CN1705478A - 新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法 - Google Patents
新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1705478A CN1705478A CNA038183692A CN03818369A CN1705478A CN 1705478 A CN1705478 A CN 1705478A CN A038183692 A CNA038183692 A CN A038183692A CN 03818369 A CN03818369 A CN 03818369A CN 1705478 A CN1705478 A CN 1705478A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- chemical compound
- cycloalkyl
- alkenyl
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 151
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 82
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 82
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 102000015303 Fatty Acid Synthases Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 29
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 102100028427 Pro-neuropeptide Y Human genes 0.000 claims abstract 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 5
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 3
- 101150073133 Cpt1a gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 16
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 4
- 101000755720 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) Palmitoyltransferase akr1 Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 abstract 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 51
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 46
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 46
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 46
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 20
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 13C-Cerulenin Natural products CC=CCC=CCCC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 0.000 description 14
- -1 S-acetyl-coenzyme-A carboxylic acid Chemical class 0.000 description 14
- GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N caerulein A Natural products CC=CCC=CCCC(=O)C1OC1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N cerulenin Chemical compound C\C=C\C\C=C\CCC(=O)[C@H]1O[C@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N 0.000 description 14
- 229950005984 cerulenin Drugs 0.000 description 14
- LTYOQGRJFJAKNA-IJCONWDESA-N malonyl-coenzyme a Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-IJCONWDESA-N 0.000 description 14
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 13
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 13
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 10
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 5
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005870 Coenzyme A Ligases Human genes 0.000 description 4
- 108010011449 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase Proteins 0.000 description 4
- 102000013460 Malate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical compound CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 3
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 3
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 3
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000224422 Acanthamoeba Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 229940123469 Fatty acid synthase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 101001014220 Monascus pilosus Dehydrogenase mokE Proteins 0.000 description 2
- 206010028080 Mucocutaneous candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 241000315040 Omura Species 0.000 description 2
- 101000573542 Penicillium citrinum Compactin nonaketide synthase, enoyl reductase component Proteins 0.000 description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 2
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 2
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 206010047799 Vulvovaginitis trichomonal Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N benzyl nicotinate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000002423 protozoacide Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- UJHSIDUUJPTLDY-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UJHSIDUUJPTLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical compound BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003315 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- GOCUAJYOYBLQRH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}phenoxy)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl GOCUAJYOYBLQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVKUEAFAVKILW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}phenoxy)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YUVKUEAFAVKILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLBCHYXZDXLDS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,4-dichlorophenoxy)phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OOLBCHYXZDXLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSFAVVHPEZCASB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 BSFAVVHPEZCASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZKTDRSMMSAQB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VAZKTDRSMMSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710161460 3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] synthase Proteins 0.000 description 1
- SYQNUQSGEWNWKV-XUIVZRPNSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethyl-5-(2-methyl-buta-1,3-dienyl)-5h-thiophen-2-one Chemical compound C=CC(/C)=C/[C@@]1(C)SC(=O)C(C)=C1O SYQNUQSGEWNWKV-XUIVZRPNSA-N 0.000 description 1
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZRCFAOMWRAFIC-UHFFFAOYSA-N 5-(tetradecyloxy)-2-furoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)O1 CZRCFAOMWRAFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYQNUQSGEWNWKV-UHFFFAOYSA-N 5R-Thiolactomycin Natural products C=CC(C)=CC1(C)SC(=O)C(C)=C1O SYQNUQSGEWNWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 102000006488 Acyl-Carrier Protein S-Malonyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010058912 Acyl-Carrier Protein S-Malonyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101001074429 Bacillus subtilis (strain 168) Polyketide biosynthesis acyltransferase homolog PksD Proteins 0.000 description 1
- 101000936617 Bacillus velezensis (strain DSM 23117 / BGSC 10A6 / FZB42) Polyketide biosynthesis acyltransferase homolog BaeD Proteins 0.000 description 1
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FHWKBWHQLMXRDH-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCC(CC(=O)O)CC(=O)O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(CC(=O)O)CC(=O)O FHWKBWHQLMXRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001625972 Cephalosporium caerulens Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005497 Clethodim Substances 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-N Dalapon Chemical compound CC(Cl)(Cl)C(O)=O NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124186 Dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005506 Diclofop Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 102000004867 Hydro-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090001042 Hydro-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HYSMCRNFENOHJH-UHFFFAOYSA-N MEDICA 16 Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CCCCCCCCCCC(C)(C)CC(O)=O HYSMCRNFENOHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N Melarsoprol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[As]2SC(CO)CS2)=N1 JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001295810 Microsporidium Species 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003845 Neuropeptide Y Proteins 0.000 description 1
- JSJJDRMGWSVTKA-UHFFFAOYSA-N O=C1OCC(=N1)[PH2]=O Chemical compound O=C1OCC(=N1)[PH2]=O JSJJDRMGWSVTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241001442539 Plasmodium sp. Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 229920001091 Poly(octyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 102000011195 Profilin Human genes 0.000 description 1
- 108050001408 Profilin Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000015925 Proto-oncogene Mas Human genes 0.000 description 1
- 108050004181 Proto-oncogene Mas Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000235088 Saccharomyces sp. Species 0.000 description 1
- CSPPKDPQLUUTND-NBVRZTHBSA-N Sethoxydim Chemical compound CCO\N=C(/CCC)C1=C(O)CC(CC(C)SCC)CC1=O CSPPKDPQLUUTND-NBVRZTHBSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005488 Thioesterase Human genes 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000005624 Tralkoxydim Substances 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- VAOFYKUGDPBCRA-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=C1)=CC=C1COC(=O)C1=CC=CN=C1 VAOFYKUGDPBCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-HQMMCQRPSA-N acetic acid Chemical compound C[14C](O)=O QTBSBXVTEAMEQO-HQMMCQRPSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940121373 acetyl-coa carboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229950004580 benzyl nicotinate Drugs 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-UHFFFAOYSA-N beta-NADPH Natural products C1=CCC(C(=O)N)=CN1C1C(O)C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC2C(C(OP(O)(O)=O)C(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009028 cell transition Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PNCNFDRSHBFIDM-WOJGMQOQSA-N chembl111617 Chemical compound C=CCO\N=C(/CCC)C1=C(O)C(C(=O)OC)C(C)(C)CC1=O PNCNFDRSHBFIDM-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- SILSDTWXNBZOGF-JWGBMQLESA-N clethodim Chemical compound CCSC(C)CC1CC(O)=C(C(CC)=NOC\C=C\Cl)C(=O)C1 SILSDTWXNBZOGF-JWGBMQLESA-N 0.000 description 1
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008441 clofibric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical group O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- FSXWCUSOFGPQKK-UHFFFAOYSA-N ethanebis(thioic s-acid) Chemical compound SC(=O)C(S)=O FSXWCUSOFGPQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(4-chlorophenyl)pentyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCCCC1(C(=O)OCC)CO1 DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002187 fatty acyl carnitines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004226 guanylic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960001728 melarsoprol Drugs 0.000 description 1
- VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N melittin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- UWVQIROCRJWDKL-UHFFFAOYSA-N oxadixyl Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1N(C(=O)COC)N1CCOC1=O UWVQIROCRJWDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-M oxirane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- BQVCCPGCDUSGOE-UHFFFAOYSA-N phenylarsine oxide Chemical compound O=[As]C1=CC=CC=C1 BQVCCPGCDUSGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K sodium stibogluconate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].O1[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O2)[C@H](C([O-])=O)O[Sb]21([O-])O[Sb]1(O)(O[C@H]2C([O-])=O)O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]2O1 YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K 0.000 description 1
- 229960001567 sodium stibogluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 108020002982 thioesterase Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- DQFPEYARZIQXRM-LTGZKZEYSA-N tralkoxydim Chemical compound C1C(=O)C(C(/CC)=N/OCC)=C(O)CC1C1=C(C)C=C(C)C=C1C DQFPEYARZIQXRM-LTGZKZEYSA-N 0.000 description 1
- NKTGCVUIESDXPU-YLEPRARLSA-N triacsin C Chemical compound CCC\C=C\C\C=C\C=C\C=N\NN=O NKTGCVUIESDXPU-YLEPRARLSA-N 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
药物组合物,包括药学稀释剂和式IX的化合物,R29=H或C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基、=CHR31、-C(O)OR31、-C(O)R31、-CH2C(O)OR31、-CH2C(O)NHR31,其中R31是H或C1-C-10烷基、环烷基、或链烯基;R30=C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基;X5=-OR32或NHR32,其中R32是H、C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基,所述R32基团选择性地含有羰基、羧基、羧基酰胺基、醇基或醚基,所述R32基团进一步选择性地含有一个或多个卤素原子;条件是:当R29是=CH2时,X5不是OH。还公开了式IX范围内的化合物,及药物组合物用于体重减少、抗微生物、抗癌应用、抑制脂肪酸合酶和神经肽-Y,以及刺激肉碱棕榈酰转移酶-1活性的用途。
Description
发明背景
脂肪酸合酶
脂肪酸在细胞生理中具有三个主要作用。首先,它们是生物膜的构件,第二,脂肪酸衍生物起激素和细胞内信使的作用。第三,这一点对本发明特别重要,脂肪酸是燃料分子,能以三酰甘油的形式贮存在脂肪组织中,三酰甘油也被称为中性脂肪。
有四种重要的酶参与脂肪酸合成途径:脂肪酸合酶(FAS)、乙酰辅酶A羧酶(ACC)、苹果酸酶、柠檬酸裂合酶。主要的酶:FAS,催化前体丙二酰-辅酶A与乙酰-辅酶A的NADPH依赖性缩合,产生脂肪酸。NADPH是还原剂,通常在FAS反应循环中的两个点起主要电子供体的作用。其它三个酶(即就是ACC、苹果酸酶和柠檬酸裂合酶)产生必需的前体。其它酶,例如,生成NADPH的酶,也参与脂肪酸合成。
FAS具有酶学委员会(E.C.)编号No.2.3.1.85,也被称为脂肪酸合成酶,脂肪酸连接酶,其***名称为乙酰-辅酶A:丙二酰辅酶AC-酰基转移酶(去羧基,氧酰基和烯酰基-还原和硫代酸酯水解)。7种不同的酶-或催化域-参与脂肪酸的FAS催化合成:乙酰转酰酶、丙二酰转酰酶、β-酮脂酰合成酶(缩合酶),β-酮脂酰还原酶,β-羟酰基脱水酶,烯酰还原酶和硫酯酶(Wakil,S.J.,Biochemistry,28:4523-4530,1989)。这七种酶一起构成FAS。
尽管在低等生物如细菌和在高等生物如分支杆菌、酵母菌和人中FAS催化的脂肪酸合成是类似的,但存在一些重要区别。在细菌中,七种酶促反应是通过七种没有结合的独立多肽进行的。这种被分类为II型FAS。相反,在分支杆菌、酵母菌和人中的酶反应是通过多功能的多肽完成的。例如,酵母菌具有由两种独立的多肽构成的复合体,然而在分支杆菌和人中,所有的七种反应都是通过单一多肽完成的。这些被分类为I型FAS。
FAS抑制剂
已经表明,多种化合物能抑制脂肪酸合酶(FAS)。FAS抑制剂可由化合物抑制纯化的FAS酶活性的能力而鉴定的。FAS的活性可根据测量放射性标记前体向脂肪酸中的加入(即,乙酰辅酶A或丙二酰辅酶A)或根据分光光度法测量NADPH的氧化来检测(Dils,et al.,MethodsEnzymol.,35:74-83)。
表1,如下所示,列出了几种FAS抑制剂。
表1
脂肪酸合成途径的酶的代表性抑制剂
脂肪酸合酶抑制剂
1,3-二溴丙酮 浅蓝菌素
Ellman′s试剂(5,5′-二硫基双(2-硝基 苯基浅蓝菌素(phenyocerulenin)
苯甲酸),DTNB) 米拉索普
4-(4′-氯苄氧基)苄基烟酸盐(KCD-232) 碘乙酸酯
4-(4′-氯苄氧基)苯甲酸(MII) 苯基胂化氧
2(5(4-氯苯基)戊基)环氧乙烷-2-羧化物 锑酰葡糖酸钠
(POCA)和它的辅酶A衍生物 蜂毒肽
乙氧基甲酸酐 硫乳霉素
柠檬酸裂合酶抑制剂
苹果酸酶抑制剂
(-)羟基柠檬酸盐 高碘酸盐氧化的磷酸3-氨基吡啶腺嘌呤-二
(R,S)-S-(3,4-二羧基-3-羟基-3-甲基- 核苷酸
丁基)-辅酶A 5,5′-二硫代双(2-硝基苯甲酸)
S-羧基甲基辅酶A 对羟基苯甲酸汞
N-乙基马来酰亚胺
乙二酰硫羟酸酯如S-乙二酰谷胱甘肽
棉子酚
苯甲酰甲醛
2,3-丁二酮
溴代丙酮酸酯
孕烯诺龙
乙酰辅酶A羧化酶抑制剂
稀禾定 9-癸烯基-1-戊烯二酸
haloxyfop及其辅酶A酯 癸烯基-2-戊烯二酸
diclofop及其辅酶A酯 癸烯基-1-戊烯二酸
clethodim (S)-ibuprofenyl-辅酶A
alloxydim (R)-ibuprofenyl-辅酶A
trifop fluazifop及其辅酶A酯
祛酯酸 clofop
2,4-D甲氯丙酸 5-(十四烷氧基)-2-糠酸
茅草枯 β,β′-四甲基十六二酸
2-烷基戊二酸 tralkoxydim
2-十四基戊二酸(TDG) β,β伯-甲基-取代的2-辛基戊二酸
2-辛基戊二酸 取代的十六二酸(MEDICA 16)的
N6,O2-二-丁酰基环腺苷酸 游离或一硫代酯
N2,O2-二丁酰基环鸟苷酸 α-cyanco-4-羟基肉桂酸盐
5-(十四氧基)-2-糠酸 S-(4-溴基-2,3-二氧丁基)-辅酶A
辅酶A衍生物(TOFA) 对羟基苯甲酸汞(PHMB)
2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英 N6,O2-二丁酰基环腺苷酸
在脂肪酸合成途径中的四种酶中,FAS是抑制的优选靶点,因为FAS只在脂肪酸合成途经内起作用,而其它的三种酶参与其它的细胞功能。因此,其它三种酶中的一种的抑制剂更可能影响正常细胞。由FAS执行的七种酶促步骤中,缩合酶(即,β-酮酰基合成酶)和烯酰还原酶催化的步骤已经成为减少或阻止脂肪酸合成的抑制剂的最普通的候选者。FAS复合体的缩合酶的结构和功能被充分表征。缩合酶的活性位点包括关键的半胱氨酸硫醇,其是抗血脂剂,如,例如抑制剂浅蓝菌素的靶点。
优选的缩合酶抑制剂包括大量的化学化合物,包括烷基化剂、氧化剂、和能进行二硫化物交换的试剂。酶的结合口袋优选长链E,E,二烯。
首要的是,含有侧链双烯和表现出与硫醇盐阴离子反应性基团的试剂可能是良好的缩合酶抑制剂。浅蓝菌素[(2S,3R)-2,3-环氧-4-氧代-7,10十二碳二烯酰基酰胺]是一个例子:
浅蓝菌素与脂肪酸合酶的缩合酶的活性位点中关键的半胱氨酸硫醇基共价结合,灭活这一关键酶促步骤(Funabashi,et al.,J.Biochem.,105:751-755,1989)。尽管注意到浅蓝菌素具有其它的活性,但这些活性发生在可能不是人细胞相关模型的微生物中(如,真菌内的胆固醇合成的抑制,Omura(1976),Bacteriol.Rev.,40:681-697;或病毒内RNA合成的减少,Perez,et al.(1991),FEBS,280:129-133),发生在基本上更高的药物浓度(在5mg/ml的病毒HIV蛋白酶的抑制,Moelling,et al.(1990),FEBS,261:373-377)或可为内源性脂肪酸合成抑制的直接结果(B淋巴和巨噬细胞内抗原加工的抑制,Falo,et al.(1987),J.Immunol.,139:3918-3923)。一些数据显示,浅蓝菌素不特异性抑制蛋白的肉豆蔻酰化(Simon,etal.,J.Biol.Chem.,267:3922-3931,1992)。
更多一些的FAS抑制剂被公开于美国专利申请No.08/096,908和它的1994年1月24日申请的CIP中,其中公开的内容被引入本文作为参考。所包括的是脂肪酸合酶、柠檬酸裂合酶、辅酶A羧化酶及苹果酸酶的抑制剂。
Tomoda及其同事(Tomoda et.al.,Biochim.Biophys.Act 921:595-598 1987;Omura el.al.,J.Antibiotics 39:1211-1218 1986)描述了三氮菌素C(有时称WS-1228A),一种天然存在的酰基-辅酶A合成酶抑制剂,其是Streptomyces sp.,SK-189的产物。TriacsinC的化学结构是1-羟基-3-(E,E,E-2′,4′,7′-undecatrienylidine)三氮烯。8.7μM的三氮菌素C导致大鼠肝酰基辅酶A合成酶50%的抑制;相关化合物,三氮菌素A通过与长链脂肪酸竞争的机制抑制酰基辅酶A合成酶。酰基辅酶A合成酶的抑制对动物细胞是有毒的。Tomoda et al.(Tomoda el.al.,J.Biol.Chem.266:4214-4219,1991)教导1.0μM的三氮菌素C引起Raji细胞生长抑制,并显示出抑制Vero和Hela细胞的生长。Tomoda el.al.进一步教导酰基辅酶A合成酶是动物细胞中所必需的,以及酶的抑制具有致命效应。
美国专利No.5,981,575(被引入本文作为参考)显示了抑制脂肪酸合成、抑制肿瘤细胞生长和引起体重减少的一族化合物(γ-取代-α-亚甲基-β-羧基-γ-丁内酯)。在′575专利中公开的化合物用于治疗应用具有优于天然产物浅蓝菌素的几个优点:[1]它们不包含浅蓝菌素的高反应性环氧基,[2]它们在水性溶液中是稳定的和可溶解的,[3]它们可由两步合成反应生成,因此容易大量制备,和[4]它们易被氚化,达到生化和药理分析的高比活性。在′575专利中描述了为脂肪酸合成酶抑制剂的该族化合物的合成,以及它们作为处理表达FAS的肿瘤细胞的方法的应用,和它们作为减少体重的方法的应用。′575专利还公开了任一脂肪酸合酶抑制剂全身性减少脂肪细胞物质(脂肪细胞数量和大小)的应用,作为减少体重的方法。
小鼠和人中脂肪酸合成的主要部位是肝脏(参见Roncari,Can.J.Biochem.,52:221-230,1974;Triscari et al.,1985,Metabolism,34:580-7;Barakat et al.,1991,Metabolism,40:280-5)、泌乳期乳腺(参见Thompson,et al.,Pediatr.Res.,19:139-143,1985)和脂肪组织(Goldrick et al.,1974,Clin.Sci.Mol.Med.,46:469-79)。
脂肪酸合成抑制剂用作抗微生物剂
浅蓝菌素最初是作为可能的抗真菌剂抗生素从Cephalosporiumcaerulens培养液中分离的。结构上浅蓝菌素被表征为[(2S,3R)-环氧-4-氧代-7,10-反式,反式十二二酸酰胺]。显示它的作用机制是通过不可逆结合,抑制脂肪酸生物合成需要的缩合酶:β-酮脂酰基-ACP合酶。浅蓝菌素被分类为抗真菌剂,主要抗念球菌属(Candida)和Saccharomyces sp。而且,尽管发现它对结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)没有活性,但是表明抗某些细菌、放线菌类、分枝杆菌的一些体外活性。没有评价脂肪酸合成抑制剂,特别是浅蓝菌素对原生动物如鼠弓形体(Toxoplasma gondii)或其它感染性真核病原体如卡氏肺囊虫(Pneumocystis carini)、兰伯贾第虫(Giardialamblia)、Plasmodium sp.、***毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、锥虫属(Typanosoma)、利氏曼虫属(Leishmania)和血吸虫属(Schistosoma)的活性。
对治疗特别敏感的感染性疾病引起被感染的动物外部可接近的表面损害的疾病。外部可接近的表面包括通过非侵入性方法(不切开或刺破皮肤)可到达的所有表面,包括皮肤表面自身,粘膜,如覆盖鼻腔、口腔、胃肠道或泌尿生殖器表面的那些,和肺部表面如肺泡囊。易感疾病包括:(1)皮肤真菌病或皮肤癣,特别是由小孢子菌属(Microsporum),发癣菌属(Trichophyton),表皮癣菌属(Epidermophyton)或粘膜皮肤念珠菌(Mucocutaneous candidiasis)引起的;(2)mucotic角膜炎,特别是由曲霉属(Aspergillus),镰刀菌属(Fusarium)或念球菌属引起的;(3)阿米巴性角膜炎,特别是由棘阿米巴属(Acanthamoeba)引起的;(4)胃肠道疾病,特别是由兰伯贾第虫、内变形虫属(Entamoeba)、隐孢子虫属、Microsporidium或念珠菌属(在无免疫应答的动物内最普遍)引起的;(5)泌尿生殖器感染,特别是由白色念珠菌(candida albicans)或***毛滴虫引起的;和(6)肺病,特别是由结核分枝杆菌、曲霉属或卡氏肺囊虫引起的。对用脂肪酸合成抑制剂治疗敏感的生物包括结核分支杆菌,特别是多药耐受性菌株和原生动物如弓形体属(Toxoplasma)。
抑制脂肪酸合成的任意化合物可以用于抑制微生物细胞生长。然而,给予患者的化合物必须不对患者和靶微生物细胞同等毒。因此,选择仅仅或主要作用于靶微生物细胞的抑制剂是有益的。
依靠它们自身内源性合成的脂肪酸的真核微生物细胞表达I型FAS。这是通过以下两个事实显示的:FAS抑制剂是生长抑制的和外源性加入的脂肪酸可保护正常患者细胞而不保护这些微生物细胞免受FAS抑制剂作用。因此,阻止细胞脂肪酸合成的药剂可用于治疗感染。在真核生物中,脂肪酸是由利用底物乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A和NADPH的I型FAS合成的。因而,其它可将底物供入这种途径的酶也可能影响脂肪酸合成的速度,从而在依赖内源性合成的脂肪酸的微生物中是重要的。这些酶中任意一个的活性或表达的抑制,都将影响那些依靠内源性合成的脂肪酸的微生物细胞的生长。
不同生物中的I型FAS产物是不同的。例如,在真菌S.Cerevisiae中,产物主要是与辅酶A酯化的棕榈酸酯和硬脂酸酯(sterate)。在耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)中,产物是长度为16到24个碳的饱和脂肪酸辅酶A酯。这些脂类经常被进一步处理以满足细胞对多种脂类成分的需要。
在脂肪酸下游处理或利用中关键步骤的抑制可被期望抑制细胞功能,无论该细胞是依靠内源性脂肪酸还是应用从细胞外供给的脂肪酸,因此这些下游步骤的这类抑制剂对依靠内源性脂肪酸的微生物细胞可能不是充分选择性的。然而,已发现给予这种微生物细胞I型脂肪酸合成抑制剂,使它们对下游脂肪酸处理和/或应用的抑制剂的抑制作用更加敏感。因为这种协同作用,在脂肪酸合成抑制剂与一种或多种脂质生物合成和/或应用中下游步骤的抑制剂联合给药,将选择性地影响依靠内源性合成的脂肪酸的微生物细胞。优选的组包括FAS抑制剂和乙酰辅酶A羧化酶或FAS和MAS抑制剂。
当确定哺乳动物被表达I型FAS的生物的细胞感染时,或如果在来自患者的生物流体中发现了FAS时,可通过给予脂肪酸合成抑制剂来治疗该哺乳动物或患者(专利No.5,614,551)。
国际专利申请No.PCT/US01/05316中描述了抑制神经肽-Y降低食欲并刺激体重减少,其中公开的内容被引入本文作为参考。然而,该申请并没有描述或公开本申请中公开的任一化合物。
序列号为No.60/354,480的美国专利申请中描述了刺激肉碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)以刺激体重减少,其中公开的内容被引入本文作为参考。该申请也没有描述或公开本申请中公开的任一化合物。
美国专利No.5,759,837中描述了FAS抑制剂抑制癌细胞生长的应用,其中公开的内容被引入本文作为参考。该申请没有描述或公开在此公开的任一化合物。
发明概述
发现了新类型化合物,其具有多种治疗学上有价值的性质,如FAS-抑制、NPY-抑制、CPT-1刺激、引起体重减少的能力,以及抗癌和抗微生物特性。
本发明的还一个目的是通过给予一种包含药物稀释剂和式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物的药物组合物,提供一种引起动物和人中体重减少的方法,下面对它们作详细描述。
本发明的还一个目的是通过给予人或动物一种包含药物稀释剂和式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物的药物组合物,提供一种刺激CPT-1活性的方法。
本发明的还一个目的是通过给予一种包含药物稀释剂和式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物的药物组合物,提供一种抑制人或动物中神经肽Y合成的方法。
本发明的还一个目的是通过给予一种包含药物稀释剂和式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物的药物组合物,提供一种抑制人或动物中脂肪酸合酶活性的方法。
本发明的还一个目的是通过给予一种包含药物稀释剂和式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物的药物组合物,提供一种治疗人和动物中癌症的方法。
本发明进一步的目的是通过给予一种包含药物稀释剂和式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物的药物组合物,提供一种预防人和动物中癌细胞生长的方法。
本发明进一步的目的是通过给予一种包含药物稀释剂和式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物的药物组合物,提供一种抑制侵入性微生物细胞生长的方法。
附图简述
图1显示制备根据本发明的某些化合物的合成图。
图2显示制备根据本发明的某些化合物的合成图。
图3显示根据本发明的某些化合物抗肿瘤性质的体内测试结果。
图4显示根据本发明的不同化合物抗肿瘤性质的体内测试结果。
图5显示根据本发明的某些化合物体重减少的体内测试结果。
发明详述
本发明的化合物可以采用常规的方法制备。实施例中公开了许多化合物的合成。所述化合物可用于治疗肥胖、癌症或微生物引起(microbially-based)的感染。
本发明的一个实施方案是式I化合物:
其中R1=H、或C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、=CHR3、-C(O)OR3、-C(O)R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NHR3,其中R3是H或C1-C10烷基、环烷基、或链烯基;
R2=C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基;
X1=NHR4,其中R4是H、C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基,所述R4基团选择性地含有羰基、羧基、羧基酰胺基、醇基、或醚基,所述R4基团进一步选择性地含有一个或多个卤素原子。
在优选的实施方案中,R1是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、或=CH2。在更优选的实施方案中,R1是-CH3或=CH2。
在另一优选的实施方案中,R4是-CH2C(O)OR5或-CH2C(O)NHR5,其中R5是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基。
本发明的另一实施方案是式II化合物:
其中R6=H、或C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8、-CH2C(O)OR8、-CH2C(O)NHR8,其中R8是H或C1-C10烷基、环烷基或链烯基;
R7=C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基;
X2=NHR9,其中R9是H、C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基,所述R9基团选择性地含有羰基、羧基、羧基酰胺基、醇基或醚基,所述R9基团进一步选择性地含有一个或多个卤素原子;
条件是:当R6是-CH3,且R7是n-C13H27时,X2不是-NHC2H5。
在优选的实施方案中,R6是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。在更优选的实施方案中,R6是-CH3。
在另一优选的实施方案中,R9是-CH2C(O)OR10或-CH2C(O)NHR10,其中R10是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
本发明的另一实施方案是式III化合物:
其中
R11=H、或C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、=CHR13、-C(O)OR13、-C(O)R13、-CH2C(O)OR13、-CH2C(O)NHR13,其中R13是H或C1-C10烷基、环烷基或链烯基;
R12=C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基;
X3=OR14,其中R14是C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基,所述R14基团选择性地含有羰基、羧基、羧基酰胺基、醇基或醚基,所述R14基团进一步选择性地含有一个或多个卤素原子。
在优选的实施方案中,R11是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基、或=CH2。在更优选的实施方案中,R11是-CH3或=CH2。
在另一优选的实施方案中,R14是-CH2C(O)OR15或-CH2C(O)NHR15,其中R15是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
本发明的另一实施方案是式IV化合物:
其中
R16=H或C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、-C(O)OR18、-C(O)R18、-CH2C(O)OR18、-CH2C(O)NHR18、其中R18是H或C1-C10烷基、环烷基、或链烯基;
R17=C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基;
X4=OR19,其中R19是C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基,所述R19基团选择性地含有羰基、羧基、羧基酰胺基、醇基或醚基,所述R19基团进一步选择性地含有一个或多个卤素原子;
条件是:当R16是-CH3,且19是-CH3时,R17不是取代或未取代的苯基、-nC3H7、-nC5H11或-nC13H27,
并且,进一步的条件是:当R16是H且R19是-CH3时,R17不是取代或未取代的苯基、或-CH3,并且当R16是H且R19是-CH2CH3时,R17不是-iC3H7或取代或未取代的苯基。
在优选的实施方案中,R16是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基。在更加优选的实施方案中,R16是-CH3。
在另一优选的实施方案中,R18是-CH2C(O)OR20或-CH2C(O)NHR20,其中R20是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
本发明的另一实施方案是式V化合物:
其中
R21=C2-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、=CHR23、-C(O)OR23、-C(O)R23、-CH2C(O)OR23、-CH2C(O)NHR23,其中R23是H或C1-C10烷基、环烷基、或链烯基,但当R21是=CHR23时,R23不是H;
R22=C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基;
条件是:当R21是-COOH时,R22不是-CH3、-nC5H11或C13H27,并且进一步的条件是:当R21是-CH2COOH时,R22不是-CH3、-CH2CH3或-iC5H11,以及进一步的条件是:当R21是=CHCH3时,R22不是n-C5H11。
在优选的实施方案中,R21是C2-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
本发明的另一实施方案是式VI化合物:
其中:
R24=C2-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、C(O)OR26、-C(O)R26、-CH2C(O)OR26、-CH2C(O)NHR26、,其中R26是H或C1-C10烷基、环烷基、或链烯基;
R25=C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基;
条件是:当R24是-COOH时,R25不是-CH3、-nC5H11、或C13H27,并且进一步地条件是:当R24是-CH2COOH时,R25不是-CH3、-CH2CH3、或-iC5H11。
在优选的实施方案中,R21是C2-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
本发明的另一实施方案是式VII化合物:
其中R27=C3-C4烷基、C6-C10烷基、C12烷基、C14烷基、C16-C20烷基。
本发明的另一实施方案是式VIII的化合物:
其中R28是C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基,条件是:R28不是-CH3、-nC3H7、-nC11H23或-nC13H27。
本发明的另一实施方案是包括药学稀释剂和式I、1I、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物的药物组合物:
R29=H或C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基、=CHR31、-C(O)OR31、-C(O)R31、-CH2C(O)OR31、-CH2C(O)NHR31,其中R31是H或C1-C10烷基、环烷基、或链烯基;
R30=C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基;
X5=-OR32或-NHR32,其中R32是H、C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基,所述R32基团选择性地含有羰基、羧基、羧基酰胺基、醇基或醚基,所述R32基团进一步选择性地含有一个或多个卤素原子;
条件是:当R29是=CH2时,X5不是-OH。
在优选的实施方案中,R29是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、或=CH2。在更优选的实施方案中,R29是-CH3或=CH2。
在另一优选的实施方案中,R32是-CH2C(O)OR33或-CH2C(O)NHR33,其中R33是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
本发明的组合物可以以单元剂量形式给予人和其它动物,比如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或混悬液、口服溶液或混悬液、包含有适量化合物的水包油或油包水乳液、栓剂或流体悬浮液或溶液。在本说明书中,使用的术语“药物稀释剂”和“药物载体”具有相同的意思。口服给药,可制备成固体或流体单元剂量形式。制备固体组合物,如片剂,该化合物可以与常规组分如滑石粉、硬脂酸镁、磷酸二钙、硅酸铝镁、硫酸钙、淀粉、乳糖、***胶、甲基纤维素及作为药学稀释剂或载体的功能上类似的材料混合。胶囊是通过将化合物与惰性药学稀释剂混合并将混合物填充入合适大小的硬明胶胶囊中而制备的。软明胶胶囊是通过将化合物与可接受的植物油、轻液体石蜡或其它的惰性油的浆液由机器包囊而制备的。
可制备成流体单元剂量形式或口服给药如糖浆、酏剂和悬浮剂。该形式与糖、芳香调味剂和防腐剂一起溶于水性载体中制成糖浆。混悬液可借助于***胶、黄芪胶、甲基纤维素等助悬剂用水性载体制备。
采用化合物和灭菌载体可制备肠胃外给药流体单元剂量形式。在制备溶液中,可将化合物溶于注射用水中,过滤灭菌,然后装入适合的小瓶或安瓿中封口。可将辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。将组合物装入小瓶后,冷冻组合物,真空除水,然后可以称重小瓶中的冷冻粉末,在使用前重构。
预期的本发明化合物的临床治疗适应症包括:(1)由侵入性微生物如葡萄球菌属(Staphylococci)和肠球菌属(Enterococci)引起的感染;(2)细胞过度表达脂肪酸合酶的许多组织中出现的癌症;(3)摄取过量热量引起的肥胖。治疗剂量和时间将取决于多种因素,包括(1)患者的年龄、体重和器官功能(如肝和肾功能);(2)待治疗的疾病过程的属性和程度,及任何存在的共同发病和服用的伴随药物,和(3)药物相关参数如产生治愈所需的给药途径、给药频率和持续时间及药物的治疗指数。总之,选择剂量以获得血清水平1ng/ml到100ng/ml,实现在靶位获得大约1μg/ml到10μg/ml有效浓度的目标。
实施例
通过下述实施例来阐述,但不限制本发明。
如下所述合成了根据本发明的一系列化合物。某些化合物的生物活性描述如下:测试化合物:(1)纯化的人FAS的抑制,(2)整细胞中脂肪酸合成活性的抑制,(3)对培养的MCF-7人乳腺癌细胞的细胞毒性,已知这种细胞具有高水平的FAS和脂肪酸合成活性,采用结晶紫和XTT测定法,和(4)抗微生物活性。选择具有低水平细胞毒性的化合物,然后测试Balb/C小鼠体重减少。此外,在Balb/C小鼠中测试来自表现出明显体重减少和低水平细胞毒性组的代表性化合物对脂肪酸氧化、和肉碱棕榈酰基转移酶-1(CPT-1)活性、以及通过Northern分析的下丘脑NPY表达的影响。还测试了某些化合物抗革兰氏阳性和/或阴性菌的活性。还测试了某些化合物体内抗肿瘤活性。
化合物的制备
(±)-α-亚甲基-γ-丁内酯-5-辛基-4-烯丙基酰胺(1)。将三(2-氧代-3-噁唑啉基)氧化膦1(91.7mg,0.2mmol)、烯丙胺(12μl,0.2mmol))和NEt3(0.04mL,0.3mmol)加到(±)-α-亚甲基-γ-丁内酯-5-辛基-4-羧酸(C75),(40mg,0.16mmol)的CH3CN(0.9mL)溶液中,允许溶液在室温下搅拌30分钟。将混合物倒入NH4Cl(sat)/1N HCl(10mL,3∶1)溶液中,用Et2O(3×15mL)提取。干燥(MgSO4)合并的有机物,过滤,蒸发并色谱分析(35%EtOAc/己烷),得到纯的1(26.2mg,54%):mp.66-68℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84(t,J=6Hz,3H),1.23(m,11H),1.34-1.47(m,1H),1.60-1.71(m,2H),3.43-3.46(m,1H),3.87(dt,J=1.4,5.7Hz,2H),4.74(dt,J=5,7Hz,1H),5.12(d,J=10.6Hz,1H),5.16(d,J=17.3Hz,1H),5.72-5.85(m,1H),5.76(d,J=2.6Hz,1H),6.34(d,J=2.6Hz,1H),6.50(bs,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.0,22.6,24.9,29.1,29.2,29.4,31.8,35.9,42.3,52.2,80.5,117.0,124.3,133.5,135.4,168.6,168.6。IR(NaCl)2922,1771,1756,1642,1557cm-1。C17H27NO3的分析计算值:C,69.5;H,9.28;实测值:C,69.5;H,9.09。
(±)-α-亚甲基-γ-丁内酯-5-己基-4-烯丙基酰胺(2)。按照上述步骤,由(±)-α-亚甲基-γ-丁内酯-5-己基-4-羧酸(60mg,0.27mmol)与烯丙胺(33μl,0.29mmol)开始,经急骤色谱(30-40%EtOAc/己烷)后,得到2(51.8mg,74%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=6Hz,3H),1.26-1.52(m,8H),1.63-1.77(m,2H),3.40-3.43(m,1H),3.91(app tt,J=5.76,1.44Hz,2H),4.72-4.78(m,1H),5.14-5.20(m,2H),5.75-5.87(m,1H),5.78(d,J=2.4Hz,1H),5.93(bt,11H),6.41(d,J=2.9Hz,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ13.7,22.3,24.7,28.8,31.5,35.9,42.3,52.4,80.3,116.9,123.9,133.5,135.6,168.4,168.5.IR(NaCl)2923,1755,1641,1557cm-1。C15H23NO3的分析计算值:C,67.9;H,8.74;实测值:C,67.8;H,8.67。
(±)-α-亚甲基-γ-丁内酯-5-丁基-4-烯丙基酰胺(3)。按照上述步骤,由(±)-α-亚甲基-γ-丁内酯-5-丁基-4-羧酸(100mg,0.50mmol)与烯丙胺(41μl,0.55mmol)开始,经急骤色谱(30-40%EtOAc/己烷)后,得到3(68mg,57%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=6Hz,3H),1.28-1.50(m,4H),1.66-1.74(m,2H),3.41-3.45(m,1H),3.90(app tt,J=5.7,1.4Hz,2H),4.72-4.78(m,1H),5.14-5.20(m,2H),5.74-5.87(m,1H),5.78(d,J=2.5Hz,1H),6.12(bt,1H),6.39(d,J=2.8Hz 1H);13C NMR(75MHz,CDC13)δ13.6,22.2,26.8,35.5,42.3,52.5,80.3,117.0,123.9,133.5,135.5,168.3,168.5。IR(NaCl)2958,1768,1652,1548。C13H19NO3的分析计算:C,65.8;H,8.07;实测值:C,65.8;H,8.07。
(±)-α-亚甲基-γ-丁内酯-5-辛基-4-羧基-甲基氨基乙酸酯(4)。按照上述步骤,由C75(39mg,0.15mmol)与甲基氨基乙酸酯盐酸盐(20mg,0.16mmol)开始,经急骤色谱(35%EtOAc/己烷)后,得到4(28mg,56%)。mp.94.5-95.5℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=6.9Hz,3H),1.23(s,11H),1.41-1.49(m,1H),1.63-1.74(m,2H),3.46-3.49(m,1H),3.75(s,3H),3.97-4.14(dd,J=5.4,8Hz,2H),4.75(dt,J=5.7,7Hz 1H),5.88(d,J=2Hz,1H),6.41(d,J=2Hz,1H),6.55(bs,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.1,22.6,24.8,29.2,29.2,29.4,31.8,35.8,41.4,52.0,52.6,80.2,124.8,134.9,168.6,169.0,169.9。IR(NaCl)2915,1768,1737,1644cm-1;C17H27NO5的分析计算值:C,62.7;H,8.36;实测值:C,62.7;H,8.27。
(±)-α-亚甲基-γ-丁内酯-5-辛基-4-羧基-叔-丁基-氨基乙酸酯(5)。按照上述步骤,由C75(100mg,0.39mmol)与叔-丁基氨基乙酸酯盐酸盐(66mg,0.4mmol)开始,经急骤色谱(35%Et2O-30%EtOAc/己烷)后,得到5(108mg,75%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84(t,J=6.8Hz,3H),1.25(s,12H),1.44(s,9H),1.65-1.73(m,2H),3.44-3.48(m,1H),3.92-3.95(dd,J=3.6,5Hz,2H),4.76(dt,J=5.7,7Hz,1H),5.88(d,J=2Hz,1H),6.41(d,J=2Hz,1H),4.47(bt,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ13.9,22.5,24.8,28.0,29.1,29.2,29.3,31.7,35.8,42.2,51.9,80.2,82.6,124.6,135.1,168.5,168.6,168.8。C20H33NO6的分析计算值:C,65.4,H,9.05;实测值:C,65.3;H,9.02。
(±)-α-亚甲基-γ-丁内酯-5-辛基-4-羧基-氨基乙酸酯(6)。向化合物5(100mg,0.27mmol)的CH2CI2(2.0mL)溶液中加入TFA(1.3mL),允许溶液在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂后,柱色谱分析(50%EtOAc/2%CH3CO2H/己烷),获得纯的6(61mg,73%)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ0.82(t,J=7Hz,3H),1.22(s,10H),1.28-1.38(m,2H),1.57-1.69(m,2H),3.55-3.59(m,2H),3.78-3.95(ab-q,J=17Hz,2H),4.63(qapp,J=6.4Hz,1H),4.88(bs,1H),5.87(d,J=2.6Hz,1H),6.19(d,J=2.6Hz,1H)。13C NMR(75MHz,MeOD)δ14.6,23.8,26.1,30.5,30.5,30.6,33.2,36.6,42.2,52.8,81.7,124.8,137.4,170.8,]72.6,172.5.IR(NaCl)2915,1769,1731,1644cm-1.C16H25NO5分析计算值:C,61.7;H,8.09;实测值:C,61.7;H,8.05。
(±)-α-亚甲基-γ-丁内酯-5-辛基-4-羧酸乙醇酰胺(7)。按照上述步骤,由C75(30mg,0.12mmol)与乙醇胺(7.8μl,O.13mmol)开始,经急骤色谱(50%EtOAc/己烷-100%EtOAc/2%CH3CO2H)后,得到7(32mg,91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=6.9Hz,3H),1.24(s,10H),1.35-1.48(m,2H),1.64-1.75(m,2H),3.40-3.57(m,3H),3.74(t,J=5Hz,2H),4.73-4.79(dt,J=5.7,7Hz,1H),5.82(d,J=2Hz,1H),6.42(d,J=2Hz,1H)。
(8,9)向C75(100mg,0.39mmol)的EtOAc(3.0mL)溶液中加入Pd(30mg,10%在碳上),并通H2(50psi)2小时。通过C盐过滤混合物,蒸发得到非对映异构体的混合物(1.8∶1,反式9:顺式8)。柱色谱(20%EtOAc/2%CH3CO2H/己烷)得到分开的具有不可分的异构化副产物的反式对映异构体(9∶10,3.8∶1,59.5mg)和纯的顺式异构体(8,32.7mg,)(总产率92%)。
(±)-α-甲基-γ-丁内酯-5-辛基-4-羧酸(反式非对映体)(9)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7Hz,3H),1.23(s,10H),1.31(d,J=7Hz,3H),1.41-1.50(m,2H),1.64-1.69(m,2H),2.62-2.69(dd,J=9.6,11.3Hz,1H),2.91-3.0(dq,J=11.3,7Hz,1H),4.42-4.49(td,J=4,9Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ13.9,14.5,22.6,25.2,29.1,29.2,29.3,31.8,32.7,39.9,53.9,79.5,176.0,176.9。C14H24O4Na+(M+Na+)的HRMS(ES)m/z计算值279.1566,观察值279.1562。
(±)-α-甲基-γ-丁内酯-5-辛基-4-羧酸(顺式非对映体)(8)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=6.9Hz,3H),1.25(bs,10H),1.29(d,J=7.4Hz,3H),1.36-1.49(m,2H),1.63-1.71(m,2H),3.14(dd,J=6,9Hz,1H),3.02(dq,J=7,9Hz,1H),4.69(qapp,J=6.3Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ11.8,14.0,22.6,25.3,29.1,29.2,29.3,31.8,34.7,37.0,49.9,79.5,175.4,177.3。C14H24O4Na+(M+Na+)的HRMS(ES)m/z计算值为279.1566,观察值279.1568。
(±)-α-甲基-γ-丁内酯-5-辛基-4-羧酸烯丙基酰胺(11)。按照上述步骤,由9(52mg,0.20mmol)与烯丙基胺(16μl,0.22mmol)开始,经急骤色谱(40%Et2O/己烷-30%EtOAc/己烷)后,得到11(30mg,51%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7Hz,3H),1.23-1.30(m,13H),1.38-1.49(m,2H),1.6 1-1.69(m,2H),2.29-2.36(dd,J=9.3,11.3 Hz,1H),3.00-3.09(dq,J=7,11Hz,1H),3.92(tt,J=1.5,5.7Hz,2H),4.45-4.52(m,1H),5.15-5.22(dd,J=10,17Hz,2H),5.76-5.88(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ13.9,14.0,22.6,25.4,29.1,29.3,29.3,31.8,34.7,40.5,42.2,57.4,80.4,116.9,133.5,169.3,177.4。C17H29NO3Na+(M+Na+)的HRMS(ES)m/z计算值318.2039,观察值318.2040。
(±)-α-甲基-γ-丁内酯-5-辛基-4-羧酸烯丙基酰胺(12)。按照上述步骤,由8(32mg,0.12mmol)与烯丙基胺(10μl,0.13mmol)开始,经急骤色谱(40%Et2O/己烷-30%EtOAc/己烷)后,得到12(20mg,53%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7Hz,3H),1.21-1.25(m,13H),1.41-1.47(m,2H),1.58-1.67(m,2H),2.81-2.91(m,2H),3.83-3.96(tt,J=1.5,5Hz,2H),4.71-4.77(m,1H),5.13-5.21(dd,J=10,17Hz,2H),5.75-5.87(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ11.5,14.0,22.6,25.4,29.1,29.2,29.4,31.8,34.8,37.4,42.0,51.2,80.3,116.9,133.8,169.1,177.9。C17H29NO3Na+(M+Na+)的HRMS(ES)m/z计算318.2039;观察值318.2041。
3-甲基-5-辛基-5-氧代-2,5-二氢-呋喃-3-羧酸烯丙基酰胺(13)。按照上述步骤,由3-甲基-5-辛基-5-氧代-2,5-二氢-呋喃-4-羧酸(46mg,0.18mmol)与烯丙基胺(14μl,0.19mmol)开始,经急骤色谱(40%EtOAC/己烷)后,得到13(30mg,55%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=6.9Hz,3H),1.22(s,10H),1.46-1.55(m,2H),1.90-1.95(m,2H),2.04(s,3H),4.02(td,J=1.4,5.7Hz,2H),5.13-5.15(m,1H),5.18-5.25(dd,J=10.6,17.3Hz,2H),5.80-5.92(ddt,J=10.3,17,5.7Hz,1H),6.07(t,J=1.4Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ10.3,14.0,22.6,24.8,29.1,29.2,29.3,31.8,32.7,42.0,81.7,117.5,128.8,133.1,153.7,162.1,173.3。C17H27NO3Na+(M+Na+)的HRMS(ES)m/z计算值316.1883,观察值316.1895。
参考文献:1.Kunieda,T.;Nagamatsu,T.;Higuchi,T.Hirobe,M.Tetrahedron Lett.1988,29,2203-2206。
生物学和生物化学方法
从ZR-75-1人乳腺癌细胞中纯化FAS
从培养的获自美国典型培养物中心的ZR-75-1人乳腺癌细胞中纯化人FAS。修改自1981年Linn等和1994年Kuhajda等的所述方法,利用低渗裂解、连续聚乙二醇(PEG)沉淀和阴离子交换色谱。在37℃,5%CO2下,在含10%胎牛血清、青霉素和链霉素的RPMI培养基中培养ZR-75-1细胞。
将十个T150***汇合细胞用1.5ml裂解缓冲液(20mM Tris-HCI,pH7.5,1mM EDTA,0.1mM苯甲基磺酰氟(PMSF),0.1%Igepal CA-630)溶解和在冰上匀浆20次的dounce裂解。在JA-20转动件(Beckman)中,在4℃以20,000rpm离心裂解产物30分钟,用裂解缓冲液使上清液至42ml。将50%PEG 8000的裂解缓冲溶液缓慢地加到上清液中,使得终浓度为7.5%。在4℃摇动60分钟后,在JA-20转动件(Beckman)中,在4℃以15,000rpm离心溶液30分钟。然后往上清液中加入固体PEG 8000,使终浓度为15%。摇动和如上重复离心,将吐弃块重新悬浮在10ml缓冲液A(20mM K2HPO4,pH7.4)中,在4℃下过夜。在0.45μM过滤之后,将蛋白质溶液应用到Mono Q 5/5阴离子交换柱(Pharmacia)上。用缓冲液A以1ml/分钟洗柱15分钟,用60分钟内线性60-ml梯度至1M KCl洗脱结合的物质。FAS(MW-270kD)通常在0.25M KCl三个0.5ml的组分洗脱出,使用以考马斯G250染色(Bio-Rad)的4-15%SDS-PAGE鉴定这些组分。根据制造商的说明,用考马斯加蛋白质分析试剂(Pierce),以BSA作为标准,测定FAS蛋白质浓度。该方法得到基本上纯的FAS制备物(>95%),如通过考马斯-染色的凝胶判定。
FAS酶活性的测量和化合物IC50的测定
在96孔板中,通过分光光度法以OD340监测丙二酰-辅酶A依赖性NADPH氧化来测量FAS的活性(Dils等和Arslanian等,1975)。每孔含有2μg纯化的FAS、100mM K2HPO4、pH6.5,1mM二硫苏糖醇(Sigma)和187.5μMβ-NADPH(Sigma)。以2、1和0.5mg/ml在DMSO溶液中制备抑制剂的储备液,使得当每孔加入1μl储备液时,终浓度为20、10和5μg/ml。对于每次试验,使用浅蓝菌素(Sigma)作为阳性对照,它与DMSO对照、抑制剂和空白(不含FAS酶)都是-式两份。
在Molecular Devices SpectraMax Plus分光光度计上进行该试验。将含有FAS、缓冲液、抑制剂和对照的板放入加热至37℃的分光光度计中。运用动力学程序,将双份含有100μl 100mM K2HPO4,pH6.5的孔作为空白对照,在OD340处每隔10秒读数,读数5分钟,测量任何丙二酰-辅酶A非依赖性NADPH氧化。从分光光度计中取出板,除了空白外,向每孔中加入丙二酰-辅酶A(每孔终浓度为67.4uM)和乙酰-辅酶A(每孔终浓度为61.8μM)。如上所述,再次用动力学程序读板以测量丙二酰-辅酶A依赖性NADPH氧化。丙二酰-辅酶A依赖性和非丙二酰-辅酶A依赖性NADPH氧化的ΔOD340之间的差就是特异FAS活性。因为FAS制备物的纯度,非丙二酰-辅酶A依赖性NADPH氧化可以忽略不计。
通过对每个被测抑制剂浓度的ΔOD340值绘图,进行线性回归和求解最佳拟合线、r2值和95%置信区间来测定化合物的抗FAS IC50。产生50%FAS抑制的化合物浓度为IC50。用SOFTmax PRO软件(MoleCularDevices)绘制每个化合物浓度的ΔOD340值对时间的曲线图。线性回归、最佳拟合线、r2和95%置信区间的求解是用Prism Version 3.0(GraphPad Software)计算的。
结晶紫细胞生长试验
结晶紫试验测量细胞生长但不测量细胞毒性。该试验使用结晶紫对在96孔板上的固定细胞染色,随后溶解并在分光光度计上测量OD490值。OD490值对应每被测量单位时间的细胞生长。用目的化合物或载体对照处理细胞,计算每个化合物的IC50值。
为测量具体化合物对癌细胞的细胞毒性,将每孔5×104个MCF-7人乳腺癌细胞(从美国典型培养物中心获得)置于24孔板中的含10%牛胎血清、青霉素和链霉素的DMEM培养基中。在37℃和5%CO2下过夜培养之后,将溶于DMSO中的待测试化合物,以下面的浓度往孔中加1μl体积:50、40、30、20和10μg/ml一式三份。如果需要,测试另外的浓度。往一式三份孔中加入1μl DMSO作为载体对照。一式三份以5和10μg/ml使用C75作为阳性对照。
孵育72小时后,每孔中的细胞用0.5ml的结晶紫染色剂(0.5%的25%甲醇)染色。10分钟后,清洗孔,风干,然后用0.5ml 10%的十二烷基硫酸钠振荡2小时溶解。从每孔中转移100μl至96孔板中,在Molecular Device s SpectraMax Plus Spectrophotometer上在OD490处读板。平均OD490值用SOFTmax Pro Software(Molecular Devices)计算,用Prism version 3.02(Graph Pad Software,San Diego)通过线性回归分析测定IC50值。
XTT细胞毒性试验
XTT试验是[51Cr]释放细胞毒性试验的一种非放射性替代。XTT是一种四唑盐,它只被代谢活泼、活细胞还原成甲臢染料。以分光光度法测量XTT的还原为OD490-OD650。
为测量具体化合物对癌细胞的细胞毒性,将每孔9×103个MCF-7人乳腺癌细胞(从美国典型培养物中心获得)置于96孔板中的含10%牛胎血清、胰岛素、青霉素和链霉素的DMEM培养基中。在37℃和5%CO2下过夜培养之后,将溶于DMSO中的待测化合物,以下面的浓度往孔中加1μl体积:80、40、20、10、5、2.5、1.25和0.625μg/ml一式三份。如果需要,测试另外的浓度。往一式三份孔中加入1μlDMSO作为载体对照。一式三份以40、20、10、15、12.5、10和5μg/ml使用C75作为阳性对照。
孵育72小时后,按照制造商的说明,将细胞与XTT试剂(细胞增殖试剂盒II(XTT)Roche)一起孵育4小时。在Molecular DevicesSpectraMax Plus分光光度计上在OD490和OD650处读板。含有XTT试剂但不含细胞的三个孔作为板空白。以OD490-OD650报告XTT数据。平均值与平均值的标准误差是用SOFTmax Pro软件(Molecular Dynamics)计算的。
化合物的IC50被定义为与对照相比导致OD490-OD650值50%减小的药物浓度。通过SOFTmax PRO软件(Molecular Devices)计算每个化合物浓度的OD490-OD650。IC50是通过线性回归,将以对照百分比表示的FAS活性对药物浓度作图来计算的。线性回归、最佳拟合线、r2和95%置信区间使用Prism Version 3.0(Graph Pad Software)测定。
掺入总脂的[14C]醋酸酯的测量和化合物IC50的测定
该试验测量向总脂中[14C]醋酸酯的掺入,是脂肪酸合成途径活性的体外测量。用它体外测量脂肪酸合成的抑制。
将按照上面方法培养的MCF-7人乳腺癌细胞,以每孔5×104个细胞置入24孔板中。过夜孵育之后,以5、10和20μg/ml的浓度一式三份加入溶于DMSO中的待测化合物,如果需要,用更低的测试浓度。向一式三份孔中加入DMSO作为载体对照。一式三份以5和10μg/ml使用C75作为阳性对照。孵育4小时后,往每个孔中加入0.25μCi的[14C]醋酸酯(10μl体积)。
另外孵育2小时后,从孔中吸出培养基,然后往每孔中加入800μl氯仿∶甲醇(2∶1)和700μl 4mM MgCl2。将每孔中的内容物转移至1.5mlEppendorf管中,在高速Eppendorf微型离心机5415D中全速离心2分钟。在移去水层(上层)后,向每管中加入另外700μl氯仿∶甲醇(2∶1)和500μl 4mM MgCl2,然后按照上面的方法离心1分钟。用Pasteur移液管移出水层,弃去。向每管中加入另外400μl氯仿∶甲醇(2∶1)和200μl 4mM MgCl2,然后离心并弃去水层。将下层(有机)相转移至闪烁瓶中,在40℃N2气下干燥。一经干燥,加入3ml闪烁剂(APB#NBC5104),对小瓶进行14C计数。用Beckman闪烁计数仪计算一式三份的平均cpm值。
化合物的IC50被定义为与对照相比导致向脂中掺入的[14C]醋酸酯50%减少的药物浓度。这是通过绘制每个待测抑制剂浓度的平均cpm图,进行线性回归和求解最佳拟合线、r2值和95%置信区间而测定的。用Beckman闪烁计数仪(Model LS6500)计算每个化合物浓度的平均cpm值。线性回归、最佳拟合线、r2和95%置信区间的求解通过PrismVersion 3.0(Graph Pad Software)来计算。
肉碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)试验
CPT-1催化长链脂肪酸由酰基-辅酶A向酰基-肉碱的ATP依赖性转移,丙二酰-辅酶A抑制该转移。由于CPT-1活性需要线粒体膜,所以在可渗透化的细胞或线粒体中测量酶活性。该测试使用可渗透化的细胞来测量[甲基-14C]L-肉碱向有机可溶的酰基-肉碱衍生物的转移。
以106个细胞将MCF-7细胞放入24孔板中的含有10%胎牛血清的DMEM中,对照、药物和丙二酰-辅酶A一式三份。开始测试前两小时,以由10mg/ml DMSO中的储备溶液制备的所示浓度加入药物,载体对照由DMSO组成,不含药物。由于丙二酰-辅酶A不能进入完整的细胞,所以仅将它加入到尚未与药物预孵育的细胞测试缓冲液中。37℃孵育过夜后,取出培养基并替换为700μl的测试缓冲液,该缓冲液由50mM咪唑、70mM KCl、80mM蔗糖、1mM EGTA、2mM MgCl2、1mM DTT、1mM KCN、1mM ATP、0.1%不含脂肪酸的牛血清白蛋白、70μM棕榈酰-辅酶A、0.25μCi[甲基-14C]L-肉碱、40ug洋地黄皂甙组成,具有药物、DMSO载体对照或20μM丙二酰-辅酶A。测试缓冲液中的药物和DMSO的浓度与2小时预孵育中采用的相同。37℃孵育6分钟后,加入500μl冰冷4M高氯酸终止反应。然后收获细胞,并在13000×g离心5分钟。用500μl的冰冷2mM高氯酸清洗吐弃块,并再次离心。将得到的吐弃块再悬浮在800μldH2O中,然后用150μl丁醇提取。丁醇相通过液体闪烁计数并代表酰基肉碱衍生物。
新FAS抑制剂的体重减少筛选
利用Balb/C小鼠(Jackson实验室)进行最初的体重减少筛选。在温度和12小时白天/黑夜循环的房间内饲养动物,并且自由供给小鼠食物和水。每种测试化合物和载体对照利用三只小鼠,每个试验一式三份。关于实验,将每种测试化合物的小鼠分开饲养,三只小鼠一笼。用DMSO稀释化合物,当给药剂量为30mg/kg时,化合物被稀释为10mg/ml,当给药剂量为60mg/kg时被稀释为30mg/ml,并且腹膜内注射小鼠大约100μlDMSO中的60mg/kg或者单独注射载体。每天观察小鼠并且称重;用Excel(Microsoft)计算平均体重和标准误差。实验继续直到动物达到它们的预处理体重为止。在利用饲养在代谢笼中的动物中测试选择化合物。
图5显示了体重减少的一些体内试验结果。动物的剂量与筛选试验的一致,一个代谢笼中三只动物。每天测量动物的体重、水和食物的消耗以及尿和粪便的产生。在0天以所示剂量的化合物或者等体积的载体(DMSO)对照处理以小鼠粮维持的三只瘦Balb/C小鼠(Harlan)。将化合物6溶解在40μl的DMSO中,而将化合物8溶解在60μl DMSO中。全部腹膜内注射。在所示的天测量体重。误差线表示平均值的标准误差。
抗微生物性质
利用培养液微稀释试验来评价所述化合物的抗微生物活性。以两倍连续稀释来测试化合物,并将抑制可视生长的浓度(10%对照的OD600)定义为MIC。测试的微生物包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(ATCC#29213),粪肠道球菌(Enterococcus faecalis)(ATCC#29212),绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC#27853),和大肠杆菌(Escherichia coli)(ATCC#25922)。该试验是在两种生长培养基,Mueller Hinton培养液和Trypticase Soy培养液中进行的。
由在含有10%甘油的T大豆培养液中维持的冰冻原液接种血液(T大豆/5%绵羊血)琼脂板并在37℃孵育过夜。将菌落悬浮在无菌培养液中,以便浑浊度符合O.5McFarland标准的混浊度。将接种物使用无菌培养液(Mueller Hinton或Trypticase soy)稀释1∶10,96孔板的每孔分散195μl。将溶于DMSO中的测试化合物,以下列浓度加入孔中5μl体积:25、12.5、5.25、3.125、1.56和0.78μg/ml,一式两份。如果需要,测试另外的浓度。加入复制孔的5μl DMSO为载体对照。在每次操作中包括阳性对照化合物、万古霉素(粪肠道球菌和金黄色葡萄球菌)与托普霉素(大肠杆菌和绿脓杆菌)的连续稀释。
37℃孵育24小时后,在Molecular Devices SpectraMax Plus分光光度计上在OD600处读板。用SOFTmax Pro Software(MolecularDevices)计算平均OD600值,使用Prism version 3.02(Graph PadSoftware,San Diego)通过线性回归分析测定MIC值。MIC被定义为产生与载体对照读数10%相等的OD600读数所需的化合物浓度。抗肿瘤活性的体内测试
使用人结肠癌细胞系,HCT-166在nu/nu雌性小鼠(Harlan)中的皮下侧面异种移植研究化合物1的体内抗肿瘤作用。所有动物试验遵守规定的动物保护指南。从补充有10%FBS的DMEM中的培养物中将107个HCT-116细胞(~0.1ml细胞叠集),异种移植到20只无胸腺小鼠体内。接种后大约3天,当可测量的肿瘤发育时,处理开始。将化合物1(10mg/kg)稀释到40μl DMSO中,腹膜内注射(i.p.)处理。在箭头所示的天,11只动物接受JMM-III-231 10mg/kg,i.p.,以及11只动物接受DMSO对照。在所示的天测量肿瘤。1只化合物1处理的小鼠在第10天死于重复的腹膜内注射。结果显示在图4中。误差线代表平均值的标准误差。
使用人结肠癌细胞系的皮下侧面异种移植物,nu/nu雌性小鼠(Harlan)中的HCT-116研究化合物7和化合物3的体内抗肿瘤作用。所有动物试验遵守规定的动物保护指南。从补充有1O%FBS的DMEM中的培物中将107个HCT-116细胞(~0.1ml细胞叠集),异种移植到15只无胸腺小鼠体内。接种后大约4天,在可测量的肿瘤发育时,处理开始。将化合物7和化合物3(10mg/kg)稀释到20μl DMSO中,供腹膜内(i.p.)注射。在箭头所示的天,5只动物接受药物i.p.,以及5只动物接受DMSO对照。在所示的天测量肿瘤。结果显示在图3中。误差线代表平均值的标准误。
生物测试的结果
Claims (67)
2.权利要求1的化合物,其中R1是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、或=CH2。
3.权利要求2的化合物,其中R1是-CH3或=CH2。
5.权利要求1的化合物,其R4是-CH2C(O)OR5或-CH2C(O)NHR5,其中R5是H、C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基。
6.权利要求5的化合物,其中所述化合物选自由下列化合物组成的组:
7.式II化合物:
其中
R6=H、或C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8、-CH2C(O)OR8、-CH2C(O)NHR8,其中R8是H或C1-C10烷基、环烷基或链烯基;
R7=C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基;
X2=NHR9,其中R9是H、C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基,所述R9基团选择性地含有羰基、羧基、羧基酰胺基、醇基或醚基,所述R9基团进一步选择性地含有一个或多个卤素原子;
条件是:当R6是-CH3,且R7是n-C13H27时,X2不是-NHC2H5。
8.权利要求7的化合物,其中R6是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
9.权利要求8的化合物,其中R6是-CH3。
10.权利要求7的化合物,其中R9是-CH2C(O)OR10或-CH2C(O)NHR10,其中R10是H、C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基A或烷芳基。
11.式IV化合物:
其中
R16=H或C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、-C(O)OR18、-C(O)R18、-CH2C(O)OR18、-CH2C(O)NHR18、其中R18是H或C1-C10烷基、环烷基、或链烯基;
R17=C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基;
X4=OR19,其中R19是C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基,所述R19基团选择性地含有羰基、羧基、羧基酰胺基、醇基或醚基,所述R19基团进一步选择性地含有一个或多个卤素原子;
条件是:当R16是-CH3且R19是-CH3时,R17不是取代或未取代的苯基、-nC3H7、-nC5H11、-nC13H27,
并且,进一步的条件是:当R16是H且R19是-CH3时,R17不是取代或未取代的苯基或-CH3,以及当R16是H且R19是-CH2CH3时,R17不是-iC3H7或取代或未取代的苯基。
12.权利要求11的化合物,其中R16是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基。
13.权利要求12的化合物,其中R16是-CH3。
14.权利要求11的化合物,其中R19是-CH2C(O)OR20或-CH2C(O)NHR20,其中R20是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
16.权利要求15的化合物,其中R21是C2-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
17.权利要求16的化合物,其中R21是=CH2。
19.权利要求I8的化合物,其中R21是C2-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
21.权利要求20的化合物,选自由下列化合物组成的组:
和
23.药物组合物,包含药物稀释剂和式IX化合物:
R29=H或C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基、=CHR31、-C(O)OR31、-C(O)R31、-CH2C(O)OR31、-CH2C(O)NHR31,其中R31是H或C1-C10烷基、环烷基、或链烯基;
R30=C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基;
X5=-OR32或-NHR32,其中R32是H、C1-C20烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基,所述R32基团选择性地含有羰基、羧基、羧基酰胺基、醇基或醚基,所述R32基团进一步选择性地含有一个或多个卤素原子;
条件是:当R29是=CH2时,X5不是OH。
24.权利要求23的药物组合物,其中R29是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基、或=CH2。
25.权利要求24的药物组合物,其中R29是-CH3或=CH2。
26.权利要求23的药物组合物,其中R32是-CH2C(O)OR33或-CH2C(O)NHR33,其中R33是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
27.权利要求23的药物组合物,其中R29是-C6H13或-C8H17。
28.权利要求23的药物组合物,其中所述化合物选自由下列化合物组成的组:
29.药物组合物,包括药物稀释剂和根据权利要求1的化合物。
30.药物组合物,包括药物稀释剂和根据权利要求7的化合物。
31.药物组合物,包括药物稀释剂和根据权利要求11的化合物。
32.药物组合物,包括药物稀释剂和根据权利要求15的化合物。
33.药物组合物,包括药物稀释剂和根据权利要求18的化合物。
34.药物组合物,包括药物稀释剂和根据权利要求20的化合物。
35.药物组合物,包括药物稀释剂和根据权利要求22的化合物。
37.权利要求36的药物制剂,其中R11是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基,或=CH2。
38.权利要求37的药物制剂,其中R11是-CH3或-CH2。
39.权利要求36的药物制剂,其中R14是-CH2C(O)OR15或CH2C(O)NHR15,其中R15是C1-C10烷基、环烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷芳基。
40.引起动物或人受试者重量减少的方法,该方法包括给予所述受试者有效量的根据权利要求23的药物组合物。
41.权利要求40的方法,其中所述受试者是人。
42.根据权利要求40的方法,其中所述受试者是动物。
45.抑制动物或人受试者的癌细胞生长的方法,该方法包括给予所述受试者有效量的根据权利要求23的药物组合物。
46.权利要求45的方法,其中所述受试者是人。
47.权利要求45的方法,其中所述受试者是动物。
48.权利要求46的方法,其中药物组合物包含选自由下列化合物组成的组的化合物:
50.刺激动物或人受试者中CPT-1活性的方法,该方法包括给予所述受试者有效量的根据权利要求23的药物组合物。
51.权利要求50的方法,其中所述受试者是人。
52.权利要求50的方法,其中所述受试者是动物。
53.权利要求51的方法,其中所述化合物是:
54.权利要求52的方法,其中所述化合物是:
55.抑制动物或人受试者中神经肽-Y活性的方法,该方法包括给予所述受试者有效量的根据权利要求23的药物组合物。
56.权利要求55的方法,其中所述受试者是人。
57.权利要求55的方法,其中所述受试者是动物。
58.抑制动物或人受试者中脂肪酸合酶活性的方法,该方法包括给予所述受试者有效量的根据权利要求23的药物组合物。
59.权利要求58的方法,其中所述受试者是人。
60.权利要求58的方法,其中所述受试者是动物。
63.抑制动物或人受试者中侵入性微生物细胞生长的方法,该方法包括给予所述受试者有效量的根据权利要求23的药物组合物。
64.权利要求63的方法,其中所述受试者是人。
65.权利要求63的方法,其中所述受试者是动物。
66.权利要求64的方法,其中所述化合物选自由下列化合物组成的组:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39280902P | 2002-07-01 | 2002-07-01 | |
US60/392,809 | 2002-07-01 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910126506A Division CN101633650A (zh) | 2002-07-01 | 2003-07-01 | 新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1705478A true CN1705478A (zh) | 2005-12-07 |
CN100482219C CN100482219C (zh) | 2009-04-29 |
Family
ID=30115535
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB038183692A Expired - Fee Related CN100482219C (zh) | 2002-07-01 | 2003-07-01 | 新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法 |
CN200910126506A Pending CN101633650A (zh) | 2002-07-01 | 2003-07-01 | 新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910126506A Pending CN101633650A (zh) | 2002-07-01 | 2003-07-01 | 新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060241177A1 (zh) |
EP (1) | EP1534263A4 (zh) |
JP (1) | JP2005533107A (zh) |
KR (1) | KR20050072670A (zh) |
CN (2) | CN100482219C (zh) |
AU (1) | AU2003248810B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0312413A2 (zh) |
CA (1) | CA2491183A1 (zh) |
EA (1) | EA010484B1 (zh) |
HK (1) | HK1086485A1 (zh) |
IL (1) | IL166054A0 (zh) |
MX (1) | MXPA05000152A (zh) |
SG (1) | SG170620A1 (zh) |
WO (1) | WO2004006835A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200500203B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007085204A1 (fr) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd | COMPOSÉS DE γ-BUTYROLACTONE, PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET UTILISATIONS MÉDICALES DE CEUX-CI |
WO2008061400A1 (fr) * | 2006-11-23 | 2008-05-29 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. | Inhibiteurs de synthase d'acide gras et utilisations médicales |
CN103145662A (zh) * | 2013-02-18 | 2013-06-12 | 深圳万和制药有限公司 | N-取代的氨基丁内酯衍生物及其用途 |
CN104530018A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-22 | 郑州大学 | 含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物、制备方法及其应用 |
CN107406400A (zh) * | 2015-02-05 | 2017-11-28 | 德米拉公司 | 用于制备(5‑十四烷氧基)呋喃‑2‑甲酸2‑((2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)(甲基)氨基)‑2‑氧代乙酯的合成方法 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9018737D0 (en) * | 1990-08-28 | 1990-10-10 | Goodfellow John W | Phosphetic patellar components |
AU2003215111A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-09-02 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Stimulation of cpt-1 as a means to reduce weight |
EA200500177A1 (ru) * | 2002-07-09 | 2005-12-29 | Фасджен, Ллс. | Способы лечения микробных инфекций у людей и животных |
EP2581081A3 (en) | 2007-06-01 | 2013-07-31 | The Trustees Of Princeton University | Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways |
US8729239B2 (en) | 2009-04-09 | 2014-05-20 | Nuclea Biotechnologies, Inc. | Antibodies against fatty acid synthase |
FR2957078B1 (fr) * | 2010-03-05 | 2012-05-04 | Centre Nat Rech Scient | Acides paraconiques comme activateurs de pigmentation |
EP2566853B1 (en) | 2010-05-05 | 2017-01-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase |
US8450350B2 (en) | 2010-05-05 | 2013-05-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase |
JP6285442B2 (ja) * | 2012-09-07 | 2018-02-28 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | がん治療用の脂肪酸合成酵素(fasn)阻害剤として有用なイミダゾリン−5−オン誘導体 |
CN103880789B (zh) * | 2014-02-19 | 2016-02-03 | 成都中医药大学 | 呋喃内酯环类衍生物及其用途 |
KR102038971B1 (ko) * | 2018-03-12 | 2019-11-26 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 디아실글리세롤락톤 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역증진제 |
KR20220159831A (ko) | 2021-05-26 | 2022-12-05 | 울산과학기술원 | 미토콘드리아 표적화 뉴클레오펩티드 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3496187A (en) * | 1967-03-20 | 1970-02-17 | American Home Prod | N-(heterocyclyl)aconamides |
US3472878A (en) * | 1969-01-27 | 1969-10-14 | American Home Prod | N-(hydroxyaryl)aconamides |
US4753871A (en) * | 1986-12-12 | 1988-06-28 | Eastman Kodak Company | Cyan dye-forming couplers and photographic materials containing same |
JPS63169848A (ja) * | 1987-01-07 | 1988-07-13 | Nec Corp | デジタルデ−タ通信におけるデ−タ端末収容方式 |
JP2524760B2 (ja) * | 1987-07-10 | 1996-08-14 | テイカ株式会社 | 新規抗生物質 |
JPH04199148A (ja) * | 1990-11-29 | 1992-07-20 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
JPH05246822A (ja) * | 1992-03-07 | 1993-09-24 | Nippon Paint Co Ltd | 抗菌剤 |
JPH07112931A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Nippon Paint Co Ltd | エプスタイン−バーウイルス活性化抑制剤 |
DK0869784T3 (da) * | 1995-11-17 | 2006-01-16 | Univ Johns Hopkins | Hæmning af fedtsyresyntase som middel til formindskelse af adipocytmængden |
KR20090031957A (ko) * | 1999-11-12 | 2009-03-30 | 더 존스 홉킨스 유니버시티 | 세포내 말로닐 CoA의 수준을 증가시킴에 의한 암의 치료방법 |
EP1259121A2 (en) * | 2000-02-16 | 2002-11-27 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Weight loss induced by reduction in neuropeptide y level |
-
2003
- 2003-07-01 EA EA200500122A patent/EA010484B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-01 CA CA002491183A patent/CA2491183A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-01 ZA ZA200500203A patent/ZA200500203B/xx unknown
- 2003-07-01 CN CNB038183692A patent/CN100482219C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-01 JP JP2004521521A patent/JP2005533107A/ja active Pending
- 2003-07-01 AU AU2003248810A patent/AU2003248810B2/en not_active Ceased
- 2003-07-01 BR BRPI0312413A patent/BRPI0312413A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-01 MX MXPA05000152A patent/MXPA05000152A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-01 EP EP03764343A patent/EP1534263A4/en not_active Withdrawn
- 2003-07-01 CN CN200910126506A patent/CN101633650A/zh active Pending
- 2003-07-01 SG SG200806631-8A patent/SG170620A1/en unknown
- 2003-07-01 KR KR1020047021601A patent/KR20050072670A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-01 WO PCT/US2003/020960 patent/WO2004006835A2/en active Application Filing
- 2003-07-01 US US10/519,804 patent/US20060241177A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-01 IL IL16605403A patent/IL166054A0/xx unknown
-
2006
- 2006-06-07 HK HK06106502.2A patent/HK1086485A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007085204A1 (fr) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd | COMPOSÉS DE γ-BUTYROLACTONE, PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET UTILISATIONS MÉDICALES DE CEUX-CI |
WO2008061400A1 (fr) * | 2006-11-23 | 2008-05-29 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. | Inhibiteurs de synthase d'acide gras et utilisations médicales |
CN103145662A (zh) * | 2013-02-18 | 2013-06-12 | 深圳万和制药有限公司 | N-取代的氨基丁内酯衍生物及其用途 |
CN103145662B (zh) * | 2013-02-18 | 2014-07-16 | 深圳万和制药有限公司 | N-取代的氨基丁内酯衍生物及其用途 |
CN104530018A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-22 | 郑州大学 | 含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物、制备方法及其应用 |
CN107406400A (zh) * | 2015-02-05 | 2017-11-28 | 德米拉公司 | 用于制备(5‑十四烷氧基)呋喃‑2‑甲酸2‑((2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)(甲基)氨基)‑2‑氧代乙酯的合成方法 |
CN107406400B (zh) * | 2015-02-05 | 2020-08-04 | 德米拉公司 | 用于制备(5-十四烷氧基)呋喃-2-甲酸2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酯的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100482219C (zh) | 2009-04-29 |
WO2004006835A3 (en) | 2004-07-22 |
CN101633650A (zh) | 2010-01-27 |
AU2003248810B2 (en) | 2009-08-20 |
EA010484B1 (ru) | 2008-10-30 |
AU2003248810A1 (en) | 2004-02-02 |
KR20050072670A (ko) | 2005-07-12 |
BRPI0312413A2 (pt) | 2016-08-02 |
EP1534263A2 (en) | 2005-06-01 |
IL166054A0 (en) | 2006-01-15 |
HK1086485A1 (en) | 2006-09-22 |
EA200500122A1 (ru) | 2005-12-29 |
JP2005533107A (ja) | 2005-11-04 |
MXPA05000152A (es) | 2005-10-24 |
ZA200500203B (en) | 2009-09-30 |
US20060241177A1 (en) | 2006-10-26 |
EP1534263A4 (en) | 2006-10-11 |
SG170620A1 (en) | 2011-05-30 |
CA2491183A1 (en) | 2004-01-22 |
WO2004006835A2 (en) | 2004-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1705478A (zh) | 新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法 | |
CN100513404C (zh) | 新化合物、含该化合物的药物组合物以及该化合物的应用方法 | |
CN1273129C (zh) | 治疗组合物(ⅱ) | |
CN1839204A (zh) | 自诱导剂类似物的组合库,自诱导剂激动剂和拮抗剂,以及它们的使用方法 | |
CN101022792A (zh) | 新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法 | |
CN102356879A (zh) | 一种功能肽强化的保健食品 | |
Demina et al. | Finding of the low molecular weight inhibitors of resuscitation promoting factor enzymatic and resuscitation activity | |
CN1666982A (zh) | 来自牛樟芝菌丝体的新混合物和化合物及其用途 | |
CN101611017A (zh) | 新化合物、包含该化合物的药物组合物以及该化合物的使用方法 | |
CN109666715A (zh) | 一种全细胞生物催化同时制备手性邻氨基醇和手性二醇的方法 | |
CN1720242A (zh) | 合成的内酯制剂及其使用方法 | |
CN106908605B (zh) | eLtaS蛋白作为预防和治疗胰岛素抵抗相关疾病的药物靶点的应用 | |
CN1233629C (zh) | 具有神经营养作用的硫酯类化合物及其它的合成方法和应用 | |
CN1324019C (zh) | 氮杂双环盐类化合物及其治疗蛋白老化疾病的用途 | |
Al-Dhabaan | Kinetics of hypoglycemic α-glucosidase inhibitory protein | |
CN1488343A (zh) | 硫普罗宁冻干粉针注射剂 | |
JP4452078B2 (ja) | ヒドロペリレン誘導体 | |
Whatin et al. | Bioprospecting of Limosilactobacillus fermentum strain MH 2.3 for Anti-diabetic Properties: from Biochemical to Molecular Docking Approaches. | |
CN1890205A (zh) | 治疗剂 | |
CN1173712C (zh) | 一种含医用活性菌的复方制剂及制备方法 | |
CN1387578A (zh) | 新型化合物f-15078 | |
Sainsbury | Aliphatic Compounds: Trihydric Alcohols, Their Oxidation Products and Derivatives, Penta-and Higher Polyhydric Alcohols, Their Oxidation Products and Derivatives; Saccharides, Tetrahydric Alcohols, Their Oxidation Products and Derivatives | |
CN1660835A (zh) | 取代氧杂环壬烷-2-酮类化合物及其制备方法和用途 | |
CN101067213A (zh) | 从中药等天然产物混合物备选库中筛选hcv ns5b蛋白的抑制剂的新方法 | |
CN1041880A (zh) | 抗生素6270及其盐类作为一种抗球虫病剂和饲料添加剂的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1086485 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1086485 Country of ref document: HK |
|
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090429 Termination date: 20100701 |