CN103550281A - 一种预防和治疗糖尿病及其并发症的药物组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种预防和治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，它由以下重量配比的组分组成：40～120份的三七提取物、60～180份的西洋参提取物、0.2～0.6份的吡啶甲酸铬和10～70份的苦瓜提取物。本发明所述的药物组合物能降血糖、有效抑制蛋白质的非酶糖基化反应，因此可以有效防治由蛋白质的非酶糖基化导致的动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心血管病变、糖尿病视网膜病变等糖尿病并发症。本发明还提供由所述的药物组合物制备的预防和治疗糖尿病及其并发症的制剂。

Description

一种预防和治疗糖尿病及其并发症的药物组合物及其制剂

技术领域

本发明涉及一种预防和治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，及由该药物组合物制备的制剂。

背景技术

糖尿病是代谢紊乱造成的全身慢性进行性疾病，属于中医消渴范畴。近年来，随着人们生活水平的提高及生活方式的改变，糖尿病的发病率呈显著上升的趋势，已成为继恶性肿瘤及心血管疾病之后的第三大疾病，严重威胁着人类的健康。糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的一种复杂疾病。持续的高血糖状态会导致体内的非酶糖基化反应加速，从而造成非酶糖基化终末产物在体内的蓄积。非酶糖基化终末产物能改变蛋白质结构和功能、影响脂质代谢、修饰核酸及诱导氧化应激，是糖尿病并发症发生的主要因素。蛋白质非酶糖基化并不会因为血糖得到控制而停止，这样最终会造成糖尿病慢性并发症的发生和发展，如动脉粥样硬化形成、心肺顺应性减低、晶状体混浊致白内障、肾小球基底膜通透性升高致糖尿病性肾病等。以往人们对糖尿病的治疗重点在于血糖的控制，但随着研究的深入，蛋白质非酶糖基化反应与糖尿病并发症的关系日益受到人们的重视。体内蛋白质的非酶糖基化反应与很多并发症的病理机制有关，通过阻断非酶糖基化反应从而防治上述疾病的发生发展是近年来药物治疗学领域的新策略。

国内外的研究表明，糖尿病及其并发症是可以控制的疾病，选择最佳的科学治疗方法是防治糖尿病及其并发症的关键。目前，治疗糖尿病在饮食与运动疗法的基础上，西医多采用口服降糖药（磺脲类、双胍类）或注射胰岛素等方法，这虽然可以有效地降低血糖，但大部分降糖西药仍然停留在治标不治本的阶段，而且会导致糖尿病患者产生耐药性，引起低血糖、合并肾功能降低等多种不同程度的毒副作用，加速了糖尿病并发症的发生和发展。

中医药在治疗糖尿病方面有其明显优势，近年来研究发现，中药的降低血糖作用副作用小，具有多效应、多位点及多功能等优点。近年来，研究人员利用了人参、苦瓜等几种药食同源的原料提出一些具有改善血糖功能的保健食品及药品，但降血糖效果尚不够理想，尤其是在预防和治疗并发症方面，疗效并不显著。

本发明正是基于上述背景技术，提出一种能够显著降低血糖并能预防和治疗糖尿病并发症的药物组合物，为糖尿病的防治提供帮助。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种预防和治疗糖尿病及其并发症的药物组合物。

本发明的目的还在于：提供用所述中药组合物制备的防治糖尿病的制剂。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

提供一种预防和治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，它由以下重量配比的组分组成：

40～120份的三七提取物、60～180份的西洋参提取物、0.2～0.6份的吡啶甲酸铬和10～70份的苦瓜提取物。

所述中药组合物，优选由以下重量配比的组分组成：40～100份的三七提取物、80～150份的西洋参提取物、0.3～0.6份的吡啶甲酸铬和25～60份的苦瓜提取物。

所述中药组合物，进一步优选由以下重量配比的组分组成：60～80份的三七提取物、80～100份的西洋参提取物、0.4～0.5份的吡啶甲酸铬和25～50份的苦瓜提取物。

本发明一种最优选的药物组合物，由以下重量配比的组分组成：60份的三七提取物、80份的西洋参提取物、0.41份的吡啶甲酸铬和50份的苦瓜提取物。

本发明另一种最优选的药物组合物，由以下重量配比的组分组成：75份的三七提取物、80份的西洋参提取物、0.5份的吡啶甲酸铬和35份的苦瓜提取物。

本发明再一种最优选的药物组合物，由以下重量配比的组分组成：70份的三七提取物、95份的西洋参提取物、0.45份的吡啶甲酸铬和25份的苦瓜提取物。

所述的中药组合物中，三七提取物来源于五加科植物三七Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen的根提取物，为棕黄色粉剂；西洋参提取物来源于五加科植物西洋参Panax quinque folium L．的根提取物，为棕色粉末状产品；苦瓜提取物来源于葫芦科植物苦瓜Momordica Charantia L．的果实提取物，为棕色粉末；吡啶甲酸铬（Chromium picolinate）分子式为Cr(C₆H₄NO₂)₃，分子量为418.33，本品系***结晶性细小粉末。

所述中药组合物中的提取物均可市购获得，所述中药组合物的制备方法是将所述几种中药提取物简单混合即可。

本发明还提供用所述中药组合物制备的防治糖尿病及其并发症的制剂。

所述制剂含有所述中药组合物和常规辅料，其中所述辅料占制剂总重量的15%～65%。

所述辅料可以是崩解剂、填充剂、润滑剂、矫味剂或赋形剂中的一种或几种。其中所述崩解剂可以是淀粉；所述填充剂可以是淀粉或糊精；所述润滑剂可以是硬脂酸镁；所述矫味剂可以是乳糖；所述赋形剂可以是微晶纤维素。

所述制剂的剂型可以是硬胶囊、片剂或颗粒剂。

例如可以按照以下方法用本发明中药组合物制备防治糖尿病及其并发症的硬胶囊制剂：

步骤1：按配方比例称取检验合格的三七提取物、西洋参提取物、苦瓜提取物、吡啶甲酸铬；

步骤2：加入适量填充剂、崩解剂，混合均匀；

步骤3：用全自动胶囊填充机填充成胶囊；

步骤4：将上述胶囊整粒、抛光、包装。

步骤2中所指填充剂、崩解剂为符合2010版《中国药典》药用辅料标准规定的常用药用辅料，如淀粉等。

本发明采用的三七提取物主要成分为三七总皂甙，具有明显的扩张血管、改善血流动力学、抑制血栓形成、降低心肌耗氧的功效，对心肌细胞缺血性损伤具有直接的保护作用，临床常用于治疗冠心病、心律失常、脑中风及中风后遗症，对糖尿病引起的心血管病变以及糖尿病肾病具有很好的治疗作用。西洋参提取物能够通过抑制线粒体UCP-2的活性来刺激胰岛素的产生、预防β细胞的流失，提高ATP水平，使抗细胞凋亡因子Bcl-2增加，同时下调促细胞凋亡因子Caspase-9，降低细胞凋亡的发生，从而改善糖尿病患者的血糖水平。西洋参还具有抑制蛋白质非酶糖基化终产物（AGEs）的形成，改变血小板黏附性和聚集状态，具有改善微循环、抗凝血及防止血栓形成作用，对糖尿病并发症有很好的预防和治疗作用。苦瓜提取物具有刺激活性G细胞分泌胰岛素、类胰岛素作用和促进肝糖元合成的作用。吡啶甲酸铬，三价铬是葡萄糖耐量因子（GTF）的重要组成部分，可以顺利通过细胞膜直接作用于组织细胞，增加胰岛素活性（敏感性），使之活性加强，参与糖代谢过程，安全有效地预防因胰岛素产生或利用不足而导致的血糖升高，从而使之成为辅助调节糖尿病患者血糖水平的有效成分。

本发明的药物组合物在现有技术基础上，经过大量试验和摸索发现，通过调节上述几种组分的比例达到特定范围后，组合物的降血糖效果能够得到显著的提升。具体讲，本发明人在试验中发现，三七提取物、西洋参提取物和苦瓜提取物配伍后会产生协同作用，显著降低血糖水平。但是，本发明人还进一步发现，同样是三者的配伍，不同的配伍比例下的协同作用显著不同。特别是当苦瓜提取物的比例高于三七提取物和西洋参提取物时，不仅其整体的降血糖作用明显低于苦瓜提取物比例低于三七提取物和西洋参提取物的配伍，而且，在抑制蛋白质非酶糖基化反应方面，效果尤其显著。因此，本发明人经过大量试验筛选得到了本发明药物组合物的配方，并经实验验证了该药物组合物所具有的显著降血糖、抑制蛋白质非酶糖基化反应效果。

本发明中药组合物的功效试验结果如下：

1.实验材料

1.1试验样品

受试样品：本发明实施例1制备的产品。

高苦瓜含量对照品：三七提取物40g、西洋参提取物40g、吡啶甲酸铬0.45g、苦瓜提取物130g、淀粉189.55g经本发明实施例1相同方法制备的产品。

1.2实验动物

由湖北省实验动物中心提供，雄性昆明种小鼠，体重（20.0±2.0）g。

1.3仪器与试剂

1.3.1仪器RF-5301PC荧光分光光度计（日本岛津公司），UV-2501紫外-可见分光光度计（日本岛津公司）。

1.3.2试剂氨基胍半硫酸盐、四氧嘧啶购自Sigma公司；牛血清蛋白购自上海江莱生物科技有限公司。葡萄糖测定试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司。其余实验药品均为市售分析纯。

1.4剂量设计

受试品人体推荐量为0.02g/kg·BW，以此10、20倍设低、高两个剂量受试样品组，分别为0.2、0.4g/kg·BW。高苦瓜含量对照组设0.4g/kg·BW剂量组。

2.方法

2.1体外蛋白质非酶糖基化反应及测定

以pH7.2磷酸缓冲液配制终质量浓度为5.0g/L牛血清白蛋白、3mmol/L叠氮钠及1mol/L葡萄糖的液体。药物干预组于糖基化反应体系中加入氨基胍、受试品或高苦瓜含量对照品，其中，氨基胍组为含氨基胍4mmol/L，受试品组分为0.2、0.4g/kg·BW两个组，高苦瓜含量对照组为0.4g/kg·BW，空白组反应体系中不加葡萄糖，分别于37℃恒温避光条件下连续孵育7～28d。分别于7、14、21、28d取不同实验组样品于-70℃冰箱冷冻保存待测。糖基化的蛋白质会产生荧光，本实验研究通过测定荧光产物的变化情况来了解受试品的抑制情况。各样品经荧光分光光度分析法测定。各参数分别为激发波长370nm、发射波长440nm、灵敏度2、增益5、缝宽5nm。

2.2在体动物实验

一次性尾静脉注射四氧嘧啶80mg/kg，制作糖尿病小鼠模型。5天后禁食3h，从存活小鼠眼静脉取血，测血糖值为16～25mmol/L者被选用。取符合条件的小鼠40只，随机分为模型组、高苦瓜含量组、受试品低剂量组和受试品高剂量组，每组10只，另取健康小鼠10只作正常对照组。正常小鼠组、模型组和受试品组分别用生理盐水和苦瓜提取物进行灌胃给药，每天1次，连续30d。末次给药禁食5h，测空腹血糖，比较各组动物血糖值和血糖下降比例。各组小鼠再灌胃2.0g/kg·BW葡萄糖溶液，分别于0h、0.5h、2h后取尾血测量血糖值，观察受试物对四氧嘧啶高血糖模型小鼠葡萄糖负荷后血糖及糖耐量的影响。禁食12h后处死各组小鼠，迅速剖腹取出心、肝、肾，于-70℃冰箱冷冻保存，待测。

2.3心、肝、肾组织中非酶糖基化产物的测定

将组织剪碎，匀浆、离心沉淀中加氯仿-甲醇（2:1）5mL去脂，4℃摇振过夜，经水化冲洗，在HEPES缓冲液过夜，加入胶原酶，37℃震荡消化24h。离心取上清液，荧光分光光度计在370nm/440nm处测定荧光强度。以HEPES缓冲液荧光值为一个任意荧光单位AUF，样品荧光强度依此折算。

2.4统计学处理

应用SPSS11.5统计软件进行数据处理，组间差异显著性比较采用t检验。P＜0.05有统计学意义。

3结果

3.1对体外蛋白质非酶糖基化的抑制作用

体外实验表明（表1），随着时间的延长，模型组非酶糖基化产物产生逐渐增多，各浓度的受试品组均有抑制蛋白质非酶糖基化的作用，各浓度的受试品组与高苦瓜含量组比较，其抑制蛋白质非酶糖基化的作用更显著，且呈浓度-抑制作用正相关关系，其中受试品高剂量组完全抑制了体外蛋白质非酶糖基化的发生，受试品与高苦瓜含量组比较效果显著。

表1 受试品不同孵育时间对蛋白质非酶糖基化的影响

注：^**与空白组比较P＜0.01；^△△与模型组比较P＜0.01；^▲▲与高苦瓜含量组比较P＜0.01。3.2对糖尿病小鼠心、肝、肾中AGEs生成的影响

受试品对糖尿病小鼠组织中AGEs生成具有显著地抑制作用，且呈现浓度抑制作用正相关关系，受试品与高苦瓜含量组比较效果显著。见表2。

表2 受试品对糖尿病小鼠心、肝、肾中AGEs生成的影响(AUF/mg)

注：^*与空白组比较P＜0.05；^**与空白组比较P＜0.01；^△与模型组比较P＜0.05；^△△与模型组比较P＜0.01；^▲与高苦瓜含量组比较P＜0.05；^▲▲与高苦瓜含量组比较P＜0.01。

3.3对高血糖模型小鼠空腹血糖的影响

造模前随机取10只动物测空腹血糖为6.0±1.1mmol/L，由表3可见，造模型后各组小鼠空腹血糖明显升高（18.6±1.71mmol/L），与造模前比较差异有显著性（P＜0.01）,说明模型成立。试验后，受试品各剂量组小鼠空腹血糖均低于模型及高苦瓜含量组，差异有显著性，受试品各剂量组血糖下降率均大于模型及高苦瓜含量组，差异与对照组比较有显著性，说明受试物对四氧嘧啶高血糖模型小鼠有降低血糖的作用，并且效果显著优于高苦瓜含量组。

表3 对高血糖模型小鼠空腹血糖的影响（mmol/L）

注：^△与模型组比较P＜0.05；^△△与模型组比较P＜0.01；^▲与高苦瓜含量组比较P＜0.05；^▲▲与高苦瓜含量组比较P＜0.01。

3.4对四氧嘧啶高血糖模型小鼠糖耐量的影响：

受试品各剂量组动物给予葡萄糖溶液后0h、0.5h、2h血糖值均低于模型组及高苦瓜含量组，差异有显著性，见表4；给糖后各剂量组葡萄糖曲线下面积小于模型及高苦瓜含量组，差异有显著性，见表5；提示受试物对高血糖模型小鼠有升高糖耐量的作用，并且效果显著优于高苦瓜含量组。

表4 对高血糖模型小鼠给糖后血糖的影响（mmol/L）

注：^△与模型组比较P＜0.05；^△△与模型组比较P＜0.01；^▲与高苦瓜含量组比较P＜0.05；^▲▲与高苦瓜含量组比较P＜0.01。

表5 对高血糖模型小鼠给糖后血糖的影响（h·mmol/L）

注：^△△与模型组比较P＜0.01；^▲与高苦瓜含量组比较P＜0.05；^▲▲与高苦瓜含量组比较P＜0.01。

综上所述，本发明与现有的以苦瓜为主要原料的中药组合物相比，具有更显著地降糖效果，更重要的是，本发明的组合物在防治糖尿病并发症方面能有效抑制蛋白质非酶糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）的形成，对糖尿病并发症疗效显著。

具体实施例

以下实施例是使用本发明所述的中药组合物制备防治糖尿病的制剂的实例。

实施例一

1.称取三七提取物70g、西洋参提取物90g、吡啶甲酸铬0.45g、苦瓜提取物30g、淀粉209.55g分别菌检，合格备用。

2.将1中所述各物质混合均匀，然后用全自动胶囊机填充成胶囊，每粒胶囊内容物为400mg，共制得1000粒。

3.将2中所得胶囊整粒、抛光、检验、包装。

实施例二

1.将三七提取物60g、西洋参提取物80g、吡啶甲酸铬0.41g、苦瓜提取物50g、淀粉209.59g分别菌检，合格备用。

2.将1中所述各物质混合均匀，然后用全自动胶囊机填充成胶囊，每粒胶囊内容物为400mg，共制得1000粒。

3.将2中所得胶囊整粒、抛光、检验、包装。

实施例三

1.称取三七提取物70g、西洋参提取物90g、吡啶甲酸铬0.35g、苦瓜提取物30g、193.65g淀粉、15g微晶纤维素和1g硬脂酸镁，分别菌检后备用；

2.将步骤1中所述各物质（硬脂酸镁除外）混合均匀，用60%～80%乙醇制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压制成预防糖尿病的片剂1000片。

实施例四

1.称取三七提取物70g、西洋参提取物90g、吡啶甲酸铬0.35g、苦瓜提取物50g、174.65g淀粉、15g微晶纤维素，分别菌检后备用；

2.将步骤1中所述各物质混合均匀，用60%～80%乙醇制粒，干燥，整粒，分装成预防糖尿病的颗粒剂1000袋。

Claims (10)

1.一种预防和治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，其特征在于，它由以下重量配比的组分组成：40～120份的三七提取物、60～180份的西洋参提取物、0.2～0.6份的吡啶甲酸铬和10～70份的苦瓜提取物。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量配比的组分组成：40～100份的三七提取物、80～150份的西洋参提取物、0.3～0.6份的吡啶甲酸铬和25～60份的苦瓜提取物。

3.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量配比的组分组成：60～80份的三七提取物、80～100份的西洋参提取物、0.4～0.5份的吡啶甲酸铬和25～50份的苦瓜提取物。

4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量配比的组分组成：60份的三七提取物、80份的西洋参提取物、0.41份的吡啶甲酸铬和50份的苦瓜提取物。

5.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量配比的组分组成：75份的三七提取物、80份的西洋参提取物、0.5份的吡啶甲酸铬和35份的苦瓜提取物。

6.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量配比的组分组成：70份的三七提取物、95份的西洋参提取物、0.45份的吡啶甲酸铬和25份的苦瓜提取物。

7.一种用于预防和治疗糖尿病及其并发症的制剂，其特征在于：含有权利要求1所述的药物组合物和常规辅料，其中所述辅料占制剂总重量的15%～65%。

8.权利要求7所述的制剂，其特征在于：所述辅料为崩解剂、填充剂、润滑剂、矫味剂或赋形剂中的一种或几种。

9.权利要求8所述的制剂，其特征在于：所述崩解剂为淀粉；所述填充剂为淀粉或糊精；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述矫味剂为乳糖；所述赋形剂为微晶纤维素。

10.权利要求7所述的制剂，其特征在于：所述制剂剂型为硬胶囊、片剂或颗粒剂。