CN1698591A

CN1698591A - 生姜酚类提取物微囊及其制备方法

Info

Publication number: CN1698591A
Application number: CN 200510078463
Authority: CN
Inventors: 金义光; 李淼; 屠爱萍; 董俊兴; 张文明
Original assignee: Institute of Radiation Medicine of CAMMS
Current assignee: Institute of Radiation Medicine of CAMMS
Priority date: 2005-06-20
Filing date: 2005-06-20
Publication date: 2005-11-23

Abstract

本发明公开了一种生姜酚类提取物微囊，特征是生姜酚类提取物包裹在微囊内。该微囊使半液态的生姜酚类提取物以固体颗粒状态存在，并增加了生姜酚类提取物的稳定性。本发明还提供了生姜酚类提取物微囊的制备方法。

Description

生姜酚类提取物微囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种生姜酚类提取物微囊及其制备方法。

背景技术

生姜是我国传统中药，也是我国常用的调味佳品，有解表散寒、温中止呕、化痰止咳的功效。生姜的药用成分可通过水蒸气蒸馏或溶剂萃取法(包括超临界萃取法)制备得到(余珍等.姜的辣味成分分析.昆明医学院学报，2001，(4)：57-60；王发松等.姜油的分子蒸馏纯化与化学成分分析.中国医药工业杂志，2003，34(3)：125-127；周晓东.超临界CO₂萃取生姜特性组分姜油的研究.精细与专用化学品，2004，12(9)：13-15.)。生姜酚类提取物指含酚类成分并以酚类成分作为药用的生姜提取物，它是从生姜的鲜根茎中分离获得的有效部位成分，具有较强的抗晕、止吐等抗运动病(晕动病)作用，将其溶于适量植物油后可制备成中药软胶囊，目前在国家药品管理部门进行新药注册。生姜酚类提取物所含成分较复杂，其中以含6-姜酚和6-姜烯酚较多。用现代超临界萃取技术可以提取得到酚类成分占20％以上甚至占50％以上(其中以6-姜酚等姜酚类化合物为主)的生姜酚类提取物，其外观为棕色或棕褐色半液体，粘性较大，有姜的香气，味辛辣，极易溶于乙醇、乙酸乙酯、***，不溶于水，需密闭，防潮贮存。它的一般提取过程是取生姜切片干燥后粉碎，装入CO₂超临界萃取装置中，在合适条件下萃取，得到半液态的生姜酚类提取物。

由于生姜酚类提取物呈半液态，其中挥发性成分又较易挥发，所以它的剂型目前只选择了软胶囊，是将生姜酚类提取物用适量植物油溶解调和后，用明胶制备得到软胶囊。将生姜酚类提取物制备成软胶囊剂型存在下列缺陷：(1)生姜酚类提取物原料易挥发和变质，因此在原料的贮存、运输和制剂生产中，必须注意环境，防止其变质和挥发；(2)软胶囊体积稍大，占用较大空间；(3)软胶囊易挤破，给运输、贮藏、携带和服用带来一定问题；(4)软胶囊服用后，释放较多油和生姜酚类提取物于胃中，有一定刺激性；(5)只能口服使用。因此需要考虑改变目前生姜酚类提取物的剂型。

微囊(Microcapsule)是采用成膜材料(通称囊材)将固体、液体或气体等活性物质(通称囊心)包合成的微小粒子。微囊的粒径一般在微米范围，较大的在毫米范围，较小的在纳米范围(此时称纳米囊)。药物微囊化(Microcapsulation)后，一般形成可流动的粉粒，可进一步将其制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂和注射剂等剂型。药物微囊化的优点包括：(1)提高药物的稳定性，防止空气、水分、光线等因素引起药物的变化；(2)掩盖药物的不良气味和味道；(3)防止药物在胃酸的作用下失活，同时减少药物对胃的刺激；(4)使液态药物转变为固态，便于贮存、运输和使用；(5)减少复方药物的相互作用和配伍变化；(6)赋予药物缓释、控释和靶向性能(毕殿洲.药剂学.第四版.北京：人民卫生出版社，1999，121-140)。

目前还未见到粘性较大的半液态药物制备成微囊的产品或报道。

微囊的囊材是制备微囊的重要材料。囊材应当具备性质稳定、有适宜的释药速率、无毒无刺激性、可与药物配伍等条件。囊材多为天然、半合成或合成高分子材料。按照溶解性能，囊材还可以分为水溶性囊材、非水溶性囊材和肠溶性囊材等。制造微囊的方法很多，一般根据药物性质以及所需微囊的粒度与释药性能而定。目前微囊化法，按其制备原理可分为三大类，即化学法、物理化学法和物理机械法，当然还有一些微囊工艺可能涉及两种以上的方法或介于两法之间。微囊可呈圆球形、类圆形或不规则形(屠锡德等.药剂学.第三版.北京：人民卫生出版社，2002，1025-1051)。

微囊根据其材料不同和使用要求可以进一步制备成各种剂型，包括散剂、片剂(何文等.维生素E微囊片的研制及其质量考察.中国医院药学杂志，2002，22(11)：669-672)、胶囊(汤华琴等.鱼油微囊胶囊剂的研制.中国医院药学杂志，1998，18(1)：25-27)、混悬剂、干混悬剂(冷阳等.农药微囊剂型的开发与现状.农药科学与管理，2003，24(3)：34-37)、注射剂(娄月芬等.莪术油微囊栓塞剂的制备中国医药工业杂志，2003，34(8)：391-392；刘础，陆彬.复方炔诺孕酮缓释微囊注射液的研究.中国医药工业杂志，1994，25(11)：494-497)、软膏(于西全等.硫酸庆大霉素微囊霜剂的制备及体外透皮吸收的研究.药学实践杂志，1998，16(4)：216-218)、栓剂(刘东等.家兔体内环孢素A微囊栓剂的药动学.中国医院药学杂志，2003，23(2)：87-89)、凝胶剂等。

发明内容

本发明提供了一种生姜酚类提取物微囊，特征是生姜酚类提取物包裹在微囊内。它具有过去其软胶囊剂型所没有的许多优点，如将粘性较大的半液态生姜酚类提取物固体粉末化，有利于贮存、运输和进一步制备成各种剂型；增加了生姜酚类提取物的稳定性；减少生姜酚类提取物等对胃肠的刺激；给药剂量更加均匀；选择合适的囊材后可以控制生姜酚类提取物的体内外释放。该微囊使半液态的生姜酚类提取物以固体颗粒状态存在，并增加了生姜酚类提取物的稳定性。

本发明中用于制备生姜酚类提取物微囊的生姜酚类提取物原料，是指含酚类成分占20％重量比以上的生姜酚类提取物，优选的是酚类成分占50％重量比以上的生姜酚类提取物。生姜酚类提取物可以通过传统或现代方法从生姜中提取得到，如水蒸气蒸馏法、溶剂萃取法。用现代的超临界萃取技术较容易提取得到酚类成分含量较高的生姜酚类提取物。

本发明中的生姜酚类提取物微囊的囊材成分主要由高分子材料组成。高分子材料可选自天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分子材料的一种或多种。天然高分子材料可选自明胶、***胶、果胶、他拉胶、爱生兰、海藻酸盐、玉米蛋白(玉米朊)、壳聚糖及其衍生物、普鲁兰、羟乙基淀粉、羧甲基淀粉、马来酸酯化淀粉丙烯酸共聚物、虫胶的一种或多种，优选自明胶、***胶、壳聚糖、普鲁兰的一种或多种。半合成高分子材料可选自羧甲基纤维素盐、丁酸醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(醋酸纤维素邻苯二甲酸酯)、硝酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯(羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的一种或多种，优选自醋酸纤维素酞酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的一种或多种。合成高分子材料可选自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚酰胺、聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物、己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖的一种或多种，优选自聚氨基酸、聚乳酸、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乙烯醇、聚合酸酐的一种或多种。

为改善生姜酚类提取物微囊的性质，还可以在囊材中加入各种添加剂。添加剂可以选自石蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、硬脂酸、十八醇、十六醇、硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛、硅胶、表面活性剂的一种或多种。

生姜酚类提取物微囊制备方法的一般步骤是将生姜酚类提取物溶于适量溶剂中，然后再采用常规方法制备得到生姜酚类提取物微囊。溶剂可选自乙醇、丙酮、乙二醇、丙二醇、甘油、***、二氯甲烷、液体石蜡、植物油中的一种或多种，优选的是乙醇、丙酮、植物油。上述常规方法包括化学法、物理化学法和物理机械法，也可以将两种以上的方法结合实施。化学法可选自界面聚合法、界面复合法、辐射化学法。物理化学法可选自凝聚法与液中干燥法。物理机械法包括喷雾干燥法、喷雾冻凝法、空气悬浮包衣法、静电沉积法、真空包衣法及多孔离心法。上述方法中，只要适合生姜酚类提取物微囊制备的方法都可以采用，具体方法根据囊材性质和微囊要求而设计。如果得到微囊是湿的糊状物，可以采用室温晾干、加热干燥、减压干燥或冷冻干燥，最后得到粉状的颗粒。

基于上述制备方法的生姜酚类提取物微囊制备方法都属于本发明的范围。

本发明中的生姜酚类提取物微囊，其粒径小于2毫米，优选的是小于0.5毫米，更优选的是小于0.05毫米。

本发明中的生姜酚类提取物微囊，可进一步制备成散剂、片剂、胶囊、混悬剂、干混悬剂、注射剂、软膏、栓剂，具体制备处方和工艺可参考药剂学专业书籍。

附图说明

图1生姜酚类提取物明胶微囊显微镜照片(×400倍)

图2生姜酚类提取物羟丙甲纤维素酞酸酯微囊显微镜照片(×400倍)

具体实施方式

实施例1.生姜酚类提取物明胶微囊

首先制备生姜酚类提取物。取50公斤干净生姜切片干燥后粉碎，装入CO₂超临界萃取装置中，在合适条件下萃取，得到粘性较大的半液态生姜酚类提取物，其中的总酚重量比占58％以上，6-姜酚重量比占16％以上。

取生姜酚类提取物0.2g加入玉米油0.5g溶解，然后加入10％明胶10ml，匀浆成乳剂，加入20ml水稀释，用10％醋酸溶液调节pH至3.5，放入50℃水浴中搅拌。向搅拌着的乳剂中滴加50℃的30％硫酸钠溶液25ml，搅拌约30min，又加入50℃的75ml水，然后降温至15℃，加入15℃的21.5％硫酸钠溶液100ml，搅拌，产生大量絮状物，加入2.5ml甲醛，搅拌10min后，用1mol/l的NaOH溶液调节pH至8.0，继续搅拌30min，过滤，用水、丙酮、水顺序洗涤，得到的半液态糊状物进行真空干燥，或加入适量甘露醇溶液后进行冷冻干燥，最后得到淡黄色粉末状固体即是生姜酚类提取物明胶微囊。

取上述生姜酚类提取物明胶微囊用少量水分散后，在显微镜下观察，发现微囊成圆球形，大部分粒子粒径在50微米(0.05毫米)以下，其显微照片见图1。

图1生姜酚类提取物明胶微囊显微镜照片(×400倍)

实施例2.生姜酚类提取物羟丙甲纤维素酞酸酯微囊

取生姜酚类提取物0.2g加入乙醇1ml溶解。取0.4g Na₂HPO₄.12H₂O溶于10ml水中，加入0.5g羟丙甲纤维素酞酸酯(HP55)，搅拌使全溶。在HP55溶液中加入0.1g吐温20，然后在搅拌下加入上述生姜酚类提取物乙醇溶液，搅拌成乳，加入6ml 20％硫酸钠溶液，在水浴中搅拌，并逐渐升高水浴温度至50℃，产生黄色絮状物，搅拌10min后，静置片刻，使絮状物沉淀，倾出上清液。剩余沉淀用30ml 8.5％硫酸钠溶液(50℃)分三次洗涤，最后的沉淀中再加入10ml 5％醋酸溶液搅拌10min使微囊固化，再用30ml稀醋酸溶液洗涤三次，过滤，水洗，得到的半液态糊状物进行真空干燥，或加入适量甘露醇溶液后进行冷冻干燥，最后得到淡黄色粉末状固体即是生姜酚类提取物羟丙甲纤维素酞酸酯微囊。

取上述生姜酚类提取物羟丙甲纤维素酞酸酯微囊用少量水分散后，在显微镜下观察，发现微囊成圆球形，大部分粒子粒径在50微米(0.05毫米)以下，其显微照片见图2。

该微囊在人工胃液中不溶解，不释放生姜酚类提取物，但在人工肠液中微囊溶解，释放生姜酚类提取物。

实施例3.生姜酚类提取物微囊片

生姜酚类提取物微囊片处方

成分含量

生姜酚类提取物明胶微囊 5g

微晶纤维素 40g

硬脂酸镁 1g

制备工艺：取实施例1中的生姜酚类提取物明胶微囊和微晶纤维素混合，过30目筛混匀，再与滑石粉和硬脂酸镁混匀，用11mm冲压片，片面光洁，硬度约2～4kg，每片含生姜酚类提取物明胶微囊约50mg。

实施例4.生姜酚类提取物微囊胶囊

生姜酚类提取物微囊胶囊处方

成分含量

生姜酚类提取物羟丙甲纤维素酞酸酯微囊 10g

淀粉 15g

蔗糖 5g

羟丙甲纤维素适量

硬脂酸镁 1g

制备工艺：取淀粉和蔗糖粉用2％羟丙甲纤维素水溶液制备成40目颗粒，并将颗粒与实施例2中的生姜酚类提取物羟丙甲纤维素酞酸酯微囊混合，过30目筛混匀，再与硬脂酸镁混匀，装填硬胶囊，每粒胶囊约含生姜酚类提取物羟丙甲纤维素酞酸酯微囊100mg。

Claims

1.一种生姜酚类提取物微囊，其特征是生姜酚类提取物包裹在微囊内。

2.如权利要求1的生姜酚类提取物微囊，其特征是生姜酚类提取物原料中的酚类成分重量比占20％以上。

3.如权利要求1的生姜酚类提取物微囊，其特征是生姜酚类提取物原料中的酚类成分重量比占50％以上。

4.如权利要求1的生姜酚类提取物微囊，其特征是囊材成分选自天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分子材料中的一种或多种。

5.如权利要求1的生姜酚类提取物微囊，其特征是囊材成分的天然高分子材料选自明胶、***胶、壳聚糖、普鲁兰中的一种或多种。

6.如权利要求1的生姜酚类提取物微囊，其特征是囊材成分的半合成高分子材料选自醋酸纤维素酞酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或多种。

7.如权利要求1的生姜酚类提取物微囊，其特征是囊材成分的合成高分子材料选自聚氨基酸、聚乳酸、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乙烯醇、聚合酸酐中的一种或多种。

8.如权利要求1的生姜酚类提取物微囊，用其制备成的散剂、片剂、胶囊、混悬剂、干混悬剂、注射剂、软膏、栓剂。

9.权利要求1所述生姜酚类提取物微囊的制备方法，其特征是将生姜酚类提取物溶于适量溶剂中，然后再采用常规方法制备得到生姜酚类提取物微囊。

10.如权利要求9的生姜酚类提取物微囊制备方法，其特征是采用的溶剂选自乙醇、丙酮、乙二醇、丙二醇、甘油、***、二氯甲烷、液体石蜡、植物油中的一种或多种。