CN1686485A - 一种治疗冠心病心绞痛的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的治疗冠心病心绞痛的药物组合物及其制备方法，该药物组合物由以下重量份的原料药制成：延胡索210～230份、红参155～165份和三七155～165份。本发明药物组合物可按中药常规制剂方法制备成任何一种适宜的口服制剂，优选为胶囊剂。临床疗效观察证实，本发明药物对冠心病心绞痛有显著的治疗和改善作用，能明显降低患者血粘度和血脂，改善血液流变学，对肝，肾，血尿无任何毒副作用，具有疗效确切，安全可靠、无毒副作用等优点。

Description

一种治疗冠心病心绞痛的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗冠心病心绞痛的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种以中草药为原料制备成的治疗冠心病心绞痛的中成药及其制备方法，属于中药领域。
背景技术
流行病学研究证实，我国冠心病患病率近年来呈上升趋势，已成为严重危害人类健康的常见疾病。冠心病心绞痛属于中医“胸痹”、“心痛”、“厥心痛”等病证的范畴，临床上以胸闷、心前区疼痛为主要特征。
胸痹心痛的基本病机为本虚标实，而以气虚血瘀者最为多见。心主血脉，在罹患冠心病时，则首先是心气亏损，推动血液运行不力，故形成气虚瘀血之证。气虚血瘀，血脉不通，不通则痛，故有胸痹心痛。胸痹心痛是以胸闷，心前区疼痛为主要特征的疾病，多属本虚标实之证。本虚者，因禀赋不足，年迈肾衰，营血虚少引起心之阴阳气血虚损；标实者，系膏粱厚味、七情过激，劳逸失度，壅瘀生热产生气滞、血瘀，痰浊、寒凝、热结阻遏胸阳，闭塞心络，痹而致痛。心气虚，心气不足，无力推动血液之运行，血流不畅而致血瘀。气虚血瘀，血脉运行不利，“不通则痛”故有“胸痹不得卧，心痛彻背”等临床症状。开发研制具有益气活血，通脉止痛作用的药物对冠心病心绞痛的治疗有着重要的意义。
目前已上市的用于治疗冠心病心绞痛的中成药有很多种，主要分为两类，一类是单味中药或其提取物，如：丹参舒心片(由丹参提取物制备而成)、可达灵(由延胡索的醇提取物制备而成)；另一类是复方制剂，例如：心通口服液(由黄芪、麦冬、丹参等组成)、益元养心冲剂(由黄芪、丹参等组成)、保心包(由安息香、冰片、丹参、三七等组成)、养心通脉膏(由丹参、黄芪、当归、冰片等组成)等。这些药物对于冠心病心绞痛的治疗虽都有一定的临床疗效，但均不同程度的存在疗效不够确切、不能标本兼治等缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种疗效显著、标本兼治的治疗冠心病心绞痛的药物组合物。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的：
一种治疗冠心病心绞痛的药物组合物，由以下重量份的原料药制成：延胡索210～230份、红参155～165份、三七155～165份。
优选为：延胡索220份、红参162份、三七162份。
本发明药物的配伍依据：
本发明药物针对气虚血瘀证的胸痹心痛患者，以益气活血，通脉止痛为治则。气虚血瘀证胸痹心痛(冠心病心绞痛)临床表现以胸闷，心前区疼痛为特点，急则治其标，以君药延胡索活血行气止痛，加臣药三七散瘀定痛，以助君药活血止痛之功。虽然胸闷，心痛为气滞血瘀，脉络闭阻所引起，但究其病因却是气虚无力推行气血所致，故以红参为佐使药，取其能大补元气，使五脏皆以得补，真气充实。红参益气，能使气血推行有力，既能佐助延胡索、三七活血散瘀行气，又能佐制其活血行气太过以损耗气血，有一药两用之妙。三药合用有益气活血，通脉止痛之功，有标本兼治之效，故对于胸痹心痛患者有较好的治疗效果。
延胡索，辛、苦，温。归肝、脾经。有活血，利气，止痛的功效，其中以活血镇痛的功效最为突出，古人有“心痛欲死，速觅延胡”之说，故为君药。《雷公炮炙论》云：“心痛欲死，速觅延胡”，可见古人早已对延胡索止心痛的功效有所认识。明朝李时珍在《本草纲目》中也提到：“延胡索，能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言”。现代研究证实延胡索的主要有效成分为生物碱，延胡索全碱能够显著扩张离体兔心和在体猫心的冠状动脉，并能降低冠脉的阻力和增加血流量。延胡索碱具有扩张冠状血管，提高冠脉血流量，改善心肌营养性血流量，增强心肌耐缺氧能力以及保护心肌缺血等作用。
近年来研究认为延胡索中的季胺碱可能也是治疗冠心病的有效成分，并有抗心律不齐的作用。延胡索还有明显的提高动物耐缺氧能力的作用，这种作用可能与扩张冠状动脉和降低心脑耗氧量有关。延胡索的生物碱尚有明显的镇痛、镇静和安定作用。
三七，甘、微苦，温。归肝、胃经，有散瘀止血，消肿定痛之功效，是臣药。三七与人参同属五加科植物，主要化学成分有皂甙类、黄酮类、甾醇类及生物碱等。应用三七治疗冠心病的报道较多，均取得满意的疗效。药理学研究表明三七及根提取物能够明显扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量及增强耐缺氧能力；三七对急性心肌缺血有明显的保护作用，能够促进动物实验性梗塞区心肌的侧枝循环形成，改善心肌的微循环。三七还具有降低血脂，减轻动脉内脂肪沉着，抑制血小板聚集等作用。
红参，甘、微苦，温。归脾、肺、心经。具有大补元气，复脉固脱之功效，是佐使药。现代研究证实人参的粗制剂具有强心作用，能增强心肌收缩力，增加心输出量，当心脏机能衰竭时，其作用更为突出。人参的总皂甙对动物的实验性心肌缺血性坏死有明显地保护作用，并减少心肌的耗氧量，改善缺血心肌的肌糖、脂肪、***素代谢的紊乱，扩张冠状动脉，提高其营养性血流量。人参能够加强大脑皮质的兴奋和抑制过程，使兴奋与抑制过程得到平衡，并能提高人体的脑力及体力的工作效率。人参还有抑制肠道胆固醇吸收，清除血中胆固醇及减轻动脉粥样硬化程度，提高机体免疫功能，促进新陈代谢等多种作用。
本发明药物的原料来源及规格：
延胡索：为罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的干燥块茎。夏初茎叶枯萎时采挖，除去须根，洗净，置沸水中煮至恰无白心时，取出，晒干。
红参：为五加科植物Panax ginseng C.A.Mey经蒸制后的干燥根。应符合《中国药典》一九九五年版(一部)4页“人参”项下的红参标准，主产于吉林。
三七：为五加科植物三七Panax notonginseng(Dufk，)F，H，Chen的干燥根。应符合《中国药典》一九九五年版(一部)8页“三七”标准，主产于云南。
本发明药物组合物加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，例如崩解剂、润滑剂、黏合剂等，以常规的中药制剂方法可制备成任何一种常用的内服制剂，例如可以是丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂或栓剂等，优选为胶囊剂。
优选的，一种制备本发明药物组合物的方法，步骤如下：
1)按下述重量份称取各原料：延胡索210～230份、红参155～165份、三七155～165份；
2)红参、三七水洗后于60～80℃干燥5小时，分别粉碎成细粉备用；
3)延胡索粉碎成粗粉，加乙醇回流提取两次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25、温度为80℃的稠膏，将稠膏于60℃干燥，粉碎，过100目筛，得延胡索浸膏粉；将红参粉、三七粉与延胡索浸膏粉混合均匀，装入胶囊，即得。
上述制备方法中，其中步骤3)中将延胡索回流提取时，第一次加10倍重量的乙醇，回流提取6小时；第二次加8倍重量的乙醇，回流提取4小时。
用法与用量：本发明药物的用药量取决于具体剂型，病人的年龄、体重、健康状况等因素。作为指导：胶囊剂，口服，每次4粒，每粒装药量0.33g，每日3次，4周为一疗程。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。
[实施例1]胶囊剂的制备
按下述重量份称取各原料：延胡索220g、红参162g、三七162g；红参、三七水洗，取出，于60～80℃干燥5小时，粉碎成细粉。延胡索药材粉碎成粗粉，加乙醇回流提取两次，第一次加乙醇10倍量，同流提取6小时，第二次加乙醇8倍量，回流提取4小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22～1.25(80℃侧)的稠膏，将稠膏在60℃下干燥，粉碎，过100目筛，得延胡索浸膏粉；将红参粉、三七粉与延胡索浸膏粉混合均匀，装入胶囊，即得。
[实施例2]片剂的制备
按下述重量份称取各原料：延胡索210g、红参155g、三七155g；将红参、三七共同粉碎成细粉，备用。延胡索粉碎成粗粉，加乙醇回流提取两次，依次为6、4小时，分次滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃测)的浸膏，减压干燥，粉碎，过筛，将红参、三七细粉与延胡索浸膏粉混匀，加入适量辅料及粘合剂，制粒，干燥，压制成片(包含2005版药典附录片剂项下所有类型)，(包衣)即得。
[实施例3]颗粒剂的制备
按下述重量份称取各原料：延胡索230g、红参165g、三七165g；将红参、三七共同粉碎成细粉，备用。延胡索粉碎成粗粉，加乙醇回流提取两次，依次为6、4小时，分次滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃测)的浸膏，减压干燥，粉碎，过筛，将红参、三七细粉与延胡索浸膏粉混匀，加入适量辅料，制成颗粒，干燥，即得。
[实施例4]丸剂的制备
按下述重量份称取各原料：延胡索220g、红参162g、三七162g；将红参、三七共同粉碎成细粉，备用。延胡索粉碎成粗粉，加乙醇回流提取两次，依次为6、4小时，分次滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃测)的浸膏，减压干燥，粉碎，过筛，将红参、三七细粉与延胡索浸膏粉混匀，加入适合的辅料，制成丸剂(包含2005版药典一部附录IA丸剂项下所有类型)，即得。
[实施例5]散剂的制备
按下述重量份称取各原料：延胡索220g、红参162g、三七162g；将红参、三七共同粉碎成细粉，备用。延胡索粉碎成粗粉，加乙醇回流提取两次，依次为6、4小时，分次滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃测)的浸膏，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，将红参、三七细粉与延胡索浸膏粉混匀，即得散剂。
[实施例6]滴丸剂的制备
按下述重量份称取各原料：延胡索220g、红参162g、三七162g；将红参、三七共同粉碎成细粉，备用。延胡索粉碎成粗粉，加乙醇回流提取两次，分次滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃测)的浸膏，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，将红参、三七细粉与延胡索浸膏粉混匀，加入适宜基质中，加热熔融混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，制成滴丸剂。
[实施例7]栓剂的制备
按下述重量份称取各原料：延胡索220g、红参162g、三七162g；将红参、三七共同粉碎成细粉，备用。延胡索粉碎成粗粉，加乙醇回流提取两次，分次滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃测)的浸膏，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，将红参、三七细粉与延胡索浸膏粉混匀，加入适宜基质中，加热熔融混匀后，制成栓剂，即得。
[试验例1]本发明药物组合物的药效学试验
一、本发明药物组合物对麻醉犬心肌缺血、心肌梗塞及相关生理指标的影响试验
本试验采用心外膜电图标测心肌缺血范围及程度，定量组织学的(N-BT染色)法测定心肌梗塞范围，研究了本发明药物组合物消化道给药对实验性犬急性心肌缺血及心肌梗塞的影响；并观察了对急性心肌缺血犬生化指标的影响。
试验结果表明，本发明药物组合物具有明显改善犬心肌缺血和心肌梗塞的作用，减轻由心外膜电图标测的心肌缺血程度(∑-ST)和心肌缺血范围(N-ST)；明显缩小经N-BT染色所显示的梗塞区；显著降低血清肌酸磷酸激酶(CPK)和血浆内皮素(ET)含量，提高血清一氧化氮(NO)的水平。
二、本发明药物组合物对犬心脏血流动力学及心肌耗氧量的影响
本发明药物组合物对犬心脏血流动力学及心肌耗氧量的实验研究结果表明，本发明药物组合物大剂量组可明显增加麻醉犬冠脉血流量，加强心肌的供血，对心肌耗氧量无明显影响。
三、本发明药物组合物对小鼠低温抗疲劳的影响
实验采用冰水游泳的方法观察本发明药物组合物对小鼠在低温环境下耐疲劳的影响。
实验结果证明，对照组动物游泳时间为8.60±2.32分钟，本发明药物低中高剂量组的动物游泳时间分别为11.30±2.31、12.30±2.75、13.10±2.60分钟(P＜0.01)，证实该药有增强动物低温抗疲劳的作用。
四、本发明药物组合物对小鼠耐缺氧的影响
实验采用常压缺氧的方法观察本发明药物组合物对小鼠常压缺氧的影响。
实验结果表明，对照组动物存活时间为44.30±8.30分钟，本发明药物低中高剂量组的动物存活时间分别为55.60±11.24分钟、58.00±12.73、59.30±13.63分钟(P＜0.05)，证实该药有增强动物机体的耐缺氧作用。
五、本发明药物组合物对成年大鼠血液流变学指标的影响
实验采用血液流变学方法，观察本发明药物组合物对成年大鼠血液流变学指标的影响。
实验结果表明，本发明药物组合物具有降低成年大鼠低切变率血液粘度、血浆粘度比、血球压积、血小板粘附率的作用，对血沉、血小板聚集率及血小板个数无明显影响，证实该药有改善成年大鼠血液流变学指标的作用。
[试验例2]本发明药物组合物的毒理学试验
一、急性毒性试验研究
1、半数致死量(LD50)研究
本发明药物组合物的急性毒性试验证实，该药粉按6000mg/kg(约合生药量12000mg/kg)给予小鼠灌胃，相当于成人日服药量的120倍，动物全部存活，未见明显毒副反应。
2、最大耐受量(MTD)研究
本发明药物组合物的最大耐受量试验证实，一日三次给予小鼠灌服本发明药物组合物，总量为22500mg/kg(约合生药量45000mg/kg)，相当于成人日服药量的450倍，动物全部存活，未见明显毒副反应。提示该药的毒性很低，临床使用安全。
二、长期毒性试验研究
试验选用大鼠80只，分为四组。对照组动物给水，其余三组动物分别按1.0g生药/kg、2.5g生药/kg及5.0g生药/kg(约相当于成人日服量的10、25及50倍)灌服本发明药物组合物药粉混悬液，连续给药四周(相当于疗程的2倍)及停药两周，动物全部存活，各组动物的体征、外观、行为等未见明显异常；给药三组动物的体重、血常规、肝功能、肾功能等指标与对照组无明显差异(P＞0.05)；各组动物的主要脏器心肝脾肺肾等的肉眼观察和病理检查亦未见异常。实验结果表明，该药长期服用无明显的毒副作用，临床使用安全。
[试验例3]本发明药物组合物治疗冠心病心绞痛的临床疗效观察试验
一、诊断标准：(参照1993年中华人民共和国***颁布的《中药新药治疗胸痹(冠心病心绞痛)的临床研究指导原则》)
1、中医诊断标准
(1)胸部闷痛，甚者胸痛彻背；
(2)轻者仅感胸闷憋气，呼吸不畅；
(3)心电图检查有缺血性改变或运动试验阳性。
2、中医辨证标准(气虚血瘀证)
中医气虚血瘀证辨证标准参照1993年中华人民共和国***颁布的《中药新药治疗胸痹(冠心病心绞痛)的临床研究指导原则》。
气虚血瘀证：
(1)主证：胸部刺痛或绞痛，痛有定处，胸闷气短。
(2)次证：心悸、乏力、自汗、倦怠赖言、面色咣白。
(3)舌象：舌质淡暗或有瘀点、瘀斑。
(4)脉象：脉沉涩或沉细无力。
具备主证一项，次证二项或以上或主证二项，次证1-2项具备气虚血瘀证胸痹患者可入选。
3、西医诊断标准(参照国际心脏病学会及世界卫生组织临时命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》)。
(1)劳累性心绞痛：其特征是由于运动或其他增加心肌耗氧量的情况所诱发的短暂胸痛发作，体息或舌下含服***后，疼痛迅速消失。分为三类：
A、初发劳累性心绞痛病程在一个月以内；
B、稳定劳累性心绞痛：病程稳定在一个月以上；
C、恶化型劳累性心绞痛：同等程度劳累所诱发的次数，严重程度及持续时间突然加重。
(2)自发性心绞痛：其特征为胸痛发作与心肌耗氧量的增加无明显关系，疼痛一般持续时间较长，程度较重，且不为***缓解。
二、病例选择标准：
1、纳入病例标准：
(1)符合中医胸痹诊断标准和气虚血瘀证辨证标准者；
(2)每周发作两次以上的冠心病心绞痛患者；
(3)心电图检查有缺血性改变或运动心电图呈阳性者；
2、排除病例标准(包括不适应症或剔除标准)
(1)经检查证实为冠心病心肌梗塞(半年以内)以及其他的心脏疾病、重度神经官能证、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者；
(2)合并中度以上高血压(200/115mmHg)，重度心肺功能不全、重度心率失常(房扑、快速房颤、阵发性室速、室上速、III度房室传导阻滞、完全性左、右束支传导阻滞，预激综合症)，肝、肾造血***等严重原发性疾病，精神病患者；
(3)18岁以下，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者；
(4)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
3、胸痹轻重分级标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会及《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)。
4、中医病情轻重分级及计分标准：(见表1)
              表1   病情轻重分级及计分标准
    症状 轻度(+) 中度(++) 重度(+++)
胸痛 每周发作2-3次或每日发作1-3次 每周数次发作，每日发作3-5次 每周发作多次，每日发作＞5次
3-5分钟 5-10分钟 10-15分钟
疼痛不重 疼痛较重 疼痛重，甚则影响日常生活活动
胸闷气短 偶尔发生，缓解迅速 活动后发生，休息可缓解 稍活动即发生，缓解所需时间长
心悸 登楼或体力活动发生 轻微活动发生 静息时即有
倦怠懒言 一般体力活动发生 轻度体力活动发生 休息时即发生
    面色咣白 面无光泽 面色苍白 面色萎黄
舌象 舌质淡暗或瘀点 瘀斑
脉象 脉沉涩或沉细无力
注：主证：1分(+)    3分(++)    5分(+++)
    次证：1分(+)    2分(++)    3分(+++)
    舌、脉：0分     1分
5、中医病情程度标准：
轻度：8-13分
中度：14-25分
重度：≥26分
6、心电图轻重分级标准：
(1)轻度：在主要导联上，S-T段下降≥0.5mm，T波平坦。
(2)中度：S-T段下降≥1.0mm，T波倒置。
(3)重度：S-T段下降≥1.5mm，T波深倒置。
7、心绞痛轻重分级标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会(《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)
(1)轻度：有较典型的心绞痛发作，每次持续数分钟，每周疼痛至少发作2-3次或每日发作1-3次，但疼痛不重，有时需******；
(2)中度：每天有数次较典型的心绞痛发作，每次持续数分钟到10分钟，疼痛较生，一般都需******；
(3)较重度：每天有多次典型的心绞痛发作，因而影响日常生活活动(如大便、穿衣等)。每次发作持续时间长，需多次******；
(4)重度：疼痛发作次数及程度，均比“较重度”为重。
三、临床治疗方案：
1、试验组：300例
2、对照组：100例
3、采用住院病例和门诊病例，其中住院病例不少于总数2/3，门诊病例选择依存性好，可控制可变因素的病例。
4、分组方法：本试验为多中心试验，由三家医院共同完成。双盲双模拟对照试验。试验组与对照组比例为3∶1，由三家医院承担，按区组随机法设立随机设立随机数字表。
5、对照药物的选用：根据本发明药物的功能主治，按照择优同证药物的原则，对照药品选用山海丹胶囊
6、用法、剂量与疗程
试验药：本发明实施例1所制备的胶囊剂，每次4粒，每日三次，温开水送服。
对照药：山海丹胶囊(由河南新乡联谊制药厂生产，批准文号(1991)卫药准字Z-50-1，每次4粒，每日3次，温开水送服。
7、盲法的实施：
将每位受试者药物装入外观统一的盒中，外面粘贴药物号，依次发药。由于试验药物与对照药物在外观、形状、大小、颜色等方面不同，故本研究盲法的实施采用双模拟方法，即制造两种模拟剂，一种使其外观、形状、大小、颜色、味道与试验药物胶囊一致。另一种使其外观、形状、大小、颜色、味道与对照药山海丹胶囊一致。按随机双盲的病人例数全疗程包装，分别标明药物号，内置药物的服法说明及观察表格。医生根据药物号发放药物。盲底由天津中医学院二附院国家药品临床药理基地保存，临床试验结束后由负责单位第一次破盲，告诉各参研单位A、B两组，进行统计学处理及疗效分析，待资料统计完成后现由负责单位与研制单位共同第二次破盲试验组与对照组。试验期间若发生严重不良反应，经报临床负责单位后对该患者可紧急破盲。
注：
(1)给药前应停服一切抗心绞痛药物及影响血小板活性的药物一周以上，若心绞痛不能控制停服确有困难者，可给予***舌下含化。并详细记录试验期间***的用量，停减情况。
(2)两组病例于试验期间除***外不得再加服其他同类中西药物。住院病例根据情况可用空白液体静点，一日一次，两组辅助用药情况须确保一致具有可比性。
(3)患者用药期间出现重度心绞痛，心功能不全或严重心律失常等紧急情况，含服***无效时，可按中西医常规治疗措施采取处理，注明加用药物及剂量，上述情况在用药二日内出现者作为剔除病例，三日后出现者作为无效病例统计。
四、观测指标
(一)安全性观测
1、一般体格检查项目。
2、血、尿、便常规检查(全部病例)治疗前、后各查一次。
3 肝功能、肾功能检查(全部病例)治疗前、后各查一次。
(二)疗效性观测
1、中医症状：舌、脉的变化观察。
2、心绞痛发作时间、次数、程度、持续时间、诱发因素。***服用量。
3、心电图检查：治疗前、中、后各查一次。(全部病例)
4、血脂检查：治疗前、中、后各查一次。(全部病例)
5、血流变学检查：治疗前、中、后各查一次。(部分病例)
6、心功能检查：治疗前、中、后各查一次。(部分病例)
五、疗效判定标准
疗效判定主要项目为心绞痛、心电图、***停减率。
1、胸痹症状疗效标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效判定标准》)
轻度：
(1)显效：症状消失或基本消失。
(2)有效：疼痛发作次数，程度及持续时间有明显减轻。
(3)无效：症状基本同治疗前相同。
(4)加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到中度、较重度的标准)。
中度：
(1)显效：症状消失或基本消失。
(2)有效：疼痛减轻到“轻度”的标准。
(3)无效：症状基本与治疗前相同。
(4)加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“较重度”的标准)。
较重度：
(1)显效：症状基本消失或减轻到“轻度”的标准。
(2)有效：疼痛减轻到“中度”的标准。
(3)无效：症状与治疗前相同。
(4)加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“重度”的标准)。
重度：
(1)显效：症状基本消失或减轻到“中度”的标准。
(2)有效：症状减轻到“较重度”的标准以下。
(3)无效：症状与治疗前相同。
1、中医症候疗效判定标准
根据积分法判定中医证候总疗效：
                      疗前积分-疗后积分
疗效指标(n)＝————————————————×100％
                          疗前积分
(1)显效：原有症状基本消失，总积分减少≥67％：
(2)有效：原有症状明显减轻，总积分减少33～67％：
(3)无效：原有症状无明显好转，总积分减少＜33％；
(4)加重：原有症状治疗后加重，总积分较治疗前增加10％以上。
2、心电图疗效评定标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)
(1)显效：心电图恢复到“大致正常”(即“正常范围”)或达到正常心电图。
(2)有效：S-T段的降低，以治疗后回升0.05mv以上，但未达到正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅(达25％以上者)：或T波由平坦变为直立，房室或室内阻滞改善者。
(3)无效：心电图基本与治疗前相同。
(4)加重：S-T段较治疗前降低0.05mv以上，在主要导联倒置T波加深(达25％)，或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律，房室传导阻滞或室内传导阻滞。
3、***停减率疗效标准
(1)显效：不必含服***或基本不必含服***，或积分下降4分或以上者。
(2)有效：***含服量减少一半或一半以上，或积分下降2分或以上者。
(3)无效：***含服量与治疗前基本相同，或积分不变。
(4)加重：***含服量增加，或积分增加2分以上者。
六、数据处理统计方法
1、等级资料用Ridit分析或秩和检验.
2分类资料用X2检验.
3、成组对照计量资料用t检验.
4、前后对照计量资料用t检验.
七、安全性指标观察
在愈心痛胶囊临床试验中，进行了血尿常规及肝肾功能的安全性指标观察，见表2、3。
                表2   试验组治疗前后血尿常规变化
                    血常规                 尿常规
例数
               正常        异常         正常      异常
治疗前         315         312          3         301      14
治疗后         315         313          2         305      10
血常规X2＝0.20  P＞0.05  尿常规X2＝0.69 P＞0.05
                表3  试验组治疗前后肝，肾功能的变化
例数             GPT             Cr               BUN
            正常    异常    正常   异常   正常    异常
治疗前      315     315     0      315    0       315    0
治疗后      315     315     0      315    0       315    0
X2＝0   P＞0.05
经以上安全性检验测指标的观察表明，本发明药物胶囊对肝、肾、血液***方面未见任何毒副作用，说明临床服用安全可靠.
八、不良反应：
其观察胸痹(冠心病心绞痛)患者415例，未发现任何不良反应。
九、典型病例：
例一，李××  男性61岁  病历号92372(长春中医学院附院)。
主诉：阵发性心前区刺痛5年，加重两天.
现病史：患者反复发作性心前区疼痛5年，曾在白求恩医科大学一院及长春中医学院附属医院明确诊断，平时服用消心痛及***治疗，并口服速效救心丸，两天前因情志不畅，心前区疼痛发作频繁且疼痛加重，尤以运动后为甚，持续时间6-10分钟，每天发作3-5次，需含化***缓解，自觉乏力，心悸，懒言，时有汗出，舌质淡暗，苔白，脉沉细涩.
查体：BP20.6/12kpa，无颈静脉怒张，双肺未闻及干湿罗音，心律齐，HR88次/分，A2＞P2，各瓣膜未闻及病理性杂音，腹平软，肝脾未触及，肝颈返流证阴性，双下肢不肿.
心电图提示：V4-V5 T波倒置，ST下降0.12mV..
入院诊断：
中医诊断：胸痹(气虚血瘀型)
西医诊断：冠状动脉硬化性心脏病
劳累性心绞痛
心功能II级
入院后查血，尿常规正常，心肌酶各项正常，TC8.7mmol/l，TG2.8mmol/l.肝肾功能正常.入院后开始服用本发明药物胶囊，每日3次，一周后心痛发作明显好转，发作次数减少，疼痛程度较重，二周后可停服***，心痛偶发.服药四周后，症状基本消失，复查心电图：ST段恢复正常，T波由倒置转为低平.心绞痛疗效，中医证候疗效显效，心电图疗效为有效.
例二 韩××，女64岁工人住院号48642(天津中医学院第二附属医院)
主诉：阵发性胸痛伴胸闷，憋气二年，加重一周入院
现病史：患者因阵发性心前区疼痛伴胸闷，憋气二年，近一周来心前区疼痛加重，每遇劳累及情志不畅发作，持续10～15分钟，每日发作3-5次，含化***后3-5分钟疼痛可缓解，每日口服消心痛，心血康等药物，但仍有胸痛`胸闷及憋气，故来院.
查体：BP16/12kpa，心律齐HR70次/分。
双肺未闻及干湿罗音，腹软，肝脾未触及，双下肢无水肿。
心电图提示：II，III，avF导联T波倒置。
中医诊断：胸痹(气虚血瘀型)。
西医诊断：冠状动脉硬化性心脏病劳累性心绞痛。
入院后给与本发明药物胶囊口服，每次4粒，每日3次.二周后，胸痛及胸闷，憋气症状消失.复查心电图：II、III、avF导联T波直立，恢复正常心电图，心绞痛疗效，中医证候疗效及心电图疗效均示显效.
十、试验结论
1、本试验共观察胸痹(气虚血瘀型)冠心病心绞痛患者共415例，其中试验组315例，山海丹对照组100例.试验结果表明：试验组心绞痛疗效总有效率83.5％，显效率42.9％。对照组心绞痛疗效总有效率68％，显效率15％，两组相比P＜0.01.有显著性差异，说明试验组对心绞痛疗效优于对照组，试验组对中医证候综合疗效，总有效率为87.6％，显效率为53.3％，对照组总有效率78％，显效率21.0％，两组对比P＜0.01，有非常显著性差异，试验组对中医证候综合疗效明显优于对照组；试验组对心电图疗效，总有效率为61.9％，显效率20.6％，对照组对心电图疗效总有效率45.0％，显效率8％两组相比P＜0.01，有非常显著性差异，说明试验组对心电图疗效也优于对照组.
2、试验组对不同程度心绞痛疗效，无显著性差异P＞0.05；对不同类型心绞痛疗效有显著性差异P＜0.05，对于乏力，倦怠，面色咣白证状的改善，两组亦有显著性差异。
3、两组患者治疗后舌象的改善均有非常显著性差异，P＜0.01，两组间相比P＜0.01，存在非常显著性差异，组间相比P＜0.01，亦有显著性差异，说明试验组对脉象的改善明显优于对照组。
4、两组在***停减率方面也存在非常显著性差异P＜0.01.说明试验组明显优于对照组.
5、试验组对血流变学有非常显著的改善作用，治疗前后各项均有非常显著性差异(P＜0.01)，对照组对全血粘度，血浆粘度有显著的改善作用(P＜0.01)，RBC压积则不明显(P＞0.05)，两组间比较高切与RBC压积试验组优于对照组，低切与血浆粘度则无差异。
6、试验组对降低TC，TG有明显作用，治疗后有显著性差异(P＜0.01)，对HDL-C则无明显作用(P＞0.05)，对照组对TC，TG亦有明显降低作用，但两组比较P＞0.05，在降血脂方面两组无差异.
7、两组治疗前后对心率均无明显影响；两组治疗后血压均有所降低，与治疗前比较P＜0.01，存在显著性差异，组间比较收缩压两组无差异，舒张压的降低，试验组优于对照组.
8、试验组治疗前后对血，尿常规及肝，肾功能的检查均未见任何毒副作用，说明该药临床用安全可靠.
综上所述，本发明药物在改善患者心绞痛，中医证候及心电图的同时，还能明显降低患者的血粘度和血脂，改善血液流变学，对肝，肾，血尿未见任何毒副作用，总体疗效要优于阳性对照药物，说明本发明药物疗效确切，无毒副作用、安全可靠。

Claims (8)

1、一种治疗冠心病心绞痛的药物组合物，由以下重量份的原料药制成：延胡索210～230份、红参155～165份和三七155～165份。
2、按照权利要求1的药物组合物，其特征在于各原料药的重量份是：延胡索220份、红参162份和三七162份。
3、按照权利要求1的药物组合物，其特征在于按中药常规制剂方法制备成任何一种适宜的口服制剂。
4、按照权利要求3的药物组合物，其特征在于所述的口服制剂是丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂或栓剂。
5、按照权利要求4的药物组合物，其特征在于所述的口服制剂是胶囊剂。
6、一种制备权利要求1的药物组合物的方法，步骤如下：
1)按下述重量份称取各原料：延胡索210～230份、红参155～165份、三七155～165份；
2)红参、三七水洗后于60～80℃干燥，分别粉碎成细粉备用；
3)延胡索粉碎成粗粉，加乙醇回流提取两次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25、温度为80℃的稠膏，将稠膏于60℃干燥，粉碎，过100目筛，得延胡索浸膏粉；将红参粉、三七粉与延胡索浸膏粉混合均匀，装入胶囊，即得。
7、按照权利要求6所述的方法，其特征在于步骤3)中将延胡索用乙醇回流提取时，第一次加10倍重量的乙醇，回流提取6小时；第二次加8倍重量的乙醇，回流提取4小时。
8、权利要求1～5所述的任一一项药物组合物在制备治疗冠心病心绞痛药物中的用途。
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