CN1688550A - 作为金属蛋白酶mmp12抑制剂的2,5－二氧代咪唑烷－4－基乙酰胺及类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物，其中L、X、Y、Z1、Z2、R1、R2、R3和G2具有说明书中的涵义；制备它们的方法；包含它们的药物组合物；制备该药物组合物的方法；以及它们在治疗中的应用。本发明的化合物为基质金属蛋白酶MMP12的抑制剂，并可用来治疗阻塞性气道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。

Description

作为金属蛋白酶MMP12抑制剂的 2，5-二氧代咪唑烷-4-基乙酰胺及类似物
本发明涉及新化合物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗中的应用。
金属蛋白酶是近年来数量显著增加的超家族蛋白酶(酶)。基于结构和功能的考虑，这些酶被分为如N.M.Hooper(1994)FEBS Letts 345：1-6中描述的家族和亚家族。金属蛋白酶的例子包括基质金属蛋白酶(MMPs)比如胶原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、基质降解酶(MMP3、MMP10、MMP11)、基质溶解素(MMP7)、金属弹性蛋白酶(MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；包括分泌酶和脱落酶(sheddases)比如TNF转化酶(ADAM10和TACE)的reprolysin或adamalysin或MDC家族；包括比如前胶原处理蛋白酶(PCP)的虾红素家族；以及其它金属蛋白酶比如聚蛋白多糖酶(aggrecanase)、内皮因子转化酶家族和血管紧张素转化酶家族。
金属蛋白酶被认为在涉及组织重建比如胚胎发育、骨形成和经期子宫重建等许多生理疾病过程中起重要作用。这是基于金属蛋白酶断裂广泛的基质底物比如胶原、蛋白多糖和纤维连接蛋白的能力。金属蛋白酶还被认为在下列过程起重要作用：加工或分泌生理重要细胞递质比如肿瘤坏死因子(TNF)，以及后翻译蛋白水解加工或放出生理重要膜蛋白比如低亲和力IgE受体CD23(更完整的说明参见N.M.Hooper等(1997)Biochem J.321：265-278)。
金属蛋白酶与许多疾病或病情相关。抑制一种或多种金属蛋白酶活性可能对于这些疾病或病情有利，例如：各种的炎症性和***反应性疾病例如关节炎症(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是炎症性肠病、溃疡性结肠炎和胃炎)、皮肤炎症(尤其是牛皮癣、湿疹、皮炎)；对于肿瘤的转移或侵袭；对于与细胞外基质非受控降解相关的疾病比如骨关节炎；对于骨再吸收疾病(如骨质疏松及佩吉特病)；对与异常的血管生成相关的疾病；与糖尿病相关的增强胶原蛋白重新塑造，牙周疾病(比如龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后病情(比如结肠的接合)和皮肤的伤口愈合；中枢和周围神经***的脱髓鞘疾病(比如多发性硬化)；阿尔茨海默氏病；在心血管疾病中观察到的细胞外基质重新塑造再狭窄和动脉粥样硬化；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
MMP12，也被称为巨嗜细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶，起先由Shapiro等[1992，Journal of Biological Chemistry 267：4664]在小鼠中克隆并在1995年由同一研究组在人中克隆。MMP12优选在活化的巨嗜细胞中表达，并显示由吸烟者的肺泡巨嗜细胞[Shapiro等，1993，Journal of BiologicalChemistry 268：23824]以及粥样硬化病变中的泡沫细胞[Matsumoto等，1998，Am J Pathol 153：109]分泌。COPD小鼠模型基于吸烟6个月刺激小鼠，一天两只烟，一周六天。经此处理后野生型小鼠发生肺气肿。当在此模型中测试MMP12敲除小鼠时，它们没有发生明显的肺气肿，强烈地显示了MMP12是COPD发病机制中的关键酶。MMPs比如MMP12在COPD中的作用在Aderson和Shinagawa，1999，Current Opinion in Anti-inflammatory andImmunomodulatory Investigational Drugs 1(1)：29-38中进行了讨论。最近发现吸烟增加了巨嗜细胞的渗透和在人颈动脉斑中源自巨嗜细胞的MMP-12的表达[Matetzky S，Fishbein MC等，Circulation 102：(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000]。
已知许多金属蛋白酶抑制剂(参见例如Beckeett R.P.和Whittaker M.，1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8(3)：259-282以及Whittaker M.等1999，Chemical Reviews 99(9)：2735-2776中的MMP抑制剂的综述)。
公开的国际专利申请WO02/096426(Bristol-Myers Squibb Company)描述了下式的乙内酰脲衍生物：
其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R7和R11被广泛地定义。该衍生物，在通常意义上，据说是金属蛋白酶抑制剂，尤其是TACE、MMPs和/或聚蛋白多糖酶抑制剂，尽管该申请中没有包括证明生理活性的数据。
我们现已发现一类新的化合物，它们是强效且选择性的MMP12抑制剂并具有合适的活性特性，特别地，相对于例如MMP14、MMP19和TACE它们是MMP12的高选择性抑制剂。
根据本发明，因此提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A0382379700151
其中
X代表氧原子或基团NR4或CH2；
Y代表NH或N-甲基；
Z1和Z2各自独立代表氧或硫原子，条件是Z1和Z2中至少一个代表氧原子；
或者R1代表氢或选自C1-C6的烷基以及饱和或不饱和的3-至10-元环系，该环系可包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，各基团任选被至少一个选自下列基团中的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、羧基、-NR5R6、-CONR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基(氧基)、其中m是0、1或2的-S(O)mC1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6烷氧基羰基(氨基)、苄氧基以及包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和5-至6-元环，该环又可任选被至少一个选自卤素、羟基、氧代(＝O)、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基和C1-C6羟基烷基的取代基所取代，
R2代表氢或C1-C6烷基，以及
R3代表氢或C1-C6烷基，
或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-至6-元环，该环任选包括选自氮、氧和硫的环杂原子，以及R3定义如上，
或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-至6-元环，该环任选包括选自氮、氧和硫的环杂原子，以及R1定义如上，
R4代表氢或C1-C6烷基，
R5、R6、R7和R8各自独立代表氢或C1-C6烷基，任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代，
L代表-CH2C(O)-或-C(O)CH2-，或者
L代表C2-C6烷基或C2-C6炔基，任选被至少一个选自O、NH、S、SO、SO2和C(O)的部分所中断或终止，或者L代表C3-C6环烷基、甲基C3-C6环烷基或者C3-C6环烷基甲基，所述各个基团任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基所取代，或者
L代表C3-C4烯链，其末端与5-至10-元环系G2中的相邻环碳原子相连接以形成环；
G2代表不饱和5-至10-元环系，其可包括至少一个选自氮、氧和硫的杂环原子，该环系任选被至少一个选自下列基团中的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基(任选被一个或多个氰基、卤素、羟基和甲氧基取代)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(任选被一个或多个卤原子取代)、其中n是0、1或2的-S(O)nC1-C6烷基、C1-C6烷基羰基(氨基)、C1-C6烷基羰基氧基、苯基、苄氧基、-NR9R10以及下式的基团：
R9和R10各自独立代表氢或C1-C6烷基，任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基的取代基所取代；
M代表键或-O-、-S-、-C≡C-、-CH2O-或-OCH2-；
G3代表不饱和5-至10-元环系，其可包括至少一个选自氮、氧和硫的杂环原子，该环系任选被至少一个选自下列基团中的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基(任选被一个或多个氰基、卤素、羟基和甲氧基取代)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(任选被一个或多个卤原子取代)、其中t是0、1或2的-S(O)tC1-C6烷基、C1-C6烷基羰基(氨基)、C1-C6烷基羰基氧基、苯基、苄氧基、-NR11R12；以及
R11和R12各自独立代表氢或C1-C6烷基，任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基的取代基所取代。
在本说明书的内容中，除非另有声明，烷基、烯基或炔基取代基或取代基中的烷基部分可以是直链的或支链的。卤代烷基或卤代烷氧基取代基将包含至少一个卤原子，例如一个、两个、三个或四个卤原子。羟基烷基取代基可包含一个或多个羟基但优选包含一个或两个羟基。当R1和R2，或R2和R3形成环时，应理解为该环可包含至多仅一个环杂原子。在R1的定义中，应指出各个饱和或不饱和的3-至10-元环系以及饱和或不饱和的5-至10-元环可具有脂环族或芳香族性质。相同的注释用于G2定义中的饱和或不饱和的5-至10-元环。不饱和环系将部分或全部不饱和。当L代表C2-C6烷基或C2-C6炔基且任选被多于一个(例如两个)选自O、NH、S、SO、SO2和C(O)的部分所中断或终止时，在一些例子中对于两个部分可能相互相邻，其他情况下这些部分将需要被一个或多个碳原子分离。例如，有时对于C(O)或SO2与NH相互相邻是可以接受的，但比如NH-NH、NH-O、O-O、O-SO、O-SO2、SO-SO、SO2-SO2等组合是不合适的。本领域技术人员将知晓哪一部分将位于另一部分之后。
在本发明的实施方案中，X代表氧原子或NR4，其中R4代表氢或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的另一个实施方案中，X代表NH或N-甲基。在另一个实施方案中，X代表NH。
在一个实施方案中，Z1和Z2代表氧原子。
在本发明的实施方案中，R1代表氢或选自C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)以及饱和或不饱和的3-至10-元环系，该环系可包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个独立的环杂原子)，各基团任选被至少一个独立地选自下列基团中的取代基(例如一个、两个、三个或四个独立的取代基)所取代：卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羟基、氰基、羧基、-NR5R6、CONR7R8、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(氧基)(例如甲基羰基(氧基)、乙基羰基(氧基)、正丙基羰基(氧基)、异丙基羰基(氧基)、正丁基羰基(氧基)、正戊基羰基(氧基)或正己基羰基(氧基))、其中m是0、1或2的-S(O)mC1-C6优选C1-C4烷基(例如甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基或乙磺酰基)、C1-C6优选C1-C4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、正戊磺酰氨基或正己磺酰氨基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(氨基)(例如甲氧基羰基(氨基)、乙氧羰基(氨基)、正丙氧羰基(氨基)或正丁氧羰基(氨基))、苄氧基以及包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个独立的环杂原子)的饱和或不饱和5-至6-元环，该环又可任选被至少一个选自卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羟基、氧代、羧基、氰基、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧基羰基或乙氧羰基)和C1-C6优选C1-C4羟基烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)的取代基(例如一个、两个或三个独立的取代基)所取代；
R2代表氢或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)；以及
R3代表氢或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
可使用的各个饱和或不饱和的3-至10-元环系，其可以是单环或者其中两个或多个环稠合的多环(例如双环)，其包括一个或多个(任意组合)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂双环[2.2.1]庚-2基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢呋喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、***基、四唑基和吡啶基。优选环体系包括苯基、吡啶基和四氢吡喃基。
R1中的饱和或未饱和的5-至6元环取代基的例子包括环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑烷基、噻吩基、异噁唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、***基、四唑基和吡啶基。优选环体系包括吗啉基、嘧啶基、苯基、咪唑基、哌啶基、四氢吡喃基和***基。
R1的具体的基团包括如下基团：
在本发明的另一个实施方案中，R1代表氢或选自C1-C4烷基以及饱和或不饱和的5-至10-元环系，该环系可包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个独立的环杂原子)，各基团任选被至少一个选自下列基团中的取代基(例如一个、两个、三个或四个独立的取代基)所取代：卤素、羟基、氰基、羧基、-NR5R6、CONR7R8、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基(氧基)、其中m是0、1或2的-S(O)mC1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C4烷氧基羰基(氨基)、苄氧基以及包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个独立的环杂原子)的饱和或不饱和5-至6-元环，该环又可任选被至少一个选自卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、C1-C4烷基C1-C4烷氧羰基和C1-C4羟基烷基的取代基(例如一个、两个或三个独立的取代基)所取代，
R2代表氢或C1-C4烷基，以及
R3代表氢或C1-C4烷基。
在另一个实施方案中，R1代表氢或C1-C4烷基，特别是甲基；R2代表氢；以及R3代表氢。
可选择地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-至6-元环，任选包括选自氮、氧和硫的环杂原子(例如环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢噻吩基)，以及R3如前定义。
可进一步选择地，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-至6-元环，任选包括选自氮、氧和硫的环杂原子(例如环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢噻吩基)，以及R1如前定义。
R5、R6、R7和R8各自独立代表氢或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，任选被至少一个选自羟基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)和C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基(例如一个、两个或三个独立的取代基)所取代。
在本发明的实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立代表氢或C1-C6优选C1-C4烷基。在另一个实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立代表氢。
L代表-CH2C(O)-或-C(O)CH2-，或
L代表C2-C6优选C2-C4烷基或C2-C6优选C2-C4炔基，任选被至少一个选自O、NH、S、SO、SO2和C(O)的部分(例如一个或两个独立的部分)所中断或终止(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-C(O)-、-C(O)-(CH2)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2-O-CH2-或-CH2-O-(CH2)2-)，或者L代表C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、甲基C3-C6环烷基(例如甲基环丙基)或C3-C6环烷基甲基(例如环丙基甲基)，所述各个基团任选被至少一个选自羟基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、C1-C4优选C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4优选C1-C2卤代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)、C1-C4优选C1-C2烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和C1-C4优选C1-C2卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)的取代基(例如一个、两个或三个独立的取代基)所取代，(比如-CH2OCH(R)CH2NH-或-NHCH2CH(R)OCH2-，其中R代表甲基、羟基或甲氧基，-CH(CH3)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(CH3)-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OCH3)-或-CH(OCH3)CH2-)，或者
L代表C3-C4烯链，其末端与5-至10-元环系G2中的相邻环碳原子相连接形成环(例如，如果G2代表未取代的苯基且L代表C3烯链，G2和L一起形成2，3-二氢茚-2-基的结构：
在本发明的实施方案中，式(I)中从左向右为，
L代表-C(O)CH2-，或者
L代表任选被至少一个氧原子所中断或终止的C2-C4烷基、环丙基或环丙甲基，其分别任选被一个或两个独立选自羟基、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代，或者
L代表C3-C4烯链，其末端与5-至10-元环系G2中的相邻环碳原子相连接形成环。
在本发明的另一个实施方案中，L代表(式(I)中从左向右)-C(O)CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-CH(CH3)-、-CH(OH)CH2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2-O-(CH2)2、环丙基、环丙甲基，或者
L代表C3的烯链，其末端与5-至10-元环系G2中的相邻环碳原子相连接以形成环。
G2代表饱和或不饱和5-至10-元环系，其可包括至少一个选自氮、氧和硫的杂环原子(例如一个、两个、三个或四个独立的环杂原子)，该环系任选被至少一个选自下列基团中的取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)所取代：卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羟基、氰基、硝基、C1-C6优选C1-C4烷基比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基(任选被一个或多个，例如一个、两个或三个独立选自氰基、卤素比如氯、氟、溴、碘、羟基和甲氧基的取代基所取代)、C2-C6优选C2-C4烯基(例如乙烯、丙-1-烯、丙-2-烯、丁-1-烯、戊-1-烯、己-1-烯或2-甲基-戊-2-烯)、C1-C6优选C1-C4烷氧基比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基(任选被一个或多个，例如一个、两个或三个卤原子比如氯、氟、溴或碘所取代)、其中n是0、1或2的-S(O)nC1-C6优选C1-C4烷基(例如甲硫基、乙硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、甲磺酰基或乙磺酰基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(氨基)(例如甲基羰基(氨基)、乙基羰基(氨基)、正丙基羰基(氨基)、异丙基羰基(氨基)、正丁基羰基(氨基)、正戊基羰基(氨基)或正己基羰基(氨基))、C1-C6优选C1-C4烷基羰基氧基(例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基或正己基羰基氧基)、苯基、苄氧基、-NR9R10以及下式的基团：
Figure A0382379700221
可用于G2的饱和或不饱和的5-至10-元环系的例子可以是单环或者两个或多个环稠合的多环(例如双环)，其包括一个或多个(任意组合)环戊基、环己基、双环[2.2.1]辛基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂双环[2.2.1]庚-2基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、***基、四唑基和吡啶基。优选环体系包括苯基、噻吩基和哌啶基。
R9和R10分别独立代表氢或选自C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，任选被至少一个选自羟基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)以及C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基(例如一个、两个或三个独立的取代基)所取代。
在本发明的实施方案中，G2代表饱和或不饱和5-至9-元环系，其可包括一个选自氮、氧和硫的杂环原子，该环系任选被一个或两个独立选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷基(任选被一个或多个，例如一个、两个或三个独立选自氰基、卤素比如氯、氟、溴、碘、羟基和甲氧基的取代基所取代)、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基(任选被一个或多个，例如一个、两个或三个卤原子比如氯、氟、溴或碘所取代)、其中n是0、1或2的-S(O)nC1-C4烷基、C1-C4烷基羰基(氨基)、C1-C4烷基羰基氧基、苯基、苄氧基、-NR9R10以及下式的基团：
在另一个实施方案中，G2代表可包括一个选自氮和硫的杂环原子的饱和或不饱和5-至9-元环系(例如苯基、吲哚基、噻吩基或哌啶基)，该环系任选被一个或两个独立选自卤素、C1-C4烷基和下式的取代基所取代：
在本发明的实施方案中M代表键、-O-或-C≡C-。在进一步的实施方案中，M代表键。
G3代表不饱和5-至10-元环系，其可包括至少一个选自氮、氧和硫的杂环原子(例如一个、两个、三个或四个独立的环杂原子)，该环系任选被至少一个选自下列基团中的取代基(例如一个、两个、三个或四个独立的取代基)所取代：卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羟基、氰基、硝基、C1-C6优选C1-C4烷基比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基(任选被一个或多个，例如一个、两个或三个独立选自氰基、卤素比如氯、氟、溴、碘、羟基和甲氧基的取代基所取代)、C2-C6优选C2-C4烯基(例如乙烯、丙-1-烯、丙-2-烯、丁-1-烯、戊-1-烯、己-1-烯或2-甲基-戊-2-烯)、C1-C6优选C1-C4烷氧基比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基(任选被一个或多个，例如一个、两个或三个卤原子比如氯、氟、溴或碘所取代)、其中t是0、1或2的-S(O)tC1-C6优选C1-C4烷基(例如甲硫基、乙硫基、甲亚硫酰己、乙亚磺酰基、甲磺酰基或乙磺酰基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(氨基)(例如甲基羰基(氨基)、乙基羰基(氨基)、正丙基羰基(氨基)、异丙基羰基(氨基)、正丁基羰基(氨基)、正戊基羰基(氨基)或正己基羰基(氨基))、C1-C6优选C1-C4烷基羰基氧基(例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基或正己基羰基氧基)、苯基、苄氧基、-NR11R12。
可用于G3的不饱和的5-至10-元环系的例子可以是单环或者两个或多个环稠合的多环(例如双环)，其包括一个或多个(任意组合)环戊烯基、环己烯基、苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、***基、四唑基和吡啶基。优选环体系包括苯基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基和2，3-二氢苯并呋喃基。
R11和R12分别独立代表氢或选自C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，任选被至少一个选自羟基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)以及C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基(例如一个、两个或三个独立的取代基)所取代。
在本发明的实施方案中，G3代表可包括一个或两个独立选自氮、氧和硫的杂环原子的不饱和5-至10-元环系(例如苯基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌啶基、吡咯基、呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基以及2，3-二氢苯并呋喃基)，该环系任选被一个或两个独立选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷基(任选被一个或多个，例如一个、两个或三个独立选自氰基、卤素比如氯、氟、溴、碘、羟基和甲氧基的取代基所取代)、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基(任选被一个或多个，例如一个、两个或三个卤原子比如氯、氟、溴或碘所取代)、其中t是0、1或2的-S(O)tC1-C4烷基、C1-C4烷基羰基(氨基)、C1-C4烷基羰基氧基、苯基、苄氧基和-NR11R12。
在另一个实施方案中，G3代表可包括一个或两个独立选自氮、氧和硫的杂环原子的不饱和5-至10-元环系(例如苯基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基和2，3-二氢苯并呋喃基)，该环系任选被一个或两个独立选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基(任选被一个或多个，例如一个、两个或三个独立选自氰基或卤素的取代基所取代)、C1-C4烷氧基(任选被被一个或多个，例如一个、两个或三个卤原子所取代)、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基羰基(氨基)、苯基和苄氧基的取代基所取代。
在另一个实施方案中，G3代表可包括一个或两个独立选自氮、氧和硫的杂环原子的不饱和5-至10-元环系(例如苯基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基和2，3-二氢苯并呋喃基)，该环系任选被一个或两个独立选自氟、氯、氰基、硝基、甲基、氰基甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基羰基(乙酰基)、甲基羰基氨基(乙酰氨基)、苯基和苄氧基的取代基所取代。
具体的G2包括：
Figure A0382379700261
      
Figure A0382379700263
(苯基)
在本发明的实施方案中：
X代表-NH-或-NH(CH3)-；
Y代表NH；
Z1和Z2均代表氧原子；
R1代表氢或甲基；
R2代表氢；
R3代表氢；
L代表-C(O)CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-CH(CH3)-、-CH(OH)CH2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、环丙基、环丙基甲基，或者
L代表C3烯链，其末端与5-至9-元环系G2中的相邻环碳原子相连接以形成环。
G2代表可包括一个选自氮和硫的杂环原子的饱和或不饱和5-至9-元环系，该环系任选被一个或两个独立选自卤素、C1-C4烷基和下式基团的取代基所取代：
M代表键、-O-或-C≡C-；以及
G3代表可包括一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂环原子的不饱和5-至10-元环系，该环系任选被一个或两个独立选自氟、氯、氰基、硝基、甲基、氰基甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基羰基、甲基羰基氨基、苯基和苄氧基的取代基所取代。
本发明的化合物的例子包括：
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-联苯-4-基)-乙基]-乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺，
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-(2-联苯-4-基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(4-溴苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(3’-氯-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-苄氧基-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(4’-氯-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲硫基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-硝基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(3’-乙酰氨基-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-萘-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(3’，5’-二氯-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-[1，1’：4’1”]三联苯-4-基乙基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-乙酰基-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-氰甲基-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-吡啶-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺，
N-[2-(4-叔-丁基苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-2，3-二氢-1H-茚-2-基-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[2-(4-氯苯基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[2-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)丙基]-乙酰胺，
N-[(1 S，2R)-2-(4’-甲氧基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[(1S，2R)-2-(4’-氰基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[(1S，2R)-2-(4’-乙酰基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-{(1S，2R)-2-[4’-(乙酰氨基)联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基-N-2-(苯基乙基)-乙酰胺，
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基联苯-4-基)丙基]-乙酰胺，
N-{2-[3’-(乙酰氨基)联苯-4-基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(3’-乙酰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-乙酰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(3’-氰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)联苯-4-基)丙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲氧基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-乙酰胺，
N-{2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲氧基)联苯-4-基]丙基}-乙酰胺，
N-[2-(3’，4’-二甲氧基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺，
N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺，
N-[5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-氟代联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(3’-甲氧基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(3’-氰基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-氟-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)联苯-4-基]丙基}-乙酰胺，
N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-甲氧基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲氧基)联苯-4-基]丙基}-乙酰胺，
N-[2-(3’，4’-二甲氧基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺，
N-[5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-乙酰胺，
N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺，
N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-氰基-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-吡啶-3-基氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，
N-(2-联苯-4-基-2-羟基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(1，1’-联苯-4-基)-2-甲氧基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(1，1’-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯基乙炔基-哌啶-1-基)乙基]-乙酰胺，
N-{2-[(4-溴苄基)氧基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
2-(1，1’-联苯-4-基)-2-氧代乙基(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸酯，
及其药学上可接受的盐以及溶剂合物。
应理解为基于避免立体上不合适的组合选择本发明化合物中具体的取代基和取代基。
各例示的化合物代表本发明具体的和独立的方面。
应理解为根据本发明的化合物可包含一个或多个不对称取代的碳原子。根据本发明的化合物中存在的一个或多个不对称中心(手性中心)可导致立体异构体，此时本发明应被理解为拓展至所有这样的立体异构体，包括对映体和非对映异构体，以及包括其外消旋混合物的混合物。外消旋体可经已知的方法(参见Advanced Organic Chemistry：第3版：作者J March，104-107页)分离为个别的光学活性形式，这些方法包括例如形成具有方便的光学活性伴生体的非对映异构体，随后分离然后裂解伴生体。
当本发明化合物中存在的光学活性中心时，我们公开了如本发明各具体实施方案的所有个别的光学活性形式和组合以及它们相应的外消旋体。
当本发明化合物存在互变体时，我们公开了如本发明的各具体实施方案的所有个别的互变体形式及其组合。
本发明的化合物可以药学上可接受的盐或水合物提供。这包括酸加成盐比如与盐酸、氢溴酸、柠檬酸、对甲苯磺酸和马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面适宜的盐是碱盐例如碱金属盐比如钠或钾、碱土金属盐例如钙或镁或有机胺盐例如三乙胺形成的盐。溶剂合物包括水合物。
式(I)化合物具有药物活性。如前列出的本发明化合物是金属蛋白酶抑制剂，特别是MMP12抑制剂并可用于治疗由MMP12介导的疾病或病情比如哮喘，鼻炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，关节炎(比如类风湿性关节炎和骨关节炎)，动脉硬化症和再狭窄，癌症，侵袭和转移，涉及组织破坏的疾病，髋关节置换的松弛，牙周病，纤维化的疾病，梗塞和心脏病，肝和肾纤维化，子宫内膜异位，与细胞外基质弱化相关的疾病，心力衰竭，主动脉瘤，CNS相关疾病比如阿尔茨海默氏病和多发性硬化(MS)，以及血液学疾病。
本发明化合物显示了有利的选择性性质。虽然我们不想受到理论考量的限制，本发明的化合物被认为显示了可选择性抑制与任何的MMP1抑制活性相关的上述任一适应症，通过非限制性的例子它们显示了高于任何MMP1抑制活性的100-1000倍的选择性。
因此，本发明提供了如此前所定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗。
另一方面，本发明提供了如此前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本发明说明书上下文中，除非具体地指出含义不同，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗上的”应相应地解释。
本发明还提供治疗由MMP12介导的疾病或病情的方法，包括给予患者治疗有效量的如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供一种治疗阻塞性气道疾病(例如哮喘或DOPD)的方法，包括给予患者治疗有效量的如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
对于上述治疗应用，所给予的剂量当然要随着所应用的化合物、给药方式、所需的治疗和所显示的紊乱而变化。式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)的日剂量可以在0.001mg/kg至75mg/kg范围内，特别是0.5mg/kg至30mg/kg。如果需要，这一日剂量可以分次给予。典型地，单位剂型将包含约1mg至500mg的本发明化合物。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可独自应用，但通常以药物组合物的形式给予，在所述的组合物中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学上可接受辅料、稀释剂或载体联合。取决于给药模式，该药物组合物将优选包含0.05至99％w(重量百分比)更优选0.10至70％w的活性成分，以及1至99.95％更优选30至99.90％w的药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，所有重量百分比基于总的组合物。
因此，本发明还提供包含如前定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物与药学上可接受辅料、稀释剂或载体联合的药物组合物。
本发明还提供制备本发明药物组合物的方法，包括混合如前定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物以及药学上可接受辅料、稀释剂或载体。
对于所需要治疗的疾病或病情，可以以标准方式给予本发明的药物组合物，例如经口服、局部、胃肠外、口腔、鼻腔、***或直肠给予或经吸入给予。对于这些目的，本发明化合物可经本领域已知方法配制成，例如片剂、胶囊、水或油溶液、悬浮液、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细分粉末或气溶胶以及胃肠外应用(包括静脉内、肌内或输液)的无菌水或油溶液或悬浮液或无菌乳剂。
除了本发明的化合物，本发明的组合物还可包含具有治疗一种或多种上面所指的疾病或病情价值的一种或多种药物比如“Symbicort”(商标)产品，或与其联合给予。
本发明化合物的制备
本发明还提供了一种制备如上定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物的方法，包括，
(a)当X代表氧原子或基团NR4时，使用下式化合物
其中X1代表氧原子或基团NR4且L、G2和R4如式(I)中的定义，与活化的下式羧酸反应
其中Y、Z1、Z2、R1、R2和R3如式(I)中的定义；或
(b)当X代表CH2时，使用如上(a)中定义的活化的式(IV)羧酸与甲氧基甲胺或其盐(例如盐酸盐)反应，随后与下式的格林雅试剂反应
Figure A0382379700363
其中Hal代表卤原子比如氯或溴且L和G2如式(I)中的定义；或
(c)当X代表CH2时，使用下式化合物
其中Y、Z1、Z2、R1、R2和R3如式(I)中的定义，与下式化合物在强碱(例如氢化钠或二异丙基氨基铝)存在下反应
其中LG1代表离去基团比如卤素或磺酸酯(例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)且L和G2如式(I)中的定义；
以及任选在(a)、(b)或(c)后形成药学上可接受的盐或溶剂合物。
在步骤(a)中，式(III)和(IV)之间的反应代表本领域技术人员熟知的简单酰胺或酯偶联反应。式(IV)羧酸必需以某一方式活化，例如作为酰氯、酸酐、酰脲或N-羟基丁二酰亚胺的酰基衍生物。对于制备酰胺和酯的一般性描述参见例如，Carey，F.A.和Sundberg，J.Advanced Organic Chemistry，第3版，144-152页，1990。
本领域技术人员将理解在本发明的方法中起始试剂或中间体化合物的某些官能团比如羟基或氨基可能需要保护基团的保护。因此，本发明化合物的制备可以包括在不同时期添加或除去一种或多种保护基团。
官能团的保护和脱保护描述于“Proctective Groups in OrganicChemistry”，由J.M.F.McOmie主编，Plenum Press(1973)和“ProctectiveGroups in Organic Chemistry”，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，Wiley-Interscience(1999)。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或者是可购得的，文献中已知的或者可由已知技术制备。
例如，其中R1代表氢原子、Y代表NH且Z1和Z2均代表氧的式(IV)化合物可根据下面的反应路线制备：
中间体1
可选择地，其中R1代表氢原子、Y代表NH、Z1代表硫和Z2代表氧的式(IV)化合物可通过上面中间体1与硫代氨基甲酸(H2N-C(S)-OH)和***在甲醇和水混合溶剂存在下反应而制备，例如如J.Chem.Soc.，1959，396页所描述的。
其它的方法也可用于制备式(IV)化合物。例如，大量的α-氨基酸可用作合成子(synthons)以形成二氧代-咪唑烷(imidazolidines)和氧代-硫代-咪唑烷。公知氰酸、脲或硫氰酸的盐以及铵盐一起与α-氨基酸反应可形成这些杂环(Anteunis，M.J.O.；Speissens，L.；Witte，M.De；Callens，R.，Bull.Soc.Chim.Belg.，EN，96，6，1987，459-466；Dakin；Am.Chem.J.，44，1910，49；Haurowitzet al.，J.Biol.Chem.，224，1 957)。
几种适宜的二氧代-咪唑烷和氧代-硫代-咪唑烷酸可以购得或描述于下示文献中(除非另有指示，括号中的数字是CAS登记号)：
(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸(5427-26-9，261 84-52-1，26184-53-2，67337-71-7)；
(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸(26972-46-3)；
5-氧代-2-硫代(thioxo)-咪唑烷-4-基)-乙酸(41679-36-1，61160-00-7)；
(2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-4-基)-乙酸(62985-01-7)
(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸(beilstein登记号145446)；
4-咪唑烷乙酸，4-(羟甲基)-2，5-二氧代-，(4R)-(9CI)(391870-39-6)；
4-咪唑烷乙酸，4-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-(9CI)(250352-11-5)；
4-咪唑烷乙酸，α-甲基-2，5-二氧代-(9CI)(184681-52-5)；
1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-6-羧酸，2，4-二氧代，cis-(9CI)(147676-21-9)；
1，3-二氮杂螺环[4.5]癸烷-6-羧酸，2，4-二氧代(7CI，BCI)(947-10-4)；
1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-6-羧酸，2-氧代-4-硫代-(9CI)(1973 15-95-0)；
4-咪唑烷乙酸，5-氧代-2-硫代-(9CJ)(41679-36-1)
4，4-咪唑烷二乙酸，2，5-二氧代-(8CI，9CI)(5624-17-9)；以及
4-咪唑烷乙酸，4-羟基-2，5-二氧代-(9CI)(78703-76-1)。
本发明现将通过参考下面的例示性实施例进一步解释。
一般方法
在Varianunity Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz仪器上记录1HNMR和13CNMR。氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲基亚砜-d6(δH 2.50ppm)或甲醇-d4(δH 3.31ppm)的中心峰用作内标。在装备了APCI离子化室的Agilent 100 LC-MS***上获得低分辨质谱图。使用硅胶(0.063-0.2mm)(Merck)进行柱层析。除非另有陈述，起始原料为商购产品。所有溶剂和商业试剂是试验级并以得到时的状态使用。
简称：
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
TFA：三氟乙酸
HOBT：1-羟基苯并***
PdCl2(dppf)：氯化二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷复合物
THF：四氢呋喃
BOC：叔丁氧羰基
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
TLC：薄层层析
DMSO：二甲基亚砜
PEG：聚乙二醇
实施例
A.制备2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺的一般方法
I.非商业胺的制备
将2-(4-溴-苯基)-乙胺(2mmol，400mg)溶解于4mL THF(干燥，分子筛)中，并缓慢加入二叔丁基焦碳酸酯(1.2当量2.4mmol 520mg)中。室温下搅拌反应混合物1小时后，使用100mL乙酸乙酯稀释并用100mL饱和NaHCO3水溶液(aq)洗涤。使用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发至干。将BOC保护的胺溶解于10mL甲苯、2.5mL乙醇和2.5mL 2M Na2CO3水溶液的混合溶液中。PdCl2(dppf)(0.03当量，50mg)与相应的硼酸(1.05当量，2.1mmol)一起加入。使用氮气对溶液脱气并密闭容器后于80℃搅拌过夜。该溶液混合物使用50mL甲苯和50mL水稀释。混合后，直接将有机层转移至硅胶柱上，并经层析纯化(甲苯-乙酸乙酯)。将化合物在5mL浓HCl于10mL THF的混合物中搅拌30分钟以除去保护基团。使用1M NaOH水溶液中和该溶液并使用二氯甲烷(2x)提取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。该胺不必进一步纯化而用于酰胺合成中。
II.胺与5乙内酰脲乙酸的偶合：-酰胺的合成
将600μL的0.15M 5-乙内酰胺的NMP溶液与98mg的聚苯乙烯-结合碳二亚胺树脂(负载1.28mmol/g)混合。将340μL的0.3M HOBT的NMP溶液加入该混合物中，使其涡旋10分钟后加入200μL的0.3M相应胺的NMP溶液。反应混合物在密封容器中于室温下涡旋过夜。通过过滤除去树脂并将溶液蒸发至干。该产品在半制备-HPLC C18-柱上进行纯化(H2O∶CH3CN，0.1％TFA缓冲液，梯度由10％至95％CH3CN，10分钟)。
根据上面列出的一般方法A制备如下的2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺。
实施例1
2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-联苯-4-基)-乙基]-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.56(1H，s)；8.07(1H，t)；7.71-7.65(2H，m)；7.59-7.75(2H，m)；7.32-7.24(4H，m)；4.23-4.19(1H，m)；3.35-3.26(2H，m)；2.75(2H，t)；2.56-2.37(2H，m)
APCI-MS m/z：356.4[MH+]
实施例2
N-[2-(4’-氰基-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.56(1H，s)；8.07(1H，t)；7.92-7.84(4H，m)；7.79(1H，s)；7.69(2H，d)；7.35(2H，d)；4.21(1H，t)；3.37-3.27(2H，m)；2.78(2H，t)；2.57-2.36(2H，m)
APCI-MS m/z：363.4[MH+]
实施例3
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：274.3[MH+]
实施例4
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：296.3[MH+]
实施例5
N-(2-联苯-4-基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：338.4[MH+]
实施例6
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：315.3[MH+]
实施例7
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：354.4[MH+]
实施例8
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：280.3[MH+]
实施例9
N-[2-(4-溴苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：340.3；342.3[MH+]
实施例10
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：330.3；332.3[MH+]
实施例11
N-[2-(3’-氯-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：372.4[MH+]
实施例12
N-[2-(4’-苄氧基-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：444.5[MH+]
实施例13
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：344.3[MH+]
实施例14
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：344.3[MH+]
实施例15
N-[2-(4’-氯-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：372.3[MH+]
实施例16
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲硫基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：384.4[MH+]
实施例17
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-硝基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：383.4[MH+]
实施例18
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：352.4[MH+]
实施例19
N-[2-(3’-乙酰氨基-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：395.4[MH+]
实施例20
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-萘-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：388.4[MH+]
实施例21
N-[2-(3’，5’-二氯-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：406.3；408.4[MH+]
实施例22
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：352.4[MH+]
实施例23
N-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：378.4[MH+]
实施例24
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：368.3[MH+]
实施例25
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基乙基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：414.4[MH+]
实施例26
N-[2-(4’-乙酰基-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：380.4[MH+]
实施例27
N-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰
APCI-MS m/z：394.4[MH+]
实施例28
N-[2-(4’-氰甲基-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：377.4[MH+]
实施例29
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-吡啶-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：339.4[MH+]
实施例30
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}-乙酰胺
APCI-MS m/z：327.4[MH+]
实施例31
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：328.4[MH+]
实施例32
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：328.4[MH+]
实施例33
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：268.3[MH+]
实施例34
N-[2-(4-叔-丁基苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：318.4[MH+]
实施例35
N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(1H，s)；7.88(1H，dd)；7.76(1H，d)；7.33-7.31(2H，m)；7.21-7.19(2H，m)；4.19-4.16(1H，m)；3.94-3.88(1H，m)；2.77-2.32(4H，m)；0.99(3H，dd)
APCI-MS m/z：310.3[MH+]
实施例36
N-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.53(1H，d)；7.95(1H，t)；7.73(1H，s)；7.33-7.25(4H，m)；4.18-4.15(1H，m)；3.39-3.22(2H，m)；2.54-2.37(2H，m)；0.90-0.88(2H，m)；0.76-0.73(2H，m)
APCI-MS m/z：322.3[MH+]
实施例37
N-2，3-二氢-1H-茚-2-基-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(1H，d)；8.24(1H1d)；7.82(1H，s)；7.22-7.20(2H：m)；7.16-7.13(2H，m)；4.47-4.42(1H，m)；4.22-4.19(1H，m)；3.19-3.12(2H，m)；2.80-2.72(2H，m)；2.54-2.36(2H，m)。
APCI-MS m/z：274.2[MH+]
B.制备(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺的一般方法
I.(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酸叔丁酯
Figure A0382379700461
在封管中，将乙酰乙酸叔丁酯(200mg；1.3mmol)、KCN(165mg；2.5mmol)和(NH4)2CO3(605mg；6.3mmol)悬浮于EtOH(2mL)和H2O(2mL)中。该混合物加热至85-90℃形成溶液，持续加热过夜。允许将所得淡黄色溶液冷却至室温形成沉淀。使用5％的NaHSO4中和并用H2O(30mL)稀释。使用EtOAc(2×50mL)提取该浆状液。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，蒸发得无色固体的标题化合物210mg(收率73％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.58(1H，s)，7.91(1H，s)，2.76+2.39(各1H，ABq)，1.35(9H，s)，1.23(3H，s)ppm.
II.(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酸
Figure A0382379700462
脱保护得标题化合物。
下面的(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺经上述一般的方法A通过偶合适当的胺与(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酸而制备。
实施例38
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.42(1H，s)；7.94(1H，t)；7.35(1H，s)；7.35-7.31(2H，m)；7.24-7.21(2H，m)；3.21(2H，q)；2,67(2H，dd)；2.53-2.36(2H，m)；1.21(3H，s)。
APCI-MS m/z：310.3[MH+]
实施例39
N-[2-(4-氯苯基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.42(1H，m)；7.89-7.86(1H，m)；7.65-7.64(1H，m)；7.35-7.32(2H，m)；7.24-7.22(2H，m)；3.19-3.09(211，m)；2.87-2.77(1H，m)；2.53-2.37(2H，m)；1.19(3H，d)；1.14(3H，d)。
APCI-MS m/z：324.4[MH+]
实施例40
N-[2-(4’-氰基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
APCI-MS m/z：377.3[MH+]
实施例41
N-[2-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.42(1H，s)；7.99(1H，t)；7.97-7.65(3H，m)；7.56(2H，d)；7.30-7.24(4H，m)；3.28-3.23(2H，m)；2.73-2.70(2H，m)；2.54-2.39(2H，m)；1.22(3H，s)
APCI-MS m/z：370.4[MH+]
实施例42
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)丙基]-乙酰胺
a)2-(4-溴-苯基)-丙胺
将2-苯基-丙胺(1g，7.4mmol)与硅土上的ZnBr(1.75mmol/g，1g)一起溶解于正己烷(30mL)和HBr水溶液(5滴)中。缓慢加入Br2(14.8mmol，900μL)然后搅拌该浆状液过夜。使用乙酸乙酯(300mL)稀释该浆状液，并用2MNa2CO3(300mL)洗涤。使用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发至干。在半制备HPLC C18柱上制备并分离区域异构体(H2O∶CH3CN，1％NH4OAc缓冲液，10％至60％的CH3CN梯度，30分钟)。收率23％。
b)[2-(4-溴-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将2-(4-溴-苯基)-丙基(18.7mmol，4g)溶解于50mL THF(干燥，分子筛)中并缓慢加入二-叔丁基-焦碳酸酯(1.2当量23mmol 5g)。在室温下搅拌反应化合物1小时后使用300mL乙酸乙酯稀释并用300mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发至干。
c)[2-(4’-氟-联苯-4-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
在上面b)中获得的BOC-保护的胺溶解于10mL甲苯、2.5mL乙醇和2.5mL 2M Na2CO3水溶液混合溶剂中。加入PdCl2(dppf)(0.03当量，50mg)和4-氟苯硼酸(1.05当量，2.1mmol)。使用氮气脱气该溶液并密封容器后于80℃搅拌过夜。使用50mL甲苯和50mL水稀释反应混合物。混合后，将有机层直接移至硅胶柱上经色谱法纯化(甲苯-乙酸乙酯)。
d)2-(4’-氟-联苯-4-基)-丙胺
为了除去保护基，在5mL浓HCl与10mL THF的混合物中搅拌上面c)中所得化合物30分钟。使用1M NaOH水溶液中和该溶液并使用二氯甲烷(2x)提取。使用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发至干。
e)2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)丙基]-乙酰胺
将600μl 0.1 5M的5-乙内酰脲乙酸的NMP溶液与98mg聚苯乙烯-结合碳二亚胺树脂(负载1.28mmol/g)混合。将340μl 0.3M的HOBT的NMP溶液加入该混合物中并涡旋10分钟，随后加入200μl 0.3M的2-(4’-氟-联苯-4-基)-丙胺的NMP溶液。反应混合物在密封容器中于室温涡旋过夜。经过滤除去树脂，并将溶液蒸发至干。将产品在半制备HPLC C18柱上纯化(H2O∶CH3CN，0.1％TFA缓冲液，10％至95％的CH3CN梯度，10分钟)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(1H，s)；8.00(s，1H)，7.76(s，1H，7.68(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32-7.25(m，4H)，4.22-4.17(m，1H)，3.23(dd，J＝20.7，6.3Hz，2H)，2.92(q，J＝7.0Hz，1H)，2.57-2.35(m，2H)，1.21(d，J＝7.1Hz，3H)。
APCI-MS m/z：370.2[MH+]
下述化合物以类似于上述实施例42的方法进行制备。
实施例43
N-[(1S，2R)-2-(4’-甲氧基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(d，J 7.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.8，4.3Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.54(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.3，2.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，3.77(8，3H)，2.79-2.73(m，1H)，2.56-2.46(m，1H)，2.37(d，J＝15.2Hz，1H)，1.90(dt，J＝6.1，3.1Hz，1H)，1.23(s，3H)，1.17-1.09(m，2H)。
APCI-MS m/z：394.3[MH+]
实施例44
N-[(1S，2R)-2-(4’-氰基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
APCI-MS m/z：3 89.3[MH+]
实施例45
N-[(1S，2R)-2-(4’-乙酰基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.3，4.3Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J 8.3Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.3，3.1Hz，2H)，2.80(dd，J＝7.4，4.0Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.56-2.35(m，2H)，1.95(tq，J＝6.2，3.2Hz，1H)，1.23(s，3H)，1.22-1.13(m，2H)。
APCI-MS m/z：406.3[MH+]
实施例46
N-{(1S，2R)-2-[4’-(乙酰氨基)联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
APCI-MS m/z：421.3[MH+]
实施例47
N-[2-(4’-氰基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.43(s，1H)，7.95-7.85(m，SH)，7.67(dd，J＝14.2，8.5Hz，3H)，7.36(dd，J＝8.3，1.7Hz，2H)，1.19(s，3H)，1.21(d，J＝3.9Hz，3H)，3.20(六重峰，J＝6.8Hz，2H)，2.94-2.87(m，H)，2.54-2.39(m，2H)。
APCI-MS m/z：391.3[MH+]
实施例48
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基联苯-4-基)乙基]-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.56(s，1H)，8.07(t，J＝5.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16(t，J＝2.0Hz，IH)，6.91(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.82(s，3H)，3.34-3.26(m，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.57-2.37(m，2H)。
APCI-MS m/z：368.2[MH+]
实施例49
N-[2-(4’-氰基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.41(s，1H)，7.92(t，J＝5.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(s，IH)，7.69-7.62(m，4H)，7.34(dd，J＝8.3，1.7Hz，2H)，3.18(t，J＝6.5Hz，2H)，2.89(dd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，1.18(s，3H)，1.20(d，J＝4.1Hz，3H)，2.53(s，3H)，2.51-2.38(m，2H)。
APCI-MS m/z：405.3[MH+]
实施例50
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基-N-2-(苯基乙基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：276.2[MH+]
实施例51
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：296.1[MH+]
实施例52
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：292.3[MH+]
实施例53
N-{2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：396.5[MH+]
实施例54
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基联苯-4-基)丙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：382.4[MH+]
实施例55
N-{2-[3’-(乙酰氨基)联苯-4-基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：409.5[MH+]
实施例56
N-[2-(3’-乙酰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：394.4[MH+]
实施例57
N-[2-(4’-乙酰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：394.5[MH+]
实施例58
N-{2-[4-(苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：408.4[MH+]
实施例59
N-[2-(3’-氰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：377.4[MH+]
实施例60
N-[2-(4’-氰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：377.4[MH+]
实施例61
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：384.4[MH+]
实施例62
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)联苯-4-基)丙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：398.4[MH+]
实施例63
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-乙酰胺
APCI-MS m/z：383.4[MH+]
实施例64
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-4’-甲氧基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：396.5[MH+]
实施例65
N-{2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：394.5[MH+]
实施例66
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲氧基)联苯-4-基]丙基}-乙酰胺
APCI-MS m/z：436.5[MH+]
实施例67
N-[2-(3’，4’-二甲氧基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：412.5[MH+]
实施例68
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：403.5[MH+]
实施例69
N-[2-(4’-氰基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：391.5[MH+]
实施例70
N-[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：394.4[MH+]
实施例71
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：380.4[MH+]
实施例72
N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：407.5[MH+]
实施例73
N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：392.4[MH+]
实施例74
N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：392.5[MH+]
实施例75
N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：406.4[MH+]
实施例76
N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：375.4[MH+]
实施例77
N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：375.4[MH+]
实施例78
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：382.4[MH+]
实施例79
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-乙酰胺
APCI-MS m/z：396.4[MH+]
实施例80
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：381.4[MH+]
实施例81
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：394.5[MH+]
实施例82
N-[5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：392.4[MH+]
实施例83
N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：410.5[MH+]
实施例84
N-[2-(4’-氟代联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：384.5[MH+]
实施例85
N-{2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：410.5[MH+]
实施例86
N-[2-(3’-甲氧基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：396.5[MH+]
实施例87
N-{2-[4-(1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：422.5[MH+]
实施例88
N-[2-(3’-氰基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：391.5[MH+]
实施例89
N-[2-(4’-氟-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：398.5[MH+]
实施例90
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)联苯-4-基]丙基}-乙酰胺
APCI-MS m/z：412.5[MH+]
实施例91
N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：397.5[MH+]
实施例92
N-[2-(4’-甲氧基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：410.5[MH+]
实施例93
N-{2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：408.5[MH+]
实施例94
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲基)联苯-4-基]丙基}-乙酰胺
APCI-MS m/z：450.5[MH+]
实施例95
N-[2-(3’，4’-二甲氧基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：426.5[MH+]
实施例96
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：417.5[MH+]
实施例97
N-[5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：382.5[MH+]
实施例98
N-[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：408.5[MH+]
实施例99
N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：394.5[MH+]
实施例100
N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：421.5[MH+]
实施例101
N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：406.5[MH+]
实施例102
N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：406.5[MH+]
实施例103
N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：420.5[MH+]
实施例104
N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：389.5[MH+]
实施例105
N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：389.5[MH+]
实施例106
N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：396.5[MH+]
实施例107
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-乙酰胺
APCI-MS m/z：410.5[MH+]
实施例108
N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：395.5[MH+]
实施例109
N-[5-(4-甲氧基-3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：408.5[MH+]
实施例110
N-[5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：406.5[MH+]
实施例111
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺
APCI-MS m/z：448.5[MH+]
实施例112
N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：424.5[MH+]
实施例113
N-[5-(4-氰基-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：403.5[MH+]
实施例114
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙基-乙酰胺
a)[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将2-(4-羟苯基)-乙胺(36.5mmol，5g)溶解于100mL THF(干燥，分子筛)中，并缓慢加入二-叔丁基-焦碳酸酯(1.2当量43.8mmol，9.5g)。在室温下搅拌反应化合物1小时后，使用700mL乙酸乙酯稀释并用500mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发至干。
b){2-[4-(三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将0.5mmol在上面a)中获得的BOC-保护的胺与乙酸铜(II)(0.5mmol90mg)、粉碎的4埃分子筛(app.100mg)以及4-(三氟甲基)苯硼酸(1mmol)一起溶解于二氯甲烷(5mL)中。将该反应混合物于室温下搅拌过夜后，过滤浆状液并经快速色谱法纯化。
c)2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺
于室温下在盐酸/THF(0.5mL浓HCl与1.5mL THF)中搅拌上面b)中所得化合物2小时以除去BOC基，随后加入10.5mL 1M NaOH水溶液成碱性。使用3×10mL二氯甲烷提取游离胺，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。产量0.32mmol(62％)。
d)2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺
标题混合物通过实施例42e)中描述的类似方法制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(1H，s)，8.05(t，J＝5.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(dd，J＝20.1，8.5Hz，4H)，4.20(dd，J＝6.2，4.8Hz，1H)，3.29(q，J＝6.8Hz，2H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，2.57-2.36(m，2H)。
APCI-MS m/z：422.3[MH+]
根据与上述实施例114类似的方法制备下面的化合物。
实施例115
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，8.01(t，J＝5.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97-6.91(m，4H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，4.18(dd，J＝6.2，4.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.22(q，J＝6.8Hz，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，2.55-2.33(m，2H)。
APCI-MS m/z：384.3[MH+]
实施例116
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.04(t，J＝5.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(td，J＝6.4，4.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，4.20(dd，J＝6.1，4.7Hz，1H)，3.27(q，J＝6.8Hz，2H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，2.57-2.35(m，2H)。
APCI-MS m/z：438.3[MH+]
实施例117
N-{2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.04(t，J＝5.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.41(dd，J＝12.4，3.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01-6.95(m，4H)，4.20(dd，J＝6.1，4.7Hz，1H)，3.26(q，J＝6.8Hz，2H)，2.70(t，J＝7.4Hz，2H)，2.57-2.34(m，2H)。
APCI-MS m/z：388.3[MH+]
实施例118
N-{2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.05(t，J＝5.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(t，J＝8.8Hz，4H)，4.22-4.19(m，1H)，3.33-3.24(m，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58-2.35(m，5H)。
APCI-MS m/z：396.3[MH+]
实施例119
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]乙基}-乙酰胺
APCI-MS m/z：355.3[MH+]
实施例120
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]苯基}乙基)-乙酰胺
APCI-MS m/z：385.1[MH+]
实施例121
N-{2-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，8.05(t，J＝5.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，4H)，4.20(dd，J＝6.1，4.8Hz，1H)，3.28(q，J＝6.7Hz，2H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，2.56-2.36(m，2H)。
APCI-MS m/z：379.3[MH+]
实施例122
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，IH)，8.03(t，J＝5.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.2-7.16(m，4H)，6.89(d，J＝8.2Hz，4H)，4.20(dd，J＝6.0，4.5Hz，1H)，3.25(q，J＝6.8Hz，2H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，2.56-2.35(m，2H)，2.28(s，3H)。
APCI-MS m/z：368.3[MH+]
实施例123
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，8.02(t，J＝5.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.23-7.17(m，4H)，7.02(tt，J＝4.5，2.3Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，4.18(dd，J＝6.0，4.7Hz，1H)，3.24(q，J＝6.8Hz，2H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.54-2.33(m，2H)。
APCI-MS m/z：372.3[MH+]
实施例124
N-(2-联苯-4-基-2-羟基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
a)4-苯基苯基环氧乙烷
将8.25g(0.030mol)4-苯基-(α-溴代乙酰苯酮)在甲醇(150mL)中形成浆状液。分批加入硼酸钠(3.80g；0.10mol)进行放热反应得均一的反应混合物。20小时后，加入水(600mL)并使用二氯甲烷(500mL)提取混合物。蒸发有机相得7.25g粗产品。NMR分析显示主要是1∶1的环氧化物和邻溴醇混合物。
b)2-氨基-1-联苯-4-基-乙醇
将上面a)中获得的产品混合物溶解于THF(约100mL)和大大过量的浓氨水中，加入乙醇得均一体系。4小时后经TLC分析只显示原料。轻微地提高温度会有轻微的改善，将该混合物在封闭容器中最终被加热至70℃，持续20小时。TLC分析显示不存在原料且NMR分析显示复杂的产品混合物。蒸发溶剂并加入二氯甲烷(150mL)得沉淀。过滤该混合物，且约3.8g的固体，滤液经TLC和NMR分析。分析显示固相中可能含有预期的产品的产品混合物。固体样品(1.04g)经使用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90+10+1)作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化(200mL)。蒸发纯的级分得0.62g小标题的混合物。
c)N-(2-联苯-4-羟基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
标题混合物通过实施例42e)中描述的类似方法制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，8.10(q，J＝5.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.64(t，J＝8.5Hz，4H)，7.45(q，J＝7.7Hz，4H)，7.35(t，J＝7.3Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.66(t，J＝3.7Hz，1H)，4.26-4.17(m，1H)，3.20-3.09(m，1H)，2.59(dt，J＝15.5，3.5Hz，1H)，2.52-2.39(m，2H)。
APCI-MS m/z：336.3[MH+]
实施例125
N-[2-(1，1’-联苯-4-基)-2-甲氧基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
a)4-(2-氨基-1-甲氧基乙基)-联苯
将1.70g(9.4mmol)4-乙烯-联苯溶解于甲醇(10mL)和二氯甲烷(15mL)中。将溶解于甲醇(10mL)中的0.48mL的(9.4mmol)溴在30分钟内加入并经TLC分析显示完全反应。使用二氯甲烷稀释混合物并加入亚硫酸氢钠水溶液，振动该混合物。使用碳酸氢钠水溶液和水洗涤二氯甲烷相，蒸发得2.81g产品。该产品经使用己烷/乙酸乙酯(95+5)的硅胶色谱法(200mL硅胶)纯化得1.00g(39％)的纯4-(2-溴-1-甲氧基-乙基)-联苯。将1.00g(3.64mmol)4-(2-溴-1-甲氧基乙基)-联苯溶于乙醇(20mL)中并加入大大过量的浓氨水(20mL)。该混合物在封闭容器中加热至100℃，持续16小时，蒸发。硅胶(180mL)上的色谱法使用二氯甲烷随后使用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90+10+1)得0.47g(61％)的小标题化合物。
b)N-[2-(1，1’-联苯-4-基)-2-甲氧基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺
标题混合物通过实施例42e)中描述的类似方法制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.56(s，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.2Hz，1H)，7.70-7.64(m，4H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.42-7.34(m，3H)，4.29(dt，J＝7.8，5.0Hz，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.19(s，3H)，2.60-2.53(m，2H)，2.50-2.39(m，2H)。
APCI-MS m/z：368.2[MH+]
实施例126
N-[2-(1，1’-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基乙酰胺
a)(4-苯基苯基乙基)-N-甲胺
将0.48g(2.4mmol)4-苯基苯基乙基加入至过量的甲酸甲酯(5mL)中并加入二氯甲烷(5mL)以改善溶解度。在20小时内回流该非均一反应混合物得溶液。样品的NMR分析显示几乎完全转为为N-甲酰基胺。蒸发该反应混合物得0.47g(87％)。将0.47g(2.09mmol)该甲酰基化合物溶解于THF并加入2.1mL 1.0M氢化铝锂(2.1mmol)的THF溶液。20小时后TLC分析仅显示原料，加入2mL(2mmol)氢化铝锂溶液。1小时后分析显示原料，加热混合物至回流。1.5小时后形成沉淀，原料消耗，并加入四氢呋喃(15mL)。依次加入水(0.15g)、15％氢氧化钠(0.15g)水溶液和水(0.45g)终止混合物。过滤该混合物并蒸发得0.33g粗产品。粗产品经使用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90+10+1)作为洗脱剂的硅胶色谱法(100mL)纯化。蒸发纯的级分得78mg(18％)小标题的混合物。
b)N-[2-(1，1’-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基乙酰胺
标题混合物通过实施例42e)中描述的类似方法制备。
APCI-MS m/z：352.3[MH+]
实施例127
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯基乙炔基-哌啶-1-基)乙基]-乙酰胺
a)4-(苯乙炔基)哌啶
将0.5g(2.40mmol)N-BOC-4-乙炔基哌啶和0.29mL(2.64mmol)碘苯溶解于三乙胺(9mL)中并通过氩气若干分钟。加入0.087g(0.5mmol)碘化亚铜(I)和0.070g(0.1mmol)二氯代双[三苯基膦]钯并在密闭容器中加热该混合物至80℃，持续17小时。TLC分析显示反应完全。蒸除三乙胺，混合物经使用己烷/乙酸乙酯(4+1)作为洗脱剂的硅胶色谱法(75mL)纯化。蒸除纯的级分得0.497g(73％)的N-BOC-4-(苯基乙炔基)哌啶。将0.497g保护的哌啶溶解于二氯甲烷中并加入三氟乙酸(1mL)。该反应在20小时内进行完全，蒸发混合物得油。NMR分析显示纯的三氟乙酸铵，受三氟乙酸污染。将该产品溶解于二氯甲烷中，使用碳酸氢钠水溶液和水提取。蒸发溶剂得0.284g(88％)的小标题混合物。
b)2-[4-(苯乙炔基)哌啶-1-基]乙胺
将4-(苯乙炔基)哌啶(0.5mmol，92mg)与溴乙基phtalimide(0.5mmol，128mg)和K2CO3(2mmol，276mg)一起溶解于乙腈(无水4埃，4mL)中。将该反应混合物加热至回流，持续3小时，经乙酸乙酯稀释(50mL)稀释后使用HCl水溶液(1M，50mL)洗涤。该有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。在甲胺(33％的乙醇溶液，5mL)中搅拌该混合物3小时除去保护基。蒸除该混合物，使用乙酸乙酯(50mL)稀释，NaOH(1M，50mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。粗产品不需进一步纯化而使用。
c)2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯基乙炔基-哌啶-1-基)乙基]-乙酰胺
标题混合物通过实施例42e)中描述的类似方法制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，9.67(s，1H)，8.23(s，1H)，7.34(dd，J＝66.3，28.1Hz，5H)，4.35(s，1H)，3.82-1.88(m，15H)。
APCI-MS m/z：369.3[MH+]
实施例128
N-{2-[(4-溴苄基)氧基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
a)2-(4-溴-苯苄基)-乙胺盐酸盐
在5分钟内以小份将氢化钠(60％的油中，0.613g，15mmol)加至N-(2-羟乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.771g，10.99mmol)、4-溴代苄溴(2.676g，10.708mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)的溶液中。在氩气中于环境温度下搅拌该混合物2小时。该混合物在水(250ml)、乙酸乙酯(50mL)和己烷(50mL)中分配。使用水(30mL)洗涤有机相两次。蒸发溶剂得3.13g澄清的油。该油在2.5MHCl的乙酸乙酯(50mL)溶液中搅拌2小时。过滤并使用乙酸乙酯洗涤得小标题的化合物(2.556g，98.1％收率)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.16(3H，bs)；7.55(2H，d)；7.36(2H，d)；4.51(2H，s)；3.64(2H，t)；2.99(2H，t)。
APCI-MS m/z：229.9；231.9[MH+]
b)N-{2-[(4-溴苄基)氧基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺
标题混合物通过实施例42e中描述的类似方法制备。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.56(s，1H)；8.08(1H，s)；7.54(1H，d)；7.30(1H，d)；4.45(2H，s)；4.20(1H，m)；3.25(2H，q)；2.50(2H，p)；2.50(2H，m)。
APCI-MS m/z：370，372[MH+]
实施例129
2-(1，1’-联苯-4-基)-2-氧代乙基(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸酯
将乙内酰脲乙酸(109mg，0.69mmol)、2-溴-4’-苯基乙酰苯酮(191mg，0.69mmol)和N-乙基-二异丙胺(120μl，0.70mmol)在二甲基甲酰胺(5.0mL)中于50℃搅拌3小时。蒸发并在硅胶上进行色谱法(二氯甲烷/甲醇：100/3)得123mg的标题化合物，收率50.1％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)；8.06(2H，d)；7.90(1H，s)；7.87(2H，d)；7.77(2H，d)；7.55-7.42(3H，m)；5.55(2H，d)；4.32(1H，dt)；2.90(2H，d)。
APCI-MS m/z：353.1[MH+]
药理实施例
分离的酶检测
重组人类MMP12催化区可被表达并纯化，如Parker A.A等(2000)，Protein Expression and Purification，20：152的描述。该纯化的酶可用于监测抑制剂的活性，方法如下：在存在(5个浓度)和不存在抑制剂的情况下，在检测缓冲液(0.1M“Tris-HCl”(商标)缓冲液，pH7.3，包含0.1M NaCl，20mMCaCl2，0.020mM ZnCl和0.05％(w/v)“Brij 35”(商标)清洁剂)中，将MMP12(50ng/mL终浓度)于室温下与合成的底物Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2孵化60分钟。通过测量λex 320nm和λem 405nm处的荧光确定活性。如下计算抑制百分比：％抑制等于[荧光+抑制剂-荧光背景]除以[荧光-抑制剂-荧光背景]。
例如，下表显示了在MMP12酶检测中测试时根据本发明选择的代表性化合物的IC50数据。
    化合物的实施例号     人MMP12 IC50(μM)
    1     0.022
    2     0.007
    5     0.032
    14     0.006
    21     0.008
    22     0.015
    23     0.006
    24     0.004
    26     0.017
    27     0.005

Claims (19)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中
X代表氧原子或基团NR4或CH2；
Y代表NH或N-甲基；
Z1和Z2各自独立代表氧或硫原子，条件是Z1和Z2中至少一个代表氧原子；
或者R1代表氢或选自C1-C6的烷基以及饱和或不饱和的3-至10-元环系，该环系可包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，各基团任选被至少一个选自下列基团中的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、羧基、-NR5R6、CONR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基(氧基)、其中m是0、1或2的-S(O)mC1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6烷氧基羰基(氨基)、苄氧基以及包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和5-至6-元环，该环又可任选被至少一个选自卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基和C1-C6羟基烷基的取代基所取代，
R2代表氢或C1-C6烷基，以及
R3代表氢或C1-C6烷基，
或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-至6-元环，任选包括选自氮、氧和硫的环杂原子，以及R3定义如上，
或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-至6-元环，任选包括选自氮、氧和硫的环杂原子，以及R1定义如上，
R4代表氢或C1-C6烷基，
R5、R6、R7和R8各自独立代表氢或C1-C6烷基，任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代，
L代表-CH2C(O)-或-C(O)CH2-，或者
L代表C2-C6烷基或C2-C6炔基，任选被至少一个选自O、NH、S、SO、SO2和C(O)的部分所中断或终止，或者L代表C3-C6环烷基、甲基C3-C6环烷基或者C3-C6环烷基甲基，所述各个基团任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基所取代，或者
L代表C3-C4烯链，其末端与5-至10-元环系G2中的相邻环碳原子相连接以形成环；
G2代表饱和或不饱和5-至10-元环系，其可包括至少一个选自氮、氧和硫的杂环原子，该环系任选被至少一个选自下列基团中的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基(任选被一个或多个氰基、卤素、羟基和甲氧基取代)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(任选被一个或多个卤原子取代)、其中n是0、1或2的-S(O)nC1-C6烷基、C1-C6烷基羰基(氨基)、C1-C6烷基羰基氧基、苯基、苄氧基、-NR9R10以及下式的基团：
R9和R10各自独立代表氢或C1-C6烷基，任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基的取代基所取代；
M代表键或-O-、-S-、-C≡C-、-CH2O-或-OCH2-；
G3代表不饱和5-至10-元环系，其可包括至少一个选自氮、氧和硫的杂环原子，该环系任选被至少一个选自下列基团中的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基(任选被一个或多个氰基、卤素、羟基和甲氧基取代)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(任选被一个或多个卤原子取代)、其中t是0、1或2的-S(O)tC1-C6烷基、C1-C6烷基羰基(氨基)、C1-C6烷基羰基氧基、苯基、苄氧基、-NR11R12；以及
R11和R12各自独立代表氢或C1-C6烷基，任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基的取代基所取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中X代表基团NR4。
3.根据权利要求2的化合物，其中R4代表氢。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中Y代表NH。
5.根据前述任一项权利要求的化合物，其中Z1和Z2均代表氧原子。
6.根据前述任一项权利要求的化合物，其中L代表任选被一个或两个独立地选自O、NH、S、SO、SO2和C(O)的部分所中断或终止的C2-C4烷基，或者L代表C3-C6环烷基、甲基C3-C6环烷基或者C3-C6环烷基甲基，所述各个基团任选被一个或两个独立地选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基所取代。
7.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中L代表C3-C4烯链，其末端与5-至10-元环系G2中的相邻环碳原子相连接以形成环。
8.根据权利要求7的化合物，其中5-至10-元环系G2为苯基。
9.根据权利要求1至7任一项的化合物，其中，在G2中，饱和或不饱和的5-至10-元环系选自环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、***基、四唑基和吡啶基。
10.根据前述任一项权利要求的化合物，其中，在G3中，不饱和的5-至10-元环系选自环戊烯基、环己烯基、苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、***基、四唑基和吡啶基。
11.根据权利要求1的化合物，其选自：
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-联苯-4-基)-乙基]-乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺，
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-(2-联苯-4-基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(4-溴苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(3’-氯-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-苄氧基-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-噻吩-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(4’-氯-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲硫基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-硝基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(3’-乙酰氨基-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-萘-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(3’，5’-二氯-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基-联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基乙基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-乙酰基-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-氰甲基-联苯-4-基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-吡啶-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-3-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-呋喃-2-基-苯基)乙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺，
N-[2-(4-叔-丁基苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-2，3-二氢-1H-茚-2-基-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[2-(4-氯苯基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基-1，1’-联苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[2-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)乙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)丙基]-乙酰胺，
N-[(1S，2R)-2-(4’-甲氧基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[(1S，2R)-2-(4’-氰基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[(1S，2R)-2-(4’-乙酰基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-{(1S，2R)-2-[4’-(乙酰氨基)联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基联苯-4-基)环丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基联苯-4-基)乙基]-乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基-N-2-(苯基乙基)-乙酰胺，
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(3’-甲氧基联苯-4-基)丙基]-乙酰胺，
N-{2-[3’-(乙酰氨基)联苯-4-基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(3’-乙酰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-乙酰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(3’-氰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-氟-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)联苯-4-基)丙基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4’-甲氧基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-乙酰胺，
N-{2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲氧基)联苯-4-基]丙基}-乙酰胺，
N-[2-(3’，4’-二甲氧基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺，
N-[2-(4’-氰基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺，
N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3-二氢-
N-[2-(4’-氟代联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(3’-甲氧基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(3’-氰基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-氟-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(甲硫基)联苯-4-基]丙基}-乙酰胺，
N-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(4’-甲氧基-3’-甲基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[3’-(三氟甲氧基)联苯-4-基]丙基}-乙酰胺，
N-[2-(3’，4’-二甲氧基联苯-4-基)丙基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-喹啉-3-基苯基)丙基]-乙酰胺，
N-[5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(3-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-乙酰苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(3-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(甲硫基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-乙酰胺，
N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酰胺，
N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[5-(4-氰基-3-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-吡啶-3-基氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(2-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]苯基}乙基)-乙酰胺，
N-{2-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-{2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基}-乙酰胺，
N-(2-联苯-4-基-2-羟基-乙基)-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(1，1’-联苯-4-基)-2-甲氧基乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
N-[2-(1，1’-联苯-4-基)-乙基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯基乙炔基-哌啶-1-基)乙基]-乙酰胺，
N-{2-[(4-溴苄基)氧基]乙基}-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺，
2-(1，1’-联苯-4-基)-2-氧代乙基(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸酯，
及其药学上可接受的盐以及溶剂合物。
12.一种制备如权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，包括：
(a)当X代表氧原子或基团NR4时，使用下式化合物
Figure A038237970011C1
其中X1代表氧原子或NR4且L、G2和R4如式(I)中的定义，与活化的下式羧酸反应
其中Y、Z1、Z2、R1、R2和R3如式(I)中的定义；或
(b)当X代表CH2时，使用如上(a)中定义的活化的式(IV)羧酸与甲氧基甲胺或其盐反应，随后与下式的格林雅试剂反应
Figure A038237970011C3
其中Hal代表卤原子且L和G2如式(I)中的定义；或
(c)当X代表CH2时，使用下式化合物
Figure A038237970011C4
其中Y、Z1、Z2、R1、R2和R3如式(I)中的定义，与下式化合物在强碱存在下反应
Figure A038237970012C1
其中LG1代表离去基团且L和G2如式(I)中的定义；
以及任选在(a)、(b)或(c)后形成药学上可接受的盐或溶剂合物。
13.一种药物组合物，包括如权利要求1至11任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体的联合。
14.一种如权利要求13所要求的药物组合物的制备方法，包括混合如权利要求1至11任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
15.用于治疗用途的如权利要求1至11任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.如权利要求1至11任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗阻塞性气道疾病的药物中的应用。
17.根据权利要求16的应用，其中阻塞性气道疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
18.一种治疗由MMP12介导的疾病或病情的方法，包括给予患者治疗有效量的如权利要求1至11任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.一种治疗阻塞性气道疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的如权利要求1至11任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
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