CN1733089A - 治疗糖尿病及并发症的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗糖尿病及其并发症的药物，其重要份数组成如下：红参2～20、水蛭1～10、土鳖虫2～20、地龙2～21、三七1～25、丹参4～30、赤芍4～23、女贞子3～28、桔梗2～20、牛蒡子4～22、苍术1～20。本发明还涉及所述药物的各种制剂的制备方法；本发明药物治疗糖尿病效果显著，对并发症治疗效果更加显著，尤其对糖尿病并发高粘血症、高脂血症、周围神经病变、冠心病和眼底病变；无毒副作用，临床症状改善明显，服用量小，药效持久。

Description

治疗糖尿病及并发症的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种中药药物，具体是涉及治疗糖尿病的药物及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一组病因和发病机理尚未完全阐明的内分泌代谢病。由于胰岛素分泌绝对或相对不足及靶细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱。随着生产力发展、科技进步、生活水平的提高、生活模式改变以及社会的老龄化，无论是发达国家或是发展国家，糖尿病的发病率都在逐年增加。据统计，全世界大约有一亿人即成年人口的6％患有糖尿病，在工业化国家，糖尿病是第三大常见死亡之因素，仅次于心脏病和癌症[1]。我国糖尿病的发病率由1980年的0.609％[2]上升到1995年的2.5％左右[3]，据最新统计发病率约为3.5％，而且这种增长趋势仍在持续进行。糖尿病产生的慢性并发症(心血管、肾脏、视网膜、神经病变)，则成为致残致死的主要原因。文献报道，欧美的糖尿病病人75％死于心血管疾病[4]。美国每年新发现的糖尿病肾病晚期患者约有4000例，糖尿病又是致盲的主要疾病之一。糖尿病下肢坏疽可致截肢之苦。糖尿病及其并发症正在对人类健康构成严重威胁！
现代医学治疗本病采用降糖药和胰岛素制剂，虽可使血糖迅速下降，但长期应用易产生抗药性和依赖性，特别是当并发症产生之后，单纯控制血糖并不能完全阻止其病理进程的继续。WHO糖尿病专家委员会指出：许多地区用中药治疗糖尿病有效，需要对这些疗法进行有条理的研究，以确定他们治疗糖尿病的机理。因此，国内外学者都在致力于寻求高效、安全、服用方便的糖尿病新药。
糖尿病属于中医学消渴病范畴，中医历代医书记载的“消渴病”即主要指糖尿病。从浩如烟海的中医学宏篇巨著中，比较***全面的归纳整理可以印证出祖国医学对本病有着丰富的文献记载和治疗经验。首先，在《内经》中即有消渴病的较完整的记载，在《金匮》中已列有消渴病专篇。宋代则创立了三消分治的理论，金元时期已形成燥热与阴虚两大学说。明清以后又进一步充实了气虚、脾肾阳虚及痰湿的病理内容，开拓了从肝论治的先河。近代在大量临床研究及实验研究中已取得许多成就，已确立了较为统一的分为阴虚火旺、气阴两虚、阴阳两虚、血瘀气滞等的辨证标准及相应的治则与方药，药物研究也证明了多种中药的降糖作用，临床上已有效地减少了西药降糖药物的剂量，提高了机体对胰岛素的利用率，尤其是活血化瘀法、补肾法的运用，进一步展示了中医药治疗糖尿病的科学性和优越性。我们通过多年临床观察，体会到阴虚是糖尿病发生的关键，气虚是其迁延的症结，血瘀是其合并症发生的重要原因，而且临床糖尿病患者气阴两虚多兼血瘀。有鉴于此，我们确立了益气养阴、活血化瘀治疗II型糖尿病气阴两虚证的治疗大法，通过***的临床观察与实验研究，证明其治疗糖尿病的良好疗效，并揭示了其治疗糖尿病的机理，为中医药防治糖尿病提供了科学依据。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，按照中医药理论提供一种治疗糖尿病的药物，该药物治疗II型糖尿病效果显著，无毒副作用，降糖快，服用量小，药效持久。对糖尿病并发症的预防和治疗效果明显，尤其对糖尿病并发高脂血症、高粘血症、周围神经病变、心脑血管疾病预防、治疗效果更为显著。
本发明的目的还在于提供所述药物各种制剂的制备方法。
本发明的治疗糖尿病的药物的重量份数组成如下：红参2～20、水蛭1～10、土鳖虫2～20、地龙2～21、三七1～25、丹参4～30、赤芍4～23、女贞子3～28、桔梗2～20、牛蒡子4～22、苍术1～20
最佳组成如下：红参3～9、水蛭3～10、土鳖虫2～10、地龙4～11、三七2～9、丹参15～20、赤芍15～23、女贞子9～15、桔梗4～10、牛蒡子6～10、苍术6～10
对于人均用量，上述组成的单位为克。
本发明药物各组份的主要成份包括：
红参：人参皂苷类(ginsenoside)、有机酸类、甾醇类、维生素类、糖类等
水蛭：水蛭素(hirudin)、氨基酸等
土鳖虫：氨基酸、微量元素等
地龙：氨基酸、胆甾醇(cholesterol)等
三七：人参皂苷类(ginsenoside)、甾醇类、氨基酸类、糖类等
丹参：丹参酮类(tanshinone)、丹参素、丹参酸(danshensuan)、原儿茶酸(protocatechuic acid)等；
赤芍：芍药苷(paeoniflorin)等
女贞子：齐墩果苷(olearopein)、齐墩果酸(oleanolic acid)、女贞子苷(nuzhenide)、熊果酸(ursolicacid)甘露醇(mannitol)等。
桔梗：甾体类、多聚糖类、皂苷类、维生素类等
牛蒡子：牛蒡苷(arctiin)、牛蒡子酸类(arctic acid)、三萜类、甾体及脂肪酸类、多聚糖类等
苍术：挥发油类等
本发明的药物可以粉碎制成散剂、丸剂、片剂、胶囊剂等固体制剂，或用水煎煮或用醇提取、或水提醇沉后制成各种口服制剂。
本发明药物的口服液的具体制备方法是：药物中加入相当药物总重量6～13倍的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，放置，沉淀，取上液制备成合剂、口服液等液体制剂；
本发明药物的固体制剂的具体制备方法是：药物中加入相当药物总重量6～13倍量的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，60℃下浓缩液的相对密度为1.01～1.30，喷雾干燥，得到干浸膏粉，干法制粒，混合均匀，制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
(1)本组方治疗II型糖尿病效果显著，无毒副作用，降糖快，服用量小，药效持久。对糖尿病并发症的预防和治疗效果明显，尤其对糖尿病并发高脂血症、高粘血症、周围神经病变、心脑血管疾病预防、治疗效果更为显著。该药物具有益气养阴，活血化淤功能，主治II糖尿病气阴两虚证，通过300例临床观察，本药物观察组200例临床显效率为49.5％，总有效率为88.5％；消渴丸对照组分别为52％、87％，二者间无显著性差异(P＞0.05)，对合并症的疗效，本药物观察组140例中，显效占19.3％，有效62.9％，总有效率为82.1％；对照组74例中，显效占13.5％，有效占52.7％，总有效率为66.2％，经统计学处理，观察组疗效优于对照组(P＜0.01)。本药物可显著改善糖尿病患者口渴多饮、多食易饥、尿频量多等主要症状，其作用与消渴丸相似；同时，对倦怠乏力、自汗、头晕、五心烦热、心悸等症状的改善明显优于对照组；本药物具有显著降低糖尿病患者血糖、血脂及改善血液流变性作用，其降血糖作用与消渴丸相当，而降血脂作用优于消渴丸，血清胰岛素释放试验提示本药物具有改善胰岛β细胞功能低下及促进初期胰岛素分泌的作用，安全性指标观察表明本药物药性平和，未发现毒副作用，是安全的中药制剂。实验研究证明能明显的降低Alloxan糖尿病大鼠的高血糖，其降糖作用与消渴丸相当；且能明显增加Alloxan所致糖尿病大鼠肝糖元含量，促进胰岛β细胞分泌胰岛素和抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素。总之，通过***的临床观察与实验研究，证明了本药物治疗II型糖尿病的良好疗效，并揭示了其治疗II型糖尿病的机理，为中医药防止糖尿病提供了科学依据。
(2)本发明的口服制剂其组方精当，为常用中药所组成，药源清楚，来源广泛，价廉易得；
(3)制备工艺简单易行，采用了喷雾干燥、干法制粒等先进技术，服用方便，剂量准确，经济实惠。
具体实施方式
实施例1、生产丸剂药物
组成(单位克)：红参9、水蛭6、土鳖虫6、地龙9、三七5、丹参15、赤芍15、女贞子11、桔梗6、牛蒡子7、苍术8
先将上述十一味中药，按处方量称量配齐，干燥(80℃以下)、粉碎成粉末，过筛(80目筛以上)、混匀、每100g粉末加炼蜜90～110g制成蜜丸，即得。本方法制备工艺简便，作用缓和持久，服用、携带方便。
实施例2、生产合剂
组成(单位克)：红参7、水蛭7、土鳖虫7、地龙10、三七5、丹参21、赤芍22、女贞子13、桔梗7、牛蒡子7、苍术8
先将上述十一味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加6～13量水提取，提取1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，提取液经真空浓缩至清膏状，加矫味剂、防腐剂适量，静置，滤过，搅匀，分装、即得。本方法制备工艺简便，口服后吸收快，生物利用度高。
实施例3、生产胶囊剂
组成(单位克)：红参6、水蛭6、土鳖虫6、地龙9、三七5、丹参20、赤芍20、女贞子12、桔梗6、牛蒡子9、苍术9
先将上述十一味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量6～13倍量50～80％乙醇提取一次，滤过，滤液真空浓缩，回收乙醇，得醇提取液备用。药渣加6～10倍量水提取1～2小时，滤过，滤液经真空浓缩，与醇提取浓缩液合并，混匀，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，经干法制成颗粒，装入胶囊，即得。
本方法制备工艺先进，采用了喷雾干燥和干法制粒技术，工艺合理可行，药物稳定性高，服用后吸收快，生物利用率高。
实施例4、生产颗粒剂
组成(单位克)：红参10、水蛭8、土鳖虫8、地龙11、三七3、丹参18、赤芍17、女贞子10、桔梗5、牛蒡子7、苍术8
先将上述十一味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量6～13倍量水提取，提取液经真空浓缩，得到浓缩液，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，制粒、分装，即得。
实施例5、生产片剂
组成(单位克)：红参10、水蛭6、土鳖虫8、地龙10、三七7、丹参23、赤芍22、女贞子16、桔梗9、牛蒡子10、苍术10
先将上述十一味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量6～13倍量30～80％乙醇提取1～3次，每次1～3小时，滤过，合并提取液，提取液经真空浓缩，得到浓缩液，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，制粒、压片、即得。
                               临床观察
一、一般资料
1.性别、年龄、病程：选择符合观察对象的NIDDM患者300例，男性203例、女性97例，年龄最小者32岁，最大者65岁，病程最长13年，最短1年，其中门诊病人80例，住院病人220例，随机分为观察组200例，对照组100例。两组性别、年龄、病程分布经X2检验，无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。详见表
                     表1    两组性别、年龄、病程分布(例)
  组别   例数   性别   年龄病程
  男   女   32～40   41～50   51～65   1～5  6～10   14～13
  观察组对照组合计   200100300   13469203   663197   19827   9647143   8545130   10349152  6640106   311142
2.合并症：300例患者中，主要合并症有高脂血症，冠心病，视网膜病变，高血压，周围神经炎等。经X2检验，两组合并症分布无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性，详见表2。
                 表2    两组合并症分布情况   例(％)
  组别   例数   高脂血症   冠心病   高血压   视网膜病变   周围神经炎
  观察组对照组   14074   50(35.7)26(35.1)   40(28.6)22(29.7)   12(8.6)7(9.5)   23(164)13(17.6)   15(10.7)6(8.1)
二、病例选择：
(一).诊断标准：
1.西医诊断标准NIDDM(II型糖尿病)诊断标准按WHO1982年确定的糖尿病诊断标准[5]。
(1).有糖尿病症状，任何时间血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)，或空腹血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)。
(2).有糖尿病症状而血糖未达上述标准，进行75g口服葡糖耐量试验(OGTT)，2小时血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)，
(3).如无糖尿病症状，除上述标准外须另加一项标准，即OGTT1小时血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)，或另一次OGTT2小时血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)，或另一次空腹血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)。
2.中医辨证标准：气阴两虚证辨证标准按照***药政局《中药新药临床研究指导原则》关于糖尿病辨证分型气阴两虚标准进行。
气阴两虚证：倦怠乏力，自汗盗汗，气短懒言，口渴喜饮，五心烦热，心悸失民，溲赤便秘，舌红少浸，舌体胖大、苔薄或花剥，脉弦细或细数。
(二).纳入病例标准
I.符合西医诊断标准和中医辩证气阴两虚证，均可纳入试验病例；
2.全部病例均为NIDDM，能配合治疗，饮食、生活和工作基本稳定；
(三).排除病例标准(包括不适应症或剔除标准)
1.患者在用药前虽然血糖高于正常，但通过饮食控制、增加活动量等后空腹血糖≤7.8mmol/L(140mg/dl)，或餐后2小时血糖≤11.1mmol/L(200mg/dl)。
2.年龄18岁以下或65岁以上患者，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。
3.不合作者(指不配合饮食控制或不按规定用药而影响疗效者)。
4.有严重心、肝、肾等并发症，或合并与有其它严重原发性疾病，精神病患者。
5.近1个月内有糖尿病酮症，酮症酸中毒以及感染者。
6.未满规定观察期而中断治疗，无法判断疗效或资料不全者。
三、治疗及观察方法
(一).治疗方法  观察组用本药物，该药由广州蓝韵医药研究有限公司出品，规格0.5g/粒，批号：991013。对照组用消渴丸，该药由广州中药一厂生产。观察组口服本药物，每次1.5g，每天3次；对照组口服消渴丸，视病情轻重，每次8～10粒，每天2～3次，均于饭前半小时服。每4周为1疗程，观察3个疗程。患者在用药期间，停用其它治疗糖尿病的药物。
(二).观察方法
1.制订严格统一的临床疗效观察表，并按时认真填写；
2.记录主要临床症状，并发症及舌、脉象的变化；治疗前及治疗后测定空腹血糖、24小时尿糖定量(限于住院病人)、血脂、血压、体重、血流变等指标；部分患者做血清胰岛素释放试验，查眼底、心电图、肝肾功能，血、尿常规。
3.统计学处理  将所得数据依据情况选用X2检验、Ridit检物、t检验加以分析。
四、疗效判定标准
参照中华人民共和国***药政局“新药(中药)治疗消渴病(糖尿病)的临临床研究指导原则”中疗效评定标准，分为三级：
1.显效  治疗后症状基本消失，空腹血糖7.2mmol/L(130mg/dl)，餐后2小时血糖＜8.3mmol/L(150mg/dl)，24小时尿糖定量＜10.0g；或血糖24小时尿糖较治疗前下降30％以上。
2.有效  治疗后症状明显改善，空腹血糖＜8.3mmol/L(150mg/dl)，餐后2小时血糖＜10.0g mmol/L(180mg/dl)，24小时尿糖定量＜25.0g；或血糖、24小时尿糖定量较治疗前下降109％以上。
3.无效  治疗后症状无明显改善、血糖、尿糖下降未达到上述标准。
五、结果与分析
(一).两组临床疗效分析：详见表3
                 表3    两组临床疗效分析 例   (％)
  组别   例数   显效   有效   无效   总有效率
  观察组对照组   200100   99(495)52(52)   78(39)35(35)   23(11.5)13(13)   177(88.5)87(87)
治疗结果，观察组总有效率为88.5％，对照组为87％，经Ridit分析，两组间总疗效比较无显著性差异(P＞0.05)，表明本药物的疗效与消渴丸对照组基本相似。
(二).两组合并症临床疗效比较：详见表4
         表4    两组合并症临床疗效比较   例(％)
  组别   例数   显效   有效   无效   总有效率
  观察组对照组   14074   27(19.3)10(13.5)   88(62.9)39(52.7)   25(17.9)25(33.8)   98(82.1)49(66.2)
治疗3个疗程后，观察组合并症140例中，显效占19.3％，有效62.9％，总有效率为82.1％；对照组合并症74例中，显效占13.5％，有效52.7％，总有效率为66.2％。经统计学处理，观察组疗效优于对照组(P＜0.01)。
(三).两组临床主要症状的改善情况：详见表5
                         表5    两组临床主要症状的改善情况    例    (％)
  观察组(200)   对照组(100)
  症状   消失   好转   无变化   有效率(％)   消失   好转   无变化   有效率(％)   P值
  口渴多饮   170   26   2   98.9   79   15   2   97.9   ＞0.05
  多食易饥   150   21   24   87.7   58   14   11   86.7   ＞0.05
  尿频量多   172   11   10   94.8   68   6   8   90.2   ＞0.05
  倦怠乏力   180   11   5   97.4   35   16   20   71.8   ＜0.05
  自汗   100   22   8   93.9   32   22   36   60.0   ＜0.01
  头晕   33   29   14   82.1   7   6   27   32.5   ＜0.01
  五心烦热   167   6   4   97.7   35   32   22   75.3   ＜0.05
  心悸   43   34   7   91.7   2   9   19   36.7   ＜0.01
由表5可见，本药物对口渴多饮，多食易饥、尿频量多的改善与对照组比较无显著隆芝异(P＞0.05)；而对倦怠乏力、自汗、头晕、五心烦热、心悸等症状的改善，与对照组经Ridit分析有显著差异(P＜0.05～0.01)，表明本药物对倦怠乏力、自汗、五心烦热等症状的改善明显优于消渴丸对照组。
(四)、两组治疗前后空腹血糖变化比较：详见表6
           表6    治疗前后空腹血糖变化比较(mmol/L)(X±s)
  组别   例数   治疗前   治疗后   差值
  观察组对照组   200100   15.45±4.1214.57±3.67   8.25±2.22※※7.56±2.15※※   7.24±1.12▲7.55±1.66▲
注：※※与疗前比较P＜0.01；▲与对照组比较P＞0.05
表6经t检验表明，两组治疗前后空腹血压糖均显著下降，与疗前自身比较，差异显著(P＜0.01)，本药物对空腹血糖的降低幅度与消渴丸对照组相比，无明显差异(P＞0.05)，表明本药物具有较好的降血糖作用。
(五).两组治疗前后24小时尿糖定量比较：详见表7
            表7  两组治疗前后24小时尿糖定量(g/4h)比较  (X±s)
  组别   例数   治疗前   治疗后   差值
观察组对照组 11060 12.95±2.2912.64±1.48 6.13±1.15※※6.33±1.37※※ 6.45±1.13▲6.29±1.01
注：※※与疗前比较P＜0.01；▲与对照组比较P＞0.05
由表7可见，两组治疗后24小时尿糖定量均下降，与疗前自身比较，有明显差异(P＜0.01)，表明本药物与消渴丸均有阳氐尿糖的作用。观察组与对照组比较，无显著差异(P＞0.05)，表明两组降低尿糖作用相似。
(六).两组治疗前后血脂变化比较：详见表8～9
             表8  治疗前后TC(mmol/L)变化比较  (X±s)
  组别   例数   治疗前   治疗后   差值
  观察组对照组   200100   5.863±1.2466.027±2.040   4.161±1.041※※5.312±1.345※   1.621±1.010▲0.566±0.414
注：与疗前比※P＜0.05；※※P＜0.01；▲与对照组比较P＜0.05
              表9   治疗前后TG(mmol/L)变化比较  (X±s)
  组别   例数   治疗前   治疗后   差值
  观察组对照组   200100   2.056±0.3592.134±0.278   1.471±0.120※※1.819±0.103※※   0.599±0.119▲▲0.302±0.112
注：※※与疗前比较P＜0.01；▲▲与对照组比较P＜0.01
由表8、9可知，两组合并高脂血症患者治疗后TC、TG水平显著降低，与治疗前比较，差异显著(P＜0.01)；其差值，观察组与对照组相比有显著差异(P＜0.01)，表明糖尿病患者有明显的脂质代谢异常，而本药物和消渴丸均有一定的降低血脂作用，而且本药物作用优于消渴丸对照组。
(七).本药物对血清胰岛素释放试验的影响：详见表10
        表10  90例血清INS(uu/ml)释放值的变化  (X±s)
测定时间     治疗前     治疗后     P值
空腹1h2h3h 16.97±6.7629.66±13.7638.55±16.2132.56±13.56 18.55±6.4540.45±16.3435.32±15.0722.17±9.78 ＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05
表10经t检验表明，治疗后，空腹血清胰岛素有所增加，但无统计学意义，1h血清胰岛素分泌水平明显提高，与疗前相比有显著性差异(P＜0.05)，2h、3h胰岛素水平逐渐下降；3h胰岛素分泌水平与疗前比较有显著差异(P＜0.05)；由表可知，治疗前胰岛素峰值出现在服糖后2h，胰岛素释放呈延迟反应，表明胰岛素β细胞分泌功能不足，治疗后胰岛素峰值移至1服糖后1h，胰岛素释放呈正常反应，提示本药物具有改善胰岛素β细胞功能低下及促进初期胰岛素分泌的作用。
(八).两组治疗前后血液流变学指标比较：详见表11
                               表11    治疗前后血流变指标比较  (X±s)
组别 时间      全血粘度(mpa.s)  血浆粘度(mpa.s)    红细胞压积(％)    纤维蛋白原(g/l)   血沉K值(m/h)
 高切  低切
观察组 疗前  △△  △△  △     △△     △   △
 6.28±0.63  5.02±2.05  2.82±0.41     49.32±3.29     4.20±0.63   96.89±11.39
疗后  ※※  ※▲  ※▲     ※※▲▲     ※※   ※※▲
 5.68±0.38  13.78±1.49  2.15±0.34     45.47±3.68     3.24±0.69   84.13±7.29
对照组 疗前  △△  △  △     △△     △   △
 3.19±0.59  15.23±2.23  2.68±0.64     49.54±4.31     3.75±0.75   95.89±9.57
疗后  ※   ※
 5.63±0.32  15.02±2.14  2.51±0.36     49.4g±4.82     3.14±0.43   92.39±11.67
健康对照  5.32±0.48  9.86±1.54  1.75±0.51     43.15±2.56     2.91±0.12   79.02±10.21
注：与健康对照组比△P＜0.01  △△P＜0.001；与疗前相比※P＜0.05
※※P＜0.01；与对照组疗后比▲P＜0.05  ▲▲P＜0.01
表11经t检验可知，两组患者治疗前血流变各项指标均明显高于健康对照组(P＜0.01～0.001)，说明糖尿病人的血波阽度升高，呈尚阽、高疑、血瘀状态。观察组治疗后各项指际与疗前自身比较，有显著性差异(P＜0.05～0.01)。对照组治疗后全血粘度、纤维蛋白原与疗前比较有明显差异(P＜0.01)，其余各项治疗前后无明显差异(P＞0.05)。表明本药物对糖尿病血粘度的升高有明显的改善作用。
(九).毒副作用200例患者服用本药物4～12周后，经血常规、尿常规、肝肾功能等检测，未发现任何不良反应及毒副作用。
实验研究
一、实验材料
1.实验动物Wistar大白鼠，雌雄各半，体重180～220g，由广东省实验动物中心提供。
2.实验药品本药物由广州蓝韵医药研究有限公司提供。规格：0.5g/胶囊；批号991013；每克相当于1.8g生药：消渴丸，由广州中药一厂生产。
3.主要试剂  四氧嘧啶；盐酸氯氨酮注射液，上海第一制药厂生产；血糖试剂盒，北京中生生物工程高技术公司生产；胰岛素放免试剂盒，中国原子能科学研究院提供；胰高血糖素放免试剂盒，中国原子能科学研究院提供。
4.仪器SF·B-1自动比色计，上海医用分析仪器厂；721-1型分光光度计，海医用分析仪器三厂；FJ-2008G自动γ免疫计数器，西安262厂；离心机，北京医用离心机厂。
二、实验方法
(一).造模、分组及给药方法
1.四氧嘧啶(AIloxan)糖尿病病理模型的制备[6]
选取体重180～220g的wistar大鼠80只，随机分成正常对照组(10只)和四氧嘧啶组(70只)。每10只为一笼喂养，称重，染色标号。实验前大鼠禁食(不禁水)6h，各鼠以2ml/kg的剂量腹腔注射盐酸氯氨酮注射液(2ml：0.1g氯氨酮)，麻醉完全以后，乙醇擦拭大鼠尾部以利血管扩张，四氧喷嘧啶组尾静脉迅速(不超过30’)推注2％的四氧嘧啶溶液(以PH为4.003的邻苯二甲酸氢钾为溶剂，临用现溶)，剂量为40mg/kg；正常对照组尾静脉推注相同体积的0.9％灭菌生理盐水。
2.分组方法
造模48h后，禁食(不禁水)6h，各鼠转入固定简内，固定在试管架上，在37℃左右的高温环境里断尾取血约1ml，用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖。造模组中选取血糖高于9.99mmol/L(180mg/dl)者作为成功的糖尿病病理模型，并依血糖水平分层，再随机分为四级：生理盐水组、本药物高剂量组、本药物低剂量组、消渴丸组、每组10只，各组大鼠平均血糖差值不超过1.11mmol/L(20mg/dl)，重新染色标号；正常对照组10只，于造模组成功分组后第一次采血的同时，同样采血作治疗前血糖等指标测定。各组均喂以基础饲料(总热量3.7keal/g，含碳水化合物53％、脂肪9％、蛋白质20％)，食量不限，自由饮水，每日换笼1次，换水两次，每周称重一次
3.给药方法
①正常对照组：以0.9％灭菌生理盐水20ml/kg用量灌胃，每日1次。
②生理盐水组：以0.9％灭菌生理盐水20ml/kg用量灌胃，每日1次。
③本药物高剂量组：以50％的本药物混悬液20ml/kg用量灌胃，每日1次。其计量为本药物(生药)10g/kg，相当与成人用量的10倍。
④本药物低剂量组：以25％的本药物混悬液20ml/kg用量灌胃，每日1次。其剂量为本药物5g/kg，相当与成人用量的5倍。
⑤消渴丸组：以3.5％的消渴丸混悬液20ml/kg用量灌胃，每日1次。其剂量为消渴丸0.7g/kg，相当于成人口量的5倍。
以上五组在糖尿病动物模型复制成功分组后，当天即开始灌胃给药，每日1次，连续4周。4周后采血复查血糖等指标。断颈处死动物，摘取肝脏，用于检测肝糖元含量。
(二).观察指标及测定方法
1.血糖(BG)含量：葡萄糖氧化酶法，按试剂盒说明操作。
2.肝糖元含量：蒽酮法测定[7]。
3.血浆胰岛素含量：放射免疫法，按试剂盒说明操作。
4.血浆胰高血糖素含量；放射免疫法，按试剂盒说明操作。
(三).统计学处理：方差分析，t检验。
三、结果与分析
(一).本药物对糖尿病大鼠血糖(BG)的影响：详见表12
          表12    本药物对糖尿病大鼠BG(mmol/L)水平的影响  (X±s)
  组别   例数   治疗前   治疗后   差值
  正常对照组生理盐水组本药物组(高)本药物组(低)消渴丸组   10101099   537±0.6821.51±2.43※20.45±2.77※19.27±3.22※19.89±1.68※   5.43±0.72※※20.77±1.3110.32±2.06▲△○☆14.21±1.23▲△10.52±2.67▲△○ 0.41±0.3810.32±0.21△○☆6.37±1.15△9059±0.72△○
注：与疗前比较※P＜0.01；与疗前比较▲P＜0.05；与生理盐水组比较△P＜0.01；
与低剂量组比○P＜0.01；与消渴丸组比☆P＞0.05。
由表12可知，Alloxan所致的糖尿病大鼠FBG水平显著增高，与正常对照组比较有显著差异(P＜0.01)，表明Alloxan所致的糖尿病大鼠模型成功。高、低剂量组大鼠经本药物灌胃四周后，FBG水平下降，与疗前自身对照及疗后生理盐水组比较，均具有极显著性差异(P＜0.01)，表明本药物具有明显的降低高血糖的效果；本药物高剂量组与消渴丸组相比，无显著性差异(P＞0.05)；表明本药物的降糖作用与消渴丸相当；本药物高、低剂量组相比，有显著性差异(P＜0.05)，表明随着本药物剂量的增大，其降糖作用增强。
(二).本药物对糖尿病大鼠肝糖元含量的影响：详见表13
  表13  本药物时糖尿病大鼠肝糖元含量的影响(X±s)
  组别   例数   肝糖元含量(mg/g湿重)
  正常对照组生理盐水组本药物组(高)本药物组(低)消渴丸组   10109109  19.52±6.4511.42±4.33※※18.51±5.31▲▲▲△16.59±3.45▲▲13.65±3.77▲
注：与正常对照组比※※P＜0.01；与生理盐水组比▲P＞0.05；▲▲P＜0.05、▲▲▲P＜0.01；与低剂量组比较△P＜0.05
由表13可知，生理盐水组的肝糖元含量明显f盱正常对照组(P＜0.01)，说明Alloxan所致糖尿病大鼠存在着明显的肝糖元合成功能减弱，低剂量组大鼠肝糖元含量升高，与生理盐水组比较有显著差异(P＜0.05～0.01)，消渴丸组对大鼠肝糖元变化不明显，与生理盐水组无显著差异(P＞0.05)，本药物高剂量组优于低剂量组，表明本药物有增加肝糖元含量的作用，随着剂量的增加，作用增强。
(三).本药物对糖尿病大鼠血清胰岛素的影响：详见表14
 表14  本药物对糖尿病大鼠血清INS的影响(X±s)
  组别   例数   血清INS(mmol/L)
  正常对照组生理盐水这组本药物组(高)本药物组(低)消渴丸组   10109109  21.76±5.686.89±3.81※※14.76±2.59△△▲○11.23±3.24△15.64±2.56△△▲
注：与正常对照组比较※※P＜0.01；与生理盐水组比较△P＜0.05  △△P＜0.01与低剂量组比▲P＜0.05；与消渴丸组比○P＜0.05。
表14显示，用Alloxan造模的糖尿病大鼠血清胰岛素水平明显下降，与正常对照组相比有显著性差异(P＜0.01)，经相应药物治疗后血清胰岛素水平上升，而以消渴丸升高最为显著，本药物高剂量组次之，低剂量组又次之，与生理盐水组相比均有显著性差异(P＜0.05～0.01)，表明本药物具有促进胰岛素分泌的作用。
                              毒理学实验研究
本药物是治疗糖尿病的有效方药，为了探讨药物的半数致死量(LD50)及最大耐受量，观察动物因连续用药而产生的毒性反应和严重程度，对该药的安全性作出肯定的评价，我们按照《新药审批办法》、《中药新药毒理学研究指南》有关规定，做了该药对动物急性毒性试验和长期毒性试验研究。结果表明，本药物安全可靠，无任何毒副作用。
                    动物急性毒性试验研究
一、试验目的：为了探讨药物的半数致死量(LD50)及最大耐受量，我们做了本药物对动物的急性毒性试验。
二、受试药物名称：本药物。提供单位：广州蓝韵医药研究有限公司。批号：991013.含量：每克含生药1.8克。配制方法：用0.5％醋酸纤维素钠配制成最大浓度(100％)的本药物混悬液。
三、动物来源、种属及提供单位：昆明种，小鼠，广东省实验动物中心提供。体重：18～20g。性别：雌雄各半。动物数：30只。室温：饲养环境温度19±10C，相对湿度50％～60％。
四、实验方法及结果：取小鼠10只，体重18～20g，雌雄各半，实验前禁食(不禁水)12小时，每鼠按最大浓度的本药物灌以最大胃容量(0.4ml/10g体重)，灌胃后，给动物以正常饮食，连续观察7天，未见动物有任何不良反应。再取小鼠20只，体重18～20g，雌雄各半，实验前禁食(不禁水)12小时，每鼠按最大浓度的本药物沖灌以最大胃容量(0.4ml/10g体重)，于1日内连续灌胃3次后，给动物以正常饮食，再观察7天，未见动物死亡。仅见初给动物灌胃后，动物活动减少，一般1小时左右恢复正常，第7天称重后，处死小鼠，取心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、脑，肉眼观察，未有肉眼可见的病理异常。按有关规定，该药毒性很小，求不出LD50。其每日最大耐受量为21g/kg，是临床用量的360倍以上，因此认为该药临床应用安全无毒。
参考文献
1.***药政局.《中药新药毒理学研究指南》.P203.
2.中华人民共和国***.《新药审批办法》》(有关中药部分的修订和补规定).P18
                           动物长期毒性试验研究
一、试验目的
本药物是治疗糖尿病的有效方药，为了观察动物因连续用药而产生的毒性反应和严重程度，对该药的安全件作出肯定的评价，我们按照《新药审批办法》、《中药新药毒理学研究指南》有关规定做了长期毒性试验研究。
二、受试药物名称：本药物。提供单位：广州蓝韵医药研究有限公司。批号：991013。含量：每克含生药1.8克。配置方法：用醋酸纤维素钠配置成本药物混悬液(1.8g/ml，0.9g/ml)。给药方法：灌胃给药。
三、动物来源、种属及提供单位：SD大鼠，广东省实验动物中心提供。体重：122.73±11.14g，鼠龄9周，性别：雌雄各半，动物数60只。室温：饲养环境温度19±10℃，相对湿度50％～60％。
四、取大白鼠60只，体重122.73±11.14g，雌雄各半，每组雌雄各10天停药，只分为高、低二个剂量组及生理盐水对照组。高剂量组给药36g/kg.d，低剂量组给药18g/kg.d，(分别为临床用量的60倍、30倍)，连续灌胃给药1个月，每周称量体重1次，根据体重调整给药量，于最后1次给药后24小时，每组活杀部分动物，取血做血常规、肝功能、肾苗能、碱性磷酸酶(ALP)、总蛋白、白蛋白、总胆红素、总胆固醇检查，并取动物脑、心、肺、胸腺、肝、脾、胃、肠、肾上腺、肾、睾丸、卵巢做病理组织检查。余下动物继续用药60天停药，继续观察2周，再活杀检测各项指标。
五、试验结果
1.第一批动物检测结果
①大鼠一般情况：本药物各剂量组在连续1个月的灌胃过程中，皮毛光泽，活动状况、饮食、睡眠、大小便等方面与生理盐水组比较无明显差异，表明本药物长期用药对动物无不良影响。
②对大鼠体重的影响：本药物给动物灌胃前、半个月、1个月的体重进行统计分析，结果表明，本药物对大鼠体重没有不良影响。结果见表1。
                    表1    本药物对大鼠体重的影响(g，X±s)
  组别   n   剂量(g/Kg)   给药后
  给药前   半个月   1个月
  高剂量低剂量对照组   101010   3618-   122.4±9.68*122.9±12.35*122.9±11.78   148.6±10.01*147.3±13.06*145.9±13.94   182.0±10.52*180.0±15.11*176.1±17.14
与生理盐水对照组比较：*P＞0.05
③对大鼠主要脏器系数(脏器重量比体重)的影响：本药物在给动物灌胃后，取主要脏器心、肝、脾、肺、肾、胸腺、肾上腺，称其重量，计算脏器系数，结果表明，本药物对大鼠主要脏器系数没有不良影响。结果见表2、3。
             表2    本药物对大鼠主要脏器系数的影响(g/100g，X±s)
组别 n   剂量(g/Kg) 心 肝 肺 肾(双)
  高剂量低剂量对照组   101010   3618-   0.48±0.06*0.45±0.04*0.44±0.08   5.28±0.71*4.99±0.57*4.97±0.65   1.03±0.17*0.98±0.15*1.00±0.16   0.89±0.04*0.87±0.05*0.87±0.06
与生理盐水对照组比较：*P＞0.05
                     表3   本药物对大鼠主要脏器系数的影响(X±s)
组别 n   剂量(g/Kg) 脾(g/10吨) 胸腺(g/100g) 肾上腺(mg/100g)
  高剂量低剂量对照组   101010   3618-   0.42±0.03*0.42±0.03*0.40±0.05   0.23±0.05*0.21±0.06*0.20±0.06   34.04±3.96*32.25±3.86*30.39±6.48
与生理盐水对照组比较：*P＞0.05
④对大鼠血象的影响：本药物在给动物灌胃后取血检测血红蛋白(Hb)、红细胞总数(RBC)、白细胞总数(WBC)及分类(DBC)、血小板(BPC)，结果见表4、5。统计结果说明本药物对大鼠造血器官无不良影响。
                       表4    本药物对大鼠血象的影响(X±s)
  组别   n 剂量(g/Kg)  Hb(g/L)   RBC(×10.12/L)   BPC(×109/L)
  高剂量低剂量对照组   101010 3618-  128.5±10.81*124.0±13.29*123.5±12.70   8.13±0.95*7.93±0.94*7.97±1.26   906.0±176.58*850.0±122.47*870.0±141.97
                  表5    本药物对大鼠血象的影响(X±s)
  组别   n   剂量(g/Kg)   WBC(×109/L)   N(％)   L(％)
  高剂量低剂量对照组   101010   3618-   8.96±1.69*8.36±1.50*8.61±1.23   60.7±6.52*65.2±6.89*65.3±5.21   39.3±6.52*34.8±6.8934.7±5.21
与生埋盐水对照组比较：*P＞0.05
⑤对大鼠肝、肾功能的影响：本药物给大鼠灌胃1个月后，检测血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)，结果见表6。经统计学分析，与生理盐水组比较无显著性差异(P＞0.05)，说明该药对肝、肾功能无不良影响。
             表6    本药物对大鼠血清GPT、GOT、BUN、Cr的影响(X±s)
组别 n   剂量(g/Kg) GPT(u/L) GOT(u/L) BUN(mmol/L) Q(umol/L)
  高剂量低剂量对照组   101010   3618-   51.4±6.45*52.5±5.64*53.5±5.10   156.5±17.06*164.1±18.15*165.5±10.99   7.14±0.49*6.94±0.48*6.98±0.44   105.5±14.45*10.54±10.83*112.3±12.16
与生理盐水对照组比较：*P＞0.05
③对大鼠血清碱性磷酸酶(ALP)、总胆固醇(Ch)、总胆红素(TBIL)的影响：蓝韵降糖冲剂给大鼠灌胃1个月后，检测血清ALP、总胆固醇、总胆红素，结果见表7。经统计学分析，与生理盐水组比较无显著性差异(P＞0.05)，说明该药对ALP、总胆固醇、总胆红素无不良影响。
           表7    本药物对大鼠血清ALP、CH、TBIL的影响(X±s)
组别 n   剂量(g/Kg) ALP(u/L) ch(mmol/L) TBiL(mmol/L)
  高剂量低剂量对照组   101010   3618-   180.9±27.05*175.4±17.41*167.4±11.15   1.59±0.29*1.56±0.26*1.58±0.20   6.47±0.51*6.35±0.46*6.46±0.44
与主理盐水对照组比较：*P＞0.05
⑦对大鼠血清总蛋白、白蛋白的影响：本药物给大鼠灌胃1个月后，检测血清总蛋白、白蛋白，结果见表8。经统计学分析，与生理盐水组比较无显著性差异(P＞0.05)，说明该药对总蛋白、血糖无不良影响。
    表8    本药物对大鼠血清总蛋白、白蛋白的影响(X±s)
组别 n   剂量(g/Kg) 总蛋白(g/L) 白蛋白(g/L)
  高剂量低剂量对照组   101010   3618-   89.4±5.54*86.3±5.74*86.4±5.62   50.1±4.25*47.3±3.62*46.4±3.31
    与生理盐水对照组比较：*P＞0.05
③对大鼠主要脏器的影响：本药物高、低二个剂量组给大鼠连续灌胃1个月，试验结束后，处死动物剖取脑、心、肺、胸腺、肝、脾、肾、肾上腺、胃、肠、睾丸、卵巢等脏器，进行了细致的大体观察，未发现异常的病理改变。并立即将脑、心、肺、胸腺、肝、脾、肾、肾上腺、胃、肠、睾丸、卵巢等脏器固定于10％***中，常规脱水，石蜡包埋切片，HE染色，在光镜下观察，结果证明二个剂量组与生理盐水对照组的组织切片，其组织结构、细胞形态均属正常，无蓄积中毒反应性病理变化，表明本药物长期服用对内脏主要器官无不良影响。
2.第二批动物检测结果
余下动物继续服药60天停药，继续正常喂养2周，活杀取血检测上述指标，并剖取主要脏器进行组织学检查，以观察药物毒性反应的蓄积情况和可逆性。
①对大鼠血象的影响：停止灌药2周后，处死动物，取血险测血红蛋白(Hb)、红细胞总数(RBC)、白细胞总数(WBC)及分类(DBC)、血小板(BPC)，结果见表9、10。统计结果说明本药物对大鼠造血器官无蓄积毒性反应。
                 表9    本药物对大鼠血象的影响(X±s)
  组别   n   剂量(g/Kg)   Hb(g/L)   RBC(×1012/L)   BPC(×109/L)
高剂量低剂量对照组 101010 3618- 127.0±11.35*124.5±10.66*122.0±11.11 7.77±1.22*8.16±1.05*7.40±0.98 782.0±101.19*768.0±110.53*760.0±93.81
                   表10    本药物对大鼠血象的影响(X±s)
  组别   n   剂量(g/Kg)   WBC(×109/L)   N(％)   L(％)
  高剂量低剂量对照组   101010   3618-   7.53±1.13*7.54±1.11*7.49±0.63   59.1±7.64*59.5±6.04*57.9±7.89   40.9±7.64*40.5±6.04*42.1±7.89
与生理盐水对照组比较：*P＞0.05
②对大鼠肝，肾功能的影响：停止灌药2周后，处死动物，取血检测血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)，结果见表11。经统计学分析，与生理盐水组比较无显著性差异(P＞0.05)说明本药物对肝、肾功能无蓄积毒性反应。
       表11    本药物对大鼠血清GPI、GOT、BUN、Cr的影响(X±s)
组别 n   剂量(g/Kg) GPT(u/L) GOT(u/L) BUN(mmol/L) CI(umol/L)
  高剂量低剂量对照组   101010   3618-  50.8±3.94*50.5±5.30*51.2±4.31   150.2±13.64*153.5±12.49*157.6±13.46   6.62±0.55*6.63±0.48*6.61±0.41   107.3±15.00*108.9±11.62*114.7±11.65
与生理盐水对照组比较*P＞0.05
③对于大鼠血清ALP、总胆固醇、总胆红素的影响：停止灌药2周后，处死动物，取血检测血清ALP、总胆固醇、总胆红素，结果见表12。经统计学分析，与生理盐水组比较无显著性差异(P＞0.05)，说明本药物对大鼠ALP、总胆固醇、总胆红素无蓄积毒性反应。
                 表12    本药物对大鼠血清ALP、ch、TBiL的影响(X±s)
组别 n   剂量(g/Kg) ALP(u/L) ch(mmol/L) TBiL(mmol/L)
  高剂量低剂量对照组   101010   3618-  150.2±13.57*147.2±22.26*153.3±14.17   1.54±0.17*1.55±0.16*1.63±0.23   6.87±6.12*7.61±0.61*6.99±0.66
与生理盐水对照组比较*P＞0.05
④对大鼠血清总蛋白、白蛋白的影响：停止灌药2周后，处死前，取血检测血清总蛋白、白蛋白，结果见表13。经统计学分析，与生理盐水组比较无显著性差异(P＞0.05)，说明本药物对大鼠总蛋白、白蛋白无蓄积毒性反应。
    表13    本药物对大鼠血清总蛋白、白蛋白的影响(X±s)
组别 n   剂量(g/Kg) 总蛋白(g/L) 白蛋白(g/L)
  高剂量低剂量对照组   101010   3618-   85.8±6.20*82.0±5.62*82.6±7.46   44.7±5.48*42.8±3.42*43.0±3.86
与生理盐水对照组比较*P＞0.05
⑤对大鼠主要脏器的影响：本药物高、低二个剂量给大鼠连续灌胃3个月，试验结束后，停止用药再观察15天，处死动物剖取脑、心、肺、胸腺、肝、脾、肾、肾上腺、胃、肠、睾丸、卵巢等脏器，进行了细致的大体观察，未发现异常的病理改变。并立即将脑、心、肺、胸腺、肝、脾、肾、肾上腺、胃、肠、睾丸、卵巢等脏器固定于10％***中，常规脱水，石蜡包埋切片，HE染色，在光镜下观察，结果证明二个剂量组与生理盐水对照组的组织切片，其组织结构、细胞形态均属正常，无蓄积中毒反应性病理变化，表明本药物长期服用对内脏主要器官无不良影响。

Claims (4)

1、一种治疗糖尿病的药物，其特征在于由如下中药组成：
红参、水蛭、土鳖虫、地龙、三七、丹参、赤芍、女贞子、桔梗、牛蒡子、苍术。
2、根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物，其特征在于各中药的重量份数组成如下：
红参2～20、水蛭1～10、土鳖虫2～20、地龙2～21、三七1～25、丹参4～30、赤芍4～23、女贞子3～28、桔硬2～20、牛蒡子4～22、苍术1～20。
3、权利要求1所述治疗糖尿病的药物口服液的制备方法，其特征在于药物中加入相当药物总重量6～13倍的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，浓缩液或加乙醇，放置，沉淀，取上清液分装，即得。
4、权利要求1所述治疗糖尿病的药物固体制剂的制备方法，其特征在于在药物中加入相当药物总重量6～13倍量的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，浓缩液的相对密度为1.01～1.30，喷雾干燥，得到干浸膏粉，干法制粒，混合均匀。
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