CN101024086A - 壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物及制剂与制备方法 - Google Patents

壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物及制剂与制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物及其制剂与制备方法。利用壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的纳米/微米复合物作为载体来增加细胞对低分子肝素的摄取，利用壳聚糖及其衍生物的生物黏附性和短暂打开细胞间的紧密连接的特性进一步增加低分子肝素透过生物膜的量，通过复合物的形成提高低分子肝素的稳定性，从而提高用药的生物利用度。该复合物可制备成各种制剂，如各种口服制剂、注射剂、滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、透皮给药制剂、栓剂等，所制成的制剂具有吸收好，疗效高，稳定性好，副作用小的优点。

Description

壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物及制剂与制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切的说是利用壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的纳米/微米复合物作为载体来增加细胞对低分子肝素的摄取，利用壳聚糖及其衍生物的生物黏附性和短暂打开细胞间的紧密连接的特性进一步增加低分子肝素透过生物膜的量，通过复合物的形成提高低分子肝素的稳定性，通过制成不同的制剂来提供临床用药的便利性。
背景技术
低分子肝素(LMWH)是由肝素经降解得到的低分子量的肝素片段或经分级法得到的低分子量肝素组分，是由D-葡糖胺与糖醛酸的交替残基链组成的多糖，相对分子质量范围一般为3000～8000，临床上主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病如深静脉血栓、肺栓塞等。和普通肝素相比，LMWH与蛋白的结合率降低，药物的半衰期延长，因而产生相同的抗凝效果所需注射的药物剂量减少了，引起出血并发症的几率大大降低，在临床上应用前景广泛，是一种极有前途的药物。
然而，LMWH仍然由于其相对分子质量大、多氢键及荷负电荷的结构特点使其难以透过胃肠粘膜吸收，目前临床上只能以静脉或肌肉注射方式给药，而且需频繁给药，患者的顺应性差。病人出院后用药也极为不便。因此，研究低分子肝素的口服制剂或长效注射剂具有极其重要的临床意义。我们利用现代制剂技术，采用生物可降解、生物相容性的壳聚糖及其衍生物与低分子肝素制备成低分子肝素的纳米/微米复合物并制成相应的剂型，为临床提供高效、稳定、安全的药物制剂，造福百姓。
发明内容：
本发明的目的是提供一种壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的纳米/微米复合物及其制剂，它们具有吸收好，生物利用度高、疗效高、副作用小的特点。并提供可工业化应用的制备方法。
本发明选择不同分子量的壳聚糖、三甲基壳聚糖、聚乙二醇化的壳聚糖、聚乙二醇化的三甲基壳聚糖、巯基化的壳聚糖作为载体，与低分子肝素形成纳米/微米复合物，必要时通过加入不同分子量的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠或三磷酸五钠调节低分子肝素的释药速度。
本发明中所述的低分子肝素的纳米/微米复合物，壳聚糖及其衍生物与低分子肝素的重量比为0.1-100∶1中的任意一种。
本发明中所说的低分子肝素形成的纳米/微米复合物的制备可采用乳化聚合法，乳化溶剂挥发法、包埋法、自组装技术、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法的任意一种或几种。
本发明所制成的低分子肝素形成的纳米/微米复合物可制备成各种剂型，如口服制剂(包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂、微丸等)，注射剂(包括冻干粉针、无菌粉针)，还可制成透皮吸收制剂、滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、栓剂等。
本发明所说的口服或注射制剂可以为常规制剂，也可以为缓释/控释制剂。
本发明所述的“片剂”中，包括普通素片、包衣片、溶液片、舌下片、颊膜片，缓释/控释片等。
本发明所述的“胶囊剂”中，除含有低分子肝素与壳聚糖及其衍生物形成的纳米/微米复合物外，可以含有适当的赋形剂，制备成硬胶囊剂或软胶囊剂。
本发明所述的“干混悬剂”主要含有低分子肝素与壳聚糖及其衍生物形成的纳米/微米复合物、适当的赋形剂，以干粉状态存在，使用前用配套溶媒混悬后使用。
本发明中所说的“冻干粉针”主要含有低分子肝素与壳聚糖及其衍生物形成的纳米/微米复合物、适当支持剂/赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“蔗糖”、“山梨醇”、“右旋糖苷”等一种或几种混合使用，通过冷冻干燥而得。
本发明中所说的“无菌粉针”主要含有低分子肝素与壳聚糖及其衍生物形成的纳米/微米复合物、适当支持剂/赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“蔗糖”、“山梨醇”、“右旋糖苷”等一种或几种混合使用，通过冷冻干燥/喷雾干燥得到的粉末进行无菌分装而得。
本发明解决了低分子肝素的口服不能吸收，需频繁注射给药的问题，而且低分子肝素的稳定性大大提高。本发明的低分子肝素与壳聚糖及其衍生物形成的纳米/微米复合物可用于制成各种制剂，所制成的制剂可以为常规/缓释/控释制剂，提高了疗效，增加了用药的便利性，减少了药物的副作用。
具体实施方式
实施例1：低分子肝素与不同分子量壳聚糖纳米/微米复合物的制备：按上述比例称取不同分子量的壳聚糖制成适当浓度的溶液，按上述比例称取低分子肝素制成适当浓度的溶液，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖溶液中，继续搅拌10分钟，停止搅拌，室温孵化30分钟，即得。
实施例2：低分子肝素与不同分子量三甲基壳聚糖纳米/微米复合物的制备：按上述比例称取不同分子量的三甲基壳聚糖制成适当浓度的溶液，按上述比例称取低分子肝素制成适当浓度的溶液，在搅拌条件下加入到上述三甲基壳聚糖溶液中，继续搅拌10分钟，停止搅拌，室温孵化30分钟，即得。
实施例3：低分子肝素与不同分子量聚乙二醇化的壳聚糖纳米/微米复合物的制备：按上述比例称取不同分子量的聚乙二醇化的壳聚糖制成适当浓度的溶液，按上述比例称取低分子肝素制成适当浓度的溶液，在搅拌条件下加入到上述聚乙二醇化的壳聚糖溶液中，继续搅拌10分钟，停止搅拌，室温孵化30分钟，即得。
实施例4：低分子肝素与不同分子量聚乙二醇化的三甲基壳聚糖纳米/微米复合物的制备：按上述比例称取不同分子量的聚乙二醇化的三甲基壳聚糖制成适当浓度的溶液，按上述比例称取低分子肝素制成适当浓度的溶液，在搅拌条件下加入到上述聚乙二醇化的三甲基壳聚糖溶液中，继续搅拌10分钟，停止搅拌，室温孵化30分钟，即得。
实施例5：低分子肝素与不同分子量不同取代度的巯基化壳聚糖纳米/微米复合物的制备：按上述比例称取不同分子量不同取代度的巯基化壳聚糖制成适当浓度的溶液，按上述比例称取低分子肝素制成适当浓度的溶液，在搅拌条件下加入到上述不同分子量不同取代度的巯基化壳聚糖溶液中，继续搅拌10分钟，停止搅拌，室温孵化30分钟，即得。
实施例6：不同壳聚糖及其衍生物的低分子肝素纳米/微米复合物的制备：按上述比例取一定浓度的壳聚糖水溶液20ml置于烧杯中，磁力搅拌。另取20ml含海藻酸钠的低分子肝素水溶液，匀速滴入壳聚糖溶液中，滴完后室温孵化30分钟，即得。
实施例7：不同壳聚糖及其衍生物的低分子肝素纳米/微米复合物的制备：按上述比例取一定浓度的壳聚糖水溶液20ml置于烧杯中，磁力搅拌。另取20ml含羧甲基纤维素钠的低分子肝素水溶液，匀速滴入壳聚糖溶液中，滴完后室温孵化30分钟，即得。
实施例8：不同壳聚糖及其衍生物的低分子肝素纳米/微米复合物的制备：按上述比例取一定浓度的壳聚糖水溶液20ml置于烧杯中，磁力搅拌。另取20ml含三磷酸五钠的低分子肝素水溶液，匀速滴入壳聚糖溶液中，滴完后室温孵化30分钟，即得。
实施例9：不同壳聚糖及其衍生物的低分子肝素纳米/微米复合物的制备：取一定浓度的2ml海藻酸钠和低分子肝素水溶液乳化于50mL含有1％司盘80的植物油中，10min后，加入50ml含有不同浓度壳聚糖的3％CaCl2水溶液。30min后，离心分离，丙酮、蒸馏水洗，真空干燥。
实施例10：取适量低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，与适量的辅料混匀制粒压片，得各种低分子肝素片。选用不同的材料制粒后混匀压片，可得缓释/控释片。
实施例11：取适量低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，与适量的辅料混匀，直接制粒/制成微丸后，装胶囊，即得胶囊剂。将所制成的微丸以不同的包衣材料进行包衣后，混匀，装胶囊，即得缓释/控释胶囊。
实施例12：取适量低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，与适宜的可溶性辅料混匀制粒，干燥，颗粒分装于滴瓶中。临用前用配套溶媒溶解后得滴鼻剂。
实施例13：取适量低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，与适当的赋形剂混匀制粒，干燥，颗粒分装于小瓶中。使用前用配套溶媒混悬后制成混悬剂使用。
实施例14：取适量在无菌状态下制备的低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，加入适量的乳糖和注射用水，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。通过控制纳米/微米复合物的大小和组成控制其释药速度。
实施例15：取适量在无菌状态下制备的低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，加入适量的甘露醇和注射用水，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。通过控制纳米/微米复合物的大小和组成控制其释药速度。

Claims (10)

1、一种壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物，其特征在于：壳聚糖及其衍生物与低分子肝素的重量比为0.1-100∶1，形成纳米/微米复合物。
2、根据权利要求1所述的一种壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物，其特征在于：所述的低分子肝素为平均分子量小于10000Da的低分子肝素钠，低分子肝素钙，依诺肝素，替地肝素；所述的壳聚糖为不同分子量的壳聚糖、三甲基壳聚糖、聚乙二醇化的壳聚糖、聚乙二醇化的三甲基壳聚糖、巯基化的壳聚糖、其他人工修饰的壳聚糖的一种/多种。
3、根据权利要求2所述的一种壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物，其特征在于：所述的壳聚糖为不同分子量、不同脱乙酰度的壳聚糖，不同分子量、不同甲基和亚甲基取代度的三甲基壳聚糖，不同分子量、不同聚乙二醇取代度的壳聚糖和三甲基壳聚糖，不同分子量、不同巯基取代度的壳聚糖和三甲基壳聚糖。
4、根据权利要求1所述的一种壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物，其特征在于：所述的聚乙二醇化的壳聚糖、聚乙二醇化的三甲基壳聚糖为聚乙二醇550，1000，2000，5000，10000，12000，20000修饰的不同分子量、不同聚乙二醇取代度的壳聚糖和三甲基壳聚糖。
5、根据权利要求1所述的一种壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物，其特征在于：可以通过在“纳米/微米复合物”中加入不同分子量的海藻酸钠或不同分子量的羧甲基纤维素钠、三磷酸五钠来调节低分子肝素的释放度。
6、根据权利要求1所述的壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物，其特征在于：所形成的纳米/微米复合物，可以与适当的赋形剂制备成片剂、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂、微丸、缓释/控释制剂；也可以是冻干粉针、无菌粉针；滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、透皮吸收制剂、栓剂。
7、根据权利要求6所述的壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物，其特征在于：所述的片剂包括普通素片、包衣片、溶液片、舌下片、颊膜片、缓释/控释片；胶囊剂包括硬胶囊剂、软胶囊剂。
8、根据权利要求6所述的壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物，其特征在于：所述的干混悬剂主要含有低分子肝素与壳聚糖及其衍生物形成的纳米/微米复合物和适当的赋形剂制备而得，使用前用配套溶媒混悬后使用。
9、根据权利要求6所述的壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物，其特征在于：所述的冻干粉针主要含有低分子肝素与壳聚糖及其衍生物形成的纳米/微米复合物、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥而得；无菌粉针主要含有低分子肝素与壳聚糖及其衍生物形成的纳米/微米复合物、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥/喷雾干燥得到的粉末进行无菌分装而得。
10、一种如权利要求1所述的壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物的制备方法，其特征在于：所述的低分子肝素的复合物的制备可采用乳化聚合法，乳化溶剂挥发法、包埋法、自组装技术、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法的任意一种或几种；
按上述比例称取不同分子量的壳聚糖制成一定浓度的溶液，按上述比例称取低分子肝素的溶液，在搅拌条件下加入到上述壳聚糖溶液中，继续搅拌10分钟，停止搅拌，室温孵化30分钟，即得复合物；
按上述比例取一定浓度的壳聚糖水溶液20ml置于烧杯中，磁力搅拌，另取20ml含海藻酸钠的低分子肝素水溶液，匀速滴入壳聚糖溶液中，滴完后室温孵化30分钟，即得复合物；
按上述比例取一定浓度的壳聚糖水溶液20ml置于烧杯中，磁力搅拌。另取20ml含三磷酸五钠的低分子肝素水溶液，匀速滴入壳聚糖溶液中，滴完后室温孵化30分钟，即得复合物；
不同壳聚糖及其衍生物的低分子肝素纳米/微米复合物的制备：取一定浓度的2ml海藻酸钠和低分子肝素水溶液乳化于50mL含有1％司盘80的植物油中，10min后，加入50ml含有不同浓度壳聚糖的3％CaCl2水溶液。30min后，离心分离，丙酮、蒸馏水洗，真空干燥；
取适量低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，与适量的辅料混匀制粒压片，得各种低分子肝素片，选用不同的材料制粒后混匀压片，可得缓释/控释片；
取适量低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，与适量的辅料混匀，直接制粒/制成微丸后，装胶囊，即得胶囊剂，将所制成的微丸以不同的包衣材料进行包衣后，混匀，装胶囊，即得缓释/控释胶囊；
取适量低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，与适宜的可溶性辅料混匀制粒，干燥，颗粒分装于滴瓶中，临用前用配套溶媒溶解后得滴鼻剂，
取适量低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，与适当的赋形剂混匀制粒，干燥，颗粒分装于小瓶中，使用前用配套溶媒混悬后制成混悬剂使用；
取适量在无菌状态下制备的低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，加入适量的乳糖和注射用水，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。通过控制纳米/微米复合物的大小和组成控制其释药速度；
取适量在无菌状态下制备的低分子肝素与壳聚糖及其衍生物的纳米/微米复合物，加入适量的甘露醇和注射用水，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。通过控制纳米/微米复合物的大小和组成控制其释药速度。
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