CN1191082C - 一种治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法。该组合物由茵陈、决明子、大黄、猪苓、山楂、泽泻、瓜蒌、女贞子、墨旱莲、枸杞子、苍术、白术、陈皮、小蓟、柴胡、甘草组成。该中药组合物制备时对不同组分采用蒸馏、煎煮、乙醇提取方法，达到使有效药物充分发挥的目的。本组合物治疗脂肪肝具有很好的效果。

Description

一种治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种中药组合物，特别涉及用于治疗脂肪肝的中药组合物，同时涉及该组合物的制备方法。

背景技术

脂肪肝是指各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积，是一个常见的临床现象。正常肝脏的脂肪含量约占肝湿重的3-5％，在脂肪堆积时，肝的脂肪含量可高达肝重的40-50％。在不同的病因下，堆积在肝内的脂肪可以是甘油三脂、磷脂、糖脂、胆固醇脂等。但绝大多数脂肪肝是由于甘油三脂的堆积所致。

近年来，随着人民物质生活水平的提高以及饮酒、高脂饮食的增加，脂肪肝的发病率逐年上升，已经成为内科临床常见病之一。尤其是中青年患者越来越多，严重影响身体健康，影响工作和生活质量。因此，对抗脂肪肝的临床和实验研究也日益增多。脂肪肝的预防与治疗已成为中西医临床和基础研究越来越重要的课题。

国内外对脂肪肝的最新研究资料表明，现代医学目前主要着眼于脂类代谢的研究，在脂肪肝的诊断方法、病理研究等方面已经取得了一定的进展。在治疗上，目前常用的治疗药物均系全身性治疗药物，对脂肪肝没有针对性。因此，中医药或中西医结合治疗脂肪肝受到越来越多的关注。结合全身高血脂病治疗脂肪肝的药物和方法日益增多。但是，既可以降脂又可以改善全身脂类代谢的紊乱状态，并能直接防止因肝脏脂肪堆积导致的肝纤维化、硬化性坏死的药物尚未有成功先例。因此，研究降脂与保肝相结合，既能降低血脂又对血脂堆积造成的肝损害有调节与恢复作用的新药，是目前的重要课题。

本发明药物以中医理论为指导，结合现代医学对于脂肪肝的认识以及中医药治疗脂肪肝的最新进展，通过临床观察，筛选有效药物，按照清热利湿、祛浊解毒的基本组方原则，研制而成的治疗脂肪肝的新方。

发明内容

本发明的一个目的在于公开一种新的治疗脂肪肝的中药组合物；本发明的另一个目的在于公开制备一种新的治疗脂肪肝中药组合物的方法。

本发明药物组合物的原料药组成及配比如下(按重量份)：

茵  陈240-300重量份    决明子240-300重量份   大  黄130-190重量份

猪  苓240-300重量份    山  楂240-300重量份   泽  泻240-300重量份

本发明药物组合物的原料药组成及配比还可为：

茵  陈240-300重量份    决明子240-300重量份   大  黄130-190重量份

猪  苓240-300重量份    山  楂240-300重量份   泽  泻240-300重量份

瓜  蒌240-300重量份    女贞子240-300重量份   墨旱莲240-300重量份

枸杞子240-300重量份    苍  术190-240重量份   白  术190-240重量份

陈  皮130-190重量份    小  蓟130-190重量份   柴  胡130-190重量份

本发明药物组合物的原料药组成及配比还可为：

茵  陈240-300重量份    决明子240-300重量份   大  黄130-190重量份

猪  苓240-300重量份    山  楂240-300重量份   泽  泻240-300重量份

瓜  蒌240-300重量份    女贞子240-300重量份   墨旱莲240-300重量份

枸杞子240-300重量份    苍  术190-240重量份   白  术190-240重量份

陈  皮130-190重量份    小  蓟130-190重量份   柴  胡130-190重量份

甘  草40-60重量份

其中，决明子以清炒，大黄以酒炖，白术以麸炒，柴胡以醋炙，苍术以麸炒，女贞子以酒蒸为佳。

方中以茵陈、决明子为君药，清热利湿、泄浊解毒。其中茵陈入肝胆经，为清热解毒利湿之专药；决明子入肝肾二经，有清肝明目，利水通便之功。二药相合，共成清肝解毒、利湿泄浊之功，为方中君药。大黄、泽泻、猪苓、山楂为方中臣药，活血化淤，行滞消积。湿热蕴结，脉络失和，淤血阻滞，蓄积肝经是形成脂肪肝的重要原因。因虑君药利湿化淤泄浊之力不足，乃用苦寒之大黄，泻热毒，破积滞，行淤血，荡涤肠胃，为湿热开一去路，使湿热之邪从大便而去。方中泽泻、猪苓相伍，利水渗湿泻热。其中泽泻甘寒，入肾膀胱经，利水渗湿泻热是其专功。猪苓甘淡平，入脾肾膀胱经，亦为利尿渗湿之要品，且利水而不伤阴。二者合用，能促使湿热随小便而去。与大黄相伍，可使湿热前后分消。山楂善于化饮食、健脾胃、行结气、消淤血。本方用之，活血化淤，行滞消积，与大黄相合，化淤通络行滞之力更胜。

佐药：苍术、白术、陈皮、柴胡、瓜蒌、枸杞、女贞、旱莲、小蓟。因方中泽泻、猪苓渗利水湿之功有余而健脾运湿之力不足，故加苍术、白术补脾益胃、祛湿化浊以佐之。复以陈皮理气调中，燥湿醒脾。诸药合用，以佐助君臣诸药清热利湿泄浊解毒之功；柴胡一则以疏达肝气，调肝之用，二则引全方药力直达病所；瓜蒌甘苦寒，入肺胃大肠经，涤痰散结，滑肠行滞，更兼有舒肝缓肝之功；枸杞子甘平，益肾填精，养肝明目。女贞子苦甘平，功善补肝肾，强腰膝。旱莲草甘酸凉，亦为凉血补肾益阴之品。三者相合，滋肾柔肝，清热泻火，补肝体清肝用；小蓟甘凉，为凉血祛淤、解毒利湿之品，可佐助君臣清热利湿祛痰之力。

使药：甘草调和诸药，和中缓急为方中使药。此外，柴胡能引诸药入肝经，亦兼有引经报使之功。

综上所述，本发明的处方组成君臣佐使俱全，药味虽多而不驳杂，配伍严谨而有序，诸药相辅相成，肝肾并治，标本同调，清热利湿而不伤阴，活血化淤而不伤血，共成清热利湿、解毒化浊、祛淤柔肝之功。主治脂肪肝证属湿热中阻，症见身体肥胖，胸脘满闷，腹胀，肝区胀痛，倦怠乏力，周身困重，兼见呕恶，口渴不欲饮，小便色黄，大便不爽，舌红苔黄厚，脉滑数等证者。或有嗜酒史、肝炎史，血脂明显增高者。

本药物组合物的制备方法：

以上十六味，取柴胡、苍术、白术、陈皮粉碎，加入茵陈煎煮提取挥发油，挥发油用β-环糊精制包合物，药渣加水煎煮0.4-1小时，滤过，滤液与蒸馏后水溶液合并；另取泽泻、女贞子、大黄、决明子粉碎，用乙醇加热回流提取三次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后另器收集；再取瓜蒌等其余药物加水煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述提取液合并，浓缩加入糊精，搅匀，喷雾干燥；取干粉，加入挥发油β-环糊精包合物，蛋白糖10重量份，混合均匀后，最后经过常规工序直接或加入药学上可接受的赋形剂制成临床可接受的剂型，如片剂、丸剂、咀嚼剂、口服液体制剂、胶囊、颗粒剂等。

本组合物在治疗脂肪肝中有显著的效果，对药物和高脂饮食加酒精所致的血脂升高、肝内脂肪含量增加有显著的降低作用，对药物和高脂饮食加酒精所致肝脏病理改变有显著的改善作用。

本组合物制剂(脂肝平颗粒)对乙硫氨酸和高脂饮食加酒精引起的血清TCH、TC、LDL升高有显著的降低作用，而对降低的HDL则有显著升高作用，高剂量的作用强度与洛伐他汀相当，可使TCH、LDL恢复至正常水平。对肝内TG、Gn含量升高有显著的降低作用，高剂量的作用强度与洛伐他汀相当，可使肝内TC、Cn恢复至正常水平。对大鼠肝脏脂肪变性性、小灶性坏处、炎细胞浸润均有显著的改善作用。脂肝平颗粒对ip CCl₁后引起的小鼠血清AST、ALT含量升高有显著降低作用，高、中剂量的作用强度与联苯双脂相当。下面实验例用于进一步说明本发明。以下材料均适用各实验例。

材料：

受试药物：脂肝平颗粒药液：相当于含生药量4.5g/ml，由江苏扬州中惠药业有限公司提供，批号：980620。人日用量为85.5g生药。用时用水配成所需浓度的混悬液。

洛伐他汀：华北制药有限责任公司生产，批号971102。人日用量为40mg。

联苯双脂滴丸：北京协和药厂生产，批号：980406。人日用量为75-150mg。

剂量设置：70kg人日服用量为85.5g。经折算，大鼠高、小、低剂量分别儿30.8g.kg、15.4g/kg、7.7g/kg，相当于70kg人日服量的25.2、12.6、6.3倍，按1ml/100g体重的体积灌胃给药。小鼠高、中、低剂量分别为44.5g/kg、22.2g/kg、11.1g/kg，相当于70kg人日服量的36.4、18.2、9.1倍，按0.2ml/10g体重的体积灌胃给药。水对照组和阳性对照药。均按同上体积灌胃给药。洛伐他汀大鼠给药剂量7.2mg/kg，相当于70kg人日服量的12.6倍，联苯双脂小鼠给药剂量11.7mg/kg，相当于日服量的12.6倍。联苯双脂小鼠给药剂量11.7mg/kg，相当于70kg人日服量的18.2倍。

受试动物：昆明种小白鼠，购自山东医科大学实验动物中心，合格证号：鲁动质970102。Wistar种大鼠，购自山东省实验动物中心，合格证号：鲁动质970101号。

试验仪器：紫外分光光度计UV-2100，低温离心机，组织匀浆器等。

实验例1.本组合物制剂(脂肝平颗粒)对乙硫氨酸致脂肪肝的影响Wistar人鼠60只，雄性，按体重随机分为六组：正常对照组、乙硫氦酸模型对照组、洛伐他汀对照组、脂肝平高、小、低剂量组。灌胃给药1ml/100g，连续10人。给药的第8天，除正常对照组外，其具余各组ig乙硫氨酸250mg/kg¹。第10天禁食12小时，眶静脉取血，2500rpm离心15min，取血清，测定CHO、TG、tlDL、LDL，结果进行组间t检验，见表1：取血后立即解剖大鼠，取部分肝脏均浆测定肝组织内糖原Gn^2、3和TC含量¹，结果进行组间t检验，见表2：另取部分肝脏，用10％***固定做病理组织学检察：标本切块→组织固定→固定后处理→组织块染色→石蜡切片法→逐级脱水、透明，每次30分针→二次浸蜡，第一次90分，第二次30分→包埋→切片→粘片→脱蜡→各级乙醇水化→水洗→常规HE染色→逐级脱水，每次20分钟→透明二次→树脂封固→光镜下检查。评价标准如下，结果进行Ridit分析，见表3。

表1脂肝平颗粒对大鼠体重(g)的影响( x±s，n＝20)

组别          剂量      TCH(mmol/L)        TG(mmol/L)          HDL(mmol/L)         LDL(mmol/L)

              (g/kg)

正常对照组    ---       2.573±0.321       0.766±0.310        0.536±0.018        1.6810.183

模型对照组    ---       3.959±0.914###    2.351±0.833###     0.271±0.066###     2.593±0.9398#

洛伐他汀      0.0072    2.553±0.660***    1.609±0.233###*    0.358±0.072###*    1.847±0.708

高剂量        30.8      2.626±0.651**     1.708±0.418###*    0.366±0.070###**   1.915±0.731

中剂量        15.4      3.016±0.500*      1.676±0.505###*    0.340±0.078###     2.241±0.536#

低剂量        7.7       3.297±0.230###*   2.051±0.891###     0.390±0.041###     2.286±0.345##

注：与正常对照组比#p＜0.01，##p＜0.01，###p＜0.001

    与模型对照组比*p＜0.05，*p＜0.01，***p＜0.001

由表1结果可见，人鼠灌胃给；肝予乙硫氨酸后TCH、TG、LDL均显著升高，而HDL则显著降低。给予脂肝平颗粒后可使升高的TCH、TC、LDL显著降低，而降低的HDL则显著升高，其药效作用强度有一定的剂量依赖关系，高剂量(30.8g/kg)的作用强度与洛伐他汀(0.0072g/kg)相当，可使TCH、LDL恢复至正常水平。

表2脂肝平颗粒对乙硫氨酸致大鼠肝内TG、Gn改变的影响( x±s，n＝10)

组别          剂量        TG(mmol/100g)        Gn(g/100g)

              (g/kg)

正常对照组    ---         0.900±0.321         0.636±0.120

模型对照组    ---         1.446±0.223###      1.238±0.313###

洛伐他汀      0.0072      0.997±0.348**       0.711±0.127***

高剂量        30.8        0.732±0.330***      0.681±0.237***

中剂量        15.4        1.061±0.405*        0.909±0.209##*

低剂量        7.2         1.251±0.553         0.969±0.240###*

注：与正常对照组比##p＜0.01，###p＜0.001

    与模型对照组比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001

由表2结果可见，大鼠灌胃给予乙硫氨酸后肝内TG、Gn含量均显著升高。给予脂肝平颗粒后可使肝内TG、Gn显著降低，其药效作用强度有明显的剂量依赖关系，高剂量(30.8g/kg)的作用强度与洛伐他汀(0.0072g/kg)相当，可使肝内TG、Gn恢复至正常水平。

病理检察报告：除模型对照组肝组织略肿胀外，未见油腻感或其它异常。余各组肝脏外观均未见异常。镜检各组病变程度按以下等级计分：

a.切片中无明显相应改变，为“-”。

b.片中偶见相应病理变化，病变散在分布或单个发生，病变范围占全视野的1/4以下，为“+”。

c.相应病理改变明显，呈片状或群集分布，病变范围占全视野的1/4-1/2，计为“++”。

d.相应病变程度严重，病变呈大片状分布，占据全小叶或达全视野的1/2以上，计为“+++”。

表3脂肝平颗粒对乙硫氨酸致肝脏病理改变的影响

组别          剂量       n        脂肪变性         小灶性环死           炎细胞浸润    

              (g/kg)

                              -   +  ++  +++    -   +  ++   +++    -    +    ++   +++

正常对照组    ---        10   10  1  0   0      9   1  0    0      2    7    1    0

模型对照组    ---        10   10  5  4   0###   1   7  2    0###   0    8    2    0

低剂量        7.2        10   10  1  0   0***   7   7  0    0**    2    7    1    0

中剂量        15.4       10   10  3  0   0**    7   7  0    0**    3    7    0    0*

高剂量        30.8       10   10  2  0   0**    9   9  0    0***   1    6    0    0*

洛伐他汀      0.0072     10   10  2  0   0**    8   8  0    0**    2    8    0    0*

注：与正常对照组比p＜0.001

    与模型对照组比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001

由表3数据可见，脂肝平颗粒对乙硫氨酸致大鼠肝脏脂肪变性、小灶性坏死、炎细胞浸润均有显著的改善作用。

实验例2.本组合物制剂(脂肝平颗粒)对酒精性脂肪肝的影响

Wistar雄性大鼠70只，体重150-180g，取10只作为正常对照组正常饲养，其余动物给予79.5％玉米粉、20％猪油、0.5％胆固醇做成的混合饲料，另外30％乙醇做饮料⁵。饲养1个月后，部分动物采血测定CHO、TG、HDL、LDL，活杀做病理组织学检查，确定已形成脂肪肝模型。其余动物现随机分为5组：模型对照组、联苯双脂对照组、脂肝平高、中、低剂量组，除正常对照组外ig给药，1ml/100g，每人一次，连续30天，正常对照组ig等量NS。末次药后禁食12小时，眶静脉取血，2500rpm离心15min，取血清，测定CHO、TG、HDL、LDL，结果进行：组间t检验，见表4：取血后立即解剖大鼠取部分肝脏均浆测定肝组织内糖原23和TG，结果进行组间t检验，见表5：另取部分肝脏，用10％***固定做病理组织学检察(方法同前)，评价标准如下，结果进行Ridit分析，见表6。

表4脂肝平颗粒对酒精性脂肪肝大鼠血脂改变的影响( x±s，n＝10)

组别          剂量        TCH(mmol/L)       TG(mmol/L)         HDL(mmol/L)        LDL(mmol/L)

              (g/kg)

正常对照组    ---         2.460+0.530       0.766±0.310       0.659±0.172       1.557±0.600

模型对照组    ---         3.372±1.079#     2.447±0.813###    0.233±0.061###    1.689±1.247

洛伐他汀      0.0072      2.553±0.660      1.636±0.532###*   0.306±0.060###*   1.613±0.687

高剂量        30.8        2.160±0.447**    1.640±0.319###*   0.366±0.070###*** 1.193±0.607

中剂量        15.4        2.574±0.731      1.655±0.451###*   0.290±0.081       1.503±0.825

低剂量        7.7         2.626±0.617      1.842±0.638       0.279±0.052       1.364±0.669

注：与正常对照组比#P＜0.05，###p＜0.001

    与模型对照组比*p＜0.05，**p＜0.05，**p＜0.01

由表4结果可见，酒精性脂肪肝大鼠血TCH、TG均显著升高，HDL则显著降低，LDL无明显变化。给予脂肝平颗粒后可使升高的TCH、TG、显著降低，而降低的HDL则显著升高，对LDL无显著影响。

表5脂肝平颗粒对酒精性脂肪肝大鼠肝内TG、Gn改变的影响( x±s，n＝10)

组别          剂量       TG(mmol/100g)        Gn(mmol/100g)

              (g/kg)

正常对照组    ---        0.689±0.241         0.715±0.350

模型对照组    ---        2.201±0.700###      1.259±0.473##

洛伐他汀      0.0072     0.781±0.454***      0.820±0.416*

高剂量        30.8       0.982±0.289#***     0.723±0.330**

中剂量        15.4       0.985±0.283#***     0.997±0.348

低剂量        7.7        1.053±0.389#***     1.251±0.553#

注：与正常对照组比#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001

    与模型对照组比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001

由表5结果可见，酒精性脂肝大鼠肝内TG、Gn含量均显著升高。给予脂肝平颗粒后可使升高的肝内TG、Gn显著降低其药效作用强度有明显的剂量依赖关系，高剂量(30.8g/kg)的作用强度与洛伐他汀(0.0072g/kg)相当。

病理检查报告：模型组脏器包膜略紧张，切片色微黄，有轻度油腻感，其余各组外观面均无明显异常。切片制作同上。镜检：模型组肝脏有不同程度的脂肪变性，胞浆空亮，胞浆内散有大小不一的圆形脂滴，严重者脂肪滴充满整个胞浆，将胞核挤向一边，以近包膜处为明显，沿小叶中央区分布。部分区域刊可见性坏死及炎细胞浸润。末见纤维化增生。其余各组病变均不明显。等级评分如下：

1.切片中无明显相应病理改变，为“-”。

2.片中偶见相应病理变化，病变散在分布或单个发生，病变范围占全视野的1/4以上，为“+”。

3.相应病理改变明显，呈片状或群集分布，病变范围占全视野的1/4-1/2，计为“++”。

4.相应病变程度来重，病变呈大片状分布，占据全小叶或达全视野的1/2以上，计为“+++”。

表6脂肝平颗粒对酒精性脂肪肝大鼠肝脏病理改变的影响

组别        剂量       n       脂肪变性               小灶性环死           炎细胞浸润   

            (g/kg)          -    +    ++   +++    -    +    ++   +++    -   +   ++   +++

正常对照组  ---        10   9    1    0    0      8    2    0    0      2   7   1    0

模型对照组  ---        10   0    2    4    4###   0    6    4    0###   0   8   2    0

低剂量      7.2        10   9    1    0    0***   8    2    0    0***   2   8   0    0*

中剂量      15.4       10   8    2    0    0***   7    3    0    0***   3   7   0    0*

高剂量      30.8       10   10   0    0    0***   8    2    0    0***   4   6   0    0*

洛伐他汀    0.0072     10   9    1    0    0***   9    1    0    0***   2   8   0    0*

注：与正常对照组比###p＜0.001

    与模型对照组比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001

由表6数据可见，脂肝平颗粒对酒精性脂肪肝大鼠肝脏肪变性、小灶性坏死、炎细胞浸润均有显著的改善作用。

实验例3.本组合物制剂(脂肝平颗粒)对CCl₄所致肝损伤的影响

18-20g昆明种小鼠72只，雌雄各半，按体重随机分为六组：正常对照组、模型对照组、联苯双脂对照组、脂肝平高、中、低剂量组。灌胃给约0.2ml/10g，连续7人。末次药后2h，除正常对照组外ip0.25％CCl₁一橄榄油10ml/kg^[6]，24h后眶静脉取血，2500rpm离心15min，取血清，测定AST、ALT，结果进行组间t检验，见表7：取血后立即解剖小鼠，取部分肝脏，用10％***固定做病理组织学检察(方法同前)，评价标准如下，结果进行Ridit分析，见表8。

表7脂肝平颗粒对CCL₁所致肝损伤小鼠血清AST、ALT的影响( x±s，n＝12)

组别          剂量(g/kg)    AST(U)               ALT(U)

正常对照组    ---           47.2±13.5           51.1±15.5###

模型对照组    ---           129.3±26.5###       206.5±15.4###***

联苯双脂组    0.0117        89.5±24.3###**      127.5±26.7###***

低剂量        44.5          86.8±24.0###**      125.6±19.8###***

中剂量        22.2          92.6±17.5###**      129.8±19.2###***

高剂量        11.2          99.1±30.6###*       140.3±20.3###***

注：与正常对照组比#p＜0.05，###p＜0.001

    与模型对照组比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001

由表7结果可见，小鼠ip给予CCL₁后血清AST、ALT含量均显著升高。给予脂肝平颗粒后可使升高的血清AST、ALT显著降低，但不能使血清AST、ALT恢复正常水平，其药效作用强度有一定的剂量依赖关系，其中高剂量(44.5g/kg)、中剂量(22.2g/kg)的作用强度与联苯双脂(0.0117g/kg)相当。

病理检查结果：6组标本外观均未见明显肿大，萎缩及明显坏死，切面无明显的油腻感。镜检：与正常对照组相比，模型对照组及各用药组均可见明显的肝细胞坏死，嗜酸性变性及炎细胞浸润，主要位于中央静脉周围及汇管区，小叶中间带病变相对较轻，各组均未见有纤维组织增生及脂肪变性。与损伤对照组相比，各用药组变性坏死程度较轻，但胞浆疏松化表现，各组差别不大。对肝细胞浆疏松化、肝细胞嗜酸性变，及肝细胞坏死等损伤性表现及炎细胞浸涧的抗损伤表现按以下标准评分：

肝细胞各种损伤忭表现：

(-)表示无明病理改变。

(+)表示偶见几个细胞发生相应的病理改变，分布散在。

(++)表示1/3左右细胞发生相应病理改变，分布较广。

(+++)表示约有一半左右甚至更多的细胞发生相应的病理改变。

炎细胞浸润：

(-)表示基本上见不到炎细胞。

(+)表示炎细胞在多数视野中偶见。

(++)表示在多数视野中易见散在分布。

(+++)表示炎细胞多见，并在局部聚集，取代部分且细胞结构。

表8脂肝平颗粒对CCL₁致肝脏病理改变的影响

             剂量               肝细胞疏松化         肝细胞嗜酸性变         肝细胞坏死            炎细胞浸润    

组别                  n

             (g/kg)

                            ---   +   ++   +++    ---  +   ++   +++    ---   +    ++   +++    ---   +   ++   +++

正常对照组    ---     12    3     8   1    0      8    1   0    0      7     5    0    0      4     8   0    0

模型对照组    ---     12    2     7   2    1      0    2   4    6###   0     5    4    3###   3     7   1    1

低剂量        11.2    12    2     8   1    1      0    2   8    2###   1     4    6    1###   3     6   2    1

中剂量        22.2    12    4     8        0      0    3   8    1###   0          1    0###   4     6   1    0

高剂量        44.5    12    2     8   2    0      0    1   9    2###   1     8    3    0##*   3     7   1    1

联苯双脂组    0.0117  8     2     6   0    0      0    4   4    0###*  0     3    1    1###   3     6   2    1

注：与正常对照组比##p＜0.01，###p＜0.001

    与模型对照组比*p＜0.05

由表8数据可见，小鼠给予CCL₁后肝脏病理改变以肝细胞嗜酸性变和肝细胞坏死为主，给以脂肝平颗粒后仅高剂量组(44.5g/kg)对肝细胞坏死有显著改善作用，其余均无明显影响。

实验例4.本组合物制剂(脂肝平颗粒)对高脂饮食所致高血脂的影响

Wistar雄性大鼠60只，体重120-140g，分为6组：正常对对照组、模型对照组、洛伐他汀对照组、脂肝平高、中、低剂量组，除正常对照组外各鼠ig脂肪乳^[7]ml/100g(10％胆固醇、20％猪油、2％胆酸钠、1％甲基硫氧嘧啶)，每天一次，连续7人。正常对照组ig等量NS。第8天始给药，1ml/100g，每天一次，连续10天，正常对照组ig等量NS。末次药后禁食12小时。眶静脉取血，2500rpm离心15min，取血清，测定CHO、TG、HDL、LDL，结果进行组间t检验，见表9。

表9脂肝平颗粒对高脂饮食致大鼠血脂改变的影响( x±s，n＝10)

组别          剂量         TCH(mmol/L)        TG(mmol/L)        HDL(mmol/L)       LDL(mmol/L)

              (g/kg)

正常对照组    ---          2.086±0.265       0.732±0.227      0.663±0.175      1.177±0.359

模型对照组    ---          4.038±0.392###    1.765±0.546###   0.427±0.092##    2.416±0.590###

洛伐他汀      0.0072       2.126±0.832***    1.325±0.541##    0.574±0.133*     0.811±0.840***

高剂量        30.8         2.356±0.486***    1.382±0.362###   0.591±0.112**    1.036±0.457***

中剂量        15.4         2.432±0.360#***   1.454±0.446###   0.555±0.119*     1.012±0.365***

低剂量        7.7          2.559±0.439##***  1.531±0.117###   0.526±0.081#*    1.010±0.105***

注：与正常对照组比#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001

    与模型对照组比**p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001

由结果可见，大鼠灌胃给予高脂饮食后血中TCH、TG、LDL均无显著升高，而HDL则明显著降低。给脂肝平颗粒后可使升高的TCH、LDL显著降低，而降低的HDL则显著升高，对TG亦有一定的降低作用，但无统计学差异。

以上各实验例结果表明：(1)脂肝平颗粒对乙硫氨酸引起的TCH、TG、LDL升高有显著的降低作用，而对降低的HDL则显著升高作用，其药效作用强度有一定的剂理依赖关系，高剂量(30.8g/kg)的作用强度与洛伐他强度有一定的课题依赖关系，高剂量(30.8g/kg)的作用强度与洛伐他汀(0.0072g/kg)相当，可使TCH、LDL恢复至正常水平。对乙硫氨酸引起的肝内TG、Gn含量均显著升高有显著的降低作用，其药效用用强度有明显的剂量依赖关系，高剂量(30.8g/kg)的作用强度与伐他丁(0.0072g/kg)相当，可使肝内TG、Gn恢复至正常水平。对乙硫氨酸致大鼠肝脏脂肪变性、小灶性坏死、炎细胞浸润均有显著的改善作用。(2)脂肝平颗粒对酒精性脂肪肝大鼠血清TCH、TG升高的含量有显著降低作用，其药效作用强度有明显的剂理依赖关系，高剂量(30.8g/kg)的作用强度与洛伐他汀(0.0072g/kg)相当。对酒精性脂肪肝大鼠肝脏脂肪变性、小灶性坏死、炎细胞浸润均有显著的改善作用。(3)脂肝平颗粒对ip CCL₁后引起的小鼠血清AST、ALT含量均升高有显著降低作用，但不能使血清AST、ALT恢复至正常水平，其药作用强度有一定的剂量依赖关系，高剂量(44.5g/kg)、中剂量(22.2g/kg)的作用强度与联苯比脂(0.0117g/kg)相当。对ip CCL₁后引起的小鼠肝脏病理改变，仅高剂量组(44.5mg/kg)对肝细胞坏死有显著改善作用，其余均无明显影响。(4)脂肝平颗粒对高脂饮食引起的血中TCH、LDL升高有显著降低作用，对降低的HDL则有显著升高作用，对TG亦有一定的降低作用，但无统计学差异。

下列实施例均能实现上述实验例的效果。

实施例1：

茵  陈270g    决明子270g     大  黄162g

猪  苓270g    山  楂270g     泽  泻270g

其中，决明子取清炒，大黄取酒炖。

茵陈煎煮提取挥发油，挥发油用β-环糊精制包合物；取泽泻、大黄、决明子粉碎，用乙醇加热回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后另器收集；再取猪苓、山楂加水煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，浓缩加入糊精250g，搅匀，喷雾干燥；取干粉，加入挥发油β-环糊精包合物，蛋白糖10g，混合均匀后，干法制粒，制成颗粒500g，即得颗粒剂。每克相当原药材3克，每袋装8g，口服，一次8g，一日3次，或遵医嘱。

实施例2：

茵  陈270g      决明子270g      大  黄162g

猪  苓270g      山  楂270g      泽  泻270g

瓜  蒌270g      女贞子270g      墨旱莲270g

枸杞子270g      苍  术216g      白  术216g

陈  皮162g      小  蓟162g      柴  胡162g

其中，决明子取清炒，大黄取酒炖，白术取麸炒，柴胡取醋炙，苍术取麸炒，女贞子取酒蒸。

以上十五味，取柴胡、苍术、白术、陈皮粉碎，加入茵陈煎煮提取挥发油，挥发油用β-环糊精制包合物，药渣加水煎煮0.5小时，滤过，滤液与蒸馏后水溶液合并；另取泽泻、女贞子、大黄、决明子粉碎，用乙醇加热回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后另器收集；再取瓜蒌等其余药物加水煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述提取液合并，浓缩加入糊精250g，搅匀，喷雾干燥；取干粉，加入挥发油β-环糊精包合物，蛋白糖10g，混合均匀后，干法制粒，制成颗粒1000g，即得颗粒剂。每克相当原药材3克，每袋装8g，口服，一次8g，一日3次，或遵医嘱。

实施例3：

茵  陈270g      决明子270g        大  黄162g

猪  苓270g      山  楂270g        泽  泻270g

瓜  蒌270g      女贞子270g        墨旱莲270g

枸杞子270g      苍  术216g        白  术216g

陈  皮162g      小  蓟162g        柴  胡162g    甘  草54g

其中，决明子取清炒，大黄取酒炖，白术取麸炒，柴胡取醋炙，苍术取麸炒，女贞子取酒蒸。

以上十六味，取柴胡、苍术、白术、陈皮粉碎，加入茵陈煎煮提取挥发油，挥发油用β-环糊精制包合物，药渣加水煎煮0.5小时，滤过，滤液与蒸馏后水溶液合并；另取泽泻、女贞子、大黄、决明子粉碎，用乙醇加热回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后另器收集；再取瓜蒌等其余药物加水煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述提取液合并，浓缩加入糊精250g，搅匀，喷雾干燥；取干粉，加入挥发油β-环糊精包合物，蛋白糖10g，混合均匀后，干法制粒，制成颗粒1000g，即得颗粒剂。每克相当原药材3.56克，每袋装8g，口服，一次8g，一日3次，或遵医嘱。

实施例4：

茵  陈260g     决明子260g      大  黄172g

猪  苓260g     山  楂260g      泽  泻280g

瓜  蒌280g     女贞子280g      墨旱莲280g

枸杞子250g     苍  术226g      白  术206g

陈  皮172g     小  蓟170g      柴  胡150g    甘  草58g

其中，决明子取清炒，大黄取酒炖，白术取麸炒，柴胡取醋炙，苍术取麸炒，女贞子取酒蒸。

以上十六味，取柴胡、苍术、白术、陈皮粉碎，加入茵陈煎煮提取挥发油，挥发油用β-环糊精制包合物，药渣加水煎煮0.5小时，滤过，滤液与蒸馏后水溶液合并；另取泽泻、女贞子、大黄、决明子粉碎，用乙醇加热回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后另器收集；再取瓜蒌等其余药物加水煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述提取液合并，浓缩加入糊精250g，搅匀，喷雾干燥；取干粉，加入挥发油β-环糊精包合物，蛋白糖10g，混合均匀后，干法制粒，制成软胶囊500个，每克相当原药材3.56克，每粒装4g，口服，一次二粒，一日3次，或遵医嘱。

Claims (12)

1、一种治疗脂肪肝的中药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：

茵  陈240-300重量份        决明子240-300重量份

大  黄130-190重量份        猪  苓240-300重量份

山  楂240-300重量份        泽  泻240-300重量份。

2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：

茵  陈270重量份            决明子270重量份

大  黄162重量份            猪  苓270重量份

山  楂270重量份            泽  泻270重量份。

3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：

茵  陈240-300重量份        决明子240-300重量份

大  黄130-190重量份        猪  苓240-300重量份

山  楂240-300重量份        泽  泻240-300重量份

瓜  蒌240-300重量份        女贞子240-300重量份

墨旱莲240-300重量份        枸杞子240-300重量份

苍  术190-240重量份        白  术190-240重量份

陈  皮130-190重量份        小  蓟130-190重量份

柴  胡130-190重量份。

4、如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：

茵  陈270重量份            决明子270重量份

大  黄162重量份            猪  苓270重量份

山  楂270重量份            泽  泻270重量份

瓜  蒌270重量份            女贞子270重量份

墨旱莲270重量份            枸杞子270重量份

苍  术216重量份            白  术216重量份

陈  皮162重量份            小  蓟162重量份

柴  胡162重量份。

5、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：

茵  陈240-300重量份        决明子240-300重量份

大  黄130-190重量份        猪  苓240-300重量份

山  楂240-300重量份        泽  泻240-300重量份

瓜  蒌240-300重量份        女贞子240-300重量份

墨旱莲240-300重量份        枸杞子240-300重量份

苍  术190-240重量份        白  术190-240重量份

陈  皮130-190重量份        小  蓟130-190重量份

柴  胡130-190重量份        甘  草40-60重量份

6、如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：

茵  陈270重量份            决明子270重量份

大  黄162重量份            猪  苓270重量份

山  楂270重量份            泽  泻270重量份

瓜  蒌270重量份            女贞子270重量份

墨旱莲270重量份            枸杞子270重量份

苍  术216重量份            白  术216重量份

陈  皮162重量份            小  蓟162重量份

柴  胡162重量份            甘  草54重量份。

7、如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：

茵  陈260重量份            决明子260重量份

大  黄172重量份            猪  苓260重量份

山  楂260重量份            泽  泻280重量份

瓜  蒌280重量份            女贞子280重量份

墨旱莲280重量份            枸杞子250重量份

苍  术226重量份            白  术206重量份

陈  皮172重量份            小  蓟170重量份

柴  胡150重量份            甘  草58重量份。

8、如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中大黄为酒炖大黄，决明子为清炒决明子。

9、如权利要求3、4、5、6或7所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中白术为麸炒白术，柴胡为醋炙柴胡，苍术为麸炒苍术，女贞子为酒蒸女贞子。

10、如权利要求1、2、3、4、5、6或7或所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物加入赋形剂制成临床可接受的剂型。

11、如权利要求3、 4、5、6或7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：取柴胡、苍术、白术、陈皮粉碎，加入茵陈煎煮提取挥发油，挥发油用β-环糊精制包合物，药渣加水煎煮0.4-1小时，滤过，滤液与蒸馏后水溶液合并；另取泽泻、女贞子、大黄、决明子粉碎，用乙醇加热回流提取三次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后另器收集；再取瓜蒌等其余药物加水煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述提取液合并，浓缩加入糊精，搅匀，喷雾干燥；取干粉，加入挥发油β-环糊精包合物，蛋白糖10重量份，混合均匀后，最后经过常规工序直接或加入药学上可接受的赋形剂制成临床可接受的片剂、口服液体制剂、胶囊、颗粒剂中的任一剂型。

12、如权利要求11所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：取柴胡、苍术、白术、陈皮粉碎，加入茵陈煎煮提取挥发油，挥发油用β-环糊精制包合物，药渣加水煎煮0.5小时，滤过，滤液与蒸馏后水溶液合并；另取泽泻、女贞子、大黄、决明子粉碎，用乙醇加热回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后另器收集；再取瓜蒌等其余药物加水煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述提取液合并，浓缩加入糊精250重量份，搅匀，喷雾干燥；取干粉，加入挥发油β-环糊精包合物，蛋白糖10重量份，混合均匀后，干法制粒，得颗粒剂。