CN1726189A - 新颖的mch受体拮抗剂 - Google Patents

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CN1726189A CNA2003801059746A CN200380105974A CN1726189A CN 1726189 A CN1726189 A CN 1726189A CN A2003801059746 A CNA2003801059746 A CN A2003801059746A CN 200380105974 A CN200380105974 A CN 200380105974A CN 1726189 A CN1726189 A CN 1726189A
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Abstract

本发明涉及黑素富集激素拮抗剂式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或非对映体混合物，Ar1－L1－Ar2－Ar3－L2－Q (Ⅰ)其中Ar1、Ar2、Ar3、L1、L2和Q是如本文所定义，其可用于治疗、预防或改善与肥胖和相关疾病相关联的症状。

Description

新颖的MCH受体拮抗剂
发明领域
本发明属于医学领域、确切为治疗肥胖和由肥胖所导致或恶化的疾病。更具体地，本发明涉及可用于预防和/或治疗肥胖和相关疾病的黑素富集激素拮抗剂。
发明背景
九十年代以来，伴随着食品生产、特别是西方国家和亚洲经济呈指数增长的影响，已造成引起肥胖的饮食方式。肥胖被定义为体重过重。过多的重量一般是以过多的体脂为特征，因为不用的能量以脂肪形式贮存在脂肪组织中。
肥胖与经济和社会的成本相关。肥胖者在大多数西方社会的比例不断增加，被视为饮食习惯失控，经常与自尊心低下有关。而且，肥胖者很有可能面临与过量体重有关或者因过量体重恶化的医学问题。由过多的重量所导致、恶化或引发的医学病症的实例包括骨折、膝关节疼痛、关节炎、高血压、动脉粥样硬化、中风、糖尿病的危险增加等。
黑素富集激素(MCH)是一种在下丘脑侧区和未定区中产生的19个氨基酸的神经肽，不过表达MCH的神经元投影在脑中的大量区域。MCH是从更大的前激素原加工而来，后者还包括第二种肽NEI和可能的第三种肽NGE(Nahon，Crit Rev in Neurobiology，8：221-262，1994)。MCH通过至少两种G蛋白偶联受体MCHR1和MCHR2来介导其效应(Saito等人，Nature 400：265-269，1999；Hill等人，J Biol Chem 276：20125-20129，2001)。这两种受体都在脑中与MCH神经元投影和已知MCH生理功能相一致的区域被表达(Hervieu等人，Eur J Neuroscience12：1194-1216，2000；Hill等人，J Biol Chem 276：20125-20129，2001；Sailer等人，Proc Nat Acad Sci 98：7564-7569，2001)。
有大量证据支持MCH的开胃活性。MCH mRNA在肥胖和禁食状态的啮齿动物模型中有所上升(Qu等人，Nature 380：243-247，1996)。脑室内给药的MCH增加进食，阻断α-黑素细胞刺激激素的厌食效应(Ludwig等人，Am J Physiol 274：E627-E633，1998)。剔除MCH的小鼠(MCH-/-小鼠)瘦弱、食欲降低(hypophagic)和代谢减退(Shimada等人，Nature 396：670-674，1998)，而MCH过度表达的转基因小鼠肥胖且抗胰岛素(Ludwig等人，J Clin Invest 107：379-386，2001)。MCHR1-/-小鼠最近已被报道呈瘦且代谢过盛，表明R1同工型介导MCH的至少一些代谢效应(Marsh等人，Proc Nat Acad Sci 99：3240-3245，2002；Chen等人，Endocrinology，2002，出版中)。
除了其对进食的影响以外，MCH还通过调控CRF与ACTH释放来参与下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节(Bluet-Pajot等人，JNeuroendocrinol 7：297-303，1995)。MCH还可能在生殖功能(Murray等人，J Neuroendocrinol 12：217-223，2000)和记忆(Monzon et al.，Peptides20：1517-1519，1999)的调控中扮演角色。
目前优选的肥胖以及II型非胰岛素依赖型糖尿病的治疗是饮食和锻炼，目标是减轻体重和提高糖尿病人的胰岛素敏感性。不过，患者的顺应性通常较差。目前仅有两种药物获准用于治疗肥胖(***或MeridiaTM以及奥利司他或XenicalTM)的事实使该问题复杂化。
2000年9月19日提交的PCT申请WO 01/21577(JP 00/06375)公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。确切而言，WO 01/21577申请要求保护式A化合物或其盐，
Figure A20038010597400131
其中：
Ar1是可以具有取代基的环状基团；
X是具有1至6个原子主链的间隔基；
Y是键或者具有1至6个原子主链的间隔基；
Ar是单环芳族环，它可以与4至8元非芳族环稠合，并且可以具有另外的取代基；
R1和R2独立地是氢原子或者可以具有取代基的烃基；
R1和R2与相邻的氮原子一起可以构成可以具有取代基的含氮杂环；或R2可以与Ar一起构成螺环；或者R2与相邻的氮原子和Y一起可以构成可以具有取代基的含氮杂环。
PCT申请WO 01/82925也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。确切而言，WO 01/82925申请要求保护式B化合物
Figure A20038010597400141
其中：
Ar1是可选被取代的环状基团；
X和Y独立地是具有C1-6主链的间隔基；
Ar是可选被取代的稠合多环芳族环；
R1和R2独立地是氢原子或者可选被取代的烃基；或者作为替代选择，R1和R2与与其相邻的氮原子一起可以构成氮杂环；或者
R2与与其相邻的氮原子和Y一起可以构成可选被取代的氮杂环，或者R2与与其相邻的氮原子、Y和Ar一起可以构成稠合的环。
PCT申请WO 01/87834也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。确切而言，WO 01/87834申请要求保护式C化合物
其中：
R代表氢、卤素或者可选被取代的环状基团；
X代表键或者其中主链具有1至10个原子的间隔基；
Y代表其中主链具有1至6个原子的间隔基；
环A代表可以具有其他取代基的苯环；
环B代表可以具有其他取代基的5至9元非芳族氮杂环；且
R1和R2相同或不同，各自代表氢、可选被取代的烃基或者可选被取代的杂环基；或者
R1和R2可以与相邻氮原子协同构成可选被取代的氮杂环；且
R2可以与相邻氮原子和Y协同构成可选被取代的氮杂环。
日本专利申请JP 2001-226269A也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。确切而言，JP 2001-226269A申请要求保护式D化合物及其盐
Figure A20038010597400151
其中：
Ar是含有取代基团的芳族环；
X1是含有取代基团的1-5个原子的二价主链；
X2、X3和X4是连接臂；且
R2是碱性取代基。
PCT申请WO 01/21169也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。确切而言，PCT 01/21169申请要求保护式E化合物、它的盐或前体药物，
Figure A20038010597400152
其中：
Ar1和Ar2各自是可选被取代的芳族基团；
P和Q各自是二价脂族烃基，它可以在碳链中含有醚性氧或硫，并且可以被取代；
R1和R3各自是(i)氢，(ii)酰基，或者(iii)可选被取代的烃基；
R2和R4各自是(i)氢，(ii)可选被取代的烷基，或者(iii)可选被取代的烷基羰基；
作为替代选择，R1和R2或者R3和R4与相邻氮原子一起可以构成单环或稠合的氮杂环基团；
j是0或1。
PCT申请WO 02/04433也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。确切而言，PCT 02/04433申请要求保护式F化合物
Figure A20038010597400161
其中：
Q＝(E)-或(Z)-CR10：CR11、C≡C、式G(其中A＝(未)取代的亚烷基)；
R1-R8＝H、卤代、CN等；
R9-R19＝H、烷基；
W＝N、CRa(Ra＝H、OH、烷氧基等)；
X＝卤代、CN、NO2等；
Y＝O、S、SO、SO2；
Z＝烷基、单、二或三氟甲基等。
PCT申请WO 02/06245也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。确切而言，PCT 02/06245申请要求保护式H、I、J、K、L和M化合物
PCT申请WO 02/057233也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。确切而言，PCT 02/057233申请要求保护式N化合物
其中：
Ar1＝(未)取代的(杂)芳基；
Ar2＝(未)取代的(杂)芳基、芳烷基；或者
Ar1和Ar2一起构成(未)取代的芴、芴酮，其条件是Ar3必须是亚芳基；
Ar3＝(未)取代的亚(杂)芳基；
X＝O、S、N(CN)；
Y＝单键、亚烷基；
R1＝噻唑、(杂)芳基等；
R2＝H、烷基。
PCT申请WO 02/51809也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。确切而言，PCT 02/51809申请要求保护式O化合物
Figure A20038010597400182
其中：
W＝R1-CR3R12NR4C(O)、R11C(O)NR4；
X＝CHR8、C(O)、C(＝NOR9)或者当存在双键时的CR8＝；
Y＝CH、C(OH)、C(烷氧基)或者当存在双键时的C；
R1＝R5-环烷基、R5-(杂)芳基、R5-杂环烷基；
R2＝R6-(杂)芳基；
n＝1-3；
R3＝烷基、(杂)芳基；
R4＝H、烷基；
R5＝H、烷基、卤代、OH、烷氧基、CF3、烷氧基羰基、SO2NHR4、
C(O)NHR4、NR4C(O)NHR4、NR4C(O)R4、NR4SO2R4等；
R6＝H、烷基、卤代、OH、SH、S(烷基)、CN、烷氧基、烷基羧基、
CF3、NO2、NH2、烷基氨基、Ph、烷氧基羰基、R7-苯氧基等；
R7＝H、烷基、卤代、OH、烷氧基、CF3；
R8＝H、烷基、烷氧基烷基；
R9＝H、烷基、芳基烷基；
R10＝H、烷基、芳基；
R11＝环丙基苯基或者当R2＝R6-杂芳基或R10不是H时，R11也可以是
R5-苯基-烷基；
m＝1-5；
R12＝H、烷基；
R13＝H、烷基、卤代、OH、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)CH3；
R14＝H、烷基、卤代、OH、烷氧基、CF3。
PCT申请WO 02/10146也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。确切而言，PCT 02/10146申请要求保护式P化合物
其中：
A＝H、可选被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基、C1-6酰基、卤素、OH、CN、CF3；
R3＝H、CH3、CH3CH2；
R4＝芳族碳环、杂环；
Z＝O、S、NH、CH2、单键，位于R4上相对于羰基而言的3或4位；
R5＝芳族碳环、杂环；
Q＝XYNR1R2；
X＝O、S；
Y＝C2-4亚烷基、C5-6亚环烷基；
R1、R2独立地＝C1-6烷基、苯基-C1-6烷基；
R1R2＝5-、6-、7-元环，可选地含有一个或多个选自O、S、N的杂原子等。
PCT申请WO 02/76947也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。确切而言，PCT 02/76947申请要求保护式Q化合物
Figure A20038010597400201
目前针对肥胖的治疗都有副作用。这类治疗的实例包括phen-fen_和各种非处方食欲抑制剂。这些药物尚未被证实对所有患者有效和长时间有效。
因此，需求新的和/或改进的治疗上有效的药物，它们可用作黑素富集激素的拮抗剂，以更好地控制饮食习惯\使肥胖的影响最小化并治疗、预防和/或改善肥胖的影响、例如包括糖尿病。
发明概述
本发明涉及式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体、非对映体混合物或前体药物，
              Ar1-L1-Ar2-Ar3-L2-Q
                     (I)
其中：
Ar1是可选被一至五个基团取代的环状基团，所述取代基选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基芳基、苯基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基环烷基、氰基、-(CH2)nNR1R2、C1-C8卤代烷基、卤代、(CH2)nCOR6、(CH2)nNR5SO2R6、-(CH2)nC(O)NR1R2和C1-C8烷基杂环基；其中该烷基、链烯基、环烷基、苯基和芳基各自可选地被一至三个基团取代，所述取代基选自羟基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8烷基、卤代、C1-C8卤代烷基、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基(carboxamido)和氧代基；
L1是键或者具有1至14个原子主链的连接基，或者由式X2-(CR3R4)m-X3所代表，其中R3和R4独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8亚烷基、C2-C8炔基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2或(CH2)nC(O)OR6；其中该烷基、链烯基、苯基和芳基可选地被一至五个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代基、硝基、氰基、C1-C8烷基、芳基、卤代、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2和(CH2)nC(O)OR6；
X2独立地是-O、-CH、-CHR6、-NR5、S、SO或SO2；
X3独立地是-O、-CH、-CHR6、-NR5、S、SO或SO2；
Ar2是6-元单环碳环或杂环基团或其位置异构体，具有0、1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基芳基、苯基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基环烷基、氰基、C1-C8卤代烷基、卤素、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)NR1R2和C1-C8烷基杂环基；其条件是取代的结果是稳定的片段或基团；
Ar3是6-元单环芳族或非芳族碳环或杂环，具有0、1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、-NHR5、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基、羟基、烷氧基、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)NR1R2、苯基、C1-C8烷基芳基和芳基；其条件是Ar2和Ar3或其位置异构体是通过键连接；
L2是键或者主链链长在1与14个原子之间的二价连接基，或者由式X4-(CR3R4)m-X5所代表，其中R3和R4独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8亚烷基、C2-C8炔基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2或(CH2)nC(O)OR6；其中该烷基、链烯基、苯基和芳基可选地被一至五个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代基、硝基、氰基、C1-C8烷基、芳基、卤代、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2和(CH2)nC(O)OR6；其中
X4选自-CH、CHR6、-O、-NR5、-NC(O)-、-NC(S)、-C(O)NR5-、-NR6C(O)NR6、-NR6C(S)NR6、-NRSO2R7和-NR6C(NR5)NR6；
X5选自-CH2、-CH、-OCH2CH2、-SO、-SO2、-S和-SCH2；
其中基团X4-(CR3R4)m-X5赋予式(I)化合物以稳定性，可以是饱和或不饱和的链或连接基；
Q是碱性基团或者由-NR1R2代表的基团，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷烃、C1-C8烷基芳基、-C(O)C1-C8烷基、-C(O)OC1-C8烷基、C1-C8烷基环烷烃、(CH2)nC(O)OR5、(CH2)nC(O)R5、(CH2)nC(O)NR1R2和(CH2)nNSO2R5；其中每个烷基、链烯基、芳基各自可选地被一至五个基团取代，所述取代基独立地选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基和烷基芳基；且其中R1和R2可以与它们所连接的氮原子或者与0、1或2个与氮原子相邻的原子一起联合构成可以具有取代基的含氮杂环；
R5是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C5-C8烷基芳基、(CH2)nNSO2C1-C8烷基、(CH2)nNSO2苯基、(CH2)nNSO2芳基、-C(O)C1- C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；且
R6是独立选自氢、C1-C8烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基和C3-C8环烷基的基团；
其中m是0至4的整数；n是0至3的整数。
本发明也涉及包含式I化合物的药物制剂。
在另一种实施方式中，本发明的药物制剂可以适用于治疗肥胖和相关疾病。
本发明也涉及在有需要的患者中治疗肥胖的方法，其中这类治疗包括施用有效量的式I化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明也涉及拮抗MCH与MCH受体结合的方法，可用于治疗由黑素富集激素所导致或恶化的疾病。
本发明涉及式I化合物在制备用于治疗肥胖和相关疾病的药物中的用途。
详细说明
出于本文所公开和要求保护的本发明的目的，下列术语如下所定义。
本文所用的术语“主链”描述变量或原子团两端之间最短距离的原子数，包括从变量或原子团一端到另一端跨越直链、支链或者单环或多环的原子的原子数量距离。例如，化合物Ph-OCH2CH2CH2S-CH2Ph如果代表基团Ar1L1Ar2的话，L1的链长为6。
术语“C1-C8烷基”代表具有一至八个碳原子的直链或支链烃部分，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、己基等。术语“C1-C8烷基”更优选地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等。类似地，术语C2-C8链烯基表示具有1至3条双键的直链或支链烃链，包括位置、区域和立体化学异构体。
本文所用的术语“C3-C8环烷基”表示具有3至8个碳原子并且没有双键的环状烃原子团或基团。C3-C8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
本文所用的术语“C3-C8环烯基”表示具有3至8个碳原子和1至3条双键的环状烃原子团或基团。C3-C8环烯基的具体实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、四氢噻吩、四氢呋喃。
术语“卤代”表示卤素，包括碘、氯、溴和氟。
术语“C1-C4卤代烷基”表示在可能和适当时被一个、两个或三个卤原子取代的C1-C4烷基。C1-C4卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、氯乙基和2-氯丙基。类似地，“C1-C8卤代烷基”是被至多六个卤原子、优选一至三个卤原子取代的C1-C8烷基部分。
“C1-C8烷氧基”是通过氧基连接的C1-C8烷基部分。该术语包括“可选被卤化的C1-C8烷氧基”，例如包括C1-C8烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等)，它可以具有1至5个、优选1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)。烷氧基的具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基。
本文所用的术语“环状”表示取代或未取代的芳族和非芳族含烃基环结构，和取代或未取代的芳族和非芳族杂环基团。环状基团也可以是单环、二环或多环，另有指定除外。芳族基团的实例例如包括苯、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、四氢吡啶、二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢嘧啶、四氢哒嗪、六亚甲基亚胺、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、异喹啉、喹啉、吲哚、喹喔啉、菲啶、吩噻嗪、phenoxathlin、吩噁嗪、亚萘基、喹唑啉、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、苯邻二甲酰亚胺和噻吨，它们各自可以可选被取代。
本文所用的术语“烷基环烷基”表示其上取代有环烷基的烷基。烷基环烷基的实例有甲基环丙基、甲基环己基、甲基环庚基、乙基环丙基等。烷基环烷基可以可选地独立地被一至五个基团取代，所述取代基选自C1-C8烷基、苯基、芳基、卤代、氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺、卤代烷基、羧基烷基、甲酰胺、烷氧基和全氟烷氧基。
本文所用的术语“可选被取代”除非另有指定，表示可选地被一至五个、优选一至两个基团取代，所述取代基独立地选自卤代、羟基、氧代基、氰基、硝基、苯基、苄基、***基、四唑基、4，5-二氢噻唑基、卤代、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、COR7、CONR7R7、CO2R7、NR7R7、NR7COR7、NR7SO2R8、OCOR8、OCO2R7、OCONR7R7、SR7、SOR8、SO2R8和SO2(NR7R7)，其中R7在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基、苯基或苄基，R8在每次出现时独立地是C1-C6烷基、苯基或苄基。
术语“杂环”或“杂环的”代表稳定、饱和、部分不饱和、完全不饱和或芳族4、5或6元环，所述环具有一至三个杂原子，所述杂原子独立地选自硫、氧和氮。杂环可以连接于任何提供稳定结构的点。代表性杂环包括1，3-二氧戊环、4，5-二氢-1H-咪唑、4，5-二氢噁唑、呋喃、咪唑、咪唑烷、异噻唑、异噁唑、吗啉、噁二唑、噁唑、噁唑烷二酮、噁唑烷酮、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩和***。杂环另外可选地被一至三个、优选一个或两个基团取代，所述取代基独立地选自卤代、羟基、氧代基、氰基、硝基、苯基、苄基、***基、四唑基、4，5-二氢噻唑基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、COR7、CONR7R7、CO2R7、NR7R7、NR7COR7、NR7SO2R8、OCOR8、OCO2R7、OCONR7R7、SR7、SOR8、SO2R7和SO2(NR7R7)，其中R7在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基、苯基或苄基，R8在每次出现时独立地是C1-C6烷基、苯基或苄基。
本文所用的术语“烷基杂环”表示另外被杂环基团取代的烷基。烷基杂环的实例包括但不限于2-甲基咪唑啉、N-甲基吗啉基、N-甲基吡咯基和2-甲基吲哚基。
术语“碱性原子团”表示为质子接受体的有机原子团。说明性碱性原子团有脒基、胍基、氨基、哌啶基、吡啶基等。
术语“碱性基团”表示含有一个或多个碱性原子团的有机基团。碱性基团可以仅包含碱性原子团。
适合的碱性原子团含有一个或多个氮原子，包括氨基、亚氨基、脒基、N-烷基脒、N，N’-二烷基脒、N-芳基脒、氨基亚甲氨基、亚氨基甲氨基、胍基、氨基胍基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、亚烷基氨基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酰胺、硫代酰胺、苄脒基、蝶啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩砒嗪基、吩噻嗪基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基，或者任何被氨基、亚氨基、脒基、氨基亚甲氨基、亚氨基甲氨基、胍基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、四氢异喹啉、二氢异吲哚、亚烷基氨基取代的前述基团，或者由式NR1R2代表的基团。
术语“适合的溶剂”表示任何对进行中的反应呈惰性的溶剂或溶剂混合物，它充分地溶解反应物，以提供于其中进行所需反应的介质。
本文所用的术语“患者”包括人类和非人类动物，例如伴侣动物(狗和猫等)和牲畜。牲畜是供食品生产而饲养的动物。反刍动物或“咀嚼反刍”动物是牲畜的实例，例如母牛、公牛、小母牛、去势牛、绵羊、水牛、野牛、山羊和羚羊。牲畜的其他实例包括猪和鸟(家禽)，例如鸡、鸭、火鸡和鹅。还包括用在食品生产中的外来动物，例如短吻鳄、水牛和平胸鸟(例如鸸鹋、美洲驼(rhea)或鸵鸟)。优选的治疗患者是人。
本文所用的术语“治疗”包括它们公认的含义，即预防、抑制、阻止、减轻、改善、延缓、终止或逆转本文所述病理条件或其后遗症的进展或严重性。
术语“预防”、“……的预防”、“预防性”在本文中可互换使用，表示减少式I化合物接受者将蒙受或形成本文所述任何病理状况或其后遗症的可能性。
本文所用的术语“有效量”表示足以治疗本文所述病症或其有害后果的式I化合物的量，或者足以拮抗MCHR1受体以达到发明目的的式I化合物的量。
术语“药学上可接受的”在本文中用作形容词，表示对接受的患者基本上无害。
药物制剂中的术语“制剂”打算涵盖包含一种或多种活性成分(一种或多种式I化合物)和构成载体的一种或多种惰性成分的产品，以及任何直接或间接从任何两种或多种成分的合并、配合或聚集作用或者从一种或多种成分的解离作用或者从一种或多种成分的其他类型反应或相互作用所得到的产品。因此，本发明的药物制剂涵盖任何通过混合本发明化合物与药物载体或者混合式I化合物与药学上可接受的MCHR1助拮抗剂所制成的组合物，所述助拮抗剂可用于治疗和/或预防肥胖或者其中拮抗MCH受体可能有益的相关疾病。
本文所用的术语“与肥胖相关的疾病”或“相关疾病”表示由肥胖状况所导致、恶化、诱发或附加的症状、疾病或病症。这类疾病、病症和/或症状包括但不限于进食障碍(食欲过盛、神经性食欲缺乏等)、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、性/生殖障碍(例如***功能障碍、***缺乏)、抑郁、焦虑、癫痫发作、高血压、脑出血、充血性心力衰竭、睡眠障碍、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、中风、高血脂、高甘油三酯血症、高血糖和高脂蛋白血症。
术语“单元剂型”表示适合作为单一剂量用于人类对象和其他非人类动物(如上所述)的物理离散单元，每一单元含有经过计算可产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及适合的药物载体。
因为某些本发明化合物含有酸性部分(例如羧基)，式I化合物可以存在其药用碱加成盐。这类盐包括从无机碱衍生的那些，例如铵、碱金属与碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，以及从碱性有机胺衍生的盐，例如脂族与芳族胺、脂族二胺、羟基氨基醇等。
因为某些本发明化合物含有碱性部分(例如氨基)，式I化合物也可以存在药用酸加成盐。这类盐包括水杨酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、2-丁炔-1，4-二酸盐、3-己炔-2，5-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马尿酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的酸加成盐包括盐酸盐和羟乙酸盐。酸加成盐通常是通过当量酸(基于氮原子上可用的碱性、即游离电子对的摩尔数，或者其轻微过量)与本发明游离碱化合物反应而生成的。加成盐产物经常作为结晶产物而分离。结晶可以是自发的，或者可以进行冷却和/或接种而促进。其他分离酸加成盐的方法是本领域技术人员已知的。
优选的本发明化合物
某些本发明化合物特别优选。下列列表陈述若干组优选的变量和/或化合物。应理解的是，每一列表可以与其他列表组合，产生其他组优选的化合物。
优选的Ar 1
优选的Ar1基团是环状基团，选自环烷基和环烯基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基；和选自下列的基团：四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吲哚、异吲哚基、吡唑啉、吡唑烷、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、苯基、四氢异噁唑、哌啶、四氢吡啶、苯并噻吩、苯并呋喃、萘基、二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢嘧啶、四氢哒嗪、六亚甲基亚胺，各自可选地被C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、烷氧基烷基、氰基、卤代、苯基、芳基、甲酰胺和C1-C6羧基烷基取代。更优选的Ar1基团包括环烷基、环烯基、苯基、苯并噻吩、苯并呋喃和萘基。
优选的L 1 基团
优选的L1基团选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-SCH2-、-OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2SCH2-、-OCH2CH2OCH2-、-O(CH2)3SCH2-、-OCH(Et)CH2CH2SCH2、-OCH(iPr)CH2CH2SCH2、-OCH(CH3)CH2CH2SCH2、-O(CH2)3SCH(CH3)-、-O(CH2)2SCH(CF3)-、-OCH2CH(NO2)SCH2-、-OCH(CN)CH2SCH2、-OCH2CH(NH2)SCH2-、-CH2O(CH2)3CH2O-和-CH2O(CH2)2CH3O-。
也优选具有式X2-(CR3R4)m-X3的L1基团，其中优选的X2基团选自O、S和-NR6，其中R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、C1-C8烷基胺和芳基。
优选的X3基团
也优选这样的L1基团，其中L1是X2-(CR3R4)m-X3；X3是选自-OCH2、-SCH2、-NR6C(O)CH2、-NHCH2的基团，其中R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、苯基、苄基和芳基。更优选的X3基团选自-OCH2和-SCH2。
也优选这样的式I化合物，其中L1是X2-(CR3R4)m-X3，其中X2与X3之间的链即-(CR3R4)m-是3至8个碳原子的烷基链或者3至8个碳原子的烯基链，并且可选地具有烷基、苯基、氨基或环烷基作为侧链。
优选的Ar 2 基团
优选的Ar2基团是6-元单环碳环或杂环基团，具有0、1或2个选自氧、硫和氮的杂原子。更优选的基团选自哒嗪基、嘧啶基、吡喃、哌啶基、苯基、环己基、吡啶基和哌嗪基。最优选的Ar2是苯基，优选地以1，2或1，3关系连接于Ar3基团。
优选的Ar 3 基团
优选的Ar3基团是6-元碳环或杂环基团，具有0、1、2或3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，并且可选地被一至两个基团取代。更优选的是选自苯基、吡喃、哌啶、吡啶、哒嗪和哌嗪的环状基团。最优选的Ar3是苯基。
优选的L 2 基团
某些优选的L2基团选自-OCH2CH2-、-O(CH2)3-、-CH2、-CH2CH2、-CH2CH2CH2、-CH＝CH、-CH2CH2CH＝CH-和X4-(CR3R4)m-X5。
优选的X4基团
优选的X4基团包括式-C(O)NR6的二价基团、原子团或片段，其中R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、C1-C8烷基胺和芳基。
优选的X4基团也选自O、S、-NR6C(O)NR6、-C(S)NR6、NR6C(S)NR6、NR6C(NR6)NR6、-NR6SO2-，其中R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、C1-C8烷基胺和芳基。
优选的X5基团
优选的X5基团选自-OCH2、-SCH2、O、-NR6C(O)、-NR6C(S)、-C(O)NR6、-C(S)NR6、NR6C(S)NR6、NC(NR6)N、NR6C(O)NR6、-NR6SO2，其中R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、C1-C8烷基胺和芳基。更优选的X5基团选自-OCH2、SCH2和O。
也优选这样的式I化合物，其中X4与X5之间的链优选地是2至8个碳原子的烷基链或者2至8个碳原子的烯基链，并且可选地含有烷基、苯基或环烷基作为侧链。
优选的Q基团
式I的取代基Q是碱性基团。碱性基团是含有一个或多个碱性原子团的有机基团。优选的Q基团是由式-NR1R2代表的那些。
优选的R 1 和R 2 基团
优选的R1和R2基团独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8烷基环烷基、苯基、苄基、COR9、SO2R9和(CH2)nSO2R6。
也优选这样的R1和R2基团，它们彼此和它们所连接的氮原子联合构成杂环，选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶，各自可选地被C1-C8烷基取代。
也优选具有这样的R1和R2基团的本发明化合物，其中R1和R2基团与它们所连接的氮原子和距离氮原子一个或两个原子的碳原子联合构成一个环，例如氮杂_、二氮杂_、吡啶、哌啶、吲哚基、N-甲基吡咯烷基、吡咯烷基、吗啉代、哌啶基等。
最优选的R1和R2基团单独或者彼此和/或它们所连接的氮原子联合构成独立地选自以下的基团，独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环戊基、环己基、N-吗啉代、氮杂环庚烷、二氮杂_、吡啶、吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶和N-甲基哌嗪。
优选的R 3 和R 4 基团
优选的R3和R4独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8亚烷基、C2-C8炔基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2和(CH2)nC(O)OR6；其中该烷基、链烯基、苯基和芳基可选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代基、硝基、氰基、C1-C8烷基、芳基、卤代、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2和(CH2)nC(O)OR6。
最优选的R3和R4取代基独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8亚烷基、C2-C8炔基、苯基和苄基；其中n是0或1；其中R5是氢、C1-C8烷基、苯基或苄基；其中R6是氢、C1-C8烷基、苯基或苄基。
优选的R 5 基团
优选的R5基团独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯基、C5-C8烷基芳基、(CH2)nNSO2C1-C8烷基、(CH2)nNSO2苯基、(CH2)nNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基和-C(O)OC1-C8烷基。
优选的R 6 基团
优选的R6基团独立地选自氢、C1-C8烷基、苯基、芳基、烷基芳基和C3-C8环烷基。
特别优选的本发明化合物选自下列化合物：
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐，
Figure A20038010597400321
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐，
Figure A20038010597400322
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
Figure A20038010597400331
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐，
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺盐酸盐，
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
Figure A20038010597400334
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐，
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，
Figure A20038010597400341
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺盐酸盐，
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺，
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐，
Figure A20038010597400351
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，
Figure A20038010597400352
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐，
Figure A20038010597400353
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐，
Figure A20038010597400361
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，
Figure A20038010597400362
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
Figure A20038010597400363
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐，
Figure A20038010597400364
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐，
Figure A20038010597400371
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，
Figure A20038010597400373
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，
Figure A20038010597400374
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺，
Figure A20038010597400381
或者其药学上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物。
本发明化合物的制备
式I化合物可以如下列流程和实施例所述加以制备。
本发明化合物的前体是借助本领域技术人员已知的方法制备。在本发明化合物的合成中用作初始原料的化合物是熟知的，在商业上不可得到的情况下，容易借助本领域普通技术人员常用的标准工艺合成。
更确切地，本发明化合物是按照如下文所详细描述的一般方法1至5或其类似方法制备的。这些反应经常是按照已知方法或其类似方法进行的。这类已知方法的实例包括在一般参考文献中所描述的方法，例如Organic Functional Group Preparations，第2版，1989；ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers Inc，1989；Compendium ofOrganic Synthetic Methods，1-10卷，1974-2002，Wiley Interscience；March’s Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，andStructure，第5版，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley Interscience，2001，Advanced Organic Chemistry，第4版，B部分，Reactions andSynthesis，Francis A.Carey和Richard J.Sundberg，Kluwer Academic/Plenum Publishers，2000等，以及其中引用的参考文献。
               一般方法1：碱性基团的偶联
式3化合物可以借助一般流程1所述一般方法1如下制备，经由含有碱性基团的式2化合物与式1化合物的偶联作用，其中在偶联反应过程中，偶联基团被保留或者丢失，以在碱性基团与苯基环之间生成连接基L2。Ar1、L1、Ar2、L2和碱性基团如上所定义。在后面的流程中，式I的Ar3被描绘为苯基，这仅供方便而非限制性。而且，La被定义为这样一种基团，当发生偶联过程时，它导致如上所定义的连接基L2的生成。此外，在后面的流程中，基团L1被描绘为间隔或连接基团Ar1和Ar2的一个基团或多个基团的组合。类似地，基团L2被描绘为间隔或连接基团Ar3和碱性基团的一个或多个基团的组合。后面流程中化合物的碱性基团一般表示基团-N(R1R2)，另有指示除外。一般方法1的实例有置换过程(流程1a)和还原性胺化过程(流程1b)。
                一般流程1：碱性基团的偶联
Figure A20038010597400391
如下流程1a所示，一般方法1的偶联过程可以由置换过程组成，由此式4的离去基团、例如但不限于卤素、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、甲磺酸酯、nosylate、nonaflate、tresylate等被式5的亲核碱性基团所亲核置换，得到本发明化合物。离去基团在前述一份或多份一般参考文献中都有定义。
                 流程1a：置换过程
Figure A20038010597400401
一至五当量的式5亲核碱性基团与一至五当量的式4反应性衍生物可以在有或没有惰性溶剂存在下反应。
如果必要的话，反应可以在催化量至约五当量的非干扰性碱的存在下进行。非干扰性碱是适合于预期反应的碱，因为该碱不会有害地影响反应。一至二当量的碱通常是优选的。反应通常在0℃与120℃之间进行。反应时间通常为4至24小时。
亲核碱性基团可包括但不限于氨、伯胺、仲胺、胍等。具体的亲核碱性基团包括氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、硫代吗啉、哌嗪、咪唑等。在上述亲核碱性基团中，二甲胺、吡咯烷和哌啶是优选的。
如果必要的话，反应可以用亲核碱性基团合成子进行，即容易借助本领域技术人员已知的方法转化为碱性基团的基团。亲核碱性基团合成子可包括但不限于叠氮化物、苯邻二甲酰亚胺、被保护的胺、六亚甲基四胺、氨氰、氰化物阴离子等。在置换反应之后，这些基团将在标准条件下去屏蔽，得到碱性基团。例如，用苯邻二甲酰亚胺钾置换，继之以除去苯邻二甲酰亚胺，得到伯胺，如Gabriel合成(参见March’sAdvanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第5版，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley Interscience，2001，第10章和其中引用的参考文献)。等价于碱性基团的合成子的应用适用于全部一般方法1至5所述过程。“惰性溶剂”的实例包括酰胺溶剂(优选DMF或DMAC)、亚砜溶剂(优选DMSO)、砜溶剂(优选环丁砜或二甲砜)、腈溶剂(优选乙腈)、卤代烃溶剂(优选二氯甲烷)、芳族溶剂(优选甲苯或苯)、醚溶剂(优选二***或THF)、酮溶剂(优选丙酮)、酯溶剂(优选乙酸乙酯)、醇溶剂(优选MeOH或EtOH)等。可以将两种或多种溶剂按适当比例混合使用。在上述溶剂中，DMF和DMSO是优选的。
“碱”的实例例如包括碱金属与碱土金属的氢化物(例如氢化锂、氢化钠、氢化钾等)、碱金属与碱土金属的氨基化物(例如氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)等)、醇化物(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、无机碱如碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等)、碱金属或碱土金属的碳酸盐与碳酸氢盐(例如碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯等)、胺碱(例如N-甲基吗啉、DBU、DBN、吡啶、2，6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)。在上述碱中，氢化钠、碳酸钾和碳酸铯是优选的。
如下流程1b所示，偶联过程可以由还原性胺化过程组成。将式6化合物与氨或伯胺或仲胺在脱水/还原条件下缩合。流程1b是类似于例如以下文献所述的过程：Chem Pharm Bull 1999，47(8)，1154-1156；Synlett1999，(11)，1781-1783；以及J Med Chem 1999，42(26)，5402-5414和其中引用的参考文献。
                 流程1b：还原性胺化过程
使式6羰基化合物与式7胺在惰性溶剂中、在生成式8亚胺鎓的条件下反应。该亚胺鎓被就地还原，生成式3化合物。反应通常在脱水剂和还原剂的存在下进行。式7胺包括但不限于氨、伯胺和仲胺等。具体的胺包括氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、硫代吗啉、哌嗪、咪唑等。一至五当量的式7胺基团与一至五当量的式6反应性衍生物在有或没有惰性溶剂的存在下反应。使用过量的脱水剂通常是优选的。反应在一至一百当量还原剂的存在下进行。一至三当量的还原剂是优选的。反应通常在0℃与120℃之间进行。反应时间通常为4至24小时。就上述胺化反应而言，MeOH和EtOH是优选的惰性溶剂。
“脱水剂”的实例包括无水分子筛珠粒(bead)、无水分子筛丸粒(pellet)、粉状无水分子筛、载体(例如沸石)上无水分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠等。在上述脱水剂中，无水分子筛丸粒和粉状无水分子筛是优选的。“还原剂”的实例包括氢气或氢气前体和氢化催化剂。其他“还原剂”包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钠/Ti(Oi-Pr)4、硼氢化物-交换树脂等。“氢气前体”的实例包括甲酸、1，4-环己二烯等。“氢化催化剂”的实例包括5-10％披钯碳、1-10％披铂碳、铑、钌、镍等。金属可以使用微细分散的固体或者被吸附在载体上，例如碳或氧化铝。在上述还原剂中，氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠是优选的。
                 一般方法2：连接基团的偶联
式3化合物可以借助一般流程2所述一般方法2、经由式9偶联基团与式10偶联基团的反应而制备。一般方法2的实例有醚/硫醚烷基化过程(流程2a)、酰化/磺酰化过程(流程2b)、脲/硫脲/胍/氨基甲酸酯偶联过程(流程2c1、2c2、2c3)、有机金属偶联过程(流程2d)和Wittig型偶联(流程2e)。
                一般流程2：连接基团的偶联
如下流程2a所示，一般方法2的偶联过程可以由醚/硫醚烷基化过程组成。含有醇或硫醇的式11(或式11’)化合物被含有离去基团的式12(或式12’)化合物所亲核置换，得到式13的醚与硫醚化合物。流程2a是类似于以下文献所述的过程：The Chemistry of the Ether Linkage；Patai，Wiley，1967，446，460；以及March’s Advanced Organic Chemistry，ReactionsMechanisms，and Structure，第5版，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley Interscience，2001，第10章。
                   流程2a：醚/硫醚烷基化过程
使一至五当量的式11(或式11’)醇或硫醇与一至五当量的式12(或式12’)反应性衍生物在有或没有惰性溶剂的存在下反应。如果必要的话，反应可以在催化量至十当量非干扰性碱的存在下进行。一至三当量的碱通常是优选的。反应通常在0℃与120℃之间进行。反应时间通常为约4至约24小时，但是可以更短或更长，这依赖于特定的底物。上述反应所优选的碱包括氢化钠、碳酸钾和碳酸铯。
如果必要的话，反应可以用以碱性基团结合在式12中的碱性基团合成子进行，即借助本领域技术人员已知的方法可容易地转化为碱性基团的基团。碱性基团合成子将包括但不限于卤素、被保护的胺、腈、醛等。在醚/硫醚烷基化反应之后，这些基团将在标准条件下去屏蔽或转化，得到碱性基团。例如，用1-碘-4-氯丁烷烷基化将得到式11的4-氯丁烷衍生物。氯化物然后可借助如上流程1a所述置换过程转化为式13化合物的碱性基团。在惰性溶剂中，DMF和DMSO是优选的。
如下流程2b所示，一般方法2的偶联过程可以由酰化/磺酰化过程组成。将式14的醇或胺化合物用式15的羧酸或磺酸化合物酰化或磺酰化，得到式16的酯、酰胺、磺酸酯或磺酰胺化合物。作为替代选择，将式18的醇或胺化合物用式17的羧酸或磺酸化合物酰化或磺酰化，得到式19的酯、酰胺、磺酸酯或磺酰胺化合物。
如果必要的话，反应可以用以碱性基团结合在式15或式18中的碱性基团合成子进行，即借助本领域技术人员已知的方法可容易地转化为碱性基团的基团。碱性基团合成子将包括但不限于卤素、被保护的胺、腈、醛等。在酰化/磺酰化反应之后，这些基团将在标准条件下去屏蔽或转化，得到碱性基团。
                 流程2b：酰化/磺酰化过程
Figure A20038010597400441
或，
化合物15(或化合物17)的羧酸(或磺酸)残基被活化为“反应性酰化剂”以供偶联。“反应性酰化剂”在以下文献中有详细描述：AdvancedOrganic Chemistry，第4版，B部分，Reactions and Synthesis，Francis A.Carey和Richard J.Sundberg，Kluwer Academic/Plenum Publishers，2000，第3章以及其中引用的参考文献。可以先形成并分离“反应性酰化剂”，然后与式14(或18)化合物反应，或者就地生成并与式14(或18)化合物反应，生成式16(或19)化合物。使一至五当量的化合物15(或化合物17)“反应性酰化剂”与一至五当量的式14(或18)化合物在惰性溶剂中反应。如果必要的话，反应可以在一至五当量1-羟基苯并***、1-羟基-7-氮杂苯并***和/或催化量至五当量碱的存在下进行。反应通常在0℃与120℃之间进行。反应时间通常为4至48小时。
化合物15(或化合物17)“反应性酰化剂”的实例包括酰卤(例如酰氯、酰溴等)、混合酸酐(例如与C1-C6烷基-羧酸、C6-C10芳基-羧酸等的酸酐)、活化酯(例如与可以具有取代基的苯酚、1-羟基苯并***、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-7-氮杂苯并***等的酯)、硫代酯(例如2-吡啶硫醇、2-咪唑硫醇等)、N-酰基咪唑(例如咪唑等)等。
“反应性酰化剂”也可以这样生成：使化合物15(或化合物17)的羧酸(或磺酸)残基与脱水/缩合剂反应。“脱水/缩合剂”的实例包括二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、(2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)等。上述反应所优选的溶剂包括乙腈、THF和二氯甲烷。上述反应所优选的碱包括三乙胺、吡啶和二甲氨基吡啶。
如下流程2c1、流程2c2和流程2c3所示，一般方法2的偶联过程可以由脲/硫脲/胍/氨基甲酸酯型偶联过程组成。这些过程而非所述化合物类似于美国专利5,849,769和5,593,993和其中引用的参考文献所述。
          流程2c1：脲/硫脲/胍/氨基甲酸酯型偶联
使一至五当量的式20的异氰酸酯、异硫氰酸酯或碳二亚胺与一至五当量的式21化合物在惰性溶剂中反应。反应通常在0℃与150℃之间进行。优选的反应时间在4至48小时之间。上述反应所优选的溶剂包括乙腈、DMF、DMSO、THF和二氯甲烷。
如果必要的话，反应可以用以碱性基团结合的碱性基团合成子进行，其中合成子如前文所述。在脲/硫脲/胍/氨基甲酸酯型偶联过程之后，这些基团将在标准条件下去屏蔽或转化，得到碱性基团。
          流程2c2：脲/硫脲/胍/氨基甲酸酯型偶联
使大约一当量的式23化合物、一当量的式24化合物与一当量的式25化合物在惰性溶剂中反应。反应通常在0℃与150℃之间进行。反应时间通常为4至48小时。加成的顺序依赖于各试剂的反应性。可以分离中间加成产物，随后与第二试剂缩合。反应可以需要或不需要加入催化剂。上述反应所优选的溶剂包括乙腈、DMF、DMSO、THF、甲苯、异丙醇和二氯甲烷。前述酸和碱可以用于催化上述反应。
          流程2c3：脲/硫脲/胍/氨基甲酸酯型偶联
Figure A20038010597400471
使一至五当量的式28的异氰酸酯、异硫氰酸酯、碳二亚胺与一至五当量的式27化合物在惰性溶剂中反应。反应通常在0℃与150℃之间进行。反应时间通常为4至48小时。
如下流程2d所示，一般方法2的偶联过程可以由有机金属偶联过程组成。
                 流程2d：有机金属偶联过程
Figure A20038010597400472
将式30(或式34)化合物与式31(或式33)有机金属化合物(含有碱性基团或碱性基团前体)在有机金属偶联过程中偶联，得到式32的本发明化合物。
“有机金属偶联过程”包括“钯催化的交叉偶联反应”，例如Heck型偶联反应、Suzuki型偶联反应和Stille型偶联反应。其他有机金属偶联反应包括有机铜(organocuprate)偶联反应、Grignard偶联反应等。有机金属偶联的一般说明详见Advanced Organic Chemistry，第4版，B部分，Reactions and Synthesis，Francis A-Carey和Richard J-Sundberg，Kluwer Academic/Plenum Publishers，2000，第7和8章，以及其中引用的参考文献。
在流程2d中，将式30(或式34)化合物与式31(或式33)有机金属试剂在有或没有过渡金属催化剂和/或膦或胂和/或碱的存在下、在惰性溶剂中偶联。可以加入其他添加剂，例如铜盐、银盐等。使大约一当量的式30(或式34)化合物与一至五当量的式31(或式33)化合物和适当添加剂在惰性溶剂中反应。反应通常在-78℃与200℃下进行1至72小时。本领域技术人员已知的分析技术可用于确定反应的完成。
“有机金属试剂”的实例包括有机镁、有机锌、混合有机铜、有机锡或有机硼化合物等。
“过渡金属催化剂”的实例包括钯和镍催化剂，例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(PPh3)Cl2、Pd(OCOCF3)2、(CH3C4H5P)2PdCl2、[(CH3CH2)3P]2PdCl2、[(C6H11)3P]2PdCl2、[(C6H5)3P]2PdBr2、Ni(PPh3)4、(C6H4CH＝CHCOCH＝CHC6H5)3Pd等。在上述过渡金属催化剂中，Pd(OAc)2、Ni(PPh3)4和Pd(PPh3)4是优选的。
“膦或胂”的实例包括三烷基或三芳基膦或胂，例如三异丙基膦、三乙基膦、三环戊基膦、三苯基膦、三苯基胂、2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、三环己基膦、1，2-双(二苯膦基)乙烷、1，3-双(二苯膦基)丙烷、1，4-双(二苯膦基)丁烷、2-(二叔丁基膦基)联苯等。在上述“膦和胂”中，三苯基膦、三-邻-甲苯基膦、三苯基胂和三环己基膦是优选的。
“其他添加剂”的实例包括铜盐、锌盐、锂盐、铵盐等。在上述“其他添加剂”中，CuI、LiCl和n-Bu4N+Cl-是优选的。
如果必要的话，反应可以用前述以碱性基团结合的碱性基团合成子进行。
如下流程2e所示，一般方法2的偶联过程可以由Wittig型偶联过程组成。将式33(或式37)化合物与式34(或式36)的磷烯(phosphorusylene(或内鎓盐)试剂偶联，得到本发明的式35化合物。Wittig型偶联反应的一般说明参见一般参考文献，例如Advanced Organic Chemistry，第4版，B部分，Reactions and Synthesis，Francis A-Carey和Richard J-Sundberg，Kluwer Academic/Plenum Publishers，2000，第2章，以及其中引用的参考文献。
                  流程2e：Wittig型偶联
Figure A20038010597400491
将式33(或式37)化合物与式34(或式36)的磷烯(或内鎓盐)试剂在有或没有碱的存在下、在惰性溶剂中偶联，生成本发明化合物，即式35。可以加入其他添加剂，例如锂盐、钠盐、钾盐等。使大约一至五当量的式33(或式37)化合物与一至五当量的式34(或式36)化合物和适当添加剂在惰性溶剂中反应。反应通常在-78℃与120℃之间进行2至72小时。可以用本领域技术人员已知和/或前述还原剂还原Wittig反应产物，生成其他本发明化合物。上述有机金属反应所优选的碱包括氢化钠、DBU、叔丁醇钾和六甲基二硅氨基锂。
              一般方法3：Ar2和Ar3基团的偶联
式3化合物可以借助一般流程3所述一般方法3、经由式38化合物与式39化合物的偶联作用而制备。一般方法3的实例有芳基偶联过程(流程3a)。芳基偶联反应按照已知方法或其类似方法进行，例如前文所讨论的一般参考文献中所述的那些。
                 一般流程3：芳基偶联过程
将式44(或式45)化合物与式43(或式46)的有机金属化合物在芳基偶联过程中偶联，得到式3的本发明化合物。
                  一般流程3a：芳基偶联
Figure A20038010597400502
或
Figure A20038010597400503
将式44(或式45)化合物与式43(或式46)的有机金属试剂在有或没有过渡金属催化剂、和(或)膦或胂、和(或)碱的存在下、在惰性溶剂中偶联。可以加入其他添加剂，例如铜盐、银盐等。使大约一当量的式44(或式45)化合物与一至五当量的式43(或式46)化合物和适当添加剂在惰性溶剂中反应。反应通常在-78℃与200℃之间进行1至72小时。“有机金属试剂”、“过渡金属催化剂”、“膦或胂”、“其他添加剂”和“碱”的实例已于前文描述。
                 一般方法4：杂环生成
式3化合物可以借助一般流程4所述一般方法4、经由含有偶联基团的式47化合物与含有偶联基团的式48化合物的反应而制备，其中在偶联反应过程期间，偶联基团在连接基L1与苯基环之间生成6-元杂环。Ar1、L1、Ar2、L2和碱性基团如上所定义。杂环生成反应的实例参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry，1-8卷，A.P.Katritzky和C.W.Rees Eds，Pergamon Press，1984；Heterocyclic Chemistry，第3版，Thomas L.Gilchrist，Addison-Wesley-Longman Ltd，1997；AnIntroduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds，第3版，R.M.Acheson，Wiley Interscience，1976等，以及其中引用的参考文献。一般方法4的具体实例包括噁二唑过程(流程4a和4b)、噻二唑过程(流程4c)和噁唑过程(流程6a-e)。
如果必要的话，反应可以用以碱性基团结合的碱性基团合成子进行，即借助本领域技术人员已知的方法可容易地转化为碱性基团的基团。碱性基团合成子将包括但不限于卤素、被保护的胺、腈、醛等。在杂环生成过程之后，这些基团将在标准条件下去屏蔽或转化，得到碱性基团。
                  一般流程4：杂环生成
Figure A20038010597400521
               一般方法5：连接基团L1的偶联
式3化合物可以借助一般流程5所述一般方法5、经由式49偶联基团与式50偶联基团的反应而制备，其中在偶联反应过程期间，偶联基团被保留或者丢失，在6-元碳环或杂环基团与Ar1之间生成连接基L1。Ar1、L1、Ar2、L2和碱性基团如上所定义。La被定义为这样一种基团，当偶联过程发生时，它导致如上所定义的连接基L2的生成。一般方法5的实例有醚/硫醚烷基化过程(流程5a)、酰化/磺酰化过程(流程5b)、脲/硫脲/胍/氨基甲酸酯偶联过程(流程5c1、5c2、5c3)、有机金属偶联过程(流程5d)和Wittig型偶联过程(流程5e)。
如果必要的话，下列反应可以如前文所述用以碱性基团结合的碱性基团合成子进行。在连接基(L1)偶联过程之后，这些基团将在标准条件下去屏蔽或转化，得到碱性基团。
              一般流程5：连接基团L1的偶联
如下流程5a所示，一般方法5的偶联过程可以由醚/硫醚烷基化过程组成。将含有醇或硫醇的式51(或式55)化合物用含有离去基团的式52(或式54)化合物所亲核置换，得到本发明的式53的醚与硫醚化合物。这些过程类似于流程2a所述一般方法2所述过程，并按照上述方法进行。
            流程5a：醚/硫醚烷基化过程
Figure A20038010597400531
如下流程5b所示，一般方法5的偶联过程可以由酰化/磺酰化过程组成。将式57的醇或胺化合物用式56的羧酸或磺酸化合物酰化或磺酰化，得到式58的酯、酰胺、磺酸酯或磺酰胺化合物。作为替代选择，将式59的醇或胺化合物用式60的羧酸或磺酸化合物酰化或磺酰化，得到式61的酯、酰胺、磺酸酯或磺酰胺化合物。这些过程类似于流程2b所述一般方法2所述过程，并按照上述方法进行。
             流程5b：酰化/磺酰化过程
Figure A20038010597400532
如下流程5c1、5c2和5c3所示，一般方法5的偶联过程可以由脲/硫脲/胍/氨基甲酸酯型偶联过程组成，得到本发明的式64、68和71化合物。这些过程类似于流程2c1、2c2和2c3所述一般方法2所述过程，并按照上述方法进行。
            流程5c1：脲/硫脲/胍/氨基甲酸酯型偶联
Figure A20038010597400541
            流程5c2：脲/硫脲/胍/氨基甲酸酯型偶联
Figure A20038010597400542
            流程5c3：脲/硫脲/胍/氨基甲酸酯型偶联
Figure A20038010597400543
如下流程5d所示，一般方法5的偶联过程可以由有机金属偶联过程组成。将式73(或式74)化合物与式72(或式75)的有机金属化合物在有机金属偶联过程中偶联，得到本发明的式3化合物。这些过程类似于流程2d所述一般方法2所述过程，并按照上述方法进行。
               流程5d：有机金属偶联过程
Figure A20038010597400551
如下流程5e所示，一般方法5的偶联过程可以由Wittig型偶联过程组成。将式76(或式80)化合物与式77(或式79)的磷烯(或内鎓盐)试剂偶联，得到本发明的式78化合物。这些过程类似于流程2e所述一般方法2所述过程，并按照上述方法进行。
               流程5e：Wittig型偶联过程
Figure A20038010597400552
功能的证明
为了证明本发明化合物具有与MCHR1结合和抑制其功能的能力，建立了结合与功能测定法。所有用在这些测定法中的配体、放射性配体、溶剂和试剂都易于从商业来源获得，或者能够容易地为本领域技术人员所制备。
借助标准聚合酶链反应(PCR)方法，从成人脑cDNA文库(EdgeBiosystems，Cat.38356)克隆人MCHR1的全长cDNA，采用下列引物：有义5’-GCCACCATGGACCTGGAAGCCTCGCTGC-3’；反义5’-TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3’。进行PCR反应的最终体积为50μL，其中含有5μL PCR缓冲液的10x储备溶液、1μL 10mM dNTP混合物(最终200μM)、2μL 50mM MgSO4(最终2mM)、0.5μL 20μM每一引物的溶液(最终0.2μM)、5μL模板cDNA(含有0.5ng DNA)、0.5μL铂Taq高保真DNA聚合酶(Gibco Life Technologies)和36μL H2O。PCR扩增在Perkin Elmer 9600温度循环计上进行。在94℃下变性90秒后，由94℃25秒、55℃25秒和72℃2分钟组成的扩增顺序重复30次，继之以72℃10分钟的最终延长步骤。所需的PCR产物(1.1Kb)经琼脂糖凝胶电泳确认，按照厂商指导用Geneclean(Bio101)从凝胶中提取谱带。提取之后，将cDNA片段克隆到pCR2.1-TOPO质粒(Invitrogen)中，以确认同一性和序列。
为了生成稳定表达MCHR1的细胞系，然后将***片段亚克隆到pcDNA(+)-3.1-新霉素(Invitrogen)的Xba I和Not I位点中。用QiagenMaxi-prep试剂盒(QIAGEN，Inc.)纯化后，将质粒用Fugene 6(RocheApplied Science)转染到AV12细胞中，所述细胞已经预先用滥交(promiscuous)G蛋白Gα15转染过。将经过转染的细胞用G418(800μg/mL)选择10-14天，从培养平板中分离单一的集落。用荧光成像平板读数器(FLIPR，molecular Devices)测量MCH-刺激的Ca2+瞬态值，进一步选择G418-耐受性集落以用于表达MCHR1。
通常，将各克隆按每孔60,000细胞平板接种在96-孔平板中的100μL生长培养基中(Dulbecco改性Eagle培养基(DMEM)，5％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，10mM HEPES，1mM丙酮酸钠，0.5mg/mL Zeocin，0.5mg/mL遗传霉素)。在37℃下24小时后，除去培养基，用50μL染剂加载缓冲液代替(Hank’s平衡盐溶液(HBSS)，含有25mM HEPES，0.04％Pluronate 127，8μM Fluo3，均来自Molecular Probes)。在室温下60分钟加载期后，吸移染剂加载缓冲液并用100μL HEPES/HBBS代替。将平板置于FLIPR中，读取10秒的基础读数，此时加入含有2μM MCH的100μL缓冲液(最终1μM)，测量历经105秒。为了校正每孔细胞数克隆之间的偏差，将MCH应答相对于肾上腺素诱导的应答进行标化。
125I-MCH结合和功能性GTPγ35S结合测定法都采用从被指定为克隆体43的克隆体中所分离的膜。通常，对来自20只铺满细胞的T225***细胞进行处理，在冷磷酸盐-缓冲盐水(PBS)中洗涤单细胞层，刮取细胞到PBS中，并将细胞颗粒重新悬浮在35mL 250mM蔗糖、50mMHEPES，pH7.5、1mM MgCl2、24μg/mL DNA酶I和蛋白酶抑制剂中(1片Complete_，每50mL所制备的缓冲液，Roche Diagnostics)。在冰上培育5分钟后，用与液上机动搅拌器连接的Teflon/Glass匀浆器的20-25冲程破坏细胞，将匀浆物在40,000rpm下于Beckman Type 70.1 Ti转头中离心。借助Teflon/Glass匀浆作用将颗粒重新悬浮在250mM蔗糖、50mM HEPES，pH7.5、1.5mM CaCl2、1mM MgSO4和蛋白酶抑制剂中，使蛋白质浓度达到～3-5mg/mL(Pierce BCA测定法，以牛血清白蛋白作为标准)。将等分试样贮存在-70℃。
采用125I-MCH、化合物和克隆体43膜、在竞争性结合测定法中评估化合物与MCHR1的结合。简言之，测定是在96-孔Costar 3632白色不透明平板中进行，总体积为200μL，其中含有25mM HEPES，pH7.5、10mM CaCl2、2mg/mL牛血清白蛋白、0.5％二甲基亚砜(DMSO)、4μg克隆体43膜、100pM 125I-MCH(NEN)、1.0mg麦胚凝集素闪烁近似测定珠粒(WGA-SPA珠粒，Amersham)和分级剂量的供试化合物。在1μM未标记MCH的存在下评估非特异性结合。将密封的平板置于Microbeta Trilux(Wallac)中，延迟5小时后计数，测定所结合的125I-MCH。
利用Excel将浓度-应答数据带入4-参数模型(最大应答、最小应答、Hill系数、IC50)，测定IC50值(被定义为减少125I-MCH的特异性结合达50％所需供试化合物的浓度)。利用Cheng-Prusoff近似法从IC50值计算Ki值，如Cheng等人所述(“抑制常数(Ki)与引起酶反应50％抑制的抑制剂浓度之间的关系”，Biochem.Pharmacol.，22：3099-3108(1973))。125I-MCH的Kd独立地从饱和结合等温线测定。
通过测量供试化合物抑制MCH-刺激的GTPγ35S与克隆体43膜结合的能力，评估对MCH活性的功能性拮抗作用。简言之，测定在Costar3632白色不透明平板中进行，总体积为200μL，其中含有25mM HEPES，pH7.5、5mM MgCl2、10μg/mL皂苷、100mM NaCl、3μM GDP、0.3nM GTPγ35S、40nM MCH(大约等于EC90)、20μg克隆体43膜、1.0mg麦胚凝集素闪烁近似测定珠粒(WGA-SPA珠粒，Amersham)和分级剂量的供试化合物。将平板密封，在4℃下放置16-18小时。延迟1小时使平板与环境温度平衡后，在Microbeta Trilux(Wallac)中计数，以测定所结合的GTPγ35S。
利用Excel将浓度-应答数据带入4-参数模型(最大应答、最小应答、Hill系数、IC50)，测定IC50值(被定义为减少MCH-刺激的GTPγ35S结合达50％所需供试化合物的浓度)。在借助Schild分析验证竞争性拮抗作用之后，利用改进的Cheng-Prusoff近似法从IC50值计算Kb值，如Leff和Dougal所述(进一步参见Cheng-Prusoff analysis，Trends Pharmacol.Sci.14：110-112(1993))。独立地测定单独的MCH的EC50。
代表性本发明化合物实例的MCHR1结合活性(一式两份测定)如表1所示。
                     表1
实施例化合物         分子结构             MCHr结合Ki(uM)
  1  
Figure A20038010597400591
    5.04
  4  
Figure A20038010597400592
    11.7
  2  
Figure A20038010597400593
    7.52
  24      6.13
  23       7.2
  6       10.1
  3  
Figure A20038010597400597
    10.67
  25  
Figure A20038010597400598
    6.89
  14       1.47
  15       1.95
  4        11.73
  20  
Figure A20038010597400604
    11.37
  21  
Figure A20038010597400605
    8.55
  22  
Figure A20038010597400606
    10.84
  13  
Figure A20038010597400607
    8.76
  16  
Figure A20038010597400608
    8.96
  9 
Figure A20038010597400609
       16.3
实用性
作为MCH受体-1结合的拮抗剂，本发明化合物可用于治疗MCH受体-1已被证明在其中扮演角色的人类和非人类动物病症。本发明化合物可用于治疗或预防的疾病、障碍或病症包括但不限于糖尿病、高血糖、肥胖、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠状、脑血管与外周动脉的动脉粥样硬化、胃肠障碍、包括消化性溃疡、食管炎、胃炎和十二指肠炎(包括由幽门螺杆菌诱发的那些)、肠溃疡形成(包括炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和直肠炎)与胃肠溃疡形成、气道的神经原性炎症、包括咳嗽、哮喘、抑郁、***疾病如良性***增生、肠易激惹综合征与其他需要减少肠运动性的障碍、糖尿病性视网膜病、神经病性膀胱功能障碍、眼内压升高与青光眼和非特异性腹泻倾倒综合征(diarrhea dumping syndrome)。本发明化合物也已显示对MCHR的R2同工型具有一定亲和性。
在治疗人类时，本发明化合物可用于治疗和/或预防肥胖、过多的体重增长和与过多体重增长相关或由其恶化的疾病。在治疗非人类非伴侣动物时，本发明化合物可用于减少体重增长和/或改善饲料利用效率和/或增加瘦体质(lean body mass)。
制剂
式I化合物优选地在施用之前被配制成单元剂型。因此，本发明还有另一种实施方式是包含式I化合物和药物载体的药物制剂。
本发明药物制剂是借助已知工艺、使用熟知和容易获得的成分制备。在制备本发明的制剂时，通常将活性成分(式I化合物)与载体混合，或者用载体稀释，或者包封在载体内，所述载体可以是液体、药片、胶囊、药囊、纸或其他容器形式。当载体充当稀释剂时，它可以是作为活性成分的载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。因而，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊剂、扁囊剂、酏剂、悬液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(固体或于液体介质中)、软与硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液和无菌带包装粉剂的形式。
一些适合的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯与丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。制剂可以另外包括润滑剂、湿润剂、乳化与悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。本发明组合物可以配制成在借助本领域技术人员已知的方法对患者施用后提供迅速、持续或延迟的活性成分释放。
制剂实施例
制剂1
片剂
成分                                     量(mg/片)
活性成分                                  5-500
微晶纤维素                                200-650
热解法二氧化硅                            10-650
硬脂酸                                    5-15
将各组分掺合并压制成片。
制剂2
悬液
成分                                    量(mg/5ml)
活性成分                                  5-500mg
羧甲基纤维素钠                            50mg
糖浆                                      1.25mg
苯甲酸溶液                                0.10mL
矫味剂                                    q.v.
色素                                      q.v.
纯净水，至                                5mL
使活性成分通过No.45目U.S.筛(大约355微米孔)并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形成均和的糊剂。将苯甲酸溶液、矫味剂和色素用一些水稀释并加入，同时搅拌。然后加入足量水，达到所需的体积。
制剂3
静脉内溶液
成分                                        用量
活性成分                                    25mg
等渗盐水                                    1,000mL
将上述成分的溶液对患者静脉内施用，速率为每分钟约1ml。
剂量
具体施用剂量取决于围绕每一情况的特定情形。这些情形包括但不限于施用的途径、接受者的既往病史、所治疗的病理条件或症状、所治疗病症/症状的严重性和接受者的年龄与性别。不过，应理解：所施用的治疗剂量将由医师根据有关情形或者就非人类接受者而言由兽医决定。
一般而言，式I化合物的最低有效每日剂量为约5、10、15、40或60mg。通常，有效的最大剂量为约500、100、60、50或40mg。最常见的剂量范围在5mg与60mg之间。精确的剂量可以按照医学领域对接受者进行“剂量滴定”的标准实践加以确定；也就是说，最初施用低剂量的化合物，逐渐增加剂量，直至观察到所需的治疗效果。
施用途径
化合物可以借助多种途径施用，包括口服、直肠、透皮、皮下、局部、静脉内、肌内或鼻内途径。
联合疗法
式I化合物可以与其他药物或疗法联合使用，所述药物或疗法用于治疗/预防/抑制/改善式I化合物对其有用的疾病或病症。这类其他药物可以借助其常用的途径和剂量、与式I化合物同时或先后施用。当式I化合物与一种或多种其他药物同时使用时，除式I化合物以外还含有这类其他药物的药物单元剂型是优选的。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物以外还含有一种或多种其他活性成分的那些。可以与式I化合物联合单独施用或者在同一药物组合物中施用的其他活性成分包括但不限于：
(a)胰岛素致敏剂，包括(i)PPARγ激动剂，例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)和公开在WO97/27857、97/28115、97/28137与97/27847中的化合物；(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；
(b)胰岛素或胰岛素模拟物；
(c)磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪；
(d)α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；
(e)胆固醇降低剂，例如
i.HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、托伐他汀和其他他汀类)，
ii.螯合剂(消胆胺、降胆宁和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，
iii.烟醇烟酸或其盐，
iv.增殖子活化物(proliferator-activator)受体激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯和苯扎贝特)，
v.胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和(酰基CoA：胆固醇酰基转移酶)抑制剂，例如甲亚油酰胺，
vi.丙丁酚，
vii.维生素E，和
viii.拟甲状腺素药；
(f)PPARδ激动剂，例如公开在WO 97/28149中的那些；
(g)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右旋芬氟拉明、苯丁胺、***、奥利司他和其他β3肾上腺素能受体激动剂；
(h)进食行为调节剂，例如神经肽Y拮抗剂(例如神经肽Y5)，例如公开在WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822和WO97/20823中的那些；
(i)PPARα激动剂，例如Glaxo的WO 97/36579所述；
(j)PPARγ拮抗剂，例如WO 97/10813所述；和
(k)血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀和舍曲林。
                           实验
下列实施例仅供说明制备方案和申请人基于所列流程或其变体制备本发明化合物的能力。实施例不是所制备或可得到化合物的唯一或穷举。
                         一般制备
从4-甲基苯代硼酸和3-溴苯甲酸乙酯制备4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-
                        联苯-3-甲酸
Figure A20038010597400651
a)4′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯
将4-甲基苯代硼酸(4.45g，32.75mmol，1.5eq.)与3-溴苯甲酸乙酯(5.0g，21.83mmol，1eq.)的THF(100mL)溶液用2M碳酸钠水溶液(24mL，48.03mmol，2.2eq.)处理，继之以固体乙酸钯(II)(0.49g，2.18mmol，10mol％)、三苯基膦(2.52g，9.59mmol，4.4xPdeq.)和碘化铜(I)(催化剂，0.13g，0.68mmol)处理。然后将溶液加热至65℃过夜。将深色反应物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取2×200mL。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，留下深色的油。该油经过制备型HPLC(Waters LC-2000)纯化，使用以下梯度：从100％己烷开始，历经30分钟进行到含5％ EtOAc的己烷。汇集含有产物的级分，除去溶剂，留下4′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯，为微黄色油(5.01g，95％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(m，1H)，7.92(m，2H)，7.61(m，3H)，7.30(d，2H，J＝8Hz)，4.35(q，2H，7Hz)，2.36(s，3H)，和1.35(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1715，1369，1310，1300，1249，1110。MS(ES+)m/z 241。C16H16O2的分析计算值C，79.97；H，6.71；N，0.00；实测值C，79.84；H，6.48；N，0.14。
b)4′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯
Figure A20038010597400661
在装有搅拌杆、隔板以及带起泡器的N2管线的圆底烧瓶中，将4′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯(2.5g，10.4mmol，1eq.)的CCl4(150mL)溶液用N-溴琥珀酰亚胺(2.78g，15.6mmol，1.5eq.)处理。将黄色溶液用加热套加热至50℃。反应温度达到50℃后，加入固体2，2′-偶氮双异丁腈(0.17g，1.04mmol，10％)，并将反应物加热至76℃。在76℃下2小时后，将反应物用水稀释，除去有机层。水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，留下黄色的油。该油经过制备型HPLC(Waters LC-2000)纯化，使用以下梯度：从100％己烷开始，历经30分钟进行到含10％EtOAc的己烷。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下4′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯，为黄色的油(3.11g，94％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.22-7.5(m，8H)，4.81(s，2H)，4.36(q，2H，J＝7Hz)，1.36(t，3H，J＝7Hz)。MS(FD+)m/z 320，318。C16H15BrO2的分析计算值C，60.21；H，4.74；N，0；实测值C，58.08；H，4.47；N，0.14。
c)4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯
将4′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯(3.05g，9.55mmol，1.02eq.)的无水DMF(50mL)溶液用固体碳酸钾(3.88g，28.08mmol，3eq.)处理，继之以2-巯基乙醇(0.73g，0.66mL，9.36mmol，1eq.)处理。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用水稀释，用EtOAc萃取2×100mL。合并有机层，用50％盐水洗涤。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，留下黄色的油。该油经过制备型HPLC(Waters LC-2000)纯化，使用以下梯度：从含5％EtOAc的己烷开始，历经30分钟进行到含40％EtOAc的己烷。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯，为黄色的油(1.39g，47％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(m，1H)，7.95(m，2H)，7.65(m，3H)，7.44(m，2H)，4.79(t，1H，J＝6Hz)，4.35(q，2H，J＝7Hz)，3.82(s，2H)，3.54(q，2H，J＝7Hz)，2.51(t，2H，J＝7Hz)，1.35(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)3501，3016，1714，1369，1309，1243，1272，1110，1058，1044。MS(FD+)m/e 316。C18H20O3S的分析计算值C，68.33；H，6.37；N，0；实测值C，66.76；H，6.04；N，0.19。
d)4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯
将4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯(1.35g，4.27mmol，1eq.)溶于无水THF(50mL)，其中含有三苯基膦(1.57g，5.98mmol，1.4eq.)和苯酚(0.56g，5.98mmol，1.4eq.)。历经5分钟经由注射器向该溶液滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.21g，1.18mL，5.98mmol，1.4eq.)。加入完成后，将反应物在室温下搅拌2小时，然后在50℃下搅拌另外1小时。将反应物用EtOAc稀释，用0.5M NaOH水溶液洗涤。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含15％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯(1.23g，73％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(m，1H)，7.94(m，2H)，7.65(m，3H)，7.47(d，2H，J＝8Hz)，7.27(m，2H)，6.91(m，3H)，4.35(q，2H，J＝7Hz)，4.11(t，2H，J＝7Hz)，3.91(s，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，1.35(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1714，1601，1498，1308，1244，1110。MS(FD+)m/e 392。C24H24O3S的分析计算值C，73.44；H，6.16；N，0；实测值C，70.51；H，6.03；N，0.91。
e)4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸
将4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯(1.61g，4.10mmol，1eq.)溶于30％THF水溶液(25mL)，用氢氧化锂(0.29g，12.3mmol，3eq.)处理。然后将反应物在60℃下搅拌过夜。将反应物用水稀释并用1M HCl酸化至pH 2。将反应物用Et2O萃取2×150mL。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，留下4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(1.49g，100％收率)，为棕色的油，放置后结晶。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，8.18(m，1H)，7.92(m，2H)，7.62(m，3H)，7.43(m，2H)，7.25(m，2H)，6.91(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，2H)，2.81(t，2H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)3062，2926，2874，2657，1696，1601，1497，1243，1226，1173，1033。MS(ES-)m/e 363。C22H20O3S的分析计算值C，72.50；H，5.53；N，0；实测值C，72.10；H，5.54；N，0.15。
                         实施例1
4′(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐的制备
Figure A20038010597400691
将4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(0.91g，2.5mmol，1eq.)的无水THF(10mL)溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.41g，2.55mmol，1.02eq.)处理，并将所得溶液加热至60℃达25分钟。然后使溶液冷却，经由注射器加入3-(二甲氨基)丙胺(0.31g，0.38mL，3mmol，1.2eq.)。将反应物在室温下搅拌。2小时后，将反应物用水稀释并用EtOAc萃取2×150mL。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，留下4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(0.97g，87％收率)，为黄色的油。将4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(0.48g，1.07mmol，1eq.)溶于丙酮(10mL)，将该溶液用草酸(0.12g，1.28mmol，1.2eq.)的丙酮(5mL)溶液逐滴处理。加入Et2O直至浑浊，然后置于冰箱内，诱发结晶。过滤收集所得白色固体，用Et2O洗涤，得到4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐(0.2217g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(br t，1H)，8.12(s，1H)，7.83(m，2H)，7.69(d，2H，J＝8Hz)，7.56(t，1H，J＝8Hz)，7.47(d，2H，J＝8Hz)，7.28(t，2H，J＝8Hz)，6.92(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.92(s，2H)，3.35(br，2H)，3.04(br，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，2.73(s，6H)，1.89(br，2H)。IR(KBr，cm-1)3357，3042，1718，1644，1601，1542，1243。MS(ES+)m/e 449。C29H34N2O6S的分析计算值C，64.66；H，6.36；N，5.20；实测值C，64.11；H，6.25；N，5.20。分析型HPLC 94.3％。MP 132-133.5℃。
                         实施例2
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐的制备
按照与实施例1所述相同的方式制备。如上所述将4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(0.68g，1.87mmol，1eq.)溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.31g，1.91mmol，1.02eq.)处理并加热。使反应物冷却，然后用N′，N-二甲基乙二胺(0.20g，2.24mmol，1.2eq.)处理。如实施例1所述处理反应物，得到4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(0.76g，94％收率)，为微黄色油。使用0.20g草酸如实施例1所述将游离碱转化为草酸盐，得到4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐(0.5584g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.89(br，1H)，8.14(s，1H)，7.84-7.26(m，9H)，6.91(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，2H)，3.63(br，2H)，3.23(br，2H)，2.81(m，8H)。IR(KBr，cm-1)3423，3270，1721，1637，1600，1585，1539，1496，1242，756。MS(ES+)m/e 435。MS(ES-)m/e 433。C28H32N2O6S的分析计算值C，64.10；H，6.15；N，5.34；实测值C，62.70；H，5.78；N，5.06。分析型HPLC纯度96.9％。MP88-93℃。
                           实施例3
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐的制备
Figure A20038010597400711
按照与实施例1所述相同的方式制备。如上所述将4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸溶液(0.71g，1.95mmol，1eq.)用1，1′-羰基二咪唑(0.32g，1.99mmol，1.02eq.)处理并加热。使反应物冷却，然后用4-二甲氨基丁胺(0.25g，2.15mmol，1.1eq.)处理。如实施例1所述处理反应物，得到微黄色油。该油经过硅胶色谱纯化，将胺的CH2Cl2溶液上柱，以含10％2M NH3的MeOH溶液的CHCl3作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺(0.72g，71％收率)，为微黄色油。向4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺的EtOAc溶液加入固体草酸(0.15g)，使产物转化为草酸盐，得到4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐(0.4129g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(br，1H)，8.10(s，1H)，7.81-7.25(m，9H)，6.91(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.94(s，2H)，3.31(br，2H)，3.03(br，2H)，2.81(t，2H，J＝7Hz)，2.72(s，6H)，1.61(br，4H)。IR(KBr，cm-1)3348，1718，1703，1638，1600，1585，1539，1240。MS(ES+)m/e 463。MS(ES-)m/e 461.C30H36N2O6S的分析计算值C，65.2；H，6.57；N，5.07；实测值C，63.98；H，6.60；N，5.00。分析型HPLC纯度98.1％。MP 144-147℃。
从4-甲基苯代硼酸和4-碘苯甲酸乙酯制备4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸
a)4′-甲基-联苯-4-甲酸乙基酯
基本上如对于4′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成该化合物。如上所述将4-甲基苯代硼酸(2.95g，21.73mmol，1.2eq.)与4-碘苯甲酸乙酯(5.0g，18.11mmol，1eq.)合并在无水THF(100mL)中。将该溶液用2M碳酸钠水溶液(23.9mL，47.81mmol，2.2eq.)、乙酸钯(II)(0.49g，2.17mmol，10mol％)、三苯基膦(2.5g，9.55mmol，4.4xPd)和碘化铜(I)(0.41g，2.17mmol，10％)处理。如对于4′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述进行反应和处理，留下深色的油。该油经过制备型HPLC(Waters LC-2000)纯化，如对于4′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述，留下4′-甲基-联苯-4-甲酸乙基酯，为白色固体(3.66g，84％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(d，2H，J＝9Hz)，7.78(d，2H，J＝9Hz)，7.64(d，2H，J＝8Hz)，7.31(d，2H，J＝8Hz)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，2.36(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1712，1609，1292，1279，1112，820。MS(ES+)m/e 241。MS(ES-)m/e 239。C16H16O2的分析计算值C，79.97；H，6.71；N，0；实测值C，79.83；H，6.77；N，0.16。
b)4′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯
Figure A20038010597400723
如对于4′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述制备4′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯。使4′-甲基-联苯-4-甲酸乙基酯(3.4g，14.15mmol，1eq.)与N-溴琥珀酰亚胺(3.27g，18.4mmol，1.3eq.)和2，2′-偶氮双异丁腈(0.12g，0.71mmol，5mol％)在四氯化碳(150mL)中反应。当完成时，如上所述处理反应物，生成4′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯(3.74g，83％收率)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(m，2H)，7.84(m，2H)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，7.57(d，2H，J＝8Hz)，4.78(s，2H)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，1.34(t，3H，J＝7Hz)。MS(ES+)m/e 319，321。
c)4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯
如对于4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述制备4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯。将4′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯(4.2g，13.16mmol，1eq.)的无水DMF(100mL)溶液用碳酸钾(5.46g，39.48mmol，3eq.)和2-巯基乙醇(1.23g，15.79mmol，1.2eq.)处理。当反应完全时，如上所述处理反应物，除去溶剂后留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(2.41g，58％收率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d，2H，J＝8Hz)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.45(d，2H，J＝8Hz)，4.78(t，1H，J＝6Hz)，4.33(q，2H，J＝7Hz)，3.81(s，2H)，3.52(q，2H，J＝7Hz)，2.50(br，2H)，1.34(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)3599，3506(br)，1710，1609，1369，1281，1111，1006。MS(FD)m/e 316。C18H20O3S的分析计算值C，68.33；H，6.37；N，0；实测值C，68.14；H，6.32；N，0.19。
d)4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯
Figure A20038010597400741
如对于4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述制备4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯。如上所述将4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(3.11g，9.83mmol，1eq.)的无水THF(100mL)溶液用苯酚(1.29g，13.76mmol，1.4eq.)、三苯基膦(3.61g，13.76mmol，1.4eq.)和偶氮二甲酸二异丙酯(2.78g，2.71mL，13.76mmol，1.4eq.)处理。当反应完全时，处理反应物，产物经由硅胶快速色谱纯化，留下4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(3.82g，99％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d，2H，J＝8Hz)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.48(d，2H，J＝8Hz)，7.27(m，2H)，6.93(m，3H)，4.33(q，2H，J＝7Hz)，4.11(t，2H，J＝7Hz)，3.91(s，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，1.34(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1710，1609，1601，1497，1369，1311，1281，1179，1173，1111，1030，1007。MS(FD)m/e 392。C24H24O3S的分析计算值C，73.44；H，6.16；N，0；实测值C，71.92；H，6.15；N，0.51。
e)4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸
如对于4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸所述制备4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸。使30％THF水溶液中的4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(3.75g，9.55mmol，1eq.)与氢氧化锂(0.69g，28.65mmol，3eq.)反应。当完成时，如上所述处理反应物，留下浅黄色固体，从丙酮/二***中重结晶，得到4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2.28g，65％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，8.02(m，2H)，7.76(m，4H)，7.47(m，2H)，7.29(m，2H)，6.94(m，3H)，4.11(t，2H，J＝7Hz)，3.91(s，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)。IR(KBr，cm-1)3411，1685，1676，1603，1608，1497，1427，1302，1290，1246，1234，858，776，754。MS(ES-)m/e 363。C22H20O3S的组成分析：计算值C，72.50；H，5.53；N，0；实测值C，73.95；H，5.70；N，0.21。
                         实施例4
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氧基-乙基)-酰胺草酸盐的制备
Figure A20038010597400751
如实施例1所述制备4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。将4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(0.8g，2.19mmol，1eq.)的THF溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.36g，2.23mmol，1.02eq.)处理。然后将所得酰基咪唑用N，N-二甲基乙二胺(0.23g，2.63mmol，1.2eq.)处理。当完成时，如实施例3所述处理反应物，纯化所得黄色的油，得到4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(0.82g，86％收率)，为黄色的油。向胺的EtOAc溶液滴加草酸(0.20g，1.2eq.)的EtOAco溶液，将游离碱转化为草酸盐，得到4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐(0.84g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(t，1H，J＝5Hz)，7.96(d，2H，J＝8Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.46(d，2H，J＝8Hz)，7.27(m，2H)，6.93(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.91(s，2H)，3.62(m，2H)，3.21(t，2H，J＝7Hz)，2.79(m，8H)。IR(KBr，cm-1)3436，1718，1654，1605，1534，1494。MS(ES+)m/e 435。C28H32N2O6S的组成分析：计算值C，64.10；H，6.15；N，5.34；实测值C，62.91；H，6.03；N，5.26。分析型HPLC纯度98.1％。MP 122-126℃。
                         实施例5
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺盐酸盐的制备
如实施例1所述制备4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺。将4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(0.6g，1.65mmol，1eq.)的THF溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.27g，1.68mmol，1.02eq.)处理。然后将所得酰基咪唑用3-(二甲氨基)丙胺(0.20g，1.98mmol，1.2eq.)处理。当完成时，如实施例3所述处理反应物，纯化所得黄色的油，得到4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(0.55g，74％收率)，为白色固体。向胺的CH2Cl2/Et2O溶液滴加HCl(0.38mL 4MHCl的1，4-二噁烷溶液)，将游离碱转化为盐酸盐。加入更多的Et2O，同时剧烈搅拌，生成4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺盐酸盐(0.43g)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(t，1H，J＝5Hz)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.46(d，2H，J＝8Hz)，7.27(m，2H)，6.93(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.91(s，2H)，3.36(m，2H)，3.09(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，2.75(s，6H)，1.93(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3432，3311，1652，1601，1540，1495，1303，1242。MS(ES+)m/e 449。MS(ES-)m/e447。C27H33ClN2O2S的组成分析：计算值C，66.85；H，6.86；N，5.77；实测值C，66.06；H，6.69；N，5.84。分析型HPLC纯度100％。MP 112-115℃。
                         实施例6
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐的制备
Figure A20038010597400771
如实施例1所述制备4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺。将4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(0.8g，2.19mmol，1eq.)的THF溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.36g，2.23mmol，1.02eq.)处理。然后将所得酰基咪唑用4-二甲氨基丁胺(0.28g，2.41mmol，1.1eq.)处理。当完成时，处理反应物，留下黄色的油(0.72g，71％收率)，放置后固化。如实施例3所述将游离碱转化为草酸盐，得到4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐(0.61g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(t，1H，J＝5Hz)，7.93(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.69(d，2H，J＝8Hz)，7.46(d，2H，J＝8Hz)，7.27(m，2H)，6.93(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.91(s，2H)，3.30(m，2H)，3.05(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，2.74(s，6H)，1.61(m，4H)。IR(KBr，cm-1)3314，2945，2702，1719，1703，1631，1610，1601，1495。MS(ES+)m/e 463。MS(ES-)m/e 461。C30H36N2O6S的组成分析：计算值C，65.20；H，6.57；N，5.07；实测值C，63.48；H，6.40；N，5.67。分析型HPLC纯度98.3％。MP 142-147℃。
从4-甲基苯代硼酸和2-溴苯甲酸乙酯制备4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸
a)4′-甲基-联苯-2-甲酸乙基酯
Figure A20038010597400782
按照与对于4′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述相似的方式制备4′-甲基-联苯-2-甲酸乙基酯。将2-溴苯甲酸乙酯(5.0g，21.83mmol，1eq.)与4-甲基苯代硼酸(3.12g，22.92mmol，1.05eq.)的THF溶液和2M碳酸钠水溶液(24mL，2.2eq.)用乙酸钯(II)(0.49g，2.18mmol，10mol％)、三苯基膦(2.52g，9.59mmol，4.4xPd)和碘化铜(I)(0.14g)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下橙色的油，经由硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，留下4′-甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(5.24g，99％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.76-7.34(m，5H)，7.20(m，3H)，4.32和4.04(四重峰，共2H，J＝7Hz，酯的旋转对映异构)，2.35(s，3H)，1.32和0.98(三重峰，共3H，J＝7Hz，酯的旋转对映异构)。IR(CHCl3，cm-1)2985，1717，1590，1446，1434，1368，1292，1252，1135，1110，1091，1030。MS(ES+)m/e241。
b)4′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯
按照与对于4′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述相似的方式制备4′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯。将4′-甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(5.58g，23.22mmol，1eq.)的四氯化碳溶液用N-溴琥珀酰亚胺(4.96g，27.86mmol，1.2eq.)和2，2′-偶氮双异丁腈(0.19g，1.16mmol，5mol％)处理。当完成时，如上所述处理反应物，得到黄色的油。该油经过硅胶快速色谱纯化，使用含5％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，得到4′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(7.32g，99％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(m，1H)，7.65(m，2H)，7.49(m，3H)，7.32(m，2H)，4.77(s，2H)，4.32和4.02(四重峰，2H，J＝7Hz，酯的旋转对映异构)，1.32和0.92(三重峰，3H，J＝7Hz，酯的旋转对映异构)。IR(CHCl3，cm-1)1716，1592，1447，1367，1290，1252，1135。MS(ES+)m/e 319/321 and 239(M-Br)+。C16H15BrO2的组成分析：计算值C，60.21；H，4.74；N，0；实测值C，50.23；H，3.75；N，0.22。
c)4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯
如对于4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述制备4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯。将4′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(4.1g，12.84mmol，1eq.)的无水DMF溶液用2-巯基乙醇(1.2g，15.41mmol，1.2eq.)和碳酸钾(5.32g，38.52mmol，3eq.)处理。当完成时，如对于4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯所述处理反应物并纯化，留下4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(3.05g，42％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(m，1H)，7.61(m，1H)，7.45(m，2H)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，7.23(d，2H，J＝8Hz)，4.80(t，1H，J＝5Hz)，4.02(q，2H，J＝7Hz)，3.80(s，2H)，3.55(m，2H)，2.52(t，2H，J＝7Hz)，0.95(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)3631，3464，2944，2839，1712，1601，1289，1245，1016。MS(FD+)m/e 316。
d)4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯
如对于4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述制备4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯。将4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(1.65g，5.21mmol，1eq.)用苯酚(0.69g，7.29mmol，1.4eq.)、三苯基膦(1.91g，7.29mmol，1.4eq.)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.47g，1.44mL，7.29mmol，1.4eq.)处理。当完成时，处理反应物，产物经过硅胶快速色谱纯化，使用含7.5％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(1.40g，68％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(m，1H)，7.60(m，1H)，7.42(m，4H)，7.26(m，4H)，6.93(m，3H)，4.13(t，2H，J＝7Hz)，4.01(q，2H，J＝7Hz)，3.90(s，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，0.94(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1712，1600，1498，1288，1244。MS(FD+)m/e 392。C24H24O3S的组成分析：计算值C，73.44；H，6.16；N，0；实测值C，72.61；H，5.78；N，0.20。
e)4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸
Figure A20038010597400802
如对于4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸所述制备4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸。将30％THF水溶液中的4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(1.6g，4.08mmol，1eq.)用氢氧化锂(0.29g，12.24mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，所得油经由硅胶快速色谱纯化，使用含50％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(1.44g，97％收率)，为橙色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，7.71(m，1H)，7.56(m，1H)，7.42(m，4H)，7.29(m，4H)，6.93(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.90(s，2H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1701，1600，1498，1484，1290，1244。MS(ES+)m/e 382[M+NH4]+。MS(ES+)m/e 363。
                                 实施例7
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐的制备
按照与实施例1所述相同的方式制备。如上所述将4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(0.70g，1.92mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.32g，1.96mmol，1.02eq.)处理并加热。使反应物冷却，然后用N，N-二甲基乙二胺(0.20g，2.35mmol，1.2eq.)处理。如实施例1所述处理反应物，得到黄色的油。该油经过硅胶快速色谱纯化，使用含5％2M NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(0.50g，60％收率)，为亮黄色油。向胺的EtOAc/Et2O溶液加入0.11g(1.1eq.)草酸，将游离碱转化为草酸盐。搅拌1.5小时后，过滤得到4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐(0.3396g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(t，1H，J＝5Hz)，7.44(m，10H)，6.94(m，3H)，4.13(t，2H，J＝7Hz)，3.90(s，2H)，3.37(m，2H)，2.93(t，2H，J＝7Hz)，2.83(t，2H，J＝7Hz)，2.65(s，6H)。IR(KBr，cm-1)3382，1730，1648，1599，1585，1513，1498，1463，1237，1172，1032，1015，752，695。MS(ES+)m/e435。MS(ES-)m/e 493[M+OAc]-，433。C28H32N2O6S的组成分析：计算值C，64.10；H，6.15；N，5.34；实测值C，63.08；H，5.52；N，5.03。分析型HPLC 96.9％纯度.MP 109-113℃。
                         实施例8
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺的制备
Figure A20038010597400821
按照与实施例1所述相同的方式制备。如上所述将4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(0.38g，1.04mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.17g，1.06mmol，1.02eq.)处理并加热。使反应物冷却，然后用3-(二甲氨基)丙胺(0.13g，1.25mmol，1.2eq.)处理。如实施例1所述处理反应物，得到黄色的油。该油经过硅胶快速色谱纯化，使用含10％2MNH3的甲醇溶液的二***作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(0.40g，85％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(t，1H，J＝5Hz)，7.38(m，10H)，6.93(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.88(s，2H)，3.05(m，2H)，2.81(t，2H，J＝7Hz)，2.04(m，8H)，1.39(m，2H)。IR(CHCl3，cm-1)3439，3007，2949，2865，2824，2780，1649，1601，1498，1243。MS(ES+)m/e 449。MS(ES-)m/e 447。C27H32N2O2S的组成分析：计算值C，72.29；H，7.19；N，6.24；实测值C，71.88；H，7.27；N，6.44。分析型HPLC纯度100％。
                         实施例9
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐的制备
按照与实施例1所述相同的方式制备。如上所述将4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(0.85g，2.33mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.40g，2.45mmol，1.05eq.)处理并加热。使反应物冷却，然后用4-二甲氨基丁胺(0.33g，2.80mmol，1.2eq.)处理。如实施例1所述处理反应物，得到黄色的油。该油经过硅胶快速色谱纯化，使用含5％2M NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺(1.06g，98％收率)，为浅黄色油。如实施例4所述将游离碱转化为草酸盐，得到4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐(0.8135g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(t，1H，J＝5Hz)，7.35(m，10H)，6.94(m，3H)，4.13(t，2H，J＝7Hz)，3.89(s，2H)，3.06(m，2H)，2.93(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，2.69(s，6H)，1.47(m，2H)，1.31(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3263，3167，3141，3053，2922，2854，2751，1730，1635，1601，1585，1496，1230，711。MS(ES+)m/e 463。MS(ES-)521[M+OAc]-，461。C30H36N2O6S的组成分析：计算值C，65.20；H，6.57；N，5.07；实测值C，59.90；H，6.00；N，7.54。分析型HPLC纯度100％。MP 72-76℃。
从3-溴苯甲酸乙酯和3-甲基苯代硼酸制备3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸
Figure A20038010597400841
a)3′-甲基-联苯-2-甲酸乙基酯
Figure A20038010597400842
基本上如对于4′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯的合成所述合成该化合物。将2-溴苯甲酸乙酯(5.61g，24.51mmol，1eq.)与3-甲基苯代硼酸(3.5g，25.74mmol，1.05eq.)的无水THF溶液用乙酸钯(II)(0.55g，2.45mmol，10mol％)、三苯基膦(2.83g，10.78mmol，4.4XPd)、碘化铜(I)(0.17g，0.89mmol，催化剂)和2M碳酸钠水溶液(26.96mL，53.92mmol，2.2eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下深橙色/棕色油。该油经过制备型HPLC(Waters LC-2000)纯化，使用以下梯度：从100％己烷开始，历经30分钟进行到含8％EtOAc的己烷。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(4.36g，74％收率)，为橙色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(m，2H)，7.60(m，1H)，7.47(m，2H)，7.30(m，1H)，7.18(m，1H)，7.07(m，1H)，4.32和4.03(q，共2H，J＝7Hz，酯的旋转对映异构)，2.34(s，3H)，1.32和0.95(t，共3H，J＝7Hz，酯的旋转对映异构)。IR(CHCl3，cm-1)1715，1292，1251，1134。MS(ES+)m/e 241，195[M-OEt]+。C16H16O2的组成分析：计算值C，79.97；H，6.71；N，0；实测值C，69.74；H，5.74；N，0.32。
b)3′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯
Figure A20038010597400843
如对于4′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成3′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯。将3′-甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(4.3g，17.89mmol，1eq.)的四氯化碳溶液用N-溴琥珀酰亚胺(3.82g，21.47mmol，1.2eq.)和2，2′-偶氮双异丁腈(0.15g，0.89mmol，5mol％)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下褐色油。该油经过硅胶快速柱色谱纯化，使用以下梯度：从100％己烷(2L)开始，进行到含2.5％EtOAc的己烷(2L)，然后是含5％EtOAc的己烷(2L)。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(5.49g，96％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.76(m，1H)，7.64(m，1H)，7.46(m，4H)，7.33(m，1H)，7.24(m，1H)，4.75(s，2H)，4.32和4.03(q，2H，J＝7Hz，酯的旋转对映异构)，1.32和0.91(t，3H，J＝7Hz，酯的旋转对映异构)。IR(CHCl3，cm-1)1714，1600，1293，1251，1135。MS(ES+)m/e 319，321；239[M-Br]+。C16H15BrO2的组成分析：计算值C，60.21；H，4.74；实测值C，51.93；H，3.92。
c)3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯
如对于4′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述制备3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯。将3′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(5.4g，16.92mmol，1eq.)的无水DMF溶液用2-巯基乙醇(1.59g，20.30mmol，1.2eq.)和碳酸钾(7.02g，50.76mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下浅黄色油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(2.15g，40％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(m，1H)，7.61(m，1H)，7.49(m，1H)，7.37(m，3H)，7.24(s，1H)，7.16(m，1H)，4.77(t，1H，J＝5Hz)，4.03(q，2H，J＝7Hz)，3.79(s，2H)，3.53(m，2H)，2.50(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)3506，1712，1600，1473，1288，1250，1134，1094，1052。MS(ES+)m/e 299[M-OH]+；271[M-OEt]+；239[M-SCH2CH2OH]+。C18H2O3S的组成分析：计算值C，68.33；H，6.37；实测值C，68.13；H，6.29。
d)3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯
Figure A20038010597400861
如对于4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述制备3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯。将3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(2.1g，6.64mmol，1eq.)的无水THF溶液用苯酚(0.88g，9.30mmol，1.4eq.)、三苯基膦(2.44g，9.30mmol，1.4eq.)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.88g，1.83mL，9.30mmol，1.4eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经过硅胶快速色谱纯化，使用含5％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(2.15g，82％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(m，1H)，7.60(m，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，2H)，7.26(m，3H)，7.17(m，2H)，6.92(m，2H)，6.76(m，1H)，4.11(t，2H，J＝7Hz)，4.02(q，2H，J＝7Hz)，3.89(s，2H)，2.79(t，2H，J＝7Hz)，0.93(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1714，1599，1498，1291，1245。MS(FD+)m/e392。C24H24O3S的组成分析：计算值C，73.44；H，6.16；实测值C，66.49；H，5.55。
e)3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸
Figure A20038010597400862
如对于4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸。将30％THF水溶液中的3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(2.1g，5.35mmol，1eq.)用氢氧化锂(0.38g，16.05mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(1.94，99％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，7.73(m，1H)，7.55(m，1H)，7.45(m，1H)，7.26(m，7H)，6.92(m，2H)，6.76(m，1H)，4.10(t，2H，J＝7Hz)，3.88(s，2H)，2.79(t，2H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)3030，1702，1599，1587，1498，1470，1294，1244，1173。MS(ES+)m/e 271[M-OPh]+。MS(ES-)m/e 363。C22H20O3S的组成分析：计算值C，72.50；H，5.53；实测值C，61.78；H，4.59。
                         实施例10
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺盐酸盐的制备
如对于4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。如上所述将3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(1.02g，2.8mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.46g，2.86mmol，1.02eq.)和N，N-二甲基乙二胺(0.30g，3.36mmol，1.2eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含5％2M NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(0.92g，75％收率)，为浅黄色油。向游离碱的醚溶液滴加乙酰氯(0.18mL，1.2eq.)的EtOH(1mL)溶液，将游离碱转化为盐酸盐。过滤收集所得白色固体(0.69g)，在真空烘箱中干燥。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.49(t，1H，J＝5Hz)，7.55-7.24(m，10H)，6.93(m，3H)，4.11(t，2H，J＝7Hz)，3.89(s，2H)，3.44(m，2H)，3.03(t，2H，J＝7Hz)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，2.69(s，6H)。IR(CHCl3，cm-1)3424，3247，2975，1658，1600，1521，1498，1471，1243。MS(ES+)m/e 435。MS(ES-)m/e 433。C26H31ClN2O2S的组成分析：计算值C，66.29；H，6.63；N，5.95；实测值C，65.94；H，6.90；N，5.79.MP 150-153℃。
                         实施例11
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺的制备
Figure A20038010597400881
如对于4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺。如上所述将3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(0.95g，2.61mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.43g，2.66mmol，1.02eq.)和3-(二甲氨基)丙胺(0.32g，3.13mmol，1.2eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含10％2MNH3的甲醇溶液的二***作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(0.42g，36％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(t，1H，J＝5Hz)，7.46(m，1H)，7.41-7.23(m，9H)，6.92(m，3H)，4.10(t，2H，J＝7Hz)，3.87(s，2H)，3.06(t，2H，J＝7Hz)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，2.04(m，8H)，1.41(m，2H)。IR(CHCl3，cm-1)3439，3004，2949，2865，2824，2780，1649，1600，1520，1497，1470，1244，1033。MS(ES+)m/e 449。MS(ES-)m/e 447。C27H32N2O2S的组成分析：计算值C，72.29；H，7.19；N，6.24；实测值C，72.13；H，7.25；N，6.25。
                         实施例12
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺的制备
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺。如上所述将3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(0.95g，2.61mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.43g，2.66mmol，1.02eq.)和4-二甲氨基丁胺(0.36g，3.13mmol，1.2eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含10％2M NH3的甲醇溶液的二***作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺(0.40g，33％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(t，1H，J＝5Hz)，7.46(m，1H)，7.41-7.23(m，9H)，6.92(m，3H)，4.09(t，2H，J＝7Hz)，3.87(s，2H)，3.05(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，2.09(m，2H)，2.05(s，6H)，1.28(m，4H)。IR(CHCl3，cm-1)2944，2864，2824，1650，1601，1497，1221，1219，1211。MS(ES+)m/e 463。MS(ES-)m/e 461。C28H34N2O2S的组成分析：计算值C，72.69；H，7.41；N，6.05；实测值C，68.07；N，6.91；N，5.74.分析型HPLC纯度95％。
从3-甲基苯代硼酸和3-溴苯甲酸乙酯制备3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸
a)3′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯
Figure A20038010597400901
如对于4′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成3′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯。将3-溴苯甲酸乙酯(3.83g，16.72mmol，1eq.)与3-甲基苯代硼酸(2.5g，18.39mmol，1.1eq.)的THF溶液用碳酸钠水溶液(2M溶液，18.4mL，36.78mmol，2.2eq.)、乙酸钯(II)(0.37g，1.67mmol，10mol％)、三苯基膦(1.93g，7.35mmol，4.4xPd)和碘化铜(I)(0.1g，催化剂)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下棕色的油。该油经过制备型HPLC(Waters LC-2000)纯化，使用己烷中的EtOAc梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯(3.04g，76％收率)，为微黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(m，1H)，7.94(m，2H)，7.62(t，1H，J＝8Hz)，7.48(m，2H)，7.39(t，1H，J＝8Hz)，7.23(d，1H，J＝7Hz)，4.36(q，2H，J＝7Hz)，2.40(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1715，1369，1312，1270，1254，1111。MS(ES+)m/e 241。C16H16O2的组成分析：计算值C，79.97；H，6.71；N，0；实测值C，79.65；H，6.75；N，0.16。
b)3′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯
Figure A20038010597400902
如对于4′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成3′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯。将3′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯(4.2g，17.48mmol，1eq.)的四氯化碳溶液用N-溴琥珀酰亚胺(3.73g，20.98mmol，1.2eq.)和2，2′-偶氮双异丁腈(0.14g，0.87mmol，5mol％)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下橙色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含5％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯(4.5g，81％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(m，1H)，7.95(m，1H)，7.86(m，1H)，7.64(m，2H)，7.50(m，3H)，4.82(s，2H)，4.33(q，2H，J＝7Hz)，1.33(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1716，1369，1296，1297，1256，1111。MS(ES+)m/e319，321。C16H15BrO2的组成分析：计算值C，60.21；H，4.74；实测值C，53.31；H，3.29。
c)3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯
如对于4’-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯。将3′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯(3.4g，10.65mmol，1eq.)的无水DMF溶液用2-巯基乙醇(1.0g，12.78mmol，1.2eq.)和碳酸钾(4.42g，31.95mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经过硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯(1.1g，33％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.19(m，1H)，7.96(m，2H)，7.61(m，3H)，7.46(m，1H)，7.37(m，1H)，4.79(t，1H，J＝5Hz)，4.36(q，2H，J＝7Hz)，3.86(s，2H)，3.54(m，2H)，2.53(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)3599，3507，3007，1712，1254。MS(ES+)m/e 299[M-OH]+。
d)3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯
如对于4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯。将3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯(1.0g，3.16mmol，1eq.)的无水THF溶液用苯酚(0.42g，4.42mmol，1.4eq.)、三苯基膦(1.16g，4.42mmol，1.4eq.)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.89g，4.42mmol，1.4eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含5％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯(0.75g，60％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(m，1H)，7.94(m，2H)，7.62(m，3H)，7.44(m，2H)，7.25(m，2H)，6.91(m，3H)，4.35(q，2H，J＝7Hz)，4.11(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，1.34(t，3H，J＝7Hz)。MS(FD+)m/e392。
e)3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸
如对于4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸。将30％THF水溶液中的3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯(0.80g，2.04mmol，1eq.)用氢氧化锂(0.15g，6.12mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(0.73g，98％收率)，为橙色的油，放置后固化。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，8.19(m，1H)，7.92(m，2H)，7.69(s，1H)，7.60(m，2H)，7.43(m，2H)，7.25(m，2H)，6.91(m，3H)，4.11(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)。IR(KBr，cm-1)1695，1601，1498，1314，1241，757，748，691。MS(ES+)m/e 382[M+NH4]+。MS(ES-)m/e363。
                         实施例13
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐的制备
Figure A20038010597400931
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺。如上所述将3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(0.7g，1.92mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.32g，1.96mmol，1.02eq.)和3-(二甲氨基)丙胺(0.30g，2.30mmol，1.2eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含10％2MNH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(0.65g，76％收率)，为微黄色油。向游离碱的EtOAc溶液滴加草酸(0.14g，1.1eq.)的EtOAc溶液，将游离碱转化为草酸盐。将所得胶状物溶于少量甲醇，将该溶液滴加到剧烈搅拌着的二***中。过滤收集所得灰白色固体，干燥，得到3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐(0.5232g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(t，1H，J＝5Hz)，8.13(s，1H)，7.82(m，2H)，7.70(s，1H)，7.58(m，2H)，7.43(m，2H)，7.26(m，2H)，6.92(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，2H)，3.35(m，2H)，3.04(m，2H)，2.81(t，2H，J＝7Hz)，2.72(s，6H)，1.90(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3413，3260，3027，1717，1636，1600，1241，691，434。MS(ES+)m/e 449。MS(ES-)m/e 507[M+OAc]-。C29H34N2O6S的组成分析：计算值C，64.66；H，6.36；N，5.20；实测值C，63.49；H，6.50；N，5.50。分析型HPLC纯度91.5％。MP 51-53℃。
从4-碘苯甲酸乙酯和3-甲基苯代硼酸制备3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸
Figure A20038010597400941
a)3′-甲基-联苯-4-甲酸乙基酯
Figure A20038010597400942
如对于4′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成3′-甲基-联苯-4-甲酸乙基酯。将4-碘苯甲酸乙酯(4.62g，16.72mmol，1eq.)与3-甲基苯代硼酸(2.50g，18.39mmol，1.1eq.)的THF溶液与2M碳酸钠水溶液(18.4mL，2.2eq.)用乙酸钯(II)(0.37g，1.67mmol，10mol％)、三苯基膦(1.93g，7.35mmol，4.4xPd)和碘化铜(I)(0.10g)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下棕色的油。该油经过制备型HPLC(Waters LC2000)纯化，使用己烷中的EtOAc梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-甲基-联苯-4-甲酸乙基酯(3.91g，97％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d，2H，J＝8Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.53(m，2H)，7.39(t，1H，J＝8Hz)，7.24(m，1H)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，2.39(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1709，1609，1297，1110。MS(ES+)m/e 241。C16H16O2的组成分析：计算值C，79.97；H，6.71；N，0；实测值C，78.84；H，6.29；N，0.09。
b)3′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯
如对于4’-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成3′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯。将3′-甲基-联苯-4-甲酸乙基酯(3.80g，15.81mmol，1eq.)的四氯化碳溶液用N-溴琥珀酰亚胺(3.1g，17.39mmol，1.1eq.)和2，2′-偶氮双异丁腈(0.13g，0.79mmol，5mol％)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下3′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯(4.83g，96％)，为黄色的油，放置后结晶。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(m，2H)，7.83(m，3H)，7.70(m，1H)，7.51(m，2H)，4.79(s，2H)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，1.35(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1710，1610，1589，1478，1369，1309，1281，1184，1106，1018。MS(FD+)m/e 320，318。C16H15BrO2的组成分析：计算值C，60.21；H，4.74；N，0；
实测值C，56.33；H，4.41；N，0.16。
c)3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯
Figure A20038010597400952
如对于4’-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯。将3′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯(4.98g，15.6mmol，1eq.)的无水DMF溶液用2-巯基乙醇(2.44g，31.20mmol，2eq.)和碳酸钾(6.47g，46.80mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经过硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(2.11g，43％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(d，2H，J＝8Hz)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.69(m，1H)，7.61(m，1H)，7.43(m，2H)，4.77(t，1H，J＝5Hz)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，3.84(s，2H)，3.52(m，2H)，2.50(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)3599，3497，1709，1609，1281，1109，1018。MS(FD+)m/e316。C18H20O3S的组成分析：计算值C，68.33；H，6.37；N，0；实测值C，67.90；H，6.30；N，0.27。
d)3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯。将3′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(1.95g，6.16mmol，1eq.)的无水THF溶液用苯酚(0.75g，8.01mmol，1.3eq.)、三苯基膦(2.10g，8.01mmol，1.3eq.)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.62g，8.01mmol，1.3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下橙色的油。该油经过硅胶快速色谱纯化，使用含EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(2-05g，85％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d，2H，J＝8Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.71(s，1H)，7.62(m，1H)，7.44(m，2H)，7.26(m，2H)，6.92(m，3H)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.94(s，2H)，2.81(t，2H，J＝7Hz)，1.34(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1933，1710，1601，1498，1281，1244，1108，1018。MS(FD+)m/e 392。C24H24O3S的组成分析：计算值C，73.44；H，6.16；N，0；实测值C，67.16；H，5.72；N，0.10。
e)3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸。将30％THF水溶液中的3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(2.0g，5.1mmol，1eq.)用氢氧化锂(0.37g，15.3mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(1.68g，90％收率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(s，1H)，8.01(d，2H，J-8Hz)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.71(s，1H)，7.62(m，1H)，7.44(m，2H)，7.26(m，2H)，6.92(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.94(s，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)。IR(KBr，cm-1)1689，1607，1422，1286，1243，1170，759。MS(ES-)m/e 363。C22H20O3S的组成分析：计算值C，72.50；H，5.53；N，0；实测值C，72.04；H，5.55；N，0.15。
                           实施例14
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺的制备
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。将3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(0.80g，2.19mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.36g，2.23mmol，1.02eq.)和N，N-二甲基乙二胺(0.23g，2.63mmol，1.2eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油，后来固化。该固体经由硅胶快速色谱纯化，使用含5％2MNH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(0.32g，34％收率)，为黄色的油，结晶。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(t，1H，J＝5Hz)，7.92(d，2H，J＝8Hz)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.70(m，1H)，7.61(m，1H)，7.42(m，2H)，7.26(m，2H)，6.92(m，3H)，4.12(t，2H，J-7Hz)，3.94(s，2H)，3.37(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，2.41(t，2H，J＝7Hz)，2.19(s，6H)。IR(KBr，cm-1)3302，2762，1635，1540，1501，1249，1037，750。MS(ES+)m/e 435。C26H30N2O2S的组成分析：计算值C，71.86；H，6.96；N，6.45；实测值C，70.44；H，6.91；N，6.22。分析型HPLC纯度99％。MP 75-78℃。
                           实施例15
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐的制备
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺。将3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(0.80g，2.19mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.36g，2.23mmol，1.02eq.)和3-(二甲氨基)丙胺(0.27g，2.63mmol，1.2eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含10％2M NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(0.87g，89％收率)，为微黄色油。向胺的EtOAc溶液滴加草酸(1.3eq.，0.21g)的EtOAc溶液，将游离碱转化为草酸盐。将所得溶液用二***处理，冷却。过滤收集所得白色固体，干燥，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐(0.5950g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(t，1H，J＝5Hz)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.75(d，2H，J＝7Hz)，7.70(m，1H)，7.61(m，1H)，7.43(m，2H)，7.26(m，2H)，6.92(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.94(s，2H)，3.34(m，2H)，3.05(m，2H)，2.81(t，2H，J＝7Hz)，2.74(s，6H)，1.89(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3347，3038，2940，1722，1660，1644，1600，1548，1490，1240，694。MS(ES+)m/e 449。C29H34N2O6S的组成分析：计算值C，64.66；H，6.36；N，5.20；实测值C，64.03；H，6.36；N，5.22。分析型HPLC纯度100％。MP 133-137℃。
                         实施例16
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐的制备
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺。将3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(1.50g，4.12mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.68g，4.20mmol，1.02eq.)和4-二甲氨基丁胺(0.57g，4.94mmol，1.2eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含5％NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺(1.45g，76％收率)，为浅黄色油。向胺的EtOAc溶液滴加草酸(0.30g，1.05eq.)的EtOAc溶液，将游离碱转化为草酸盐。过滤收集所得白色固体，在真空烘箱中干燥。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(t，1H，J＝8Hz)，7.95(m，2H)，7.73(m，2H)，7.60(m，1H)，7.43(m，2H)，7.26(m，2H)，7.17(s，1H)，6.92(m，3H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，3.94(s，2H)，3.30(m，2H)，3.04(m，2H)，2.81(t，2H，J＝7Hz)，2.73(s，6H)，1.60(m，4H)。IR(CHCl3，cm-1)3441，3293，1611，1602，1586，1498，1231。MS(ES+)m/e 463。MS(ES-)m/e 521[M+OAc]-，461。C30H36N2O6S的组成分析：计算值C，65.20；H，6.57；N，5.07；实测值C，62.38；H，6.41；N，7.86。分析型HPLC纯度94.7％。MP 85-89℃。
从2-溴苯甲酸乙酯和邻-甲苯基代硼酸制备2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸
Figure A20038010597401001
a)2′-甲基-联苯-2-甲酸乙基酯
Figure A20038010597401002
如对于4’-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-甲基-联苯-2-甲酸乙基酯。将2-溴苯甲酸乙酯(9.98g，43.57mmol，1eq.)和邻-甲苯基代硼酸(6.22g，45.75mmol，1.05eq.)的THF溶液用2M碳酸钠水溶液(47.9mL，95.85mmol，2.2eq.)、乙酸钯(II)(0.98g，4.36mmol，10mol％)、三苯基膦(5.03g，19.18mmol，4.4xPd)和碘化铜(I)(0.27，催化剂)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下深棕色油。该油经过硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc阶段梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(10.45g，99％收率)，为橙色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(m，1H)，7.62(m，1H)，7.50(m，1H)，7.24(m，4H)，7.00(m，1H)，3.94(q，2H，J＝7Hz)，2.01(s，3H)，0.86(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)2984，1709，1599，1477，1368，1291，1254，1135，1087。MS(EI+)m/e 240。C16H16O2的组成分析：计算值C，79.97；H，6.71；N，0；实测值C，78.01；H，6.66；N，0.09。
b)2′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯
Figure A20038010597401011
如对于4’-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯。将2′-甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(10.35g，43.07mmol，1eq.)的四氯化碳溶液用N-溴琥珀酰亚胺(9.20g，51.68mmol，1.2eq.)和2，2′-偶氮双异丁腈(0.35g，2.15mmol，5mol％)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下橙色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc阶段梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(13.30，97％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ(因转动异构化而复合)7.93(m，1H)，7.62(m，3H)，7.36(m，3H)，7.07(m，1H)，4.48(d，1H，J＝10Hz)，4.23(d，1H，J＝10Hz)，3.94(m，2H)，0.85(M，3H)。IR(CHCl3，cm-1)1711，1599，1475，1443，1367，1291，1255，1136。MS(EI+)m/e 239[M-Br]+。C16H15BrO2的组成分析：计算值C，60.21；H，4.74；N，0；实测值C，56.99；H，4.30；N，0.08。
c)2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯
如对于4’-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯。将2′-溴甲基-联苯-2-甲酸乙基酯(13.2g，41.35mmol，1eq.)的无水DMF溶液用2-巯基乙醇(3.88g，49.62mmol，1.2eq.)和碳酸钾(17.14g，124.05mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下橙色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc阶段梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(8.79g，67％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(m，1H)，7.63(m，1H)，7.52(m，1H)，7.43(m，1H)，7.34(m，2H)，7.25(m，1H)，7.03(m，1H)，4.65(t，1H，J＝5Hz)，3.93(q，2H，J＝7Hz)，3.53(d，1H，J＝13Hz)，3.40(d，1H，J＝13Hz)，3.32(m，2H)，2.38(m，2H)，0.85(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)3499，3019，3012，2875，1709，1598，1475，1444，1368，1295，1254，1136，1102，1052，1083，1006。MS(ES+)m/e 317，334[M+NH4]+。C18H20O3S的组成分析：计算值C，68.33；H，6.37；N，0；实测值C，67.42；H，5.85；N，0。
d)2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯
Figure A20038010597401022
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯。将2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(5.0g，15.80mmol，1eq.)的无水THF溶液用苯酚(2.08g，22.12mmol，1.4eq.)、三苯基膦(5.80g，22.12mmol，1.4eq.)和偶氮二甲酸二异丙酯(4.47g，22.12mmol，1.4eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下橙色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc阶段梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(4.52g，73％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(m，1H)，7.51(m，2H)，7.29(m，4H)，7.16(m，1H)，7.04(m，1H)，6.92(m，1H)，6.78(m，3H)，3.89(m，4H)，3.65(d，1H，J＝13Hz)，3.52(d，1H，J＝13Hz)，2.67(m，2H)，0.85(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1710，1600，1498，1293，1244。MS(ES+)m/e 393，410[M+NH4]+。C24H24O3S的组成分析：计算值C，73.44；H，6.16；N，0；实测值C，71.91；H，6.16；N，0.86。
e)2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸。将2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸乙基酯(4.4g，11.21mmol，1eq.)于30％THF水溶液/二噁烷中的溶液用氢氧化锂(0.81g，33.63mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下棕色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc阶段梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3.65g，89％收率)，为红色/棕色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，7.87(m，1H)，7.49(m，3H)，7.27(m，4H)，7.06(m，1H)，6.92(m，1H)，6.78(m，3H)，3.85(t，2H，J＝7Hz)，3.68(d，1H，J＝13Hz)，3.52(d，1H，J＝13Hz)，2.66(m，2H)。IR(CHCl3，cm-1)3011，1701，1600，1587，1573，1498，1470，1301，801。MS(ES+)m/e 382[M+NH4]+。MS(ES-)m/e 363。
                           实施例17
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐的制备
Figure A20038010597401041
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。如上所述将2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(0.8g，2.19mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.36g，2.23mmol，1.02eq.)处理并加热。使反应物冷却，然后用N，N-二甲基乙二胺(0.23g，2.63mmol，1.2eq.)处理。如实施例1所述处理反应物，得到橙色/棕色的油。该油经过硅胶快速色谱纯化，使用含10％2M NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(0.81g，85％收率)，为微黄色油。向胺的EtOAc/Et2O溶液加入0.21g(1.25eq.)草酸的EtOAc溶液，将游离碱转化为草酸盐。搅拌后，过滤得到2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐(0.81g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(t，1H，J＝8Hz)，7.55(m，1H)，7.44(m，3H)，7.28(m，4H)，7.10(m，1H)，6.93(m，1H)，6.81(m，3H)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，3.73(d，1H，J＝13Hz)，3.58(d，1H，J＝13Hz)，3.30(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，2.69(m，2H)，2.60(s，6H)。IR(KBr，cm-1)3399，3278，1703，1653，1600，1586，1496，1471，1302，1242，1031，755。MS(ES+)m/e 435。MS(ES-)m/e 493[M+OAc]-。C28H32N2O6S的组成分析：计算值C，64.10；H，6.15；N，5.34；实测值C，63.20；H，5.94；N，5.31。分析型HPLC纯度98.9％。MP 46-50℃。
                           实施例18
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺的制备
Figure A20038010597401051
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺。将2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(0.7g，1.92mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.32g，1.96mmol，1.02eq.)和3-(二甲氨基)丙胺(0.30g，2.30mmol，1.2eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下橙色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含5％NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(0.61g，71％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(t，1H，J＝8Hz)，7.43(m，4H)，7.28(m，5H)，7.11(m，1H)，6.92(m，1H)，6.81(m，2H)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，3.75(d，1H，J＝13Hz)，3.63(m，1H，J＝13Hz)，2.96(m，2H)，2.69(m，2H)，2.01(s，6H)，1.95(t，2H，J＝7Hz)，1.22(m，2H)。IR(CHCl3，cm-1)3423，3311，1646，1600，1497，1243。MS(ES+)m/e 449。MS(ES-)m/e 507[M+OAc]-，447。C27H32N2O2S的组成分析：计算值C，72.29；H，7.19；N，6.24；实测值C，72.00；H，7.04；N，6.16。分析型HPLC纯度100％。
                           实施例19
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐的制备
Figure A20038010597401061
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺。将2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(1.0g，2.74mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.45g，2.79mmol，1.02eq.)和4-二甲氨基丁胺(0.35g，3.01mmol，1.1eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下棕色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含8％NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺(1.23g，97％收率)，为微黄色油。向胺的EtOAc溶液加入0.26g(1.1eq.)草酸的EtOAc溶液，将游离碱转化为草酸盐。搅拌后，过滤得到2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐(0.91g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(t，1H，J＝8Hz)，7.43(m，4H)，7.28(m，5H)，7.12(m，1H)，6.93(m，1H)，6.81(m，2H)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，3.73(d，1H，J＝13Hz)，3.61(d，1H，J＝13Hz)，2.97(m，2H)，2.88(m，2H)，2.67(m，8H)，1.38(m，2H)，1.16(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3409，3167，3141，2944，1732，1703，1601，1585，1404，1229，711。MS(ES+)m/e 463。C30H36N2O6S的组成分析：计算值C，65.20；H，6.57；N，5.07；实测值C，58.89；H，5.89；N，7.87。分析型HPLC纯度100％。MP 64-70℃。
从3-溴苯甲酸乙酯和邻-甲苯基代硼酸制备2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸
Figure A20038010597401071
a)2′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯
如对于4’-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯。将3-溴苯甲酸乙酯(8.02g，35.03mmol，1eq.)和邻-甲苯基代硼酸(5.0g，36.78mmol，1.05eq.)的THF溶液用2M碳酸钠水溶液(38.5mL，77.07mmol，2.2eq.)、乙酸钯(II)(0.79g，3.50mmol，10mol％)、三苯基膦(4.04g，15.40mmol，4.4xPd)和碘化铜(I)(0.22g，催化剂)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下深棕色油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含5％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯(8.35g，99％收率)，为微黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(m，1H)，7.88(s，1H)，7.62(m，2H)，7.29(m，4H)，4.33(q，2H，J＝7Hz)，2.22(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1714，1477，1308，1284，1243，1226，1109。MS(ES+)m/e 241。C16H16O2的组成分析：计算值C，79.97；H，6.71；N，0；实测值C，79.35；H，6.45；N，0.23。
b)2′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯
如对于4’-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯。将2′-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯(8.3g，34.54mmol，1eq.)的四氯化碳溶液用N-溴琥珀酰亚胺(7.38g，41.45mmol，1.2eq.)和2，2′-偶氮双异丁腈(0.28g，1.73mmol，5mol％)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下橙色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含5％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯(10.34g，94％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(m，2H)，7.68(m，3H)，7.45(m，2H)，7.29(m，1H)，4.57(s，2H)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，1.33(t，3H，J＝7Hz)。MS(FD+)m/e 318，320。
c)2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯
Figure A20038010597401082
如对于4’-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯。将2′-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯(10.3g，32.27mmol，1eq.)的无水DMF溶液用2-巯基乙醇(3.03g，38.72mmol，1.2eq.)和碳酸钾(13.38g，96.81mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色/橙色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc阶段梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯(8.08g，79％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(m，2H)，7.70(m，1H)，7.61(m，1H)，7.41(m，3H)，7.25(m，1H)，4.70(t，1H，J＝5Hz)，4.33(q，2H，J＝7Hz)，3.68(s，2H)，3.39(m，2H)，2.46(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)3592，3518，1714，1309，1296，1246，1111。MS(ES+)m/e 334[M+NH4]+，299[M-OH]+。C18H20O3S的组成分析：计算值C，68.33；H，6.37；N，0；实测值C，68.01；H，6.09；N，0.44。
d)2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯
Figure A20038010597401091
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯。将2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯(4.0g，12.64mmol，1eq.)的无水THF溶液用苯酚(1.67g，17.70mmol，1.4eq.)、三苯基膦(4.64g，17.70mmol，1.4eq.)和偶氮二甲酸二异丙酯(3.58g，17.70mmol，1.4eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含10％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯(3.74g，75％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(m，2H)，7.69(m，1H)，7.54(m，2H)，7.38(m，2H)，7.25(m，3H)，6.92(m，1H)，6.76(m，2H)，4.30(q，2H，J＝7Hz)，3.92(t，2H，J＝7Hz)，3.80(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7Hz)，1.30(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1714，1600，1498，1309，1297，1244，1227，1225。MS(FD+)m/e 392。C24H24O3S的组成分析：计算值C，73.44；H，6.16；N，0；实测值C，71.34；H，5.88；N，0.35。
e)2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸
Figure A20038010597401101
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸。将30％THF水溶液中的2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯(3.65g，9.30mmol，1eq.)用氢氧化锂(0.67g，27.9mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3.39g，100％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，7.96(m，2H)，7.66(m，1H)，7.52(m，2H)，7.37(m，2H)，7.25(m，3H)，6.92(m，1H)，6.78(m，2H)，3.93(t，2H，J＝7Hz)，3.80(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1695，1601，1498，1303，1244。MS(ES+)m/e 382[M+NH4]+。MS(ES-)m/e 363。C22H20O3S的组成分析：计算值C，72.51；H，5.53；N，0；实测值C，72.55；H，5.71；N，0.42。
                           实施例20
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐的制备
Figure A20038010597401102
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。如上所述将2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(1.0g，2.74mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.45g，2.79mmol，1.02eq.)、继之以N，N-二甲基乙二胺(0.29g，3.29mmol，1.2eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含10％ 2M NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(1.04g，87％收率)。向游离碱的EtOAc溶液滴加草酸(0.24g，1.1eq.)的EtOAc溶液，将游离碱转化为草酸盐。过滤收集2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐(0.88g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(t，1H，J＝8Hz)，7.88(m，2H)，7.61(m，1H)，7.51(m，2H)，7.37(m，2H)，7.26(m，3H)，6.93(m，1H)，6.80(m，2H)，3.93(t，2H，J＝7Hz)，3.82(s，2H)，3.59(m，2H)，3.16(t，2H，J＝7Hz)，2.75(m，8H)。IR(KBr，cm-1)3362，1640，1600，1545，1243，702，693。MS(ES+)m/e 435。MS(ES-)m/e 493[M+OAc]-。C28H32N2O6S的组成分析：计算值C，64.10；H，6.15；N，5.34；S，6.11；实测值C，63.99；H，6.12；N，5.37；S，6.17。分析型HPLC纯度98.3％。MP 96-100℃。
                           实施例21
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐的制备
Figure A20038010597401111
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺。如上所述将2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(1.0g，2.74mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.45g，2.79mmol，1.02eq.)、继之以3-(二甲氨基)丙胺(0.34g，3.29mmol，1.2eq.)处理。当完成时，处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含10％ 2M NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(1.06g，86％收率)。向游离碱的EtOAc溶液滴加草酸(0.26g，1.2eq.)的EtOAc溶液，将游离碱转化为草酸盐。过滤收集2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐(1.08g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(t，1H，J＝8Hz)，7.87(m，2H)，7.59(m，1H)，7.50(m，2H)，7.38(m，2H)，7.26(m，3H)，6.93(m，1H)，6.80(m，2H)，3.93(t，2H，J＝7Hz)，3.82(s，2H)，3.33(m，2H)，3.05(m，2H)，2.73(m，8H)，1.87(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3384，1718，1645，1601，1584，1535，1497，1474，1243，1231，1200，1176，705。MS(ES+)m/e 449。MS(ES-)m/e 507[M+OAc]-。C29H34N2O6S的组成分析：计算值C，64.66；H，6.36；N，5.20；S，5.95；实测值C，62.39；H，6.17；N，6.22；S，6.05。分析型HPLC纯度98.8％。MP97-100℃成玻璃状，然后125-128℃。
                             实施例22
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐的制备
Figure A20038010597401121
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺。如上所述将2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(0.50g，1.37mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.23g，1.40mmol，1.02eq.)、继之以4-二甲氨基丁胺(0.19g，1.64mmol，1.2eq.)处理。当完成时，处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含10％ 2M NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺(0.31g，49％收率)。向游离碱的EtOAc溶液滴加草酸(0.07g，1.1eq.)的EtOAc溶液，将游离碱转化为草酸盐。过滤收集2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐(0.28g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(t，1H，J＝8Hz)，7.86(m，2H)，7.57(m，1H)，7.50(m，2H)，7.37(m，2H)，7.26(m，3H)，6.92(m，1H)，6.80(m，2H)，3.92(t，2H，J＝7Hz)，3.82(s，2H)，3.28(m，2H)，3.02(m，2H)，2.72(m，8H)，1.64(m，2H)，1.54(m，2H)。IR(KBr，cm-1)3381，1723，1638，1601，1584，1536，1231，702。MS(ES+)m/e 463。MS(ES-)m/e 521[M+OAc]-。C30H36N2O6S的组成分析：计算值C，65.20；H，6.57；N，5.07；实测值C，60.00；H，5.94；N，7.06。分析型HPLC纯度96.8％。MP 96-104℃。
从4-碘苯甲酸乙酯和邻-甲苯基代硼酸制备2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸
Figure A20038010597401131
a)2′-甲基-联苯-4-甲酸乙基酯
如对于4’-甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-甲基-联苯-4-甲酸乙基酯。将4-碘苯甲酸乙酯(6.09g，22.06mmol，1eq.)和邻-甲苯基代硼酸(3.3g，24.27mmol，1.1eq.)的THF溶液用2M碳酸钠水溶液(24.27mL，48.53mmol，2.2eq.)、乙酸钯(II)(0.50g，2.21mmol，10mol％)、三苯基膦(2.55g，9.72mmol，4.4xPd)和碘化铜(I)(0.15g，催化剂)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下深橙色油。该油经由制备型HPLC纯化，使用己烷中的EtOAc梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-甲基-联苯-4-甲酸乙基酯(4.82g，91％收率)，为橙色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(d，2H，J＝8Hz)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.29(m，4H)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，2.23(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1710，1611，1280，1112，1102。MS(FD+)m/e 240。C16H16O2的组成分析：计算值C，79.97；H，6.71；N，0；实测值C，79.66；H，6.50；N，0.32。
b)2′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯
Figure A20038010597401141
如对于4’-溴甲基-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯。将2′-甲基-联苯-4-甲酸乙基酯(4.4g，18.31mmol，1eq.)的四氯化碳溶液用N-溴琥珀酰亚胺(3.58g，20.14mmol，1.1eq.)和2，2′-偶氮双异丁腈(0.15g，0.92mmol，5mol％)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下2′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯(5.77g，99％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)68.08(m，2H)，7.60(m，3H)，7.46(m，2H)，7.28(m，1H)，4.60(S，2H)，4.34(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)2980，1713，1613，1369，1310，1279，1180，1104，1007。MS(FD+)m/e 318，320。
c)2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯
如对于4’-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯。将2′-溴甲基-联苯-4-甲酸乙基酯(5.77g，18.1mmol，1eq.)的无水DMF溶液用2-巯基乙醇(2.83g，36.2mmol，2eq.)和碳酸钾(7.50g，54.3mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用己烷中的EtOAc阶段梯度作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(4.38g，76％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSo-d6)δ8.03(d，2H，J＝8Hz)，7.56(d，2H，J＝8Hz)，7.48(m，1H)，7.37(m，2H)，7.24(m，1H)，4.70(t，1H，J＝5Hz)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，3.70(s，2H)，3.37(m，2H)，2.44(t，2H，J＝7Hz)，1.35(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)3599，3506，1711，1611，1369，1310，1279，1113，1103，1056，1007。MS(FD+)m/e 316。C18H20O3S的组成分析：计算值C，68.33；H，6.37；N，0；实测值C，66.50；H，6.06；N，0.22。
d)2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯
Figure A20038010597401152
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸乙基酯所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯。将2′-(2-羟基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(4.15g，13.12mmol，1eq.)的无水THF溶液用苯酚(1.61g，17.06mmol，1.3eq.)、三苯基膦(4.47g，17.06mmol，1.3eq.)和偶氮二甲酸二异丙酯(3.45g，17.06mmol，1.3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用含10％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(4.84g，94％收率)，为黄色的油。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.54(m，3H)，7.38(m，2H)，7.24(m，3H)，6.92(m，1H)，6.76(m，2H)，4.32(q，2H，J＝7Hz)，3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.83(s，2H)，2.72(t，2H，J＝7Hz)，1.34(t，3H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1711，1600，1498，1279，1243，1179，1104。MS(FD+)m/e392。C24H24O3S的组成分析：计算值C，73.44；H，6.16；N，0；实测值C，71.27；H，5.96；N，1.01。
e)2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸
Figure A20038010597401161
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸。将30％THF水溶液中的2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸乙基酯(4.75g，12.10mmol，1eq.)用氢氧化锂(0.87g，36.30mmol，3eq.)处理。当完成时，如上所述处理反应物，留下褐色固体。该固体经由硅胶快速色谱纯化，使用含60％EtOAc的己烷作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3.35g，76％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，7.99(d，2H，J＝8Hz)，7.52(m，3H)，7.38(m，2H)，7.25(m，3H)，6.92(m，1H)，6.77(m，2H)，3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.83(s，2H)，2.73(t，2H，J＝7Hz)。IR(CHCl3，cm-1)1678，1609，1601，1498，1324，1293，1245，749。MS(ES-)m/e 363。C22H20O3S的组成分析：计算值C，72.50；H，5.53；N，0；实测值C，71.86；H，5.17；N，0.22。
                           实施例23
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺的制备
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。如上所述将2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(0.80g，2.19mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.36g，2.23mmol，1.02eq.)、继之以N，N-二甲基乙二胺(0.23g，2.63mmol，1.2eq.)处理。当完成时，处理反应物，留下黄色的油。该油经由硅胶快速色谱纯化，使用140∶10∶1(CHCl3/MeOH/NH4OH)作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(0.95g，100％收率)，为黄色的油。从二***中重结晶，过滤收集得到2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(0.49g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(t，1H，J＝8Hz)，7.90(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，3H)，7.37(m，2H)，7.25(m，3H)，6.91(m，1H)，6.78(m，2H)，3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.83(s，2H)，3.38(m，2H)，2.73(t，2H，J＝7Hz)，2.42(t，2H，J＝7Hz)，2.19(s，6H)。IR(CHCl3，cm-1)3395，1651，1601，1527，1498，1481，1243。MS(ES+)m/e 435。MS(ES-)m/e 433。C26H30N2O2S的组成分析：计算值C，71.86；H，6.96；N，6.45；实测值C，71.58；H，6.90；N，6.36。分析型HPLC纯度97.9％。MP 93-96℃。
                           实施例24
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺的制备
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺。如上所述将2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(0.80g，2.19mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.36g，2.23mmol，1.02eq.)、继之以3-(二甲氨基)丙胺(0.27g，2.63mmol，1.2eq.)处理。当完成时，处理反应物，留下黄色的油，后来结晶。该固体经由硅胶快速色谱纯化，使用140∶10∶1(CHCl3/MeOH/NH4OH)作为流动相。汇集含有产物的级分，除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(0.72g，74％收率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(t，1H，J＝8Hz)，7.89(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，3H)，7.37(m，2H)，7.24(m，3H)，6.91(m，1H)，6.78(m，2H)，3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.83(s，2H)，3.30(m，2H)，2.73(t，2H，J＝7Hz)，2.27(t，2H，J＝7Hz)，2.14(s，6H)，1.67(m，2H)。IR(CHCl3，cm-1)3308，3059，2968，2763，1630，1540，1499，1247，1035，745。MS(ES+)m/e 449。MS(ES-)m/e 447。C27H32N2O2S的组成分析：计算值C，72.29；H，7.19；N，6.24；实测值C，71.41；H，6.91；N，6.36。分析型HPLC纯度97.5％。MP 98-100℃。
                         实施例25
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺的制备
如对于4’-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺所述合成2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺。如上所述将2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(0.80g，2.19mmol，1eq.)的无水THF溶液用1，1-羰基二咪唑(0.36g，2.23mmol，1.02eq.)、继之以4-二甲氨基丁胺(0.31g，2.63mmol，1.2eq.)处理。当完成时，处理反应物，留下黄色的油，后来结晶。该固体经由硅胶快速色谱纯化，使用含5％2M NH3的甲醇溶液的氯仿作为流动相。汇集含有产物的级分，在真空中除去溶剂，留下2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺(0.63g，62％收率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(t，1H，J＝8Hz)，7.90(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，3H)，7.37(m，2H)，7.25(m，3H)，6.91(m，1H)，6.78(m，2H)，3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.83(s，2H)，3.30(m，2H)，2.73(t，2H，J＝7Hz)，2.22(t，2H，J＝7Hz)，2.11(s，6H)，1.49(m，4H)。IR(KBr，cm-1)3315，3065，2921，2757，1638，1542，1240，1034，754。MS(ES+)463。MS(ES-)521[M+OAc]-。C28H34N2O2S的组成分析：计算值C，72.69；H，7.41；N，6.05；实测值C，72.46；H，7.49；N，6.40。分析型HPLC纯度94.7％。MP：在65℃开始软化，然后72-75℃。

Claims (21)

1.式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体、非对映体混合物或前体药物，
Figure A2003801059740002C1
其中：
Ar1是可选被一至五个基团取代的环状基团，所述取代基选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基芳基、苯基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基环烷基、氰基、-(CH2)nNR1R2、C1-C8卤代烷基、卤代、(CH2)nCOR6、(CH2)nNR5SO2R6、-(CH2)nC(O)NR1R2和C1-C8烷基杂环基；其中该烷基、链烯基、环烷基、苯基和芳基各自可选地被一至三个基团取代，所述取代基选自羟基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8烷基、卤代、C1-C8卤代烷基、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基和氧代；
L1是键或者具有1至14个原子主链的连接基，或者由式X2-(CR3R4)m-X3所代表，其中R3和R4独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8亚烷基、C2-C8炔基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2或(CH2)nC(O)OR6；其中该烷基、链烯基、苯基和芳基可选地被一至五个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、硝基、氰基、C1-C8烷基、芳基、卤代、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2和(CH2)nC(O)OR6；
X2独立地是-O、-CH、-CHR6、-NR5、S、SO或SO2；
X3独立地是-O、-CH、-CHR6、-NR5、S、SO或SO2；
Ar2是6-元单环碳环或杂环基团或其位置异构体，具有0、1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基芳基、苯基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基环烷基、氰基、C1-C8卤代烷基、卤代、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)NR1R2和C1-C8烷基杂环基；其条件是取代的结果是稳定的片段或基团；
Ar3是6-元单环芳族或非芳族碳环或杂环，具有0、1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、-NHR5、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基、羟基、烷氧基、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nC(O)OR6、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)NR1R2、苯基、C1-C8烷基芳基和芳基；其条件是Ar2和Ar3或其位置异构体通过键连接；
L2是键或者主链链长在1与14个原子之间的二价连接基，或者由式X4-(CR3R4)m-X5所代表，其中R3和R4独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8亚烷基、C2-C8炔基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)nNR5SO2R6、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2或(CH2)nC(O)OR6；其中该烷基、链烯基、苯基和芳基可选地被一至五个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、硝基、氰基、C1-C8烷基、芳基、卤代、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2和(CH2)nC(O)OR6；
其中X4选自-CH、CHR6、-O、-NR5、-NC(O)-、-NC(S)、-C(O)NR5-、-NR6C(O)NR6、-NR6C(S)NR6、-NRSO2R7和-NR6C(NR5)NR6；
X5选自-CH2、-CH、-OCH2CH2、-SO、-SO2、-S和-SCH2；
其中基团X4-(CR3R4)m-X5赋予式(I)化合物以稳定性，且可以是饱和或不饱和的链或连接基；
Q是碱性基团或者由-NR1R2代表的基团，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷烃、C1-C8烷基芳基、-C(O)C1-C8烷基、-C(O)OC1-C8烷基、C1-C8烷基环烷烃、(CH2)nC(O)OR5、(CH2)nC(O)R5、(CH2)nC(O)NR1R2和(CH2)nNSO2R5；其中每个烷基、链烯基、芳基各自可选地被一至五个基团取代，所述取代基独立地选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基和烷基芳基；且其中R1和R2可以与它们所连接的氮原子或者与0、1或2个与氮原子相邻的原子一起联合构成可以具有取代基的含氮杂环；
R5是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C5-C8烷基芳基、(CH2)nNSO2C1-C8烷基、(CH2)nNSO2苯基、(CH2)nNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；且
R6是独立地选自氢、C1-C8烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基和C3-C8环烷基的基团；
m是0至4的整数；n是0至3的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar1选自环庚烷、环己烷、环戊烷、苯基、吡咯烷、吡啶、哌啶、哌嗪、2-吲哚基、异吲哚基、噻吩、苯并(b)噻吩基、萘基、苯并呋喃基和苯并噻唑基。
3.根据权利要求1的化合物，其中基团L1是连接基，选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-SCH2-、-OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2OCH2-、-OCH2CH2SCH2-、-O(CH2)3SCH2-、-OCH(Et)CH2CH2SCH2-、-OCH(iPr)CH2CH2SCH2-、-OCH(CH3)CH2CH2SCH2-、-O(CH2)3SCH(CH3)-、-O(CH2)2SCH(CF3)-、-OCH2CH(NO2)SCH2-、-OCH(CN)CH2SCH2-、-OCH2CH2OCH2-、-O(CH2)3OCH2-、-OCH(Et)CH2CH2OCH2-、-OCH2CH(NH2)SCH2-、-CH2O(CH2)3CH2O-、-CH2O(CH2)2CH3O-和-(CH2)4SCH2-。
4.根据权利要求1的化合物，其中Ar2是6-元芳族基团，选自哒嗪基、嘧啶基、吡喃、哌啶基、苯基、环己基、吡啶基和哌嗪基。
5.权利要求1的化合物，其中Ar3是6-元芳族基团，选自苯基、吡喃、哌啶、吡啶、哒嗪和哌嗪。
6.根据权利要求1的化合物，其中基团Ar3选自苯基或者被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基选自氯、氟、三氟甲基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2和(CH2)nOR6。
7.根据权利要求1的化合物，其中Ar2和Ar3都是苯基，各自可选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、三氟甲基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR1R2和(CH2)nOR6。
8.根据权利要求1的化合物，其中连接基(L2)是：-OCH2CH2-、-O(CH2)3-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2CH2-、-C＝CCH2-、-CONHCH2CH2CH2-、-CONHCH2CH2-、-NHCONHCH2CH2-、-NHCONHCH2CH2CH2-、-NHCSNHCH2CH2-、-NHCSNHCH2CH2CH2-、-NHC(CN)NHCH2CH2-、-NHC(CN)NHCH2CH2CH2-、-NHCOCH2CH2-和-NHCOCH2CH2CH2-。
9.根据权利要求1的化合物，其中连接基L2是：-CONHCH2CH2CH2-、-CONHCH2CH2-或-CONHCH2CH2CH2CH2-。
10.根据权利要求1的化合物，其中就Q而言，R1和R2联合构成哌啶基、吡咯烷基、氮杂_或氮杂环丁烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基环戊烷、甲基环己烷、苯基、2-氟苯基、苄基和C(O)Me。
12.根据权利要求1的化合物，其中至少L1和L2之一的链长为3至8个原子。
13.根据权利要求1的化合物，其中L2的链长为1至8个原子。
14.选自下组的化合物：
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740005C1
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740006C1
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740006C2
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740006C3
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺盐酸盐，
Figure A2003801059740006C4
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740006C5
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740007C1
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，
Figure A2003801059740007C2
4′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740007C3
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺盐酸盐，
Figure A2003801059740007C4
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，
Figure A2003801059740007C5
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺，
Figure A2003801059740008C1
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐，
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740008C4
3′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740008C5
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740009C1
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-2-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740009C3
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺草酸盐，
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺草酸盐，
Figure A2003801059740009C5
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-3-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺草酸盐，
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，
Figure A2003801059740010C3
2′-(2-苯氧基-乙硫基甲基)-联苯-4-甲酸(4-二甲氨基-丁基)-酰胺，
和其药学上可接受的盐、对映体、溶剂合物或前体药物。
15.权利要求1-14任意一项的化合物，它是草酸盐、盐酸盐或硫酸氢盐。
16.治疗肥胖的方法，包括向有需要的患者施用权利要求1-15任意一项的化合物。
17.预防II型糖尿病的方法，包括向有需要的患者施用权利要求1-15任意一项的化合物。
18.抑制黑素富集激素释放的方法，包括向有需要的患者施用权利要求1-15任意一项的化合物。
19.治疗、预防或改善肥胖与相关疾病症状的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
20.用于治疗肥胖和相关疾病、包含权利要求1-15任意一项的化合物和药物载体的药物制剂。
21.式I化合物在制备用于治疗肥胖和相关疾病的药物中的用途，所述疾病包括糖尿病、高血糖、肥胖、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠状、脑血管与外周动脉的动脉粥样硬化、胃肠障碍、包括消化性溃疡、食管炎、胃炎和十二指肠炎(包括由幽门螺杆菌诱发的那些)、肠溃疡形成(包括炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和直肠炎)与胃肠溃疡形成、气道的神经原性炎症、包括咳嗽、哮喘、抑郁、***疾病如良性***增生、肠易激惹综合征与其他需要减少肠运动性的障碍、糖尿病性视网膜病、神经病性膀胱功能障碍、眼内压升高与青光眼和非特异性腹泻倾倒综合征。
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