CN1370195A - 以壳聚糖为基质的快速崩解的粒锭 - Google Patents

Abstract

本发明涉及多孔的、快速崩解的、含有活性物质的以壳聚糖或一基本壳聚糖衍生物为基质的粒锭,其系根据滴落方法制造而成,其中壳聚糖或基本壳聚糖衍生物的水溶液或分散物、一种或多种活性物质、可能的另一活性物质以及一种酸,滴落进入一具有最高为－5℃温度的冷却液体中,以此引起溶液或分散物以滴落物的形式而固化,并且其中将固化的滴落物或粒锭分离及干燥。本发明还涉及该粒锭在制造药剂或诊断试剂上的用途。

Description

以壳聚糖为基质的快速崩解的粒锭

本发明涉及快速崩解、微粒状活性物质载体的制造，更特别地，本发明涉及一种用于制造多孔的、含有活性物质的粒锭(pellet)的方法，此粒锭用于口服的给药，是以壳聚糖或一基本壳聚糖衍生物为基质。此外，本发明涉及从该方法获得的壳聚糖锭粒，以及它们用于制造药剂及诊断试剂的用途。

微粒状活性物质载体在制药技术上享有很大的普及性。在用于口服应用的产品中，它们具有优于液状给药形式的优点，即比较轻且更紧密，具有较大的化学稳定性并且使剂量更精确。相比较“单一单位”例如药片(tablet)，多微粒状制剂例如粒锭的优点是它们的作用的较好的再现力，首先，当遭受高度变化的生理环境时，由于大量的给药粒锭，它们的整体作用根据统计规则，在一预期的平均数值附近发展，并且个别分离物的效果也不会象在药片中的情况一般大。

此技术的状态知道许多适用于形成粒锭的载体物质。基本上，这些是具有不同化学、物理化学以及机械性质的生物相容性物质。具体而言，根据技术、经济以及调节参数而选择，例如，从载体物质与活性剂的相容性、从崩解及溶解的性质、从制备物的稳定性、原料的价格、可加工性、对于口服应用的正面的调节状态等等。

不同于具有活性物质的控制的释放的制备物的粒锭，此技术的陈述也说明具有快速崩解性质的粒锭，其有能力快速释放包含在其中的活性物质。相对应的药物形式，也称为急性形式，是特别为偶尔发生的征兆所需的，其中系尽可能地快速发生药理的作用。实例包括止痛剂、止咳药、抗过敏药、抗气喘药、治疗心绞痛剂以及其他药物。在这样的制备物中的载体物质一般是亲水性或是可溶于水的，以使所期望的崩解性质变成可能。然而，后者也取决于另外的参数，例如所谓的崩解剂的存在，也就是在剧烈膨胀之下，或在尽可能大的有效表面上，能快速吸收水的物质。

具有大的外表面的粒锭，相应具有小的微粒大小。为了溶解目的，对于欲成为有效的表面而言，它必须是可以弄湿的，可通过选择载体物质或加入润湿剂而确保可以弄湿。另外，大的表面也可以是因为数目大的多孔性。在此情形下，特定的直径则扮演较不重要的部分。

DE 42 01 172c1说明含有芦荟萃取物作为活性物质的粒锭，并且含有动物明胶或胶原蛋白作为载体，动物明胶较佳地是可溶于冷却水的形式。

也可包含另一载体物质，如葡萄糖、糖、糖醇、甘胺酸或聚乙烯吡咯酮。作为制造的方法，提议使用滴落方法(dripping method)，例如，实施DE 37 11 169A1所揭露的装置，其中通过在冷却液中将滴落物固化，而产生粒锭，较佳地是在液态氮中。之后的冷冻干燥导致所期望的最终产品，其应该具有高的多孔性及崩解速度。

DE 42 01 173A1也揭露这类粒锭，但是这些粒锭包含二氢吡啶作为活性物质。

这些以动物明胶为基质的冷冻粒锭，利用此载体物质的长久以来已知的适合性，用于冷冻干燥，以产生多孔性的产品。在德国，例如，用于口服的这类产品(例如，Imodium Lingual，冷冻干燥的粒锭或薄片，由JanssenCilag公司制造)以及非口服的施用(例如，Mumpsvax干性物质)，是可以在市场上购得的。

这些含有动物明胶或是含有胶原蛋白的制备物具有缺点，就是有关BSE污染的危险人群的不安全性会不利地影响它们的成功。许多病人或医师较喜欢不具有动物明胶的产品。

因此，本发明的目的是为提供一种方法，系用于制造多孔且快速崩解的粒锭，其不需要使用动物明胶、胶原蛋白或其衍生物。另一目的为提供不含有动物明胶且不含胶原蛋白的多孔且快速崩解的粒锭，以作为活性物质载体，以用于制造药剂及诊断试剂。

根据本发明，此目的是通过依照权利要求1的方法而达成。

另人惊讶的现象是，通过使用滴落方法，其中利用具有壳聚糖或基本壳聚糖衍生物的水溶性分散物作为载体物质，并且其中观察到根据权利要求1的其他的说明，有可能产生冷冻粒锭或冷冻干燥的粒锭，而这些粒锭具有可与文献中所说明的含有动物明胶的粒锭相当的质量。

为了本发明的目的，粒锭为球形或几乎球形，具有大约直径0.1至0.6毫米的固体。医药粒锭制备物的剂量单位包括多数个粒锭。此粒锭快速地崩解，也就是它们不具有延迟的、停滞的、控制的或缓和的释放的粒锭。虽然，释放速度并不等于崩解速度，但是它们仍然互相有关，所以快速崩解的制备物系为了急性形式的目的，而使用于那些以活性物质的快速释放或快速发生的作用为目的的情况。一般而言，这样的制备物在几分钟内，崩解于生理液体中。此外，粒锭是多孔的，也就是它们具有内部表面，其大小相较于外部表面是不可忽略的。

根据本发明的制造方法，其特征为一连串的多数个步骤，如果需要的话，可由那些熟悉此技术者补上其他步骤，这些步骤可在上述方法步骤之前、之间或之后。

在第一步骤中，制备一水溶性溶液或分散物，其中壳聚糖或基本壳聚糖衍生物、一种或多种活性试剂、可能的另外的辅助物质以及一种酸，主要地以溶解的状态存在，也就是它们可能不溶解的部分远小于它们溶解的部分。具体地，这是应用壳聚糖或基本壳聚糖衍生物，其用作载体物质以用于粒锭；使用仅仅是悬浮的壳聚糖并不会导致具有足够内聚力的适当粒锭。

象大部分的生物性聚合物，壳聚糖本身是一种衍生物，也就是天然聚合物几丁质的部分去乙酰基的产物，可用许多方式将之衍生化以及改变，以改变其化学或物理化学的性质。基本壳聚糖衍生物是通过化学、生物或物理改性过程而衍生自壳聚糖的聚合物，但象壳聚糖的是，其具有一些正电荷。由于改性的过程，所以正电荷的数目会比原来的聚合物的少；同样地，由于改性的过程，所以负电荷会被引入分子之中。为了本发明的目的，可使用任何生物可相容的壳聚糖，只要它整体上仍然具有正电荷，或正电荷的数目超过负电荷的数目。较佳的壳聚糖衍生物是那些由壳聚糖的乙酰化所产生的衍生物。

在较佳未改性壳聚糖形式之中的是那些具有大于40,000摩尔质量的形式；特别较佳的是那些具有高于75,000摩尔质量的形式。一较佳具体实施例实施具有10至50％乙酰化程度的未改性的壳聚糖；特别较佳的是20至45％乙酰化程度。

使用壳聚糖或壳聚糖衍生物具有的优点为这些是生物性聚合物，其具有特别好的生理忍受度，并可由不昂贵的原料几丁质用简单的方式获得，几丁质可大量的获得，并且可排除BSE感染的风险。

虽然壳聚糖本身非常不溶于水，但是如果pH值转变为酸性环境时，溶解度就会显著地增加。为了得到可观的聚合物浓度，因此必须同时使用酸来制备此溶液或是分散物。为了之后能更容易地从粒锭移除此种酸，结果是该酸应该具有低的沸点，也就是较佳地最高为140℃，特别地是最高120℃，特别较佳地是最高100℃，最佳地是最高80℃，例如，氯化氢、溴化氢、三氟乙酸、甲酸以及乙酸。较佳的也是那些与水形成较低沸腾的由两部分构成的共沸化合物的酸，例如乙酸或是丙酸。较佳地，这是生物相容性的酸；然而，使用较不具忍受度的酸也是适合的，只要确定以后它可以从粒锭中完全地去除。使用在水的区域或更高区域沸腾的酸是比较困难的，因为要实施比较严格的干燥条件，这可能会导致产物变得过度干燥并且活性物质会被分解。因此，敏感性产物将在减压下干燥或将被冷冻干燥。

以最广泛的情形来说，活性物质是一种在活的人类中或在动物身体上给药而产生药物作用的物质。此外，该名词包括给药用于诊断目的的物质。

另一对于这些熟知此技术者已知的医药辅助剂也存在于此溶液或分散物之中。例如，这些可能是另一聚合物或非聚合物的载体物质，也可能是稳定剂、表面活性剂、崩解促进剂、抗氧化剂、染剂、色素、香料、甜味剂或其他改善味道的试剂、黏结剂等等。

在另一方法步骤中，将水溶性溶液或分散物滴入温度最高为-5℃的冷却液体中，并籍此以滴落物的形状固化。可通过例如类似吸管的装置、针对喷嘴来制造滴落物，通过这些来推挤水溶性溶液或分散物。当落下的时候，一般是通过空气或防护的气体相，此滴落物假定为一球形，在沉浸于冷却液体之后，通过将球形或几乎球形的滴落物固化而保存。根据各种熟悉此技术者已知的参数，例如，水溶性相的密度及黏度、形状、直径以及在滴落装置的表面张力等等，可产生不同大小的滴落物。较佳的是那些实施例，其中形成直径0.3至5毫米的滴落物。滴落物的大小确切地影响此方法所得到的粒锭的颗粒大小，虽然这两种大小并不一定会相同。通常，形态上的滴落物将会稍微比形态上的锭粒直径远要大。

为了产生快速的固化作用，冷却液体的温度必须明确地低于0℃，并且为了本发明的目的，必须最高是-5℃。本发明的具体实施例，较佳地是使用低于-15℃的冷却液体。特别较佳地是冷冻干燥的、惰性的、液化气体或气体混合物的冷却液体。这样的具体实施例很可能确保在沉浸于冷却液体的时候水溶性液体或分散物的快速固化作用。

此外，这种冷却剂可特别容易且差不多完全地从产品中移除。

在另一方法步骤中，分离现在是粒锭的固化的滴落物。这可用各种方式来完成，取决于滴落的架构以及所使用的冷却装置。简单的可能性是通过过滤器，通过含有粒锭的冷却液体。在此方法的过程中，可同时将粒锭分类。根据本发明，由所说明的方法所制造的粒锭具有从大约0.3至5毫米的颗粒大小。较佳的粒锭直径是0.8至3毫米。

在另一方法步骤中，将因此分离的粒锭干燥。由于高的水含量，所以当在正常压力条件下分离及干燥的时候，不应该超过大约0℃的温度。然而，根据本发明，在减压下执行冷冻干燥是值得推荐的，而且是较佳的，这样可以同样在较高的温度下，从粒锭移除水分，并且可获得高度多孔的粒锭构造。适当的装置及方法参数对于熟知此技术者是已知的。

本发明和以前揭露的制造方法不同的是有关于由此方法所制造的粒锭。相对应于以上所说的，这些是球形的、多孔的、快速崩解的、并且较佳地是具有直径0.3至5毫米的颗粒大小，特别较佳地是0.8至3毫米。此外，它们的组成是经过选择的，因此在一较佳具体实施例中，它们具有一表面电荷，其可表现为从+0.5至+50毫伏特的zeta电位。这个表面电荷是由于粒锭本质上是基于载体物质壳聚糖或基本壳聚糖衍生物的事实。

粒锭的更容易操作及更好的可应用性，可表现于剂量上，在硬的动物明胶胶囊中或淀粉或其他聚合物的可比较的硬胶囊中。虽然硬的动物明胶胶囊一般是用于粒锭的给药，但是应了解的是要选择另外的胶囊材料，其不会影响粒锭本身，例如，淀粉，基于上述BES的问题的原因。

作为以硬胶囊给药的另一种方法，如同即溶制备物的施用也是可能的。在此情况下，粒锭提供于多个剂量容器中，或包装在小袋中的剂量可被引入至水中或其他液体中，其中它们崩解形成立即可饮用的制备物。为了此种施用目的，也为了装填进入硬胶囊中，必须混合本发明的粒锭与另外的辅助物质，其在可流动性、附著倾向、稳定度等等具有影响。在此形态中，根据本发明的粒锭的使用包括任何种类的另外处理，以产生药剂或检测试剂。

Claims (18)

1、制造多孔的、快速崩解的、含有活性物质的以壳聚糖或一基本壳聚糖衍生物为基质的粒锭的方法，其系根据一滴落方法，其特征在于：

(a)制备一水溶性溶液或分散物，其中壳聚糖或该基本壳聚糖衍生物、一种或多种活性物质、一种酸、可能的另一辅助物质主要存在于溶液中；

(b)该水溶性溶液或分散物系滴落进入具有最高温度为-5℃的冷却液体中，从而以滴落物的形式固化；

(c)分离固化的滴落物或粒锭；以及

(d)干燥。

2、根据权利要求1所述的制造多孔、快速崩解的、含有活性物质的粒锭的方法，其特征在于该分离的粒锭的干燥是通过冷冻干燥方法完成。

3、根据上述权利要求任一项所述的制造多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭的方法，其特征在于该冷却液体具有低于-15℃的温度。

4、根据上述权利要求任一项所述的制造多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭的方法，其特征在于冷却液体是液化气体或液化气体混合物。

5、根据上述权利要求任一项所述的制造多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭的方法，其特征在于该冷却液体是液态空气或液态氮。

6、根据上述权利要求任一项所述的制造多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭的方法，其特征在于该滴落物的大小为直径是0.3至5毫米。

7、根据上述权利要求任一项所述的制造多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭的方法，其特征在于所使用的壳聚糖或壳聚糖衍生物具有大于40,000的摩尔质量。

8、根据上述权利要求任一项所述的制造多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭的方法，其特征在于所使用的壳聚糖或壳聚糖衍生物具有大于75,000的摩尔质量。

9、根据上述权利要求任一项所述的制造多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭的方法，其特征在于所使用的壳聚糖或壳聚糖衍生物具有10至50％的乙酰化程度。

10、根据上述权利要求任一项所述的制造多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭的方法，其特征在于所使用的壳聚糖或壳聚糖衍生物具有20至45％的乙酰化程度。

11、根据上述权利要求任一项所述的制造多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭的方法，其特征在于所使用的壳聚糖衍生物是酰化的壳聚糖。

12、多孔的、快速崩解的、含有活性物质以壳聚糖或基本壳聚糖衍生物为基质的粒锭，其特征在于该粒锭是根据上述权利要求任一项所述的方法所制造而成。

13、根据权利要求12所述的多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭，其特征在于它们具有+0.5至+50毫伏特的zata电位。

14、根据权利要求12或13所述的多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭，其特征在于它们具有直径为0.3至5毫米的平均颗粒大小。

15、根据权利要求12至14任一项所述的多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭，其特征在于它们具有直径为0.8至3毫米的平均颗粒大小。

16、根据权利要求12至15任一项所述的多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭，其特征在于它们是为应用的目的而存在于一硬胶囊中。

17、根据权利要求12至15任一项所述的多孔的、快速崩解的、含有活性物质的粒锭，其特征在于在摄取之前，它们被置放于一液体中，它们在其中崩解。

18、根据权利要求12至17任一项所述的粒锭的用途，它是用于制造药剂或诊断试剂。