肺炎不限于此，还可以是真菌性肺炎、免疫性肺炎以及其他病原体肺炎，如肺炎克雷伯菌肺炎、鲍曼不动杆菌肺炎、肺炎链球菌肺炎、耐万古肠球菌肺炎和耐药金葡菌肺炎等。
根据一个优选实施方式，所述的治疗肺炎药物包括具有治疗肺炎感染及其并发症功效的药物。
根据一个优选实施方式，所述的肺炎为肺炎链球菌肺炎。
根据一个优选实施方式，所述的肺炎为甲型流感病毒肺炎。
根据一个优选实施方式，所述的甲型流感病毒包括H1N1和H3N2。所述的甲型流感病毒不限于此，还可以是其它甲型流感病毒。
根据一个优选实施方式，所述的肺炎为乙型流感病毒肺炎。
根据一个优选实施方式，所述的乙型流感病毒包括H7N9、H5N1、H9N2和B/Lee/40。所述的乙型流感病毒不限于此，还可以是其它乙型流感病毒。
根据一个优选实施方式，所述的肺炎为冠状病毒肺炎。
根据一个优选实施方式，所述的冠状病毒包括COVID-19、HCoVOC43、HCoVNL63、MERS-CoV、PEDV、TGEV和PRCV。
根据一个优选实施方式，所述的肺炎为支原体肺炎。
本发明提供的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用至少具有如下有益技术效果：
本发明通过对结构修饰与改造后的杂环化合物进行抗肺炎药理活性的检测，在多种肺炎模型中测试了该类化合物的药理活性，并提供了抗不同肺炎活性的数据，证实其均具有优良抗肺炎活性。即本发明通过筛选出具有抗肺炎活性的杂环化合物，可为制备治疗肺炎药物的新化合物的筛选提供新型骨架，为开发新型先导化合物奠定理论基础。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，包括对本发明的杂环化合物治疗肺炎活性的延伸研究，都属于本发明所保护的范围。
通过对天然产物化学和药物化学研究，已经开发出许多植物内源性化合物及衍生物。对天然产物结构进行改造和修饰，得到了更多具有优良药理活性的衍生物。本发明对一系列杂环化合物进行抗肺炎活性检测，证实此类化合物具有显著的抗肺炎活性，效果明显优于临床常用的抗病毒阳性药物，效果也优于其类似物咖啡因以及咖啡因类似物A、B、C。
下面结合实施例1～7对本发明提供的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用进行详细说明。
实施例1
本实施例对化合物1～化合物24的制备方法进行详细说明。
根据一个优选实施方式，化合物1～化合物24是通过环化反应、酸化反应、乙基化反应、加成反应、取代反应、催化反应亚硝化反应、还原反应、甲酰化反应、甲基化反应中的一步或多步反应制得。
本实施例提供了24种杂环化合物的制备方法，所有制得的杂环化合物均通过红外光谱(IR)，核磁共振谱(NMR)和质谱确定其结构。
化合物1的制备
化合物1具有如下结构：
Figure BDA0002426455050000041
化合物1的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①1mmol的CNCH2COCH3(CH2CH3)CONH2衍生物以NaOH(0.5mmol)为催化剂在DMF中(150mL)进行环化(反应3h)；②而后1mmol环化产物通过H2SO4(120mL，反应9h)酸化；③酸化产物通过亚硝酸钠(3mmol)在H2SO4(100mL)催化条件下进行亚硝化(反应6h)；④通过H2SO4(100mL)和铁(3mmol)对亚硝化产物进行还原(反应6h)；⑤1mmol还原产物用甲酸(3mmol)进行甲酰化(反应6h)；⑥在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(0.5mmol)存在下对甲酰化产物进行甲基化(反应2h)；⑦在NaOH(0.5mmol)催化下对甲基化产物进行环化(反应12h)；⑧在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(0.5mmol)存在下对上一步的环化产物进行甲基化(反应2h)；而后通过色谱柱对化合物进行纯化，得到化合物1。
化合物1的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H),4.21(t,J＝6.6Hz,1H),4.06(s,3H),3.52(s,3H),1.92–1.81(m,1H),1.82–1.63(m,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
化合物2的制备
化合物2具有如下结构：
Figure BDA0002426455050000051
化合物2的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①以NH2COCH2C(NH)CH(CH3)COOH(1mmol)为原料在(CH3CO)O2(1mmol)催化下进行3h环化生成如下结构的环化产物：
Figure BDA0002426455050000052
②环化产物在碘乙烷(3mmol)和NaH(1mmol)条件下进行乙基化反应(反应3h)；③乙基化产物通过亚硝酸钠(3mmol)在H2SO4(100mL)催化条件下进行亚硝化(反应6h)；④通过H2SO4(150mL)和铁(3mmol)对化合物进行还原(反应3h)；⑤还原产物通过甲酸(3mmol)进行甲酰化(反应6h)；⑥在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(0.5mmol)存在下对甲酰化产物进行甲基化(反应3h)；⑦在NaOH(1mmol)催化下对甲基化产物进行环化(反应3h)；⑧在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(1mmol)存在下对上一步的环化产物进行甲基化(反应3h)；而后通过色谱柱对化合物进行纯化，得到化合物2。
化合物2的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,1H),4.05(s,3H),4.01–3.90(m,1H),3.82(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物3的制备
化合物3具有如下结构：
Figure BDA0002426455050000061
化合物3的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①以NH2CON(CH2CH3)COCH＝CHC≡CH(1mmol)为原料与Br2(2mmol)合成生成NH2CON(CH2CH3)COCH＝C(Br)C≡CH(反应3h)；②在DMF(150mL)和NaH(2mmol)条件下进行闭环(反应3h)生成如下结构的环化产物：
Figure BDA0002426455050000062
③环化产物在DMF(150mL)、碘甲烷(3mmol)和NaH(1mmol)条件下进行甲基化反应(反应3h)；④通过亚硝酸钠(5mmol)在H2SO4(200mL)催化条件下对甲基化产物进行亚硝化(反应5h)；⑤通过H2SO4(150mL)和铁(5mmol)对亚硝化产物进行还原(反应12h)；⑥还原产物在HBr(1mmol)条件下进行加成反应，以此取代炔基(反应6h)；⑦加成产物在NaH(2mmol)的条件下进行闭环反应(反应12h)；⑧上一步的闭环产物在DMF溶剂(150mL)、碘甲烷(2mmol)和NaH(1mmol)条件下进行甲基化反应(反应3h)，得到化合物3。
化合物3的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.34(d,J＝4.2Hz,1H),6.13(d,J＝4.4Hz,1H),3.93–3.81(m,4H),3.31(s,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物4的制备
化合物4具有如下结构：
Figure BDA0002426455050000063
化合物4的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①NH2CONHCOC(CH2CHO)CN(1mmol)在DMF(150mL)、碘乙烷(2mmol)和NaH(1mol)条件下进行乙基化(反应3h)；②以NaOH(1mmol)为催化剂对乙基化产物进行环化(反应3h)；③而后通过H2SO4(150mL)对环化产物进行酸化(反应6h)；④在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(1mmol)存在下对酸化产物进行甲基化(反应3h)；⑤在NaOH(1mmol)催化下对甲基化产物进行闭环反应(反应6h)即得到化合物4。
化合物4的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝6.6Hz,1H),4.03(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.92(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.92–3.80(m,1H),3.52(s,2H),1.23–1.12(m,6H).
化合物5的制备
化合物5具有如下结构：
Figure BDA0002426455050000071
化合物5的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①以OHCOCH＝C(OH)-C≡C(1mmol)为原料，以DMF(150mL)为溶剂，在Br2(3mmol)条件下进行卤代生成OHCOC(Br)＝C(OH)-C≡CH(反应6h)；②而后卤代产物以DMF(200mL)为溶剂与CH2＝CHBr(1mmol)反应生成OHCOC(CHBrCH3)＝C(OH)-C≡CH(反应6h)；③上一步的反应产物在DMF(150mL)中以NaOH(2mmol)为催化剂进行闭环反应(反应6h)；④而后在DMF(100mL)用NH2CONH2(3mmol)在(CH3CO)O2(2mmol)条件下再对闭环产物进行环化(反应12h)；⑤在DMF(150mL)中用碘乙烷(2mmol)和NaH(1mmol)对环化产物进行乙基化(反应)；⑥在碘甲烷(3mmol)和NaH(2mmol)条件下对乙基化产物进行甲基化(反应6h)，即得到化合物5。
化合物5的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.79(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),6.52(d,J＝9.1Hz,1H),4.03(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.92(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.41–3.35(m,3H),1.29–1.13(m,6H).
化合物6的制备
化合物6具有如下结构：
Figure BDA0002426455050000081
化合物6的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①DMF(200mL)中，以HOCOC(CHBrCH3)＝C(C≡CH)CH(CH3)COOH(1mmol)为原料在NaOH(1mmol)催化的条件下进行环化(反应6h)；②在DMF(150mL)中使用SOCl2(1mmol)对环化产物羟基进行卤代(反应6h)；③在DMF(200mL)中使用乙胺剂(1mmol)对卤代产物进行闭环反应得到化合物6(反应12h)。
化合物6的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.67(d,J＝9.2Hz,1H),6.42(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),3.92(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.85(dq,J＝11.9,7.2Hz,1H),3.71(q,J＝7.5Hz,1H),3.43(p,J＝6.9Hz,1H),1.21(dd,J＝16.2,7.2Hz,6H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物7的制备
化合物7具有如下结构：
Figure BDA0002426455050000082
化合物7的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①DMF(150mL)中，以CH3CHBrCOCH(CH2CH3)COC≡CH(1mmol)为原料在NaH(1mmol)条件下进行环化(反应3h)；②而后Cl2(25mmol)光照条件下对环化产物进行氯化(反应5h)；③而后氯代产物在DMF(100mL)中与CH＝CHC≡CH(1mmol)进行环化(反应6h)即可得到化合物7。
化合物7的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.69(d,J＝9.1Hz,1H),6.53(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H),3.75–3.61(m,2H),3.40(p,J＝6.9Hz,1H),1.99–1.82(m,1H),1.79–1.63(m,1H),1.26(dd,J＝15.9,7.3Hz,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).
化合物8-10的制备
化合物8-10的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①取可可碱(1mmol)与CH2ClCH2OH(1mmol)在NaH(1mmol)的催化条件下反应生成羟乙基取代的可可碱(反应6h)；②而后在DMF(150mL)中用乙酸酐(2mmol，得化合物8)、丙酸酐(2mmol，得化合物9)或异丙酸酐(2mmol，得化合物10)反应得到相应的化合物(反应2h)。
化合物8的核磁共振检测数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),4.24(t,J＝5.5Hz,2H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.44(s,3H),1.92(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.74(s),154.86(s),151.39(s),148.82(s),143.52(s),107.01(s),61.34(s),33.63(s),29.83(s),21.09(s)。
化合物9的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.53(s,1H),4.32(t,J＝6.3Hz,1H),3.73(s,1H),3.52(t,J＝6.32Hz,1H),3.51(s,1H),2.31(q,J＝7.4Hz,1H),1.48(t,J＝7.9Hz,1H)。
化合物10的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.64(s,0H),4.41(t,J＝6.2Hz,1H),3.41(s,1H),3.44(t,J＝6.5Hz,1H),3.48(s,1H),2.54(hept,J＝7.2Hz,0H),1.22(d,J＝7.4Hz,3H)。
化合物11-14的制备
化合物11-14的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①取可可碱(1mmol)与CH2ClCH2Cl(1mmol)反应生成氯代的可可碱(反应3h)；②而后用甲氨(1mmol，得化合物11)、乙胺(1mmol，得化合物12)、异丙胺(1mmol，得化合物13)或丙胺(1mmol，得化合物14)在NaH条件下进行反应得到相应的化合物。
化合物11的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.52(s,1H),4.31(t,J＝5.1Hz,2H),3.72(s,2H),3.37(s,2H),2.83(td,J＝5.4,3.5Hz,2H),2.53(d,J＝4.8Hz,3H),2.32(qt,J＝4.3,3.5Hz,1H)。
化合物12的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.52(s,1H),4.04–3.71(m,4H),3.43(s,2H),2.82(td,J＝5.2,4.0Hz,2H),2.73(p,J＝4.3Hz,1H),2.61(qd,J＝7.2,4.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H)。
化合物13的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.55(s,1H),4.23(t,J＝5.3Hz,2H),3.90(s,2H),3.43(s,2H),3.04(td,J＝5.5,3.5Hz,2H),2.83(dp,J＝7.4,6.4Hz,1H),2.38(dt,J＝7.3,3.7Hz,1H),1.16(d,J＝6.1Hz,6H)。
化合物14的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.67(s,1H),4.06(t,J＝5.4Hz,2H),3.95(s,2H),3.42(s,2H),2.85(td,J＝5.4,4.2Hz,2H),2.72(p,J＝4.3Hz,1H),2.81(td,J＝6.2,4.2Hz,2H),1.56(qt,J＝7.4,6.1Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
化合物15-18的制备
化合物15-18的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①取可可碱(1mmol)与CH2ClCH2NH2(1mmol)在DMF(200mL)中反应生成乙胺基可可碱(反应3h)；②而后在乙腈(200mL)中用乙酸酐(1mmol，得化合物15)、丙酸酐(1mmol，得化合物16)、异丙酸酐(1mmol，得化合物17)或丁酸酐(1mmol，得化合物18)在NaH(0.5mmol)条件下进行反应(反应6h)得到相应的化合物。
化合物15的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.56–7.63(m,1H),4.16(t,J＝5.4Hz,1H),3.63(s,1H),3.62(td,J＝5.4,4.4Hz,1H),3.49(s,1H),1.82(s,1H)。
化合物16的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.52(t,J＝4.1Hz,1H),7.61(s,1H),4.23(t,J＝5.3Hz,2H),3.73(s,2H),3.62(td,J＝5.4,4.4Hz,2H),3.53(s,2H),2.29(q,J＝7.9Hz,2H),1.22(t,J＝7.9Hz,3H)。
化合物17的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.46(s,1H),7.68(t,J＝4.4Hz,1H),4.48(t,J＝5.3Hz,2H),3.69(s,2H),3.69(td,J＝5.5,4.1Hz,2H),3.43(s,2H),2.38(hept,J＝7.2Hz,1H),1.35(d,J＝7.3Hz,5H)。
化合物18的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75–7.61(m,1H),4.16(t,J＝5.5Hz,1H),3.72(s,1H),3.42(td,J＝5.4,4.2Hz,1H),3.46(s,1H),2.42–2.16(m,1H),1.55(h,J＝7.4Hz,1H),0.93(t,J＝7.4Hz,1H)。
化合物19的制备
化合物19的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
取5-氟尿嘧啶(1mmol)，与碘代异丙基(2mmol)和NaH(0.5mmol)生成化合物19(反应6h)。
化合物19的核磁共振检测数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.66(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物20的制备
化合物20的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
取次黄嘌呤(1mmol)，与碘代异丙基(1mmol)在NaH(0.5mmol)催化下进行异丙基化(反应6h)得到化合物20。
化合物20的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(s,1H),4.76(p,J＝6.4Hz,1H),1.54(d,J＝6.4Hz,6H)。
化合物21的制备
化合物21的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
取可可碱(1mmol)在DMF(150mL)中与碘乙烷(3mmol)在NaH(0.5mmol)催化下进行乙烷基化得到化合物21。反应4小时后加水淬灭反应减压旋干，硅胶柱分离(流动相∶石油醚：CH3CH2OCOCH3＝3∶1)即得产物化合物21。
化合物21的核磁共振检测数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(s,1H),3.91–3.86(m,5H),3.42(s,3H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ154.03(s),150.55(s),148.09(s),142.76(s),106.58(s),35.46(s),33.08(s),29.21(s),13.06(s).HRMS(TOF MS ES+)for C9H12N4O2Na+(M+Na+)calcd 231.0858,found 231.0856。
化合物22的制备
化合物22的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
取化合物21(1mmol)使用劳森试剂(3mmol)使其巯基化得化合物22(反应6h)。
化合物22的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75(s,1H),4.54(q,J＝7.2Hz,3H),4.06(s,3H),3.85(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,4H)。
化合物23的制备
化合物23的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
取化合物21(1mmol)使用氨水(10mmol)在乙醇(50mL)和冰醋酸(50mL)的条件下进行氨基化的到化合物23(反应12h)。
化合物23的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.69(s,1H),7.19(s,1H),7.09(s,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,3H),3.95(s,3H),3.68(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,4H)。
化合物24的制备
化合物24的制备过程如下，以下每步反应起始主要原料以1mmol计算。
①DMF(100mL)中，用CNCH2C(＝C)N(CH2CH3)C(＝C)CH2C(＝C)NH2(1mmol)在氢氧化钠(1mmol)条件下进行催化环化(反应6h)；②而后加硫酸(150mL)对环化产物进行酸化(反应6h)；③并通过亚硝酸钠(4mmol)在H2SO4(150mL)催化条件下对酸化产物进行亚硝化(反应5h)；④通过H2SO4(100mL)和铁(5mmol)对亚硝化产物进行还原(反应12h)；⑤通过甲酸(150mL)对还原产物进行甲酰化(反应6h)；⑥在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(1mmol)存在下对甲酰化产物进行甲基化(反应5h)；⑦DMF(150mL)中用NaOH(1mmol)催化下对甲基化产物进行环化(反应6h)；⑧在(CH3)2SO4(3mmol)和NaOH(1mmol)存在下对上一步的环化产物进行甲基化(反应3h)；而后通过色谱柱对化合物进行纯化，得到化合物24。
化合物24的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.68(s,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,3H),3.93(s,3H),3.63(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,4H)。
实施例2
本实施例对实施例1制得的化合物1～24的抗肺炎链球菌引发肺炎的活性进行检测。
实验方法：体内肺炎链球菌引起的肺炎模型：将SPF级的SD雄性大鼠(重约200g)随机平均分成若干组，包括空白对照组、模型组、头孢呋辛酯片阳性对照组、类似物咖啡因组、咖啡因类似物组(咖啡因类似物组所用的物质为：1-丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物A)、1-异丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物B)、3-乙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物C))和化合物1～24组，每组8只，在标准环境下饲养7天。实验前，先用***吸将大鼠轻度麻醉，然后利用鼻腔吸入法，除空白对照组大鼠鼻腔滴注生理盐水外，模型组、头孢呋辛酯片阳性对照组、类似物咖啡因、咖啡因类似物A、B、C组和化合物1～24组的大鼠分别给予0.5mL/kg菌液(浓度为1.0×109CFU/mL)，用注射器针头将上述菌液缓慢滴注进大鼠鼻腔，滴注速度约为0.05mL/min。造模结束后，在12h和24h，空白对照组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，阳性对照组给予头孢呋辛酯片(50mg/kg)，类似物咖啡因组给予咖啡因(50mg/kg)，咖啡因类似物A、B、C组分别给予咖啡因类似物A、B、C(50mg/kg)，化合物1～24组分别给予实施例1制得的化合物1-24(50mg/kg)。末次给药2h后，将大鼠用0.4％戊巴比妥钠溶液(10mL/kg)麻醉，在腹主动脉处取血并检测血常规变化，结果见下表1。
表1
Figure BDA0002426455050000141
Figure BDA0002426455050000151
从表1可知，实施例1制得的化合物1～化合物24均显著降低血液中的白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞水平，表明化合物1～化合物24具有显著的抗肺炎链球菌引发肺炎的活性，且效果优于头孢呋辛酯片，效果也优于类似物咖啡因以及咖啡因类似物A、B、C。
实施例3
本实施例对实施例1制得的化合物1～24的抗甲型流感病毒肺炎的活性进行检测。
C57小鼠(22–25g)，随机平分成若干组，分别为空白对照组(Normal)、模型组(Model)、奥司他韦阳性对照组、类似物咖啡因组、咖啡因类似物组(咖啡因类似物组所用的物质为：1-丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物A)、1-异丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物B)、3-乙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物C))、化合物1-24组。第1天接种甲型流感病毒，除空白对照组小鼠鼻腔滴注生理盐水外，其他各组小鼠均经滴鼻感染甲型H1N1流感病毒FM1株(30μL)。24h后，灌胃连续给药4天干预治疗，具体如下：空白对照组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，类似物咖啡因组小鼠灌胃给予同体积的咖啡因100mg/kg/d，咖啡因类似物组小鼠灌胃给予同体积的咖啡因类似物A、B、C 100mg/kg/d，阳性对照组的小鼠灌胃给予同体积的奥司他韦100mg/kg/d，不同化合物组分别灌胃给予不同的化合物1-24，剂量均为100mg/kg/d。连续给药4天，每日记录小鼠体重和死亡情况。最后一天，采用眼球取血，立即检测血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1、和IL-6表达水平，结果见下表2。
表2
Figure BDA0002426455050000161
Figure BDA0002426455050000171
从表2可知，实施例1制得的化合物1～化合物24均显著降低均显著降低血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，表明化合物1～化合物24具有显著的抗甲型流感病毒肺炎的活性，且效果优于奥司他韦，效果也优于类似物咖啡因以及咖啡因类似物A、B、C。
实施例4
本实施例对实施例1制得的化合物1～24的抗乙型流感病毒肺炎的活性进行检测。
C57小鼠(22–25g)，随机平分成若干组，分别为空白组(Normal)、模型组(Model)、奥司他韦阳性对照组、类似物咖啡因组、咖啡因类似物组(咖啡因类似物组所用的物质为：1-丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物A)、1-异丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物B)、3-乙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物C))、化合物1-24组。第1天接种乙型流感病毒，除空白对照组组小鼠鼻腔滴注生理盐水外，其他各组小鼠均经滴鼻感染乙型H7N9流感病毒株(30μL)。24h后，灌胃连续给药4天干预治疗，具体如下：正常组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，类似物咖啡因组小鼠灌胃给予同体积的咖啡因100mg/kg/d，咖啡因类似物组小鼠灌胃给予同体积的咖啡因类似物A、B、C 100mg/kg/d，阳性对照组的小鼠灌胃给予同体积的奥司他韦100mg/kg/d，不同化合物组分别灌胃给予化合物1-24，剂量均为100mg/kg/d。连续给药4天，每日记录小鼠体重和死亡情况。最后一天，采用眼球取血，立即检测血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1、和IL-6表达水平，结果见下表3。
表3
Figure BDA0002426455050000181
Figure BDA0002426455050000191
从表3可知，实施例1制得的化合物1～化合物24均显著降低均显著降低血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，表明化合物1～化合物24具有显著的抗乙型流感病毒肺炎的活性，且效果优于奥司他韦，效果也优于类似物咖啡因以及咖啡因类似物A、B、C。
实施例5
本实施例对实施例1制得的化合物1～24的抗冠状病毒肺炎的活性进行检测。
C57小鼠(22-25g)，随机平分成若干组，分别为空白组(Normal)、模型组(Model)、奥司他韦阳性对照组、类似物咖啡因组、咖啡因类似物组(咖啡因类似物组所用的物质为：1-丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物A)、1-异丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物B)、3-乙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物C))、化合物1-24组。第1天接种冠状病毒(HcoV-OC43)，除空白对照组组小鼠鼻腔滴注生理盐水外，其他各组小鼠均经滴注鼻腔感染HcoV-OC43冠状病毒株(30μL)。24h后，灌胃连续给药4天干预治疗，具体如下：正常组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，类似物咖啡因组小鼠灌胃给予同体积的咖啡因100mg/kg/d，咖啡因类似物组小鼠灌胃给予同体积的咖啡因类似物A、B、C 100mg/kg/d，阳性对照组的小鼠灌胃给予同体积的奥司他韦100mg/kg/d，不同化合物组分别灌胃给予化合物1-24，剂量均为100mg/kg/d。连续给药4天，每日记录小鼠体重和死亡情况。最后一天，采用眼球取血，立即检测血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1、和IL-6表达水平，结果见下表4。
表4
Figure BDA0002426455050000192
Figure BDA0002426455050000201
Figure BDA0002426455050000211
从表4可知，实施例1制得的化合物1～化合物24均显著降低均显著降低血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，表明化合物1～化合物24具有显著的抗冠状病毒肺炎的活性，且效果优于奥司他韦，效果也优于类似物咖啡因以及咖啡因类似物A、B、C。
实施例6
本实施例对实施例1制得的化合物1～24的抗新型冠状病毒肺炎的活性进行检测。
C57小鼠(22-25g)，随机平分成若干组，分别为空白组(Normal)、模型组(Model)、磷酸氯喹阳性对照组、类似物咖啡因组、咖啡因类似物组(咖啡因类似物组所用的物质为：1-丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物A)、1-异丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物B)、3-乙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物C))、化合物1-24组。第1天接种新型冠状病毒(COVID-19)，除空白对照组组小鼠鼻腔滴注生理盐水外，其他各组小鼠均经滴注鼻腔感染COVID-19冠状病毒株(30μL)。24h后，灌胃连续给药4天干预治疗，具体如下：正常组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，类似物咖啡因组小鼠灌胃给予同体积的咖啡因100mg/kg/d，咖啡因类似物组小鼠灌胃给予同体积的咖啡因类似物A、B、C 100mg/kg/d，阳性对照组的小鼠灌胃给予同体积的磷酸氯喹100mg/kg/d，不同化合物组分别灌胃给予化合物1-24，剂量均为100mg/kg/d。连续给药4天，每日记录小鼠体重和死亡情况。最后一天，采用眼球取血，立即检测血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1、和IL-6表达水平，结果见下表5。
表5
Figure BDA0002426455050000212
Figure BDA0002426455050000221
从表5可知，实施例1制得的化合物1～化合物24均显著降低均显著降低血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，表明化合物1～化合物24具有显著的抗新型冠状病毒(COVID-19)肺炎的活性，且效果优于磷酸氯喹，效果也优于类似物咖啡因以及咖啡因类似物A、B、C。
实施例7
本实施例对实施例1制得的化合物1～24的抗支原体引发肺炎的活性进行检测。
将BALB/c小鼠随机平均分组，分别是空白对照组、模型组、阿奇霉素阳性对照组、类似物咖啡因组、咖啡因类似物组(咖啡因类似物组所用的物质为：1-丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物A)、1-异丙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物B)、3-乙基3,7-二甲基黄嘌呤(咖啡因类似物C))、化合物1-24组。造模前用***将小鼠麻醉，正常组用100μL的生理盐水滴注鼻腔，其余各组均以同体积的MPFH菌株溶液(含1x107mL-1)缓慢滴注鼻腔，使其吸入进支气管，连续滴注3天。感染第2天后开始给药治疗，除空白对照组和模型组灌胃给予药物组同等剂量的生理盐水；类似物咖啡因组小鼠灌胃给予同体积的咖啡因100mg/kg，咖啡因类似物组小鼠灌胃给予同体积的咖啡因类似物A、B、C 100mg/kg，阳性对照组灌胃给予阿奇霉素药液100mg/kg；不同化合物组灌胃给予化合物1-24，剂量均为100mg/kg，每日1次，连续给药治疗3天。治疗结束后处死，小鼠采用眼球取血，-80℃保存待检测血常规指标。同时，用生理盐水灌洗肺部，分离收集灌洗液，检测白细胞计数及分类，结果见表6。
表6
Figure BDA0002426455050000231
Figure BDA0002426455050000241
从表6可知，实施例1制得的化合物1～化合物24均可降低血液中白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞水平，表明化合物1～化合物24具有抗肺炎支原体引发的肺炎的活性，且效果优于阿奇霉素，效果也优于类似物咖啡因以及咖啡因类似物A、B、C。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述杂环化合物具有抗肺炎活性，并且所述杂环化合物具有如下结构之一：
Figure FDA0002426455040000011
2.根据权利要求1所述的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的治疗肺炎药物包括具有治疗肺炎感染及其并发症功效的药物。
3.根据权利要求1或2所述的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的肺炎为肺炎链球菌肺炎。
4.根据权利要求1或2所述的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的肺炎为甲型流感病毒肺炎。
5.根据权利要求4所述的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的甲型流感病毒包括H1N1和H3N2。
6.根据权利要求1或2所述的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的肺炎为乙型流感病毒肺炎。
7.根据权利要求6所述的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的乙型流感病毒包括H7N9、H5N1、H9N2和B/Lee/40。
8.根据权利要求1或2所述的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的肺炎为冠状病毒肺炎。
9.根据权利要求8所述的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的冠状病毒包括COVID-19、HCoVOC43、HCoVNL63、MERS-CoV、PEDV、TGEV和PRCV。
10.根据权利要求1或2所述的杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的肺炎为支原体肺炎。
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