CN1681479A - 半有序药物和聚合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

低溶解度药物和增浓聚合物的固体组合物具有一部分处于半有序态的药物。

Description

半有序药物和聚合物的药物组合物
本发明的背景
本发明涉及半有序态药物和能够提高药物稳定性和增加药物在使用环境中的浓度的聚合物的药物组合物。
低溶解度药物通常具有不好的生物利用率或不规则吸收，其中不规则性的程度受剂量水平，病人的喂食状态，和药物形式等因素的影响。增加低溶解度药物的生物利用率已成为许多研究的主题。增加生物利用率取决于提高溶解药物在溶液中的浓度以提高吸收。
熟知的是，对于能够以结晶或无定形形式存在的低溶解度药物，相对结晶药物形式溶解在使用环境中所得到的平衡浓度，无定形形式可暂时提供较大药物水浓度。这些无定形形式可由仅无定形药物，药物在基质材料中的分散体，或被吸附到基材上的药物组成。据信药物的这些无定形形式可比结晶形式溶解更快速，通常溶解比药物可从溶液中沉淀或结晶出的更快。结果，无定形形式可暂时提供大于平衡浓度的药物。
尽管这些无定形形式可暂时在使用环境中具有增加浓度的药物，但提高的浓度通常是短寿命的。通常，起始增加的药物浓度仅是暂时性的并快速返回至较低平衡浓度。
增加低溶解度药物的生物利用率的一种方案涉及使用聚合物形成药物的无定形分散体。通过用聚合物形成药物分散体而增加药物浓度的努力的例子包括Nakamichi等人，U.S.专利No.5,456,923，和Curatolo等人，EP0901786A2。
使用无定形形式药物的一个问题在于，固体药物的无定形形式可能不是物理稳定的。通常药物的结晶形式具有较低自由能，因此无定形药物往往会随着时间而结晶。结晶速率可受储存条件，如温度和湿度，以及组合物的成分的影响。
类似地，聚合物和药物的固体无定形分散体在某些情况下可由于分散体或药物自身的不稳定性而不稳定。例如，分散体可以是物理不稳定的，造成无定形药物从分散体中分离。一旦药物从分散体中分离，它可因此容易结晶。或者，无定形分散体中的药物可以是化学不稳定的。药物可随着时间在中度温度和湿度水平下降解或药物可与分散体的其它成分反应，导致效力的下降和药物相关杂质的增加。
因此，仍需要一种包含在典型储存条件下物理和/或化学稳定的，可通过实际处理条件而形成，和可增加溶解不好的药物的溶解和/或生物利用率的药物形式的组合物。这些以及普通技术人员显然看出的其它需求由以下概述和详细描述的本发明而满足。
本发明的简要描述
一方面，本发明涉及组合物，包含：
(a)包含低溶解度药物和增浓聚合物(concentration-enhancingpolymer)的固体；
(b)所述增浓聚合物在所述组合物中的存在量足以使得所述组合物在使用环境中提供增加浓度的所述低溶解度药物，相对基本上由等量的结晶形式的所述药物和等量的所述增浓聚合物的混合物组成的第一对照组合物而言；和
(c)其中至少一部分所述药物存在于药物富集区域且所述药物富集区域遍布地分散在药物贫乏、聚合物富集的区域中，和其中至少20wt％的所述低溶解度药物处于半有序态(semi-ordered state)。
在一个优选实施方案中，该组合物提供改进的稳定性，相对基本上由等量的所述药物和等量的所述增浓聚合物的固体无定形分散体组成的第二对照组合物而言，其中所述第二对照组合物中的所述药物是至少90wt％无定形的。
在一个优选实施方案中，所述组合物中的药物具有以下特征的至少一种：
(a)不同于所述第一对照组合物的粉末x-射线衍射图案的粉末x-射线衍射图案，其中存在于所述第一对照组合物的所述衍射图案中的至少一个峰不存在于所述组合物中的所述药物的所述衍射图案；
(b)具有至少一个峰的粉末x-射线衍射图案，该峰在半高(halfheight)处的全宽(full width)是所述第一对照组合物中的所述药物所具有的相当峰的至少1.1倍；
(c)不同于所述第二对照组合物的玻璃化转变温度的玻璃化转变温度；和
(d)与所述第一对照组合物中的所述药物的熔化吸热(meltendotherm)中的起点或最高值相比处于较低温度下的熔化吸热中的起点或最高值。
在另一优选实施方案中，该组合物包含约20wt％至约70wt％的药物。
在另一优选实施方案中，所述组合物中的至少40wt％所述药物处于所述半有序态。
在另一优选实施方案中，所述药物包含多个颗粒，优选，所述颗粒包含特征尺寸低于约100nm的所述药物富集区域。
在另一优选实施方案中，至少50wt％的所述颗粒的直径分别低于约100μm。
在另一优选的实施方案中，所述增加的浓度特征在于至少一种以下特征：
(a)所述药物在所述使用环境中的最大溶解浓度，该浓度是所述第一对照组合物所提供的至少1.25倍；
(b)在浓度对时间曲线下至少90分钟时间的溶解面积，该面积是所述第一对照组合物所提供的至少1.25倍；和
(c)相对所述第一对照组合物至少1.25的相对生物利用率。
在另一优选实施方案中，增浓聚合物在用相对湿度为50％的潮湿空气平衡时具有玻璃化转变温度至少70摄氏度。
在另一优选实施方案中，所述改进的稳定性特征在于至少一种以下特征：(a)结晶速率，低于所述第二对照组合物中的所述药物的结晶速率的90％；(b)相对所述第二对照组合物至少1.25的化学稳定性的相对改进度；和(c)相对所述第二对照组合物至少1.25的溶解性能稳定性的相对改进度。
在另一优选实施方案中，药物具有Tm-Tg值至少70摄氏度。在另一优选实施方案中，药物具有Tm/Tg(K/K)值至少1.3，更优选至少1.4，和甚至更优选至少1.5。
在另一优选实施方案中，药物包含CCR1抑制剂。优选，药物包含喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-3-氟苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]酰胺；或喹喔啉-2-羧酸[1-苄基-4-(4，4-二氟-1-羟基-环己基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-丁基]酰胺。
另一方面，本发明涉及用于形成药物组合物的方法，包括：
(a)形成包含低溶解度药物和增浓聚合物的无定形分散体；
(b)通过至少一种以下方式处理所述无定形分散体以增加所述药物在所述无定形分散体中的移动性(mobility)：(1)加热所述分散体和(2)将所述分散体暴露于移动性增强剂；和
(c)将至少20wt％所述低溶解度药物转化成半有序态。
在一个优选实施方案中，处理所述分散体的步骤包括加热所述分散体和将所述分散体暴露于所述移动性增强剂。
在另一优选实施方案中，移动性增强剂是蒸气，优选，水，丙酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，1，1-三氯乙烷，或其混合物。
在另一优选实施方案中，分散体被加热至温度T使得Tg/T低于或等于约1.0，其中所述Tg是所述固体无定形分散体在所述移动性增强剂存在下的玻璃化转变温度，和所述T和所述Tg以Kelvin度量。
在另一优选实施方案中，药物从无定形转化成所述半有序态的最大速率具有至少约0.25wt％/小时，优选至少约1.7wt％/小时的值。
在另一优选实施方案中，至少40wt％所述药物在48小时内转化成所述半有序态。
本发明的另一方面涉及通过任何本文所述方法形成的组合物。
本发明的组合物具有几个优点。在某些方面，本发明的组合物相对固体无定形分散体提供改进的药物稳定性。如上所述，常规固体无定形分散体中的无定形药物可往往随着时间在环境储存条件下慢慢结晶，因为大晶体的药物形式而导致增加在使用环境中的溶解药物浓度的能力下降。或者，常规无定形分散体中的无定形药物可降解或反应。相反，本发明的组合物可提供在环境或加速储存条件下改进的稳定性，物理或化学或两方面的。
本发明的组合物一般通过控制药物从无序态转化成半有序态的速率而形成。一般，无序态药物的移动性通过提供热或移动性增强剂或两者而暂时增加，使得药物相对快速转化成半有序态。药物从分散态至药物富集区域的这种快速转化产生被分散在药物贫乏的聚合物富集相中的小的半有序药物区域。一般，聚合物富集相中的药物移动性极大地下降，这样稳定化小药物富集区域和防止其生长成大的药物区域或晶体。处于这种半有序态的药物不同于一般通过使药物从分散体中慢慢结晶而形成的大的结晶药物区域。药物至本发明所需半有序态的转化得到相对常规固体无定形分散体可具有改进的稳定性但又产生良好的溶解性能的组合物。这是一种意外的结果，因为晶体在固体无定形分散体中的慢慢形成通常伴随溶解性能的下降。由于改进的稳定性，该组合物的增加的溶解性能不象常规固体无定形分散体在典型环境储存条件下那样迅速随时间推移而下降。
尽管不愿局限于特殊理论，本发明人相信，本发明组合物的改进的稳定性可因为形成包含分布在药物贫乏的聚合物富集区域内的半有序药物的小的药物富集区域。因为药物可存在于小的半有序区域中，它能够在给药至使用环境时相对作为大或有序晶体的药物的给药而言提供增加的溶解药物的含水浓度。将这些小的半有序药物富集区域分布在无定形聚合物内稳定化这些小的半有序区域和防止形成具有较低自由能和因此具有较低溶解度的大药物晶体。
本发明组合物还能够在使用环境中提供低溶解度药物的增加的溶解药物浓度。即，在体外试验中，该组合物提供改进的药物最大水中浓度，在含水浓度对时间的曲线下的提高的溶解面积，或两者。或者，该组合物提供改进的体内药物浓度，和/或提高药物的相对生物利用率。提供改进的药物浓度的这种能力是意外的，因为该组合物中的药物是半有序的和具有类似于处于结晶态的药物的一些性能。但该组合物相对结晶药物提高在使用环境中的溶解药物浓度。
本发明的一些方面的另一优点是，相对常规固体无定形分散体可实现较高药物加载量，同时仍保持良好的稳定性。即，包含半有序态药物的组合物可包含比常规固体无定形分散体更大比例的药物同时仍保持良好的物理稳定性。常规固体无定形分散体倾向于随着药物的量相对聚合物的量增加而更物理不稳定。药物在环境储存条件下结晶的程度倾向于随着药物/聚合物比率的增加而增加。包含半有序态药物的组合物可由于其改进的物理稳定性而具有高于常规固体无定形分散体的药物加载量(较高的药物/聚合物比率)。
本发明的前述和其它目的，特点，和优点在考虑到以下对本发明的详细描述之后变得更容易理解。
附图的简要描述
图1给出了用于形成实施例1的起始固体无定形分散体的玻璃化转变温度作为相对湿度函数的图。
图2给出了的实施例1B的组合物和几种对照物的几种x-射线衍射图案。
图3给出了用于形成实施例2的起始固体无定形分散体的玻璃化转变温度作为相对湿度函数的图。
图4给出了的实施例2的组合物和几种对照物的几种x-射线衍射图案。
图5给出了用于形成实施例3的起始固体无定形分散体的玻璃化转变温度作为相对湿度函数的图。
图6给出了的实施例3的组合物和几种对照物的几种x-射线衍射图案。
图7是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式A的代表性粉末x-射线衍射图案。(垂直轴：强度(计数)；水平轴：2θ(度))。
图8是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式A的代表性示差扫描量热法热分析图。(扫描速率：5摄氏度/分钟；垂直轴：热流(mW)；水平轴：温度(摄氏度))。
图9是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式B的代表性粉末x-射线衍射图案。(垂直轴：强度(计数)；水平轴：2θ(度))。
图10是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式B的代表性示差扫描量热法热分析图。(扫描速率：5摄氏度/分钟；垂直轴：热流(mW)；水平轴：温度(摄氏度))。
图11是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式C的代表性粉末x-射线衍射图案。(垂直轴：强度(计数)；水平轴：2θ(度))。
图12是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式C的代表性示差扫描量热法热分析图。(扫描速率：5摄氏度/分钟；垂直轴：热流(mW)；水平轴：温度(摄氏度))。
图13是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式D的代表性粉末x-射线衍射图案。(垂直轴：强度(计数)；水平轴：2θ(度))。
图14是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式D的代表性示差扫描量热法热分析图。(扫描速率：5摄氏度/分钟；垂直轴：热流(mW)；水平轴：温度(摄氏度))。
图15是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式E的代表性粉末x-射线衍射图案。(垂直轴：强度(计数)；水平轴：2θ(度))。
图16是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式E的代表性示差扫描量热法热分析图。(扫描速率：5摄氏度/分钟；垂直轴：热流(mW)；水平轴：温度(摄氏度))。
图17是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式F的代表性粉末x-射线衍射图案。(垂直轴：强度(计数)；水平轴：2θ(度))。
图18是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式F的代表性示差扫描量热法热分析图。(扫描速率：5摄氏度/分钟；垂直轴：热流(mW)；水平轴：温度(摄氏度))。
图19描绘了喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式E的计算的和代表性粉末x-射线衍射图案。(垂直轴：强度(计数)；水平轴：2θ(度))。
图20是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式A的代表性13C固态核磁共振光谱。(垂直轴：强度(计数)；水平轴：化学位移(δ-刻度)，ppm)。
图21是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式B的代表性13C固态核磁共振光谱。(垂直轴：强度(计数)；水平轴：化学位移(δ-刻度)，ppm)。
图22是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式E的代表性13C固态核磁共振光谱。(垂直轴：强度(计数)；水平轴：化学位移(δ-刻度)，ppm)。
优选实施方案的详细描述
本发明一方面提供一种包括包含低溶解度药物和增浓聚合物的固体的组合物，其中至少一部分药物是半有序的。本发明组合物的独特之处在于，至少一部分药物是半有序的。处于半有序态的药物不同于无定形形式或块状结晶(bulk crystalline)形式的药物。一般，块状结晶药物是高度有序的。尽管这些块状结晶药物可具有一些缺陷，但其高有序度表现为清晰的，相对高熔点，清晰的，可再现的x-射线衍射反射或″峰，″和相对低的溶解度。一般，单独或分散在基质如聚合物中的处于其无定形形式的药物是高度无序的。该高无序度的特征在于不存在清晰的熔点，存在玻璃化转变(在进行热分析时)，在多个不同的衍射角不存在清晰的x-射线衍射反射，和相对高的溶解度。不同于这两种表征良好的状态，处于半有序态的药物具有一定的有序度，和结果，具有在块状结晶药物和分散或未分散无定形药物之间的相应物理性能。以半有序态存在的药物和增浓聚合物的组合导致提高在含水使用环境中的溶解药物浓度，相对块状结晶药物而言。同时，该药物的半有序性质导致药物在组合物中的稳定性提高，相对作为固体无定形分散体存在的药物和聚合物而言。以下更详细讨论该组合物的性质，合适的药物和聚合物，和用于制造组合物的方法。
含药物的固体组合物
本发明组合物包括固体，其中包括低溶解度药物和增浓聚合物。至少一部分药物是″半有序的″。″半有序的″是指(1)药物不如仅块状结晶形式的药物有序和(2)药物比无定形药物更有序。处于半有序态的药物可以是极小晶体，已将聚合物掺入晶体中的结晶药物，包含多个晶体缺陷的晶体，或半结晶结构的形式，后者呈现片材，管，或其它结构的形式，在所述其它结构中药物是有序的但不是仅最低溶解度的块状结晶形式。如果半有序药物由小晶体组成，该晶体只需在至少一维上较小，但可在两或所有三维上较小。小晶体一般在至少一维上具有低于约100个晶体重复单元。尽管晶体重复单元的尺寸可广泛地变化，但它们的尺寸一般低于约2nm和因此小晶体一般在至少一维上低于约200nm。相反，″仅块状结晶形式″是指其中晶体具有长程有序(long rangeorder)，例如，在最短维上具有至少约100个重复单元，且其中不存在聚合物的结晶药物。
半有序药物具有不同于仅块状结晶形式的药物和无定形形式的药物的物理特性。药物是半有序的这一点可通过任何用于表征材料是结晶还是无定形的常规技术进行说明。
一种用于评估药物是否半有序的方法是粉末x-射线衍射。半有序态药物在使用粉末x-射线衍射表征时具有不同于单独块状结晶药物的x-射线衍射图案。图2给出了半有序态药物的一种示例性衍射图案20。相反，图2给出了处于仅块状结晶形式的同一药物的示例性衍射图案40。半有序的药物所具有的衍射图案的反射，散射线，或″峰″与仅块状结晶形式的药物的衍射图案中存在的反射，散射线，或峰相比更宽，不太有明显边界，较小和/或丢失。在该申请的整个其余部分中，术语″峰″是指散射x-射线强度对散射角的图的最高点。对于主峰，半有序的药物在半高处的全宽是仅块状结晶形式的药物在半高处的相应的主峰宽的至少1.1倍。例如，如果结晶药物的主峰在半高处的全宽是0.5°，半有序药物的相应主峰在半高处的全宽是至少0.55°。″主峰(principalpeak)″是指散射x-射线强度对散射角图中的可与基线和/或其它峰区别的峰。主峰的一个例子在图2中在2θ值约18.80°处显示。在半高处的全宽可甚至更宽，而且可以是仅块状结晶形式的药物的相应主峰的至少1.25倍，2倍或3倍或更高。
可比较来自任何常规粉末x-射线衍射(PXRD)仪器的衍射图(diffractograms)的峰宽度。用于收集衍射图的一种这样的方法是使用Bruker AXS D8高级衍射计，它配有Gobel镜以使x-射线聚焦成平行束，Soller狭缝以降低光束在碰撞样品之前的轴发散性，和薄膜附加结构以收集在任何特定收集角下仅适当衍射的x-射线。以如此方式工作的PXRD仪器应该能够收集数据使得主峰宽度的1.1倍变化可容易区别于在重复测量同一样品时观察到的随机变化。
同样，半有序态的药物具有不同于纯无定形药物的衍射图案。图2给出了固体无定形分散体中的药物的示例性衍射图案10。半有序态的药物的衍射图案具有一些峰，表明药物具有一定的结晶度。相反，无定形形式的药物没有明显的峰。无定形药物可具有一个或两个极宽的峰，通常称作″无定形晕环″，例如图2中的图案10在约16°至22°的2θ范围内所示的。半有序态的药物具有一个或多个更窄的并延伸超过无定形晕环的峰。
热技术也可用于表征药物的状态。一般来说，药物和聚合物的组合物的玻璃化转变温度(Tg)是处于无定形形式的药物的量的函数。对于包含处于无定形形式和处于半有序态的药物的组合物，仅无定形的药物具有Tg。通常，聚合物的玻璃化转变温度大于药物。在这些情况下，当药物半有序时药物和聚合物的组合物的Tg是最大的和接近聚合物的Tg。即，药物都没有作为无定形药物以分子分散在聚合物中。相反，当组合物中的非常少或没有药物处于半有序态，而是以无定形态分散在整个聚合物中时，聚合物和药物的组合物的Tg是最低的。在这些情况下，该材料的Tg接近基本上由药物和聚合物组成的均相固体无定形分散体的Tg。
因此，通过测量药物和聚合物的组合物的Tg，可确定处于半有序态的药物的百分数和以无定形态分散的药物的百分数。示差扫描量热法(DSC)可用于测定这些组合物的玻璃化转变温度。
对放热事件(exothermal event)的测量也可用于无定形药物和半有序态药物之间的区别。无定形的和分散在聚合物基质中的药物在加热时可在无定形药物转化成结晶药物时由于结晶热而显示放热事件。半有序药物也可具有放热事件，这种事件与无定形药物转化成结晶药物时所观察到的相比通常出现在较高温度下和/或表现出的幅度小。例如通过测热试验如DSC测定的放热事件幅度的下降表示组合物的一种有序，因此可用于评估半有序药物在组合物中的量。
另外，一些组合物可具有与半有序区域熔化有关的吸热事件。该吸热事件可相对块状结晶药物的吸热事件具有许多差异。如果与块状结晶药物相比，半有序药物的吸热事件的起点可移动至较低温度，吸热事件的峰或最高温度可移动至较低温度，和吸热事件可具有较宽的宽度。这些差异都与以比块状结晶药物态更无序的状态存在的药物一致。与该吸热事件有关的面积也可在某些情况下用于评估半有序的药物在组合物中的量。因此，与半有序态药物有关的熔化吸热中的起点或最高值通常处于较低温度，相对与块状结晶药物有关的熔化吸热中的起点或最高值而言。
用于评估药物是否半有序的另一方法是分光镜分析。半有序态药物的红外光谱常常不同于结晶形式的药物，表现出转移的和/或加宽的带。
半有序药物据信具有高于结晶药物的自由能。因此，半有序药物能够在使用环境中(至少暂时地)提供大于药物平衡浓度的溶解药物浓度。平衡浓度是指最低溶解度结晶形式的药物在不存在聚合物的情况下所提供的药物平衡浓度。这可被看作该最低溶解度结晶形式药物的溶解度。
半有序药物在组合物中的量可变化，但一般至少大于存在于组合物中的药物的约20wt％。不是半有序的药物可以是无定形的，或可以是结晶的。因为处于半有序态的药物的量可与药物稳定性，和在使用环境中的药物溶解有关，当希望提高在组合物中的药物稳定性或组合物的溶解性能时可优选增加处于半有序态的药物的量。因此，处于半有序态的药物的量可以是组合物中的药物总量的至少40wt％，至少60wt％，至少75wt％，或至少90wt％。
优选本发明组合物包含多个颗粒，所述颗粒分别包含半有序态药物和聚合物。颗粒的平均直径可低于1mm，低于500μm，或低于100μm。优选，至少50wt％的颗粒由直径都低于100μm的颗粒组成。药物可均匀分布在颗粒中，使得存在于每个颗粒中的药物的分数接近或大约等同于药物在整个组合物中的分数。注意，随后的处理步骤可影响这些颗粒的尺寸，和在某些情况下，消除它们。例如，颗粒可使用标准技术被压缩成片剂型。或者，颗粒可被造粒形成较大颗粒。在任何情况下，这些材料中的半有序药物优选均匀分布在整个材料中。
药物可在组合物中存在于分布在聚合物内的药物富集区域。药物富集区域包含半有序态药物，其药物浓度大于药物在整个组合物中的平均浓度。这些药物富集区域可包含药物和聚合物，或可基本上由处于半有序态的几乎纯的药物组成。这些药物富集区域可以是小区域，意味着这些区域在其最小维上的特征尺寸可小于约100nm。该区域的特征尺寸可根据x-射线衍射图案中的峰的宽度采用Scherrer等式，或通过合适的显微镜检查技术而计算。
组合物中的半有序态药物可存在于散布在组合物内和被药物贫乏，聚合物富集区域相互隔离的药物富集区域中。药物贫乏区域是其中药物的存在浓度低于药物在整个组合物中的平均浓度的区域。这些药物贫乏区域可包含与药物混合的聚合物或可基本上仅由聚合物和/或其它赋形剂组成。散布在组合物内的在中间的药物贫乏区域之间的药物富集区域不同于存在于组合物的外表面上的，如外部药物晶体形式的药物。因此，在一个实施方案中，组合物可包含多个小颗粒，其中每个颗粒包含聚合物和半有序态药物，和其中每个颗粒中至少一部分药物存在于散布在整个药物贫乏，聚合物富集的区域中的药物富集区域中。
药物在组合物中的相对增浓聚合物的量可变化。组合物可具有药物/聚合物比率0.01至约9(如，1wt％至90wt％药物，在组合物中不存在其它赋形剂的情况下)。但在大多数情况下，药物/聚合物比率优选大于约0.05(4.8wt％药物)和低于约4(80wt％药物)。在一个优选实施方案中，药物在组合物中的存在量是组合物的20wt％至70wt％。药物/聚合物比率可低于约2.3(70wt％药物)，和可甚至低于约1.5(60wt％药物)。具有半有序态药物的一个优点在于，相对固体无定形分散体可使用较高药物加载量，同时仍保持良好的物理或化学稳定性。因此，在一些实施方案中，该组合物可具有药物/聚合物比率至少0.25(20wt％药物)，至少0.43(30wt％药物)，至少0.67(至少40wt％药物)，或甚至至少1(50wt％药物)。
浓度增强作用
本发明组合物在使用环境中相对对照组合物提供提高浓度的溶解药物。这种提高的浓度是由于药物处于半有序态且增浓聚合物以足够量存在使得相对对照组合物而言提高药物在使用环境中的浓度。至少，本发明组合物相对基本上仅由结晶药物组成的对照组合物而言提供浓度增强作用。因此，增浓聚合物以足够量存在使得当组合物被给药至使用环境时，该组合物相对基本上由等量的结晶药物组成但不存在增浓聚合物的对照物而言提供提高的药物浓度(如下更详细描述)。优选，该组合物相对基本上由等量处于最低溶解度结晶形式的药物与等量增1浓聚合物混合组成的对照物而言提供改进。
本文所用的″使用环境″可以是动物，如哺乳动物和尤其人的GI道，皮下，鼻内，口腔，鞘内，眼，耳内，皮下空间，***，动脉和静脉血管，肺道或肌内组织的体内环境，或试验溶液，如磷酸盐缓冲盐水(PBS)或模型禁食十二指肠(MFD)溶液的体外环境。浓度增加作用可通过体外溶解试验或通过体内试验而确定。已经确定，在体外溶解试验中在模型禁食十二指肠(MFD)溶液或磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的增加的药物浓度是体内性能和生物利用率的良好指示。合适的PBS溶液是包含20mM磷酸钠(Na2HPO4)，47mM磷酸钾(KH2PO4)，87mM NaCl，和0.2mM KCl的水溶液，用NaOH调节至pH 6.5。合适的MFD溶液是相同的PBS溶液，其中另外存在7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM 1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。尤其是，包含增浓聚合物的组合物可通过将它加入MFD或PBS溶液和搅拌以促进溶解而进行溶解测试。
一方面，包含本发明增浓聚合物的组合物可提供最大药物浓度(MDC)，该浓度是至少一种对照组合物MDC的至少1.25倍。换句话说，如果对照组合物所提供的MDC是100μg/mL，那么本发明组合物提供至少125μg/mL的MDC。更优选，本发明组合物所实现的药物MDC是至少一种对照组合物的至少2倍，和甚至更优选至少3倍。为了方便测试，最大药物浓度可取为在将含药物的组合物引入使用环境之后在90至180分钟内所实现的最大浓度。
或者，对于在引入至使用环境时和在引入至使用环境之后约270分钟时之间至少90分钟的任何期间，包含本发明增浓聚合物的组合物可在含水使用环境中提供是至少一种对照组合物的至少1.25倍的水中浓度对时间的曲线下面积(AUC)。更优选，本发明组合物所实现的AUC是至少一种对照组合物的至少2倍和更优选至少3倍。
或者，包含增浓聚合物的本发明组合物在口服给药至人或其它动物时可提供以血液血浆或血清中的药物浓度表示的从给药时开始至少12小时内计算的AUC，该值是给药对照组合物之一时所得到的至少1.25倍。更优选，血液血浆或血清中的AUC是给药对照组合物之一时所得的至少2倍和更优选至少3倍。因此，本发明组合物可在体外或体内试验，或两者中评估。
用于评估增加药物浓度的典型的试验可如下进行：(1)将足够量的试验组合物(如，本发明组合物)加入试验介质(如PBS或MFD溶液)中，使得如果所有的药物溶解，药物的理论浓度超过药物在试验介质中的平衡浓度至少2倍；(2)将合适量的对照组合物(如，结晶药物或与聚合物混合的结晶药物)加入相当量的试验介质中，(3)定期取出试验介质的上层清液的样品，从中去除大于约0.4至1.0μm的悬浮颗粒和分析在试验介质中的药物浓度，和(4)确定试验组合物在试验介质中的测定MDC和/或AUC是否是对照组合物所提供的MDC和/或AUC的至少1.25倍。在进行这种溶解试验时，试验组合物的用量使得如果所有的药物溶解，药物浓度是药物平衡浓度的至少2倍至100倍或更高。溶解药物的浓度通常通过取样试验介质和将在试验介质中的药物浓度对时间作图而测定为时间的函数使得可确定MDC和/或AUC。
为了避免尺寸大于约0.4至1.0μm的药物颗粒存在于所要分析的溶液中(可带来测量误差)，将试验溶液过滤或离心处理。″溶解药物″典型取为经过0.45μm注射器过滤器的材料或在离心处理之后留在上层清液中的材料。过滤可使用13mm，0.45μm聚二氟乙烯注射器过滤器(由Scientific Resource以商标TITAN销售)进行。离心典型在聚丙烯微离心机管中通过在13,000G下离心60秒而进行。可使用其它类似过滤或离心方法并得到有用的结果。例如，使用其它种类的微过滤器可得到稍高于或低于以上说明的过滤器所得的值(约10-40％)但仍能够确认优选的组合物。可以认为，″溶解药物″的这种定义不仅包括单体溶剂合物药物分子而且包括宽范围种类如具有亚微米尺寸的聚合物/药物组合如药物聚集体，聚合物和药物的混合物的聚集体，胶束，聚合物胶束，胶体颗粒或纳米晶体，聚合物/药物配合物，和其它存在于所述溶解试验中的滤液或上层清液中的那些含药物的种类。
或者，本发明组合物可提供改进的相对生物利用率。在本发明组合物中药物的相对生物利用率可体内在动物或人中使用用于进行这种测定的常规方法进行试验。体内试验，如交叉研究，可用于确定试验组合物与对照组合物相比是否提供增加的相对生物利用率。在体内交叉研究中，″试验组合物″向一组试验主体的一半给药，并在合适的清洗期(如，一周)之后向相同主体给药″对照组合物″。″对照组合物″可以是较早描述的任何对照组合物。该组的另一半首先用该对照组合物，随后用试验组合物给药。相对生物利用率被测定为试验组合物向试验组所提供的血液(血清或血浆)中浓度对时间的曲线下面积(AUC)除以对照组合物向同一试验组所提供的血液中AUC。优选，该试验/对照物比率针对每个主体测定，并随后将这些比率对该研究中的所有主体取平均。AUC的体内确定可通过将沿着纵坐标(y-轴)的药物的血清或血浆浓度对沿着横坐标(x-轴)的时间作图而进行。通常，AUC在将含药物的组合物向试验主体给药开始至少12小时期间计算。
在优选的实施方案中，试验组合物的相对生物利用率是至少1.25，相对至少一种对照组合物。(即，试验组合物所提供的在血液中的AUC是对照组合物所提供AUC的至少1.25倍)。在甚至更优选的实施方案中，试验组合物的相对生物利用率是至少2.0，相对至少一种对照组合物而言。AUC的确定是熟知的步骤和例如描述于Welling，″药物动力学过程和数学，″ACS专刊185(1986)。
所观察到的药物浓度或相对生物利用率的增加作用常随着药物：增浓聚合物比率从值约9降至值约0.01而增加。得到最佳结果的药物：聚合物比率在各药物间是不同的且最好在体外溶解试验和/或体内生物利用率试验中确定。但可以在剂型中使用的增浓聚合物的量常受限于该剂型的总质量要求。
改进的稳定性
在本发明另一不同的方面，该组合物可相对基本上由药物和聚合物的固体无定形分散体组成的对照组合物具有改进的稳定性。改进的稳定性可以是：(1)物理的，是指药物结晶速率的下降；(2)化学的，是指药物降解或反应速率的下降；或(3)相关的溶解性能，是指药物溶解性能的变化速率的下降。用于评估稳定性的对照组合物基本上由等量的药物在等量的相同的增浓聚合物中的固体无定形分散体组成，和其中至少90wt％的药物是无定形的。该方面的组合物可具有任何或所有在上述稳定性方面的三种改进作用。
物理稳定性上的改进可通过将包含半有序态药物和聚合物的″试验组合物″的药物结晶速率与对照组合物的药物结晶速率比较而确定。结晶速率可通过确定随着时间在典型的储存环境中结晶态药物在试验组合物或对照组合物中的分数而测定。这可通过任何标准物理测量，如x-射线衍射，DSC，固态NMR或扫描电子显微镜(″SEM″)分析而测定。物理稳定的试验组合物中的药物在慢于对照组合物中的药物的速率下结晶。优选，试验组合物中的药物的结晶速率低于对照组合物中的药物的结晶速率的90％，和更优选低于80％。因此，例如，如果对照组合物中的药物在速率1％/周的速率下结晶，那么在试验组合物中的药物在低于0.9％/周的速率下结晶。常观察到更加显著的改进，如低于对照组合物中的药物的结晶速率的约10％(或低于约0.1％/周，对于给定的例子)。
在本发明另一不同的方面，试验组合物中的药物与对照组合物中的药物相比具有改进的化学稳定性。试验和对照组合物与以上对物理稳定性的讨论相同。本文所用的″化学稳定性″是指药物在典型的储存环境中的化学降解速率。可发生的降解反应的种类包括，但不限于水解，内酯化，酯化，氧化，还原，环化反应，和酯交换反应。化学稳定的试验组合物中的药物相对对照组合物中的药物具有降低的降解速率。当药物对增浓聚合物敏感，如药物是酸敏感的而增浓聚合物是酸性的时，该方面具有特殊用途。
一般来说，药物降解可使用任何用于测量药物在药物组合物中的纯度或效力的常规方法而测定。例如，存在于组合物中的活性药物的量可起始使用高效液体色谱(HPLC)或本领域熟知的其它分析技术而测定。或者，起始存在的药物的量可由存在于组合物配方中的药物的量计算。组合物的效力随后在受控温度和湿度条件下储存合适时间之后测定。效力的下降表示已经发生化学反应以导致存在于组合物中的活性药物的量的下降，和表示不好的化学稳定性。
用于评估化学稳定性的另一方法是分析药物降解物在组合物中的量的增加速率(可表示药物的反应)。HPLC或其它分析技术可用于确定药物降解物在组合物中的浓度。降解物的量在受控储存条件下储存前后测定。药物降解物的增加量可用于确定％″药物纯度″的下降量。″％药物纯度″被定义为100倍的所存在的药物总量除以起始存在的药物总量。因此，如果药物纯度由所存在的活性药物的量计算，那么％药物纯度可通过下式计算
如果药物纯度由杂质的总量计算，那么″％药物纯度″可通过假设″起始存在的药物的总量″(以wt％给出)等于100wt％减去总起始杂质的wt％，和″所存在的药物的总量″等于100wt％减去在储存之后，即，在以后的某一时间的总杂质的wt％而计算。该方法等同于通过下式计算″％药物纯度″：
药物发生降解的速率一般取决于储存条件。药物在被配制成本发明组合物时应该在环境温度和湿度条件(如，相对湿度20％至60％)下长时间稳定，如数月或数年。但为了方便测试，储存条件可采用升高的温度和/或湿度以模拟在环境条件下的较长的储存时间。储存时间可从数天变化至数周或数月，这取决于药物的反应性和储存条件。
药物在储存之后的″降解度″可通过从起始％纯度中减去最终药物％纯度(通过测量所存在的药物的下降或所存在的药物降解物的量的增加而确定)而测定。例如，起始包含100mg药物，和没有可测的杂质的组合物可具有起始％纯度100wt％。如果在储存之后药物在组合物中的量降至95mg，那么最终％纯度是95wt％和″降解度″是5wt％(100wt％-95wt％)。或者，如果100mg药物物质被发现起始具有1mg所存在的杂质，那么它具有起始″％纯度″99wt％。如果在储存之后所存在的总杂质已增加至6wt％，那么最终％纯度是94wt％和″降解度″是5wt％(99wt％-94wt％)。
或者，″降解度″可通过从在储存之后所存在的特定降解物的量中减去起始存在的一种或多种特定药物降解物的量而确定。这种测量方法可用于其中存在几种药物降解物，但仅一种(或少数)有意义的场合。降解度可仅根据有意义的那些降解物，而非所有的降解物计算。例如，如果药物起始包含浓度1wt％的特定降解物和在储存之后该降解物的浓度是6wt％，那么降解度是5wt％(6wt％-1wt％)。
化学稳定性上的相对改进度可通过在相同储存条件下在相同储存时间内得到对照组合物中的药物的降解度和试验组合物中的药物的降解度的比率而确定。例如，如果试验组合物中的药物的降解度是1wt％，和对照组合物的降解度是50wt％，那么相对改进度是50wt％/1wt％，或50。对于本发明该方面的组合物，相对改进度是至少1.25。如果药物是特别不稳定的，为了使该组合物的化学稳定性药物可接受，较大的相对改进度是必需的。在这些情况下，本发明提供较大化学稳定性，这时相对改进度是至少约2，优选至少约5，和甚至更优选至少10。实际上，一些组合物可实现大于100的相对改进度。
用于测试的特定储存条件和储存时间可根据药物的稳定性，特定的增浓聚合物，和药物/增浓聚合物比率而适当选择。如果药物是特别不稳定的，或如果该组合物具有低的药物/聚合物比率，那么可使用较短的储存时间。如果药物降解速率是线性的，那么相对改进度与储存时间无关。但如果药物降解速率在受控储存条件下是非线性的，那么用于试验组合物与对照组合物的比较的稳定性试验优选选择使得降解度足够大以使它可被准确地测定。通常，时间选择使得观察到至少0.1wt％至0.2wt％的降解度。但时间不要太长，以使药物/聚合物比率显著变化。通常，时间使得所观察到的试验组合物的降解度低于50wt％和优选低于20wt％。如果对照组合物的药物降解速率相对慢，那么该试验优选在足够长的时间内在受控储存条件下进行以有意义地比较试验组合物与对照组合物的稳定性。
试验组合物中的药物可具有低于约2wt％，更优选低于约0.5wt％，和最优选低于约0.1wt％(如果在40摄氏度和75％RH下储存6个月)，或低于约2wt％，更优选低于约0.5wt％，和更优选低于约0.1wt％(如果在30摄氏度和60％RH下储存1年)，或低于约2wt％，更优选低于约0.5wt％，和更优选低于约0.1wt％(如果在环境条件下储存2年或在25摄氏度和60％RH下储存2年)的降解度。但本发明组合物可具有明显大于优选值的降解度，只要该试验组合物相对对照组合物具有如上所述的改进度。
在另一不同的方面，本发明组合物在溶解性能上具有改进的稳定性。这可通过将试验组合物中的药物的溶解性能的变化速率与对照组合物中的药物的溶解性能的变化速率进行比较而确定。首先，试验组合物和对照组合物的溶解性能针对至少两个时间点进行测定以确定合适的时间段。时间点应该隔开足够远以观察对照组合物的性能变化。溶解性能可比较最大药物浓度或特定时间段的AUC。溶解性能的百分变化根据两个时间点上的溶解性能而计算。例如，如果试验组合物起始提供在时间0时的Cmax 100μg/ml和1年之后提供Cmax 80μg/ml，那么溶解性能的变化度是20％(((100μg/ml-80μg/ml)/100μg/ml)*100)。同样，如果试验组合物具有AUC90(对于90分钟时间的AUC)10,000min·μg/ml(在时间0时)和AUC90 8,000min·μg/ml(1年之后)，那么溶解性能的百分变化是20％。
溶解性能稳定性的相对改进度可通过在相同的储存条件下在相同的储存时间内得到对照组合物的溶解性能的百分变化和试验组合物的溶解性能的百分变化的比率而确定。例如，如果对照组合物的溶解性能的百分变化是20％，和试验组合物的溶解性能的百分变化是10％，那么溶解性能稳定性的相对改进度是20％/10％，或2。对本发明该方面的组合物，溶解性能稳定性的相对改进度是至少1.25。溶解性能稳定性的相对改进度可大于2，或可甚至大于4。
可适当选择用于评估物理，化学，或溶解性能稳定性的特定储存条件和储存时间。可用于测试组合物是否满足上述稳定性标准的稳定度试验是将试验组合物和对照组合物在40摄氏度和75％RH下储存6个月。相对改进度可在较短时间，如三至五天内变得明显，且某些药物可使用更短的储存时间。如果在接近环境条件的储存条件，如，25摄氏度和60％RH下进行组合物比较，那么储存期可能需要是几个月至两年。
组合物的制备
本发明组合物可根据任何技术制备以得到具有半有序态药物和增浓聚合物的固体。在一种方法中，起始形成药物和聚合物的固体无定形分散体。起始固体无定形分散体随后被处理以增加药物在分散体中的移动性。移动性是指药物通过该分散体的移动或扩散作用。起始固体无定形分散体可通过升高分散体的温度，用移动性增强剂处理分散体，或两者而处理。或者，可选择其它方法用于形成其中在形成分散体时药物被转化成半有序态的组合物。
一般来说，组合物在使得药物迅速地从无定形转化成半有序态的条件下制备。尽管不愿局限于任何特殊理论，本发明人相信，药物从无定形至半有序态的迅速转化导致改进的稳定性。在处理过程中的快速变化可使得药物在由药物贫乏区域相互隔离的小药物富集区域中以半有序态被″束缚″。相反，尤其在较低温度下允许慢慢结晶的药物往往形成处于最低能量态，和因此最低溶解度态的大晶体。一旦显著部分的药物转化成半有序态和形成包埋或散布在药物贫乏，聚合物富集区域内的药物富集区域，那么药物的移动性由于(1)药物在聚合物富集区域中的浓度的下降和(2)药物在聚合物中的扩散系数的下降而极大地降低。
如果无定形药物的玻璃化转变温度低于聚合物的玻璃化转变温度，那么药物的扩散系数的这种下降尤其如此。这种降低的药物移动性防止药物聚集成可结晶成较大的较低能量结晶区域的较大药物区域。这样药物以高能量半有序态被束缚，这使药物稳定化并提供改进的溶解性能。
如果该组合物通过处理固体无定形分散体而形成，那么药物和增浓聚合物的起始固体无定形分散体可根据任何已知的工艺制成以使至少主要部分(至少60％)的药物处于无定形态。示例性机械工艺包括研磨和挤出；熔化工艺包括高温熔融，溶剂改性的熔融和熔化-凝固工艺；溶剂工艺包括非溶剂沉淀，喷涂和喷雾干燥。参见，例如，U.S.专利No.5,456,923，U.S.专利No.5,939,099和U.S.专利No.4,801,460(描述通过挤出工艺形成分散体)；U.S.专利No.5,340,591和U.S.专利No.4,673,564(描述通过研磨工艺形成分散体)；和U.S.专利No.5,684,040，U.S.专利No.4,894,235和U.S.专利No.5,707,646(描述通过熔化/凝固工艺形成分散体)；和共同转让的1998年8月7日递交的U.S.申请系列No.09/131,019，2002年2月1日递交的U.S.临时专利申请60/354,080，和2002年2月1日递交的U.S.临时专利申请60/353,986(描述喷雾干燥工艺)，其相关公开内容在此作为参考并入本发明。
尽管起始固体分散体中的至少主要部分的药物是无定形的，该起始固体无定形分散体可包含甚至更大量的无定形药物。药物可以是″基本上无定形的″，这意味着结晶形式药物的量不超过约25wt％。或者，分散体中的药物可以是″几乎完全无定形的″，这意味着结晶形式药物的量不超过10wt％。
起始固体无定形分散体中的无定形药物可作为纯相，作为药物均相分布在整个聚合物中的固体溶液，或这些态的任何组合或处于它们之间的那些状态。分散体可以是″基本上均匀的″，这样无定形药物尽可能均匀地分散在整个聚合物中。本文所用的″基本上均匀″是指，在固体分散体内的存在于相对纯的无定形区域中的药物相对较小，约低于药物总量的20％，和优选低于10％。
在一个实施方案中，药物和增浓聚合物的固体无定形分散体可通过熔化-凝固或熔化-挤出工艺而形成。如果药物具有典型低于约200摄氏度和优选低于约150摄氏度的相对低的熔点，这些工艺是尤其合适的。在这些工艺中，包含药物和增浓聚合物的熔融混合物足够快速地冷却使得熔融混合物凝固形成固体无定形分散体。″熔融混合物″是指，包含药物和增浓聚合物的混合物被充分加热使得它变得充分流动以使药物基本上分散在一种或多种增浓聚合物和其它赋形剂中。一般，这要求该混合物被加热至超过组合物中的最低熔点组分的熔点和药物的熔点中的低值约10摄氏度或更多。药物可作为纯相，作为药物均相分布在整个熔融混合物中的溶液，或这些态的任何组合或处于它们之间的那些状态存在于熔融混合物。熔融混合物可以是基本上均相的，这样药物尽可能均匀地分散在整个熔融混合物中。当熔融混合物的温度低于药物和增浓聚合物的熔点时，熔融赋形剂、增浓聚合物和药物优选相互充分可溶使得显著部分的药物分散在增浓聚合物或赋形剂中。常优选的是，该混合物被加热超过增浓聚合物和药物的熔点中的低值。
一般，处理温度可根据药物和聚合物的熔点(是所选的聚合物等级的函数)从50摄氏度变化至约200摄氏度或更高。但处理温度不应太高使得药物或聚合物发生不可接受的高降解水平。在某些情况下，熔融混合物应该在惰性气氛下形成以防药物和/或聚合物在处理温度下降解。如果使用相对高的温度，常常优选将该混合物处于升高的温度的时间减到最少以尽量减少降解。
熔融混合物也可包含能够降低组合物(药物和/或聚合物)的熔化温度的赋形剂，使得可在较低的温度下处理。如果这些赋形剂具有低挥发性和在凝固时基本上留在混合物中，它们一般可占熔融混合物的最高30wt％。
例如，增塑剂可被加入组合物中以降低聚合物的熔化温度。增塑剂的例子包括水，柠檬酸三乙基酯，三醋精，和癸二酸二丁基酯。能溶解或溶胀聚合物的挥发性剂，如丙酮，水，甲醇，和乙酸乙酯也可少量加入以降低组合物的熔点。如果加入这些挥发性赋形剂，至少一部分，最高基本上所有的这些赋形剂可在将熔融混合物转化成固体混合物的过程中或之后蒸发。在这些情况下，处理可被认为是溶剂处理和熔化-凝固或熔化-挤出的组合。这些挥发性赋形剂从熔融混合物中去除时可伴随将熔融混合物破碎或雾化成小液滴并将液滴与流体接触使得液滴冷却和失去所有的或部分的挥发性赋形剂。可加入组合物中以降低处理温度的其它赋形剂的例子包括低分子量聚合物或低聚物，如聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，和泊咯沙姆；脂肪和油，包括甘油单-，二-，和三酯；天然和合成蜡，如巴西棕榈蜡，蜂蜡，微晶蜡，蓖麻蜡，和石蜡；长链醇，如鲸蜡基醇和硬脂基醇；和长链脂肪酸，如硬脂酸。如上所述，当所加的赋形剂是挥发性的时，它可从仍熔融的混合物中或在凝固形成固体无定形分散体之后从混合物中去除。
基本上任何工艺可用于形成熔融混合物。一种方法包括在容器中熔化增浓聚合物并随后将药物加入熔融聚合物。另一方法包括在容器中熔化药物并随后加入增浓聚合物。在另一方法中，药物和增浓聚合物的固体共混物可被加入容器中并将该共混物加热形成熔融混合物。
一旦形成熔融混合物，它可被混合以确保药物均匀分布在整个熔融混合物中。这些混合可使用机械装置，如overhead混合器，磁驱动混合器和搅拌棒，行星式混合器，和匀化器而进行。任选地，当熔融混合物在容器中形成时，容器的内容物可被抽吸出容器和经过一个在线或静态混合器并随后返回至容器。用于混合熔融混合物的剪切的量应该足够高以确保药物在熔融混合物中的均匀分布。熔融混合物可混合几分钟至几小时，其中混合时间取决于混合物的粘度和药物和任何可有可无的赋形剂在增浓聚合物中的溶解度。
制备熔融混合物的另一方法是使用两个容器，在第一容器中熔化药物和在第二容器中熔化增浓聚合物。两种熔体随后被抽吸通过一个在线静态混合器或挤出机以得到随后迅速凝固的熔融混合物。
或者，熔融混合物可使用挤出机，如单螺杆或双螺杆挤出机(两者是本领域熟知的)而形成。在这些设备中，组合物的固体加料被加料到挤出机中，这样热和剪切力的组合产生一种均匀混合的熔融混合物，后者可随后充分迅速地凝固以形成固体无定形分散体。固体加料可使用本领域熟知的用于得到具有高含量均匀性的固体混合物的方法而制成。或者，挤出机可配有两个加料器，使得药物通过一个加料器和聚合物通过另一加料器被加料到挤出机中。如上所述用于降低处理温度的其它赋形剂可被包括在固体加料中，或在液体赋形剂，如水的情况下，可使用本领域熟知的方法被注入挤出机中。
挤出机应该设计使得它能够得到其中药物均匀分布在整个组合物中的熔融混合物。挤出机中的各个区应该使用本领域熟知的步骤被加热至合适的温度以得到所需挤出物温度以及所需程度的混合或剪切。
如果药物在增浓聚合物中具有高溶解度，可需要较低量的机械能量用于形成该分散体。在这些情况下，如果未分散的药物的熔点大于未分散的增浓聚合物的熔点，处理温度可以是低未分散的药物的熔化温度但大于聚合物的熔点，因为药物会溶解到熔融聚合物中。如果未分散的药物的熔点低于未分散的增浓聚合物的熔点，处理温度可超过未分散的药物的熔点但低于未分散的增浓聚合物的熔点，因为熔融药物会溶解在聚合物中或被吸收到聚合物中。
如果药物在聚合物中具有低溶解度，可需要较高量的机械能量用于形成该分散体。在此，处理温度可能需要超过药物和聚合物的熔点。如上所述，或者，可加入液体或低熔点赋形剂以促进增浓聚合物和药物的熔化或相互溶解度。可能还需要高量的机械能量用于混合药物和聚合物以形成分散体。通常，选择最低处理温度和产生最低量机械能量(如，剪切)的挤出机设计以得到令人满意的分散体(基本上无定形和基本上均相)，这样尽量减少药物对严酷条件的暴露。
一旦形成药物和增浓聚合物的熔融混合物，混合物应该充分迅速地凝固以形成固体无定形分散体。如果药物在聚合物或其它赋形剂中是高度可溶的，冷却可相对缓慢并仍形成合适的分散体。如果在聚合物和其它赋形剂中的药物溶解度低，优选的是，熔融混合物被快速凝固。″快速凝固″是指，熔融混合物被充分快速地凝固使得不发生药物和聚合物的显著相分离。通常，如果药物浓度明显大于其在环境温度下的溶解度，这意味着该混合物应该在低于约10分钟，优选低于约5分钟，更优选低于约1分钟之内凝固。如果混合物不快速凝固，可发生相分离，导致形成药物富集相和聚合物富集相。凝固常主要通过将熔融混合物冷却至低于其熔点至少约10摄氏度和优选至少约30摄氏度而进行。如上所述，凝固可另外通过蒸发所有的或一部分的一种或多种挥发性赋形剂或溶剂而促进。为了促进快速冷却和挥发性赋形剂的蒸发，熔融混合物常成型为高表面积形状如杆或纤维或液滴。例如，熔融混合物可挤过一个或多个小孔以形成长薄纤维或杆或可被加料到能够将熔融混合物破碎成1μm至1cm直径的液滴的设备，如雾化器如旋转圆盘中。液滴随后与相对冷的流体如空气或氮接触以促进冷却和蒸发。
用于形成分散体的另一方法是″溶剂处理″，包括药物和一种或多种聚合物在共同溶剂中的溶解。″共同″在此是指将溶解药物和聚合物两者的溶剂，它可以是化合物的混合物。在药物和聚合物都已溶解之后，溶剂通过蒸发或通过与非溶剂混合而被快速去除。示例性工艺是喷雾干燥，喷雾涂覆(盘涂，流化床涂覆，等)，和通过聚合物和药物溶液与CO2，水，或一些其它非溶剂的快速混合而进行的沉淀。
溶剂可被去除以形成基本上均匀的固体分散体。如前所述，在这些基本上均匀分散体中，药物尽可能均匀地分散在整个聚合物中且可被认为是药物分散在聚合物中的固体溶液。
溶剂可通过喷雾干燥工艺被去除。术语喷雾干燥按常规使用且广义地表示包括以下步骤的过程：将液体混合物破碎成小液滴(雾化)和在容器(喷雾干燥装置)中从混合物中快速去除溶剂，其中存在强驱动力用于从液滴中蒸发溶剂。用于溶剂蒸发的强驱动力一般通过将喷雾干燥装置中的溶剂的分压力保持远低于溶剂在干燥液滴的温度下的蒸气压力而提供。这通过以下方式实现：(1)保持喷雾干燥装置中的压力处于部分真空(如，0.01至0.50atm)；(2)将液体液滴与暖干燥气体混合；或(3)两者。另外，用于蒸发溶剂所需的至少一部分热可通过加热喷雾溶液而提供。
适用于喷雾干燥的溶剂可以是其中药物和聚合物是相互可溶的任何化合物。优选，溶剂还是挥发性的，沸点为150摄氏度或更低。另外，溶剂应该具有相对低的毒性和从分散体中被去除至根据国际谐调委员会(ICH)准则可接受的水平。在喷雾干燥或喷雾涂覆工艺之后可需要盘干燥之类的工艺步骤才能将溶剂去除至该水平。优选的溶剂包括醇如甲醇，乙醇，n-丙醇，异丙醇，和丁醇；酮如丙酮，甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各种其它溶剂如乙腈，二氯甲烷，甲苯，和1，1，1-三氯乙烷。也可使用较低挥发性溶剂如二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。也可使用溶剂，如50％甲醇和50％丙酮的混合物，如同与水的混合物，只要聚合物和药物充分可溶以使喷雾干燥工艺可实行。
一般，干燥气体的温度和流速选择使得聚合物/药物-溶液液滴在它们到达该装置的壁时足够干燥以使它们基本上是固体，并使得它们形成细粉末和不粘附至装置壁。实现该干燥水平所需的实际的时间长短取决于液滴尺寸。液滴尺寸一般是1μm至1000μm(直径)，其中5μm至200μm更常见。液滴的大表面/体积比率和用于蒸发溶剂的大驱动力导致凝固时间(即使足够的溶剂被去除使得至少液滴的表面成为固体所需的时间)为几秒或更低，和更通常低于0.1秒。
凝固时间应该低于100秒，优选低于几秒，和更优选低于1秒。一般来说，为了实现药物/聚合物溶液的这种快速凝固，优选的是，在喷雾干燥工艺过程中形成的液滴的平均尺寸低于约200μm(直径)。如此形成的所得固体颗粒一般具有低于约200μm的平均直径。
喷雾干燥工艺和喷雾干燥设备一般描述于《Perry氏化学工程手册》，第六版(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，eds.)McGraw-Hill BookCo.1984，页数20-54至20-57。有关喷雾干燥工艺和设备的更多细节概述于Marshall的″雾化和喷雾干燥，″50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)。
为了使药物转化成半有序态，必须在起始固体无定形分散体中存在最低浓度的药物。药物必须以足够量存在，这样药物在处理条件下在起始固体无定形分散体中被过饱和。起始固体无定形分散体中的药物浓度必须是药物在处理条件下在分散体中的溶解度的至少1.25倍。这是因为可通过处理转化成半有序态的药物的量一般限于超过药物在处理条件下在起始固体无定形分散体中的溶解度的药物量。因此，例如，如果药物在处理条件下在起始固体无定形分散体中具有溶解度5wt％，那么起始固体无定形分散体必须在相同条件下具有至少1.25倍溶解度，或6.25wt％的药物浓度。在该例子中，20％的总药物((6.25wt％-5.0wt％)/6.25wt％)可转化成半有序态。因为一般优选将较大分数的药物转化成半有序态，更优选，起始固体无定形分散体中的药物浓度是药物在处理条件下在起始固体无定形分散体中的溶解度的至少2倍，和甚至更优选至少4倍。
起始固体无定形分散体可通过加热增加药物在分散体中的移动性而被处理以将至少一部分药物转化成半有序态。起始固体无定形分散体的温度可被升高以接近或高于分散体在处理条件下的玻璃化转变温度。一般来说，Tg/T最好低于或等于约1.0，其中Tg是起始固体无定形分散体在处理条件下的玻璃化转变温度(Kelvin)，和T是处理条件温度(Kelvin)。例如，如果处理条件是75％相对湿度和如果起始固体无定形分散体在75％相对湿度下的玻璃化转变温度是380K，那么处理条件的温度应该大于约380K。
在某些情况下，可需要使用较高温度以实现药物从无定形至半有序态的充分快速的转化。一般来说，处理条件的温度通常选择为大于起始固体无定形分散体在处理条件下的玻璃化转变温度约10K，20K或多达40K。温度T可选择使得Tg/T低于0.98，低于0.95，或甚至低于0.90。但处理条件的温度不应太高以造成药物或聚合物化学降解至不可接受的程度。
分散体可使用用于加热药物组合物的任何常规设备加热。因此，分散体可通过使用暖空气，暖惰性气体(如氮)，加热外壳，红外灯，微波加热，干燥炉，流化床，等而加热。
起始固体无定形分散体也可通过暴露于移动性增强剂而处理。移动性增强剂增加药物在起始固体无定形分散体中的移动性以使药物在分散体内相对迅速地扩散。移动性增强剂可以是液体或蒸气。移动性增强剂应该能够增塑该聚合物，或降低分散体的玻璃化转变温度。但移动性增强剂不应造成药物在分散体中变得太可溶以使分散体中的药物浓度降至低于上述的最低浓度。移动性增强剂降低分散体的玻璃化转变温度，因此增加药物在分散体中的移动性。合适的移动性增强剂包括水，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，二氧化碳，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，和1，1，1-三氯乙烷，以及这些材料的混合物。
一种优选的移动性增强剂是水。不愿局限于任何特殊理论，据信起始固体无定形分散体暴露于水(液体或蒸气)可有助于形成药物的半有序区域。对于相对憎水的，即，Clog P大于约2至3的药物，情况尤其如此。Clog P是指在辛醇中的药物溶解度与在水中的药物溶解度的比率的10底对数。
这可能由于以下原因促进药物转化成半有序态：(1)药物在分散体聚合物或其它赋形剂中的溶解度下降；(2)分散体的Tg下降和药物移动性的相应增加；或(3)(1)和(2)两者。
常常，最好通过暴露于移动性增强剂和加热至升高的温度而处理起始固体无定形分散体。在这些情况下，温度可低于在不存在移动性增强剂时的所需温度，因为移动性增强剂一般降低分散体的Tg。
选择该方法中的处理条件使得药物″相对迅速地转化″成半有序态。″相对迅速地转化″一般表示，该转化优选至少在1周内和更优选在1天内发生。因此，药物从无定形至半有序态的最大转化速率应该是至少约0.25wt％/hr，优选至少约1.7wt％/hr，更优选至少约4wt％/hr，和甚至更优选至少约6wt％/hr。可以理解，转化速率随着时间而变化且可低于在其它时间，尤其在处理工艺要结束时的最大速率。一方面，至少40wt％的药物在48小时内，和更优选在24小时内从无定形转化成半有序态。在另一方面，至少50wt％的药物在48小时内，和更优选在24小时内转化成半有序态。
药物变成半有序的速率取决于多种因素。相对于分散体中在处理条件下的药物溶解度，使用具有相对高的药物浓度的起始固体分散体一般导致较快的转化速率，这估计由于用于时药物扩散和转化成半有序态的浓度驱动力增加。例如，由25wt％药物在聚合物赋形剂基质(其中它具有溶解度5wt％)中组成的分散体转化成半有序态的速率一般快于由在相同处理条件下处理的10wt％药物组成的分散体。如果药物具有低于聚合物的Tg，情况尤其如此。另外，由25wt％药物组成和在分散体基质中的药物溶解度为5wt％的分散体与由25wt％的相同药物组成但在分散体基质中的溶解度为15wt％的类似分散体相比一般更迅速地转化成半有序态。选择用于处理的条件也强烈影响转化成半有序态药物富集区域的速率，其中较小Tg/T值导致较快的有序化动力学。例如，因为材料的Tg一般随着水含量的增加而下降且材料的水含量随着相对湿度的增加而增加，与在50摄氏度和50％相对湿度下处理相同的组合物相比，在50摄氏度和70％相对湿度下处理组合物一般导致较快转化成半有序的速率。如果转化速率太慢，药物会形成大晶体，和具有处于其最低溶解度块状结晶形式的药物的特征。
处理条件可在其中将起始分散体暴露于升高的温度或移动性增强剂或两者足够时间的任何合适的工艺过程中或任何环境内发生。一种方法是将起始固体无定形分散体在一种同时将分散体暴露于移动性增强剂的蒸气和升高的温度的受控环境中放置。例如，固体无定形分散体可放在具有相当于50％起始相对湿度的水含量和如上所述选择的升高的温度的密封腔中。固体无定形分散体在密封腔中储存足够时间以将至少一部分药物转化成半有序态。优选，分散体留在密封腔中直至处于半有序态的药物的分数基本上停止增加。温度可在整个处理过程中保持恒定或可在处理过程中变化。
或者，分散体可使用常规处理设备或在几个常规处理步骤中的任何一个的过程中暴露于受控环境进行处理。例如，处理可在盘式干燥器中在盘式干燥过程中进行。作为另一选择，可使用流化床，其中热气体流过床。气体可以是空气；氮，或另一气体。气体可以是干燥的或潮湿的。如果气体是干燥的，床用移动性增强剂如水喷雾。作为另一例子，可使用受热的回转筒，其中移动性增强剂被喷雾到筒中或上。作为另一选择，可使用高剪切造粒机。
处理分散体的另一方法是两步法，其中起始固体无定形分散体首先用液体或蒸气形式的移动性增强剂处理并随后加热。例如，固体无定形分散体可放在密封环境中，例如通过喷射液体水液滴而向其中加入水，喷雾，并随后加热。这种方法的一个例子是在包含固体分散体的高剪切造粒机内进行处理，其中液体水首先被喷射到造粒机中，和其中分散体随后使用微波加热。
用于处理分散体的另一方法是在挤出工艺过程中。可将药物的固体无定形分散体加料到挤出机。移动性增强剂，如水也可被注入挤出机，一般在形成分散体之后的某个时候。挤出机可具有被加热区以控制分散体在经过挤出机时的温度。一般，药物，分散聚合物，和另外的添加剂的混合物被加料到挤出机，其中热，混合，和剪切将混合物转化成分散体。此时，移动性增强剂可任选被加料到挤出机中并可将分散体随后经过被加热区，其中首先使药物转化成半有序态，并随后使移动性增强剂蒸发和冷却所得混合物。
或者，药物和聚合物可作为原料加料到挤出机中。挤出机的第一区的温度可大于药物和也许聚合物的熔化温度以形成药物和聚合物的熔体。挤出机的下一区的温度可在药物的熔化温度和分散体的玻璃化转变温度之间，这样将药物转化成半有序态。挤出机的最后区可具有足够低的温度以淬灭该混合物，这样形成处于半有序态的药物和聚合物富集材料的组合物。
用于处理分散体的另一方法包括，通过在使得药物转化成半有序态的条件下溶剂处理而形成起始固体无定形分散体。例如，药物和聚合物在溶剂中的溶液可在喷雾干燥器中喷雾干燥以起初形成无定形分散体。典型地保留一部分溶剂的该分散体可随后经过在喷雾干燥器内的被加热区以使药物转化成半有序态。根据在喷雾干燥过程中使用的溶剂和喷雾干燥条件，其它的溶剂可被喷入被加热区中。所得颗粒随后被收集和干燥。每个颗粒包含处于半有序态的药物和聚合物。
或者，可形成药物，聚合物，和可有可无的添加剂在溶剂中的溶液并随后可将该溶液经历使得药物浓度超过其溶解度的条件，这样引发固体药物颗粒的成核。该溶液可随后如上所述喷雾干燥。
低解度药物
该药物是一种″低溶解度药物″，这意味着该药物可以是″基本上水不可溶″(表示该药物在生理相关pH(如，pH 1-8)下的最低水溶解度低于0.01mg/mL)，″少量水溶性的″(即，具有最高约1至2mg/mL的水溶解度)，或甚至低至中等的水溶解度(具有水溶解度约1mg/mL至高达约20至40mg/mL)。一般来说，可以说该药物具有大于10mL，和更典型地大于100mL的剂量/水溶解度比率，其中药物溶解度(mg/mL)是在包括USP模拟的胃和肠内缓冲剂的任何生理相关水溶液(如，具有pH值1至8的那些)中所观察到的最低值，和剂量以mg计。剂量/水溶解度比率可通过简单地将剂量(mg)除以水溶解度(mg/mL)而确定。
本发明特别适用于具有强结晶倾向的药物。对结晶倾向的一种度量是结晶态的熔点Tm，和无定形态药物的玻璃化转变温度Tg之间的差值。因此，优选的药物具有大于约70摄氏度，优选大于约80摄氏度，和更优选大于约90摄氏度的Tm-Tg值。对药物结晶倾向的另一度量是Tm/Tg值，其中Tm和Tg都以Kelvin度量。优选的药物具有Tg/Tg值至少1.3，更优选至少1.4，和甚至更优选至少1.5。
优选种类的药物包括，但不限于，抗高血压药，抗焦虑剂，抗凝剂，抗惊厥剂，降血葡糖剂，减充血剂，抗组胺剂，镇咳药，抗肿瘤剂，β受体阻滞剂，抗炎药，抗精神病药剂，认知增强剂，抗动脉粥样硬化剂，降胆固醇剂，治肥胖病药剂，自身免疫病药，抗阳萎剂，抗细菌和抗真菌剂，安眠剂，抗帕金森病剂，抗阿尔茨海默病剂，抗生素，抗抑郁剂，和抗病毒剂，糖原磷酸化酶抑制剂，和胆甾醇酯酶转移蛋白质抑制剂。
每种所称的药物应该理解为包括药物的中性形式和其药物形式。″药物可接受的形式″是指任何药物可接受的衍生物或变型，包括立体异构体，立体异构体混合物，对映异构体，溶剂合物，水合物，同形体，多晶型物，互变体，盐形式，和前药。抗高血压药的具体例子包括派唑嗪，硝苯地平，阿罗地平磺酸盐，曲马唑嗪和多沙唑嗪；降血葡糖剂的特定例子是格列吡嗪和氯磺丙脲；抗阳萎剂的具体例子是sildenafil和柠檬酸sildenafil；抗肿瘤剂的具体例子包括苯丁酸氮芥，洛莫司汀和棘霉素；咪唑型抗肿瘤剂的具体例子是tubulazole；抗高血胆甾醇剂的具体例子是atorvastatin和atorvastatin钙；抗焦虑剂的具体例子包括盐酸羟嗪和盐酸多塞平；抗炎症剂的具体例子包括倍他米松，氢化强的松，阿斯匹林，吡罗昔康，valdecoxib，卡布洛芬，celecoxib，氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；巴比妥酸盐的具体例子是***；抗病毒药的具体例子包括阿昔洛韦，nelfinavir，和三氮唑核苷；维生素/营养剂的具体例子包括维生素A和维生素E；β受体阻滞剂的具体例子包括噻吗洛尔和纳多洛尔；催吐药的具体例子是阿朴***；利尿药的具体例子包括氯噻酮和螺内酯；抗凝结剂的具体例子是双羟香豆素；强心剂的具体例子包括地高辛和洋地黄毒甙；雄激素的具体例子包括17-甲基睾酮和睾酮；盐皮质激素的具体例子是脱氧皮质酮；甾族安眠剂/***的具体例子是阿法沙龙；促合成代谢剂的具体例子包括氟***和methanstenolone；抗抑郁剂的具体例子包括舒必利，[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺，3，5-二甲基-4-(3′-戊氧基)-2-(2′，4′，6′-三甲基苯氧基)吡啶，pyroxidine，氟西汀，氟苯哌苯醚，文拉法辛和舍曲林；抗生素的具体例子包括卡茚西林钠，盐酸卡巴西林，三乙酰竹桃霉素，doxycyline hyclate，氨苄青霉素和青霉素G；抗感染剂的具体例子包括苯扎氯铵和氯己定；冠状血管扩张药的具体例子包括***和米氟嗪；安眠剂的具体例子是依托咪酯；碳酸酐酶抑制剂的具体例子包括乙酰唑胺和氯唑胺；抗真菌剂的具体例子包括益康唑，特康唑，氯康唑，voriconazole，和灰黄霉素；抗原生动物剂的具体例子是甲硝唑；抗肠虫药剂的具体例子包括噻苯达唑和奥芬达唑和莫仑太尔；抗组胺剂的具体例子包括阿司咪唑，左卡巴斯汀，西替利嗪，decarboethoxyloratadine和桂利嗪；抗精神病药的具体例子包括ziprasidone，olanzepine，氨砜噻吨盐酸盐，氟司必林，利培酮和五氟利多；胃肠剂的具体例子包括洛哌丁胺和西沙必利；血清素拮抗剂的具体例子包括酮色林和米安色林；***的具体例子是利多卡因；抗低血糖剂的具体例子是醋酸己脲；抗催吐药的具体例子是茶苯海明；抗细菌的具体例子是cotrimoxazole；多巴胺能剂的具体例子是L-DOPA；抗Alzheimer′s疾病剂的具体例子是THA和donepezil；抗溃疡剂/H2拮抗剂的具体例子是法莫替丁；镇静剂/安眠剂的具体例子包括利眠宁和***仑；血管扩张药的具体例子是前列地尔；血小板抑制剂的具体例子是前列环素；ACE抑制剂/抗高血压药剂的具体例子包括enalaprilicacid，喹那普利和赖诺普利；四环素抗生素的具体例子包括土霉素和米诺环素；大环内酯抗生素的具体例子包括红霉素，克拉霉素，和螺旋霉素；azalide抗生素的具体例子是阿奇霉素；糖原磷酸化酶抑制剂的具体例子包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲基氨基}-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基-)-3-氧基丙基]酰胺；和胆甾醇酯转移蛋白质(CETP)抑制剂的具体例子包括[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯，[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙基酯，[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙基酯。
本发明特别适用于同时酸敏感的和低溶解度的药物。示例性酸敏感的低溶解度药物包括(+)-N-{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；奥美拉唑；依托泊苷；法莫替丁；红霉素；喹那普利；lansoprazole；和progabide；以及CCR1抑制剂如喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-3-氟苄基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]酰胺和喹喔啉-2-羧酸[1-苄基-4-(4，4-二氟-1-羟基-环己基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-丁基]-酰胺。
本发明可用于提高选自以下的化合物的本征溶解速率(intrinsicdissolution rate)。本征溶解速率被定义为纯药物活性成分在条件如表面积，搅动-搅拌速度，溶解介质的pH和离子强度等保持恒定时的溶解速率。本征溶解速率进一步被定义为在水中在37摄氏度下使用搅拌速度为50rpm的配有Wood′s装置(Wood，JH；Syarto，JE和Letterman，H：J.Pharm.Sci.54(1965)，1068)的USP II溶解装置测定。本征溶解速率被定义为每分钟从单位表面积上溶解的药物的mg数，因此，本征溶解速率以单位mg/min-cm2表示。
本发明的组合物和方法尤其适用于本征溶解速率优选低于0.1mg/min-cm2，更优选低于0.05mg/min-cm2的化合物。
本发明组合物特别适用于MIP-1与存在于炎性和免疫调节性细胞(优选白细胞和淋巴细胞)的其受体CCR1结合的选择性抑制剂。一种可用于本发明的CCR1抑制剂由具有结构式CCR1-I的二羟基己酸衍生物组成
R1是(C2-C9)杂芳基，任选被一个，两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氢，卤素，氰基，(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)环烷基-(CH2)m-，(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-基团的所述苯基，萘基，(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分分别可任选被一个，两个，或三个独立地选自以下的取代基取代：氢，卤素，CN，(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，苯氧基，苄基氧基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
R3是氢，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基-(CH2)n-，(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-，(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-或芳基-(CH2)n-；
其中所述R3(C1-C10)烷基基团可任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氢，卤素，CN，(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；和其中所述(C1-C10)烷基的任何碳-碳单键可任选被碳-碳双键替代；
其中所述R3(C3-C10)环烷基-(CH2)n-基团的(C3-C10)环烷基部分可任选被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：氢，卤素，CN，(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基，
其中所述R3(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂环烷基部分可含有1-3个独立地选自氮、硫、氧、＞S(＝O)、＞SO2或＞NR6的杂原子。其中所述(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-基团的所述(C2-C9)杂环烷基部分可任选在能够形成其它键的任何环碳原子上(优选一个至三个取代基/环)被独立地选自以下的取代基取代：氢，卤素，CN，(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
其中所述R3(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂芳基部分可包含一个至三个独立地选自氮，硫或氧的杂原子，其中所述(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-基团的所述(C2-C9)杂芳基部分可任选在能够形成其它键的任何环碳原子上被选自以下的取代基取代(优选一个至三个取代基/环)：氢，卤素，CN，(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C8)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；和
其中所述R3芳基-(CH)n-基团的所述芳基部分是任选取代的苯基或萘基，其中所述苯基和萘基可任选被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：氢，卤素，CN，(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
或R3和它所连接的碳形成五至七元碳环，其中所述五元碳环的任何碳原子可任选被选自以下的取代基取代：氢，卤素，CN，(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；其中所述五至七元碳环环的一个碳-碳键可任选稠合至任选取代的苯基环上，其中所述取代基可独立地选自氢，卤素，CN，(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
R4是氢，(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(CH2)q-，(C2-C9)杂环烷基-(CH2)q-，(C2-C9)杂芳基-(CH2)q-，苯基-(CH2)q-，或萘基-(CH2)q-；其中所述(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基，苯基和萘基基团可任选被一个或两个选自以下的取代基取代：氢，卤素，氰基，(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
R5是氢，(C1-C6)烷基或氨基；或
R4和R5与它们所连接的氮原子形成任选被一个或两个选自以下的取代基取代的(C2-C9)杂环烷基基团：氢，卤素，氰基，(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
g是整数零至四；
m是0，1，2，3，或4；
n是整数零至六；和
q是0，1，2，3，或4；
前提是如果R4或R5之一是氢，和其它的R4或R5是(C1-C6)烷基；R2是(C3-C10)环烷基或异丙基和R3是(C3-C5)烷基，苯基，甲基乙烯基，二甲基乙烯基，卤代乙烯基，羟基(C1-C3)烷基或氨基(C1-C4)烷基，那么R1必须不是吲哚-5-基，6-吖吲哚-2-基，2，3-二氯-吡咯-5-基，4-羟基喹啉-3-基，2-羟基喹喔啉-3-基，6-氮杂二氢吲哚-3-基，或任选取代的吲哚-2或3-基；和这些化合物的药物可接受的盐。
除非另有说明，本文所提及的烷基和链烯基基团，以及本文所提及的其它基团(如，烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的，和它们也可是环状的(如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基)或是直链或支链的和包含环状部分。这些烷基和烷氧基基团可被一个，两个或三个卤素和/或羟基原子，优选氟原子取代。
除非另有说明，″卤素″和″卤化物″包括氟，氯，溴，和碘。
″(C3-C10)环烷基″在本文中使用时是指包含零至两个不饱和度的环烷基基团如环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，1，3-环己二烯，环庚基，环庚烯基，双环[3.2.1]辛烷，降冰片烷基，和类似物。
″(C2-C9)杂环烷基″在本文中使用时是指吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，吡喃基，噻喃基，氮丙啶基，环氧乙烷基，亚甲基二氧基，色烯基，异噁唑烷基，1，3-噁唑烷-3-基，异噻唑烷基，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，哌啶基，硫代吗啉基，1，2-四氢噻嗪-2-基，1，3-四氢噻嗪-3-基，四氢噻二嗪基，吗啉基，1，2-四氢二嗪-2-基，1，3-四氢二嗪-1-基，四氢氮杂基，哌嗪基，色满基，和类似物。本领域普通技术人员可以理解，所述(C2-C9)杂环烷基环通过碳或sp3杂化氮杂原子连接。
″(C2-C9)杂芳基″在本文中使用时是指呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，***基，四唑基，咪唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吡唑并[3，4-b]吡啶基，噌啉基，蝶啶基，嘌呤基，6，7-二氢-5H-[1]环戊二烯并吡啶基，苯并[b]噻吩基，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，异吲哚基，吲哚基，吲嗪基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噁嗪基，和类似物。本领域普通技术人员可以理解，所述(C2-C9)杂环烷基环通过碳原子或sp3杂化氮杂原子连接。
″芳基″在本文中使用时是指苯基或萘基。
″保护的胺″和″保护的氨基″是指其中一个氢原子被保护基团(P)替代的胺基团。任何合适的保护基团可用于胺保护。合适的保护基团包括苄酯基，t-丁氧基羰基(BOC)或9-芴基-亚甲基氧基羰基。
″药物可接受的″是指并非生物或别的方面不受欢迎的材料，即，该材料可与所选的化合物一起向个体给药而不会造成任何非所需生物作用或以有害方式与包含它的药物组合物的任何其它组分相互作用。
术语″主体″是指个体。优选，该主体是哺乳动物如灵长类，和更优选，人。因此，″主体″可包括驯养动物，家畜，和实验室动物。
一般来说，″有效量″或″有效剂量″是指实现一个或多个所需结果(治疗或预防病症)所需的量。本领域普通技术人员可以理解，效力和，因此，″有效量″可针对用于本发明的各种化合物而不同。本领域熟练技术人员可容易评估这些化合物的效力。
具有式CCR1-I的化合物和其制造方法公开于共同转让的美国专利申请系列No.09/380,269(1998年2月5日递交)，美国专利申请系列No.09/403,218(1999年1月18日递交)，PCT出版物No.WO98/38167，和PCT出版物No.WO99/40061，都在此作为参考以任何目的完全并入本发明。
在一个优选实施方案中，CCR1抑制剂选自一种式CCR1-I的以下化合物：
喹喔啉-2-羧酸4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3-氯-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
7，8-二氟-喹啉-3-羧酸(1S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；
6，7，8-三氟-喹啉-3-羧酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸(1(S)-苄基-2(S)，7-二羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基)-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(2-氯-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[1(S)-(2-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(2-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[1(S)-(3，4-二氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3，4-二氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-1(S)-萘-1-基甲基-辛基)-酰胺；
7，8-二氟-喹啉-3-羧酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；
8-氟-喹啉-3-羧酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲酰基-7-氟-1-(3(S)-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲酰基-1-(2(S)-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4(S)-(2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-2(S)-羟基-丁基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸1(S)-苄基-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(S)-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[1(S)-苄基-4(S)-(4，4-二氟-1-羟基-环己基)-2(S)-羟基-4-羟基氨基甲酰基-丁基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[1(S)-苄基-4-氨基甲酰基-4(S)-(4，4-二氟-环己基)-2(S)-羟基-丁基]-酰胺；
喹啉-3-羧酸(1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-环己基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-1(S)-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氯-2(S)-羟基-辛-6-烯基)-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-苯基-戊基)-酰胺；
N-1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-5，6-二氯-烟酰胺；
喹喔啉-2-羧酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-1(S)-噻唑-4(R)-基甲基-辛基)-酰胺；
苯并噻唑-2-羧酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；和
苯并呋喃-2-羧酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺。
在另一实施方案中，具有结构式Ia-1的化合物是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺，它已被发现具有至少六种结晶形式，A，B，C，D，E和F。
结晶形式A-F可使用任何合适的方法而制备。形式A是半水合物，此形式具有约1.5％重量的水。形式B，C，D，E和F都是基本上无水的。游离碱在从约20摄氏度至约溶剂回流温度的温度下从溶剂体系中进行结晶。
形式B可通过喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺游离碱在溶剂如二氯甲烷，甲醇，或其混合物等中结晶而形成。溶剂，如甲醇基本上在蒸馏中被去除并从中结晶产物。优选，结晶在约室温至约45摄氏度下进行。结晶产物可使用任何合适的方法收集，包括过滤和离心。所收集的结晶产物随后优选在真空下在温度约室温至约45摄氏度下干燥。
形式A可通过将形式B，C，D或F在异丙基醚，甲苯，四氢呋喃，异丙醇，乙醇，丙酮，甲醇，甲基乙基酮，水，或其混合物中在约室温至约45摄氏度下重结晶而形成。水在结晶介质中的存在有助于从无水形式B，C，D或F转化成形式A。
形式C和D可通过将喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺游离碱在乙腈中在约室温下和在乙酸乙酯，四氢呋喃和甲基叔-丁基醚的混合物中在超过室温，优选在约45摄氏度下结晶而形成。
形式E和F可通过结晶喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺在乙酸乙酯中在约室温至约45摄氏度下重结晶/重打浆而形成。
形式A-F典型地通过其单晶x-射线衍射图案，粉末x-射线衍射峰，DSC值和固态核磁共振(ss-NMR)化学位移而确认。
形式E是形式A-E中在室温下热力学最稳定的晶体形式。该晶体形式具有如表1所示的单晶x-射线结构。对单晶x-射线结晶学的度量单位的讨论可在《x-射线结晶学的国际表》(Intenational Tables forX-ray Crystallography)，Vol.IV，pp.55，99，149 Birmingham：KynochPress，1974中找到。x-射线衍射数据在室温下使用配有铜射线和石墨单色仪的Bruker x-射线衍射计收集。
表1-：形式E的单晶x-射线结晶学分析
经验式 C26H31N4O4F
式重量 482.55
温度 298(2)K
波长 1.54178埃()
晶系 正交
空间群 P2(1)2(1)2(1)
晶胞尺寸 a＝6.7678(2)  α＝90°.b＝12.6136(3) β＝90°.c＝29.4200(7) γ＝90°.
体积 2511.48(11)埃3
Z(No.化学式单元/晶胞) 4
密度(计算的) 1.276Mg/m3
正如名称所暗示，单晶x-射线分析的结果限于放在x-射线束中的一个晶体。大量晶体的结晶学数据提供粉末x-射线衍射。形式A-F具有独特的粉末x-射线衍射图案。形式A-F的粉末x-射线衍射图案分别描绘于图7，9，11，13，15，和17。粉末x-射线衍射进行时的实验条件如下：Cu阳极；波长1：1.54056；波长2：1.54439(相对强度：0.500)；范围#1-偶合(coupled)：3.000至40.000；步进大小：0.040；步进时间：1.00；平滑化宽度：0.300；和阈值：1.0。
粉末x-射线衍射图案显示可用于确认特定晶体形式的高强度峰。但相对强度取决于几种因素，包括，但不限于，晶体尺寸和形态。因此，相对强度值对于不同样品可不同。粉末x-射线衍射值一般精确至±0.22-θ度内，这是由于仪器和试验条件的轻微变化。每种晶体形式的粉末x-射线衍射图案或衍射峰的集合提供用于比较未表征晶体的定性试验。检测为大于5％相对强度的衍射峰在表2-7中提供。
表2：形式A粉末x-射线衍射峰
角2-theta  I(相对％)  角2-theta  I(相对％)  角2-theta  I(相对％)
5.1  5.7  19.5  6.4  25.3  7.8
8.8  28.4  20.2  21.9  26.3  17
10.1  32.5  20.8  14.3  26.8  7.9
13.3  38.5  22.0  37.6  28.2  14
15.1  9  22.6  9  33.3  5.3
17.5  65.5  23.2  23.7  38.6  7.8
18.2  100  24.2  5.3
表3：形式B粉末x-射线衍射峰
 角2-theta  I(相对％)  角2-theta  I(相对％)  角2-theta  I(相对％)
 6.0  26.4  16.6  11  25.0  12.4
 7.4  94.5  17.8  100  26.1  44.5
 11.0  36  18.6  4.9  27.0  13.4
 13.8  31  19.3  5.1  27.3  9.4
 14.2  6.7  20.9  32.2  28.1  18.2
 14.8  9.8  21.1  26.2  28.7  6.6
 15.3  31.1  21.6  10.6  29.7  9.1
 15.7  14.8  22.1  24.6  31.2  5
 16.1  12.1  23.1  91.8  32.4  8
表4：形式C粉末x-射线衍射峰
 角2-theta  I(rel.％)  角2-theta  I(rel.％)  角2-theta  I(rel.％)
 4.6  40.2  19.0  37.5  28.3  9.5
 7.4  68.4  19.7  89  29.0  22.9
 8.4  25.1  20.6  17.9  30.3  11.4
 10.8  12  21.1  40.5  30.6  15.7
 11.9  17.1  21.7  21.4  31.0  19
 12.6  7.6  22.1  35  32.1  11.7
 13.4  10.8  22.6  22.9  32.6  10.7
 14.1  46.6  23.1  22.3  33.3  10.7
 14.8  53.9  24.1  18.7  34.1  9.8
 15.6  20.4  24.5  22.1  34.4  8.1
 16.4  84.7  25.0  34.7  35.4  9
 17.4  52.5  25.6  16.4  35.7  11.9
 17.8  84.1  26.2  13.6  37.2  10.7
 18.1  100  27.3  18.9  38.4  12.5
 18.7  73.2  27.7  11.4  39.3  11
表5：形式D粉末x-射线衍射峰
 角2-theta  I(相对％)  角2-theta  I(相对％)  角2-theta  I(相对％)
 6.0  80.6  16.8  100  24.4  11.3
 7.3  6.9  17.4  13.7  25.0  10.7
 8.1  7.1  17.8  28.1  25.4  10.1
 8.6  6  18.2  92.8  25.7  9.7
 10.0  6.9  18.8  70  26.3  17.4
 10.3  12.5  19.4  17.2  27.0  12.8
 10.7  16.9  20.0  48.5  27.5  8.8
 12.1  8.1  20.8  26.8  29.7  10.4
 12.5  20.8  21.1  16.2  30.3  10.4
 13.2  7.8  21.8  30.5  32.1  12.5
 13.5  8.7  22.0  22.3  35.4  8.6
 15.1  7.5  22.9  16  36.9  8.3
 15.9  13  23.7  12.2
表6：形式E粉末x-射线衍射峰
 角2-theta  I(相对％)  角2 theta  I(相对％)  角2-theta  I(相对％)
 5.9  16.5  19.4  46.8  28.0  37.6
 7.6  5.4  20.1  20.5  28.7  11.3
 9.2  33.2  20.6  99.5  29.2  12
 12.0  25.7  21.2  82.2  29.8  6.9
 13.9  24.2  21.9  30.7  30.9  18.3
 14.3  17  22.3  27.4  32.3  6.3
 15.2  100  22.8  27.9  33.6  8.4
 16.0  32.2  23.4  14.4  33.9  5.8
 16.6  90.1  24.3  46.9  35.6  5.5
 17.3  38.6  24.9  12.3  37.3  10.1
 17.7  10.3  25.4  40.4  37.6  8
 18.0  9.4  26.0  14.4
 18.5  52.8  26.5  5.8
表7：形式F粉末x-射线衍射峰
 角2-theta  I(相对％)  角2-theta  I(相对％)  角2-theta  I(相对％)
 5.4  47.5  17.4  10.2  24.2  29.2
 7.8  24.9  18.1  41.9  25.4  10.4
 10.8  22.4  18.7  21.5  25.8  25
 14.7  19.6  20.1  23.4  26.6  35.6
 15.6  94.3  20.6  32.5  29.8  11.2
 15.9  61.2  21.8  19.1  31.4  10.8
 16.6  9.7  22.3  100
另外，每种形式在以下2-θ处具有高强度峰：
形式A：10.1，13.3，17.5，18.2，和22.0
形式B：7.4，11.0，17.8，23.1，和26.1
形式C：16.4，17.8，18.1，18.7，和19.7
形式D：6.0，16.8，18.2，18.8，和20.0
形式E：15.2，16.6，18.5，20.6，和21.2
形式F：5.4，15.6，15.9，18.1，和22.3
单晶结构数据提供晶体形式的晶胞尺寸和空间群。这些参数用作基础以模拟该晶体形式的理想粉末图案。计算可使用SHELXTL Plus计算机程序，Siemens分析x-射线仪器的参考手册，章节10，p.179-181，1990而进行。
通过比较计算的粉末x-射线衍射图案和实验代表性粉末x-射线衍射图案，确认粉末样品是否对应于指定的单晶结构。该步骤已针对晶体形式E进行且计算的和实验的代表性粉末x-射线衍射图案之间的匹配表明粉末样品和相应的单晶结构之间的一致性。(参见图19和表1，6和8)。表8提供基于单晶数据的形式E的计算衍射峰。
表8：来自单晶数据的形式E粉末x-射线衍射峰*
 角2-theta  I*(相对％)  角2-theta  I*(相对％)  角2-theta  I*(相对％)
6.0 15.6 20.1 31.9 28.5 9.8
7.6 2.7 20.6 68.9 28.7 19.4
9.2 22.2 21.3 100 29.2 16.2
12.0 17.3 22.0 22.9 29.9 7.3
14.0 14.9 22.3 28.2 31.0 21.7
14.4 36.9 22.8 38.9 31.3 6.6
14.8 7.1 23.0 25.6 31.9 2.9
15.3 58.6 23.5 21.5 32.3 5.4
16.0 75.5 24.4 32.6 32.9 8.2
16.6 62 25.1 16.8 33.6 9.7
17.4 84.9 25.4 32.6 34.0 8.2
17.8 21.3 26.0 10.9 37.3 11.2
18.1 9 26.3 9 37.6 6
18.5 32.5 26.5 7.1 38.1 2.8
19.2 40.3 28.0 27.9 38.9 4.6
19.4 50.1
*计算的粉末x-射线衍射图案表示强度％大于5％的所有的峰。斜体/下划线中的峰由于低强度或与相邻峰在实验误差0.2度2θ内未被分辨而不存在于表6的实验图案中。
示差扫描量热法(DSC)分析在TA仪器DSC 2920或Mettler DSC821(用铟校准)上进行。DSC样品通过将2-4mg材料在具有针孔的铝盘中称重而制成。样品在氮下在速率5摄氏度/分钟下从约30摄氏度加热至约300摄氏度。熔化吸热的起始温度被记录为熔化温度。
形式A-F的示差扫描量热法(DSC)热分析图分别在图8，10，12，14，16，和18中给出。熔化吸热的起始温度取决于加热速率，样品的纯度，晶体和样品的尺寸，以及其它因素。通常，DSC结果精确到约±2摄氏度内，优选±1.5摄氏度内。热分析图可解释如下。
参照图8，形式A显示出一个具有起始温度约139摄氏度的主吸热。
参照图10，形式B显示出具有起始温度约160摄氏度的吸热。
参照图12，形式C显示出具有起始温度约154摄氏度的吸热。
参照图14，形式D显示出一个具有起始温度约156摄氏度的主吸热。
参照图16，形式E显示出具有起始温度约163摄氏度的吸热。
参照图18，形式F显示出具有起始温度约188摄氏度的主吸热。
13C固态核磁共振(ss-NMR)提供每种晶体形式的独特的13C化学位移光谱。形式A，B和E已用ss-NMR分析并分别描绘在图20，21，和22中。进行ss-NMR的实验条件如下：在11.75T分光计(BrukerBiospin，Inc.，Billerica，MA)上收集，对应于125MHz 13C频率和使用在环境温度和压力下操作的交叉极化幻角自旋(CPMAS)探头获取。采用4mm BL Bruker探头，供给75mg样品，最大速度15kHz。数据使用5.0Hz的指数线加宽功能处理。使用100kHz的质子去耦。将足够数目的获得物取平均以得到所有峰的适当的信号/噪音比率。通常，需要1500次扫描，且再循环延迟4.5s，对应于约2-小时总采集时间。幻角使用KBr粉末根据标准NMR供应厂商实践而调节。光谱相对金刚烷(ADMNT)在29.5ppm处的up-field共振作参考。光谱范围至少包括220至-10ppm的光谱区域。约0至50ppm和约110至180ppm之间的13C化学位移可用于确认晶体形式。化学位移数据取决于测试条件(即spinning速度和样品夹持器)，参考材料，和数据处理参数，以及其它因素。典型地，ss-NMR结果精确至约±0.2ppm内。
形式A，B，和E的13C化学位移在表9中给出。
表9：形式A，B和E的13C ss-NMR化学位移
  A   B   E
  183.1*   177.9   181.2
  182.5   165.7   164.7
  166.2   163.4   163.8
  165.2   161.4   162.6
  163.2   143.9   144.5
  161.3   141.7   142.6
  147.1   139.3   141.6
  145.3   132.9   141.0
  143.8*   130.9   134.0
  143.3   128.9   132.1
    A     B     E
    141.7     124.8     131.7
    140.3     115.9     131.1
    139.5     113.2     129.6
    133.4     70.5     126.6
    131.6     66.9     116.7
    130.7     57.6**     114.3
    129.2     52.9     70.8
    125.9     50.2     64.4
    118.7     44.1     53.5
    112.6     40.9     40.8
    71.8     38.3     37.3
    70.8     34.8     35.5
    58.5     31.4     30.4
    57.7     28.4**     27.6
    44.4     26.4     26.0
    41.0
    39.0
    38.4
    32.6
    30.4
    28.5
    26.4
*主峰的肩
**低强度峰
结晶形式A-F可使用任何合适的方法而制成。形式A是半水合物和本身具有约1.5％水重量。形式B，C，D，E和F都基本上是无水的。游离碱从溶剂体系中的结晶针对每种形式在约20摄氏度至约溶剂回流温度，优选约40摄氏度至约60摄氏度的温度下进行。通常，形式B从无定形固体中结晶，形式A，C，D，E，和F从形式B中结晶。
形式B可通过在溶剂如二氯甲烷，甲醇，或其混合物中结晶喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺游离碱而形成。溶剂，如甲醇基本上被蒸馏去除并将产物从中结晶。优选，结晶在约室温至约45摄氏度下发生。结晶产物可使用任何合适的方法收集，包括过滤和离心。所收集的结晶产物随后优选在真空下在约室温至约45摄氏度的温度下干燥。
形式A可通过在异丙基醚，甲苯，四氢呋喃，乙醇，丙酮，甲醇，水，或其混合物中在约室温下重结晶形式B而形成。另外，己烷，异丙基醚，甲苯，四氢呋喃，异丙醇，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙酮，水，或其混合物可在超过室温的温度，优选在约45摄氏度下使用。
形式C可通过在乙腈中在约室温下和在四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合物中在超过室温，优选在约45摄氏度下重结晶形式B而形成。形式D可通过在乙腈中在超过室温，优选在约45摄氏度下重结晶形式B而形成。形式E和F可通过在乙酸乙酯中在超过室温，优选在约45摄氏度下重结晶形式B而形成。在该工艺中，乙酸乙酯被加入形式B中并将混合物加热至回流。可任选加入己烷以促进成粒和分离。或者，二氯甲烷可用于将喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺游离碱直接结晶成形式E。在这种工艺中，游离碱可在与另一溶剂，如己烷按照任何合适的比率结合的二氯甲烷，优选二氯甲烷(5vol)/己烷(2vol)中结晶。这种结晶在约室温至约45摄氏度下发生。结晶产物可通过溶解在二氯甲烷和甲醇中，随后共沸蒸馏而重结晶。任选，可在收集结晶产物，如己烷之前使用另一溶剂。
结构式(Ia-3)的喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺按共同待审美国专利申请系列号09/380,269(1998年2月5日递交)和美国专利申请系列号09/403,218(1999年1月18日递交)中所述制备。结构式(Ia-3)的喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺可进一步根据方案1或2制备。
方案1
喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺(Ia-3)通过打开三氟-乙酸3-(5-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1，1-二甲基-丙基酯(IIa2-3)的内酯基团和水解其三氟乙酸酯基团而形成，如方案1的步骤5所示。这可通过将化合物IIa2-3与氨(作为在有机溶剂中的无水形式或作为加入极性溶剂中的氢氧化铵的水溶液)在温度约-10摄氏度至约35摄氏度，优选在约30摄氏度下处理而实现。合适的溶剂包括，醇，如甲醇，乙醇，或丁醇；醚如四氢呋喃，甘醇二甲醚或二噁烷；或其混合物，包括含水混合物。优选溶剂是甲醇。在一个实施方案中，化合物IIa2-3溶解在已用氨气体饱和的甲醇中。在另一实施方案中，甲醇中的化合物IIa2-3用氢氧化铵在四氢呋喃中在室温下处理。
化合物IIa2-3在方案1的步骤4中通过水合喹喔啉-2-羧酸{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-氧代-四氢呋喃-2-基]-乙基}-酰胺(IIIa2-3)的亚烷基基团而制成。该水合可通过任何合适的方法而发生。在一个实施方案中，化合物IIIa2-3与三氟乙酸在二氯甲烷溶液中在室温下反应以形成化合物IIa2-3。水合可进行几小时以在室温下完成。可将催化量的硫酸加入反应溶液中以增加反应速率。
化合物IIIa2-3通过5-[1-氨基-2-(3-氟苯基)-乙基]-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-二氢呋喃-2-酮，甲苯磺酸盐，(IVa2-2)和喹喔啉-2-羧酸或喹喔啉-2-羰基氯偶联而形成，如方案1的步骤3所示。该偶联反应一般在温度-30摄氏度至约80摄氏度，优选约0摄氏度至约25摄氏度的温度下进行。偶联反应可使用能够活化酸官能度的偶联试剂进行。示例性偶联试剂包括二环己基碳二亚胺/羟基苯并***(DCC/HBT)，N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亚胺(EDC/HBT)，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，羰基二咪唑(CDI)/二甲基氨基吡啶(DMAP)，和二乙基磷酰基氰化物。偶联在惰性溶剂，优选质子惰性溶剂，如乙腈，二氯甲烷，氯仿，或N，N-二甲基甲酰胺中进行。一种优选的溶剂是二氯甲烷。在一个实施方案中，喹喔啉酸与二氯甲烷，草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺相结合以形成酰氯配合物(acidchloride complex)。将化合物IVa2-2加入酰氯配合物中，随后在温度约0摄氏度至约25摄氏度下加入三乙基胺中以形成化合物IIIa2-3。
化合物IVa2-2在方案1的步骤2中通过去保护{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-氧代-四氢呋喃-2-基]-乙基}-t-丁氧基羰基-保护的胺(IVa1-2)而形成。可进行任何合适的酸性去保护反应。在一个例子中，将在乙酸乙酯中的过量p-甲苯磺酸水合物在室温下加入化合物IVa1-2中。合适的溶剂包括乙酸乙酯，醇，四氢呋喃，和其混合物。反应可在环境或升高的温度下进行。通常，反应在两和十二小时内基本上完成。所得化合物IVa2-2可结晶并从反应混合物中分离，并可通过从热乙酸乙酯中重结晶而进一步纯化以去除杂质。
化合物IVa1-2通过将4-卤代-2-甲基-2-丁烯(其中卤代可以是碘，溴或氯)与[2-(3-氟苯基)-1-(5-氧代-四氢呋喃-2-基)-乙基]-保护的胺，(V-2)，在合适的碱的存在下反应而制成，如方案1的步骤1所示。示例性碱包括二烷基氨基化锂如N-异丙基-N-环己基氨基化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，二-异丙基氨基化锂，和氢化钾。合适的溶剂包括质子惰性极性溶剂如醚(如四氢呋喃，甘醇二甲醚或二噁烷)，苯，或甲苯，优选四氢呋喃。前述反应在约-78摄氏度至约0摄氏度的温度下，优选在约-78摄氏度下进行。在一个实施方案中，内酯(V-2)的烷基化通过将内酯(V-2)与二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂和二甲基烯丙基溴在四氢呋喃中在约-78摄氏度至约-50摄氏度的温度下反应而实现。反应时间是几小时，或如果存在添加剂如二甲基咪唑啉酮，反应可在数分钟内完成。
方案2描绘了一种用于生产喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺(Ia-3)的另一反应顺序。
方案2
Figure A0382134800631
在方案2中，喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺(Ia-3)通过打开喹喔啉-2-羧酸{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基)-5-氧代-四氢-呋喃-2-基]-乙基}-酰胺(IIa1-3)的内酯基团而形成。这通过将化合物IIa1-3与氨(作为在有机溶剂中的无水形式或作为被加入至极性溶剂的氢氧化铵的水溶液)在约-10摄氏度至约35摄氏度的温度下，优选在约30摄氏度下反应而实现。合适的溶剂包括，醇，如甲醇，乙醇，或丁醇；醚如四氢呋喃，甘醇二甲醚或二噁烷，水；和这些溶剂的混合物。优选溶剂是甲醇。在一个实施方案中，化合物IIa1-3溶解在已被氨气体饱和的甲醇中。在另一实施方案中，将甲醇中的化合物IIa1-3用氢氧化铵在四氢呋喃中在室温下处理。
化合物IIa1-3在方案2的步骤3中通过偶联5-[1-氨基-2-(3-氟-苯基)-乙基]-3-(3-羟基-3-甲基-丁基)-二氢-呋喃-2-酮(IIIa1-2)，和喹喔啉-2-羧酸喹喔啉-2-羰基氯而制成。该偶联反应一般在温度约-30摄氏度至约80摄氏度，优选约0摄氏度至约25摄氏度下进行。偶联反应可使用能够活化酸官能度的偶联试剂进行。示例性偶联试剂包括二环己基碳二亚胺/羟基苯并***(DCC/HBT)，N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亚胺(EDC/HBT)，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，羰基二咪唑(CDI)，和二乙基磷酰基氰化物。偶联在惰性溶剂，优选质子惰性溶剂，如四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，氯仿，或N，N-二甲基甲酰胺中进行。一种优选的溶剂是四氢呋喃。在一个实施方案中，喹喔啉酸与CDI在无水四氢呋喃中结合并加热以提供酰基咪唑。将化合物IIIa1-2在室温下加入酰基咪唑中以形成化合物IIa1-3。
化合物IIa1-2通过水合亚烷基双键和去保护{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-氧代-四氢呋喃-2-基]-乙基}-t-丁氧基羰基-保护的胺，(IVa1-2)而形成。通常，该步骤通过将磷酸与化合物IVa1-2反应而进行。优选，该反应在任何合适的溶剂，如非醇溶剂中发生。两种优选的溶剂包括四氢呋喃和二氯甲烷。反应可在任何合适的温度，优选约-25摄氏度至约120摄氏度，更优选约15摄氏度至约40摄氏度下进行。反应时间取决于温度和批料大小，以及其它因素，但通常反应时间是约2小时至约14小时。如方案2中的步骤1所描绘的化合物IVa1-2制备是如方案1中的步骤1所描绘的使用化合物V-2的相同化学反应。
除非另有说明，以上每个反应的压力不是关键的。
一般，反应在约一个至约三个大气压的压力下，优选在环境压力(约一个大气压)下进行。
增浓聚合物
该组合物还包括增浓聚合物。″增浓″是指以足够量存在的一种聚合物，使得该组合物相对于由等量结晶药物组成但没有增浓聚合物的对照物而言至少提供改进的AUC，最大药物浓度，或相对生物利用率。增浓聚合物应该是药物可接受的，和应该在水溶液中在生理相关pH(如，1-8)下具有至少一些溶解度。在pH范围1-8至少一部分中具有至少0.1mg/mL水溶解度的几乎任何中性或可离子化聚合物都可以是合适的。
优选的是，增浓聚合物是″两亲″性质的，意味着该聚合物具有憎水和亲水部分。两亲聚合物是优选的，因为据信这些聚合物倾向于具有相对强的与药物的相互作用和可促进在溶液中形成各种聚合物/药物组合单元。
尤其优选的两亲聚合物类别是可离子化的那些，这些聚合物的可离子化部分在被离子化时构成该聚合物的至少一部分亲水部分。例如，尽管不愿局限于特殊理论，这些聚合物/药物组合单元可包含被增浓聚合物包围的憎水药物簇，其中聚合物憎水区域向内朝向药物且聚合物的亲水区域向外朝向含水环境。或者，聚合物可与吸附至聚合物胶体的表面，尤其是该表面的憎水部分的药物形成胶体结构。或者，根据药物的特定化学性质，聚合物的离子化官能团可例如，通过离子成对或氢键与药物的离子或极性基团缔合。在可离子化聚合物的情况下，聚合物的亲水区域可包括离子化官能团。另外，这些聚合物(当聚合物是可离子化的)的离子化基团的类似电荷的排斥作用可用于将聚合物/药物组合单元或胶体的尺寸限制至纳米或亚微米级。溶液中的这些药物/增浓聚合物组合单元非常象带电的聚合物胶束样结构或胶体。在任何情况下，不论何种作用机理，发明人已经观察到，这些两亲聚合物，尤其可离子化纤维素聚合物如以下列举的那些已被表现出能够与药物相互作用以保持药物在含水使用环境中的更高浓度。
一类增浓聚合物包括非可离子化(中性)非纤维素聚合物。示例性聚合物包括：具有至少一个选自羟基，烷基酰基氧基，和环酰氨基的取代基的乙烯基聚合物和共聚物；至少一部分其重复单元处于未水解(乙酸乙烯酯)形式的聚乙烯醇；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯基吡咯烷酮；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，也称作泊洛沙姆；和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。
优选的中性非纤维素聚合物包括至少一种亲水的含羟基的重复单元和至少一种憎水的含烷基或芳基的重复单元的乙烯基共聚物。这些中性乙烯基共聚物称作″两亲的羟基-官能乙烯基共聚物″。两亲羟基-官能乙烯基共聚物据信由于这些共聚物的两亲性而提供高的浓度增加作用，所述共聚物提供足够的憎水基团以与憎水低溶解度药物相互作用以及提供足够的亲水基团以具有足够的水溶解度而溶解良好。两亲羟基-官能乙烯基共聚物的共聚物结构还允许调节其亲水性和憎水性以使对特定低溶解度药物而言性能最大化。
优选的共聚物具有以下一般结构：
Figure A0382134800661
其中A和B分别表示″亲水的含羟基的″和″憎水的″取代基，和n和m分别表示每个聚合物分子的亲水乙烯基重复单元的平均数目和憎水乙烯基重复单元的平均数目。
共聚物可以是嵌段共聚物，无规共聚物或它们可具有这两种极端之间的任何结构。n和m的总和一般是约50至约20,000和因此聚合物具有分子量约2,500至约1,000,000道尔顿。
亲水的含羟基的重复单元″A″可简单地是羟基(-OH)或它可以是其上连接一个或多个羟基的任何短链的1至6碳的烷基。羟基取代的烷基可通过碳-碳或醚键连接至乙烯基主链。因此除了羟基自身，示例性″A″结构包括羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基甲氧基，羟基乙氧基和羟基丙氧基。
憎水取代基″B″可简单地是：氢(-H)，在这种情况下憎水重复单元是亚乙基；通过碳-碳键连接的最高12个碳的烷基或芳基取代基如甲基，乙基或苯基；通过醚键连接的最高12个碳的烷基或芳基取代基如甲氧基，乙氧基或苯氧基；通过酯键连接的最高12个碳的烷基或芳基取代基如乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯或苯甲酸酯。本发明的两亲羟基官能乙烯基共聚物可通过任何用于制备取代的乙烯基共聚物的常规方法而合成。一些取代的乙烯基共聚物如聚乙烯醇/聚乙酸乙烯酯是熟知的和市售的。
特别适用于合成的一小类两亲羟基官能乙烯基共聚物是其中憎水取代基″B″包含亲水取代基″A″的那些，其中烷基化物或芳基化物基团通过与A的一个或多个羟基的酯键连接至A上。这些共聚物可通过首先形成具有取代基B的憎水乙烯基重复单元的均聚物，随后水解一部分酯基团以将一部分憎水重复单元转化成具有取代基A的亲水的含羟基的重复单元而合成。例如，均聚物聚丁酸乙烯基酯的部分水解得到共聚物，乙烯醇/丁酸乙烯基酯共聚物，其中A是羟基(-OH)和B是丁酸酯(-OOC-CH2-CH2-CH3)。
对于所有种类的共聚物，n的值必须相对m的值足够大使得所得共聚物是至少部分水可溶的。尽管比率n/m的值根据A和B的特性而变化，该值一般是至少约1和更常见约2或更多。比率n/m可高达200。如果共聚物通过水解憎水均聚物而形成，那么n和m的相对值通常记录为″％水解″，该值是处于水解或羟基形式的共聚物的总重复单元的分数(以百分数表示)。％水解，H，如下给出
H＝100×(n/n+m)
因此，具有％水解75％的丁酸乙烯基酯/乙烯醇共聚物(通过水解一部分丁酸酯基团而形成)具有n/m比率3。
特别优选种类的两亲羟基-官能乙烯基共聚物是其中A是羟基和B是乙酸酯的那些。这些共聚物称作乙酸乙烯基酯/乙烯基醇共聚物。一些商业级有时也简单地称作聚乙烯醇。但真正的均聚物聚乙烯醇不是两亲的和几乎是水不可溶的。优选的乙酸乙烯基酯/乙烯基醇共聚物是其中H在约67％和99.5％之间，或n/m具有值约2至200的那些。优选的平均分子量是约2500至1,000,000道尔顿和更优选约3000至约100,000道尔顿。
适用于本发明的另一种类的聚合物包括可离子化非纤维素聚合物。示例性聚合物包括：羧酸官能化乙烯基聚合物，如羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯类和羧酸官能化聚丙烯酸酯类如EUDRAGITS(由Rohm TechInc.，Malden，Massachusetts制造)；胺官能化聚丙烯酸酯类和聚甲基丙烯酸酯类；蛋白质如明胶和白蛋白；和羧酸官能化淀粉如羟乙酸淀粉。两亲的非纤维素聚合物是相对亲水和相对憎水单体的共聚物。例子包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。这些共聚物的示例性商业级包括EUDRAGITS，它是甲基丙烯酸酯类和丙烯酸酯类的共聚物。
优选种类的聚合物包括具有至少一个酯-和/或醚-键接的取代基的可离子化和中性(或非可离子化)纤维素聚合物，其中该聚合物的每个取代基具有取代度至少0.05。应该注意，在本文所用的聚合物命名法中，醚-键接的取代基在″纤维素″之前表示连接到醚基团上的部分；例如，″乙基苯甲酸纤维素″具有乙氧基苯甲酸取代基。类似地，酯-键接的取代基在″纤维素″之后表示羧酸酯；例如，″纤维素邻苯二甲酸酯″的每个邻苯二甲酸酯部分的一个羧酸被酯-键接至聚合物上且另一羧酸未反应。
还应该注意，聚合物名称如″纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯″(CAP)是指具有通过酯键连接至显著部分的纤维素聚合物羟基基团上的乙酸酯和邻苯二甲酸酯基团的任何纤维素聚合物。一般，每个取代基基团的取代度可以是0.05至2.9，只要满足聚合物的其它标准。″取代度″是指纤维素链上每个糖重复单元的三个羟基中已被取代的平均数目。例如，如果纤维素链上的所有的羟基已被邻苯二甲酸酯取代，那么邻苯二甲酸酯取代度是3。每种聚合物种类还包括具有以相对少量加入从而基本上不改变聚合物性能的其它的取代基的纤维素聚合物。
两亲纤维素包括其中母纤维素聚合物已在存在于每个糖重复单元上的任何或所有的3个羟基基团上被至少一个相对憎水的取代基取代的聚合物。憎水取代基可基本上是任何取代基，只要它在取代至足够的取代水平或取代度时可使得纤维素聚合物基本上水不可溶。憎水取代基的例子包括醚-键接的烷基基团如甲基，乙基，丙基，丁基，等；或酯-键接的烷基基团如乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，等；和醚-和/或酯-键接的芳基基团如苯基，苯甲酸酯，或苯醚。聚合物的亲水区域可以是相对未取代的那些部分(因为未取代的羟基自身是相对亲水的)，或被亲水取代基取代的那些区域。亲水取代基包括醚-或酯-键接的非可离子化基团如羟基烷基取代基羟基乙基，羟基丙基，和烷基醚基团如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。尤其优选的亲水取代基是属于醚-或酯-键接的可离子化基团的那些，如羧酸，硫代羧酸，取代的苯氧基基团，胺类，磷酸盐/酯类或磺酸盐/酯类。
一种纤维素聚合物包括中性聚合物，这意味着该聚合物在水溶液中是基本上非可离子化的。这些聚合物包含可以是醚-键接的或酯-键接的非可离子化取代基。示例性醚-键接的非可离子化取代基包括：烷基基团，如甲基，乙基，丙基，丁基，等；羟基烷基基团如羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，等；和芳基基团如苯基。示例性酯-键接的非可离子化取代基包括：烷基基团，如乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，等；和芳基基团如苯醚。
但如果包括芳基基团，那么该聚合物可需要包括足够量的亲水取代基以使该聚合物在1至8的任何生理相关pH下具有至少一些水溶解度。
可用作该聚合物的示例性非可离子化(中性)纤维素聚合物包括：羟基丙基甲基纤维素乙酸酯，羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，甲基纤维素，羟基乙基甲基纤维素，羟基乙基纤维素乙酸酯，和羟基乙基乙基纤维素。
一组优选的中性纤维素聚合物是两亲的那些聚合物。示例性聚合物包括羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素乙酸酯，其中具有相对高数目的甲基或乙酸酯取代基(相对未取代的羟基或羟基丙基取代基而言)的纤维素重复单元构成憎水区域，相对聚合物上的其它重复单元而言。
一类优选的纤维素聚合物包括在生理相关pH下是至少部分可离子化的和包括至少一个可被醚-键接的或酯-键接的可离子化取代基的聚合物。示例性醚-键接的可离子化取代基包括：羧酸，如乙酸，丙酸，苯甲酸，水杨酸，烷氧基苯甲酸如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基邻苯二甲酸如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸的各种异构体，烷氧基烟酸如乙氧基烟酸的各种异构体，和吡啶甲酸如乙氧基吡啶甲酸的各种异构体，等；硫代羧酸，如硫代乙酸；取代的苯氧基基团，如羟基苯氧基，等；胺类，如氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，三甲基氨基乙氧基，等；磷酸酯，如磷酸酯乙氧基；和磺酸酯，如磺酸酯乙氧基。示例性酯键接的可离子化取代基包括：羧酸，如琥珀酸酯，柠檬酸酯，邻苯二甲酸酯，对苯二甲酸酯，间苯二甲酸酯，1，2，4-苯三酸酯，和吡啶二羧酸的各种异构体，等；硫代羧酸，如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基基团，如氨基水杨酸；胺，如天然或合成氨基酸，如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，如乙酰基磷酸酯；和磺酸酯，如乙酰基磺酸酯。对于也要具有必需水溶解度的芳族-取代的聚合物，也希望的是，足够的亲水基团如羟基丙基或羧酸官能团连接到聚合物上以使该聚合物至少在其中任何可离子化基团被离子化的pH值下水可溶。在某些情况下，芳族取代基自身可以是可离子化的，如邻苯二甲酸酯或1，2，4-苯三酸酯取代基。
在生理相关pH下至少部分离子化的示例性纤维素聚合物包括：羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟基丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羟基乙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟基乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羟基乙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，羧基乙基纤维素，羧基甲基纤维素，羧基甲基乙基纤维素，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯，羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯邻苯二甲酸酯，纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，甲基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，乙基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羟基丙基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羟基丙基甲基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羟基丙基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯琥珀酸酯，纤维素丙酸酯1，2，4-苯三酸酯，纤维素丁酸酯1，2，4-苯三酸酯，纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯吡啶二羧酸酯，水杨基酸纤维素乙酸酯，羟基丙基水杨基酸纤维素乙酸酯，乙基苯甲酸纤维素乙酸酯，羟基丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯，乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯，乙基烟酸纤维素乙酸酯，和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
满足两亲定义(具有亲水和憎水区域)的示例性纤维素聚合物包括聚合物如纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，其中具有一个或多个乙酸酯取代基的纤维素重复单元是憎水的，相对没有乙酸酯取代基或具有一个或多个离子化邻苯二甲酸酯或1，2，4-苯三酸酯取代基的那些而言。
特别理想的一小组纤维素可离子化聚合物是同时具有羧酸官能芳族取代基和烷基化物取代基和因此是两亲的那些。示例性聚合物包括纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯，纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，甲基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，乙基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羟基丙基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羟基丙基甲基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羟基丙基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯琥珀酸酯，纤维素丙酸酯1，2，4-苯三酸酯，纤维素丁酸酯1，2，4-苯三酸酯，纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯吡啶二羧酸酯，水杨基酸纤维素乙酸酯，羟基丙基水杨基酸纤维素乙酸酯，乙基苯甲酸纤维素乙酸酯，羟基丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯，乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯，乙基烟酸纤维素乙酸酯，和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
另一特别理想的小组的纤维素可离子化聚合物是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示例性聚合物包括羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟基丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羟基乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羟基乙基甲基纤维素琥珀酸酯，和羟基乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。在生理相关pH下至少部分离子化的这些纤维素聚合物中，发明人已经发现以下是最优选的：羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯和羧基甲基乙基纤维素。最优选的是羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。
另一类优选的聚合物包括中和的酸性聚合物。″中和的酸性聚合物″是指其中显著分数的″酸性部分″或″酸性取代基″已被″中和″；即，以其去质子化形式存在的任何酸性聚合物。″中和的酸性纤维素聚合物″是指其中显著分数的″酸性部分″或″酸性取代基″已被″中和″的任何纤维素酸性聚合物。″酸性聚合物″是指具有显著数目的酸性部分的任何聚合物。一般来说，显著数目的酸性部分大于或等于约0.1毫当量的酸性部分/克聚合物。
″酸性部分″包括足够酸性的任何官能团，使得它在接触水或溶解在水中时可至少部分向水提供氢阳离子和因此增加氢离子浓度。该定义包括pKa低于约10的任何官能团或当该官能团共价连接到聚合物上时所称的″取代基″。包括在以上描述中的示例性种类的官能团包括羧酸，硫代羧酸，磷酸盐/酯，酚类基团，和磺酸盐。这些官能团可构成聚合物的主要结构如对于聚丙烯酸，但更一般地共价连接到母聚合物的主链上和因此称作″取代基″。中和的酸性聚合物更详细描述于普通转让的共同待决临时专利申请U.S.系列No.60/300,256(题为″药物和中和的酸性聚合物的药物组合物″，2001年7月22日递交，其相关公开内容在此作为参考并入本发明。
该组合物玻璃化转变温度取决于构成该组合物的材料的玻璃化转变温度。因为用于形成组合物的主要材料之一是增浓聚合物，和因为药物的玻璃化转变温度通常较低，可选择该增浓聚合物使得具有相对高的玻璃化转变温度。因此，聚合物可在用具有相对湿度约50％的潮湿空气平衡时具有至少70摄氏度，更优选至少85摄氏度，和甚至更优选大于100摄氏度的玻璃化转变温度。具有高Tg的聚合物的例子包括羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，和羧基甲基乙基纤维素。
尽管特定聚合物已被讨论为适用于本发明的组合物，但这些聚合物的共混物也可以是合适的。因此，除了单个种类的聚合物外术语″增浓聚合物″意味着包括聚合物的共混物。
赋形剂和剂型
尽管存在于组合物中的主要成分只是半有序态的药物和增浓聚合物，但在组合物中包括其它赋形剂可能是有用的。这些赋形剂可用于该组合物以将该组合物配制成片剂，胶囊，栓剂，悬浮液，用于悬浮液的粉末，膏，透皮贴，depots，和类似物。该组合物可基本上以基本上不改变药物的任何方式加至其它剂型成分中。赋形剂可与该组合物分开和/或包括在该组合物内。
一类非常有用的赋形剂是表面活性剂。合适的表面活性剂包括脂肪酸和烷基磺酸盐；商业表面活性剂如苯扎氯铵(HYAMINE1622，得自Lonza，Inc.，Fairlawn，New Jersey)；二辛基磺基琥珀酸钠，DOCUSATESODIUMTM(得自Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，Missouri)；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(TWEEN，得自ICI AmericasInc.，Wilmington，Delaware；LIPOSORBP-20，得自LipochemInc.，PattersonNew Jersey；CAPMULPOE-0，得自AbitecCorp.，Janesville，Wisconsin)，和天然表面活性剂如牛磺胆酸钠，1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，卵磷脂，和其它磷脂类和单-和二甘油酯。这些材料可有利地通过促进润湿而用于增加溶解速率，这样增加最大溶解浓度，以及利用机理如配合作用，形成包含配合物，形成胶束或吸附至固体药物(结晶或无定形)的表面上通过与溶解药物相互作用而抑制药物的结晶或沉淀。这些表面活性剂可占组合物的最高5wt％。
pH改性剂如酸，碱，或缓冲剂的加入也可是有益的，这样延迟组合物的溶解(如，酸如柠檬酸或琥珀酸，如果增浓聚合物是阴离子的)或，作为替代，增加组合物的溶解速率(如，碱如乙酸钠或胺，如果聚合物是阳离子的)。
常规基质材料，配位剂，增溶剂，填料，崩解剂(崩解剂)，或粘结剂也可作为组合物自身的一部分加入或通过造粒利用湿或机械或其它方式加入。这些材料可占组合物的最高90wt％。
基质材料，填料，或稀释剂的例子包括乳糖，甘露糖醇，木糖醇，微结晶纤维素，磷酸氢钙，磷酸二钙和淀粉。
崩解剂的例子包括羟乙酸淀粉钠，藻酸钠，羧基甲基纤维素钠，甲基纤维素，和croscarmellose钠，和聚乙烯基吡咯烷酮的交联形式如以商品名CROSPOVIDONE销售的那些(得自BASF公司)。
粘结剂的例子包括甲基纤维素，微结晶纤维素，淀粉，和树胶如瓜尔胶，和黄芪胶。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，和硬脂酸。
防腐剂的例子包括亚硫酸盐(抗氧化剂)，苯扎氯铵，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苄基醇和苯甲酸钠。
悬浮剂或增稠剂的例子包括黄原胶，淀粉，瓜尔胶，藻酸钠，羧基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚丙烯酸，硅胶，硅酸铝，硅酸镁，和二氧化钛。
抗结块剂或填料的例子包括氧化硅和乳糖。
增溶剂的例子包括乙醇，丙二醇或聚乙二醇。
其它常规赋形剂可用于本发明的组合物，包括本领域熟知的那些赋形剂。一般，赋形剂如颜料，润滑剂，香味剂，等等可用于常规用途且以典型用量使用而不会对组合物的性能产生不利影响。这些赋形剂可用于将组合物配制成片剂，胶囊，悬浮液，用于悬浮液的粉末，膏，透皮贴剂，和类似物。
本发明组合物可通过各种各样的路径递送，包括，但不限于，口服，鼻，直肠，***，皮下，静脉，和肺。一般，口服路径是优选的。
本发明组合物也可用于各种各样的剂型中用于药物给药。示例性剂型是可干燥地口服或通过加入水或其它液体形成糊，淤浆，悬浮液或溶液而重配的粉末或粒剂；片剂；胶囊；多颗粒；和丸剂。各种添加剂可与本发明组合物混合，研磨，或造粒以形成适用于以上剂型的材料。
本发明组合物可用于治疗通过药物给药而得到治疗的任何病症。
本发明的其它特点和实施方案从以下实施例显然得出，这些实施例为了举例说明本发明而给出而非用于限定其预期范围。
实施例
实施例1A和1B
(+)-N-{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲(″药物1″)和聚合物羟丙基甲基纤维素(″HPMC″)的起始固体无定形分散体通过首先将药物1在溶剂中与HPMC(E3 Prem LV级，由Dow Chemical Co.制造)一起混合形成溶液而制成。将这种包含0.25wt％药物1，0.25wt％HPMC，49.75wt％丙酮，和49.75wt％甲醇的溶液通过使用ColeParmer 74900系列速率控制注射器泵将溶液在速率1.3mL/min下抽吸到″微″喷雾干燥器装置中而喷雾干燥。该喷雾干燥器装置配有Spraying Systems Co.双流体喷嘴，型号SU1A，使用氮作为雾化气体。氮被加压和加热至温度100摄氏度。溶液从11-厘米直径不锈钢腔的顶部喷出。所得固体无定形喷雾干燥分散体在Whatman1滤纸上收集，在真空下干燥，和在干燥剂中储存。固体无定形分散体是具有平均直径约1.5μm，但具有宽颗粒尺寸分布的小颗粒的形式。在干燥之后，固体无定形分散体包含50wt％的药物1。
测定该喷雾干燥分散体的作为相对湿度函数的玻璃化转变温度(Tg)。结果示于图1，该图描绘Tg作为相对湿度的函数。选择导致Tg/T值等于或低于1.0(在特定RH下)的处理条件以得到合适的半有序药物态同时不降解药物。由于处于无定形态的药物1在升高的温度(大于约40摄氏度(313K))下的化学降解，40摄氏度/88％RH被选为处理条件。这样得到Tg/T值0.942。喷雾干燥分散体在受控温度/湿度腔中在40摄氏度/88％RH下处理12小时以形成实施例1A。
药物1和HPMC的第二起始固体无定形分散体通过首先如上实施例1A所述形成溶液而制成。该溶液通过使用SK-76-16型压力喷雾喷嘴在71巴下，在加料速率80g/min下将雾化喷雾导入Niro PSD-1喷雾干燥器的不锈钢腔而喷雾干燥，其中使用氮作为干燥气体，在入口处保持温度130摄氏度；干燥气体和蒸发的溶剂在60摄氏度下离开干燥器。
所得固体无定形分散体通过旋风分离器而收集并随后在Gruenberg溶剂盘式干燥器中干燥，其中将喷雾干燥颗粒铺展到聚乙烯加衬的盘上至深度不超过1cm并随后将它们在40摄氏度下干燥至少8小时。固体无定形分散体是具有平均直径约15μm，具有宽尺寸分布的小颗粒的形式。在干燥之后，固体无定形分散体包含50wt％的药物1。该第二起始固体无定形分散体在受控温度/湿度腔中在40摄氏度/88％RH下处理12小时以形成实施例1B。
对照物1A
对照物1A由用于形成实施例1A的起始固体无定形分散体组成，没有在升高的温度和湿度下后处理。
对照物1B
对照物1B由用于形成实施例1B的起始固体无定形分散体组成，没有在升高的温度和湿度下后处理。
对照物1C
对照物1C由结晶药物1组成。通过扫描电子显微镜检查(SEM)对结晶药物的分析显示少数1μm×5μm针，和许多100μm×20μm晶体块。
对照物1D
对照物1D由已被喷射粉碎得到尺寸从200nm圆形球变化至10μm板(通过SEM分析而确定)的结晶药物1组成。
对照物1E
对照物1E由相等重量的喷射粉碎的药物1和HPMC的混合物组成。
实施例1B和对照物1B，1C，和1D的粉末x-射线衍射分析
实施例1B，和对照物1B，1C和1D使用粉末x-射线衍射检查，其中使用Bruker AXS D8高级衍射计。将样品(约100mg)填充在配有Si(511)板作为杯的底部而没有背景信号的Lucite样品杯。样品在ψ平面中在速率30rpm下旋转以尽量减少晶体取向作用。x-射线源(KCuα，λ＝1.54埃)在电压45kV和电流40mA下操作。每个样品的数据在连续检测器扫描模式下在扫描速度1.8秒/步和步进大小0.04°/步下在27分钟期间收集。衍射图在2θ范围4°至30°内收集。
结果示于图2。相应图案10-40的基线相互而言已经移动，使得图案能够在同一图中独立地被看见。对照物1B具有仅显示无定形晕环的衍射图案10，而对照物1C具有显示锐的峰的图案30，对照物1D具有显示稍宽于对照物1C的峰的图案40。实施例1B在类似于结晶药物1(对照物1C)的峰2θ值的2θ值处具有衍射峰。但不是存在于对照物1C中的所有的峰都存在于实施例1B的图案中，且所存在的峰比结晶药物的宽得多。实施例1B在18.8°2θ处的主峰在半高处的全宽是对照物1C中的结晶药物的约2.0倍。
存在于实施例1B的衍射图案20中的峰的宽度用于评估实施例1B中的半有序区域的特征尺寸，其中使用Scherrer等式：
                  D＝Kλ/Bτcos(2θ)，
其中D是半有序区域的特征尺寸，K是该区域的形状因子(shapefactor)(假设为0.9)，λ是所用的x-射线的波长(1.54埃)，Bτ是样品(实施例1B)和结晶标准(对照物1C)之间在峰半高处全宽的差值(表示为弧度)，和2θ是峰的衍射角。(该等式计算立方晶体晶格的晶胞长度的特征尺寸。尽管半有序区域可能不处于立方晶体晶格，但如此计算的特征尺寸据信接近半有序区域的尺寸。)
对于对照物1C，18.8°2θ处的峰在半高处的全宽是0.0028弧度。对于实施例1B，在相同的衍射角下的峰在半高处的全宽是0.0057弧度。因此，对于实施例1B，与对照物1C相比，Bτ是(0.0057-0.0028)或0.0029弧度。半有序区域的特征尺寸因此等于
       D＝(0.9)(1.54)/0029cos(18.8)＝1.386/0.0027≈500＝50nm.
使用相同的等式，对照物1D的喷射粉碎晶体的结晶区域的特征尺寸被计算为约400nm，与SEM观察结果一致。
将实施例1B的在结晶峰下的面积与50wt％对照物1D和50wt％HPMC的物理混合物的面积进行比较以评估半有序药物的百分数。使用区域16-19.5°2θ中的峰，实施例1B中的55％药物被估计为半有序的。
浓度增加作用
实施例1B相对对照物1C，1D和1E所提供的浓度增强作用在溶解试验中被证明。对于这些试验，将包含0.72mg实施例1B，0.36mg对照物1C或1D，或0.72mg对照物1E的样品分开加入微离心管中。将管放在37摄氏度温控腔中，并加入1.8mL MFDS溶液(pH 6.5)。将管的内容物使用旋涡混合器快速混合约60秒。管随后在13,000G下在37摄氏度下离心处理1分钟。将上层清液取样并用甲醇1∶6(体积)稀释并随后通过高效液体色谱(HPLC)分析。药物1通过HPLC使用WatersSymmetry C18柱进行分析。移动相由0.3vol％冰乙酸，0.2vol％三乙基胺在HPLC水/乙腈(体积比度50/50)中组成。各药物浓度通过将在260nm处的UV吸光度与药物1标准物的吸光度比较而计算。
将管的内容物随后再次在旋涡混合器上混合并不受扰动地在37摄氏度下放置直至取下一样品。各管的样品在4，10，20，40，90，和1200分钟时收集。结果示于表1。
                          表1
实施例     时间(min)     药物1浓度(μg/mL)     AUC(min*μg/mL)
实施例1B     04102040901200     0819194959687     02007001,6003,5008,300109,800
对照物1C(结晶药物1)     04102040901200     091521273242     001003008002,20043,300
对照物1D(喷射粉碎的结晶药物1)     04102040901200     0505861647060     01004001,0002,3005,60077,800
对照物1E(与HPMC混合的喷射粉碎结晶药物1)     04102040901200     0414955575956     01004009002,0004,90068,700
在这些样品中得到的药物浓度用于确定Cmax90和AUC90的值。结果示于表2。从数据可以看出，实施例1B提供的最大药物浓度是仅结晶药物(对照物1C)的3.0倍，和AUC90是结晶对照物的3.8倍。数据还表明，实施例1B提供的最大药物浓度是喷射粉碎的结晶药物(对照物1D)的1.4倍，和AUC90是喷射粉碎的结晶对照物的1.5倍。另外，实施例1B提供的最大药物浓度是具有聚合物的结晶药物(对照物1E)的1.6倍，和AUC90是对照物1E的1.7倍。
表2
样品 Cmax90(μg/mL) AUC90min*μg/mL
实施例1B 96 8300
对照物1C(结晶药物1) 32 2200
对照物1D(喷射粉碎的结晶药物1) 70 5600
对照物1E(与HPMC混合的喷射粉碎结晶药物1) 59 4900
实施例1A和1B和对照物1A的稳定性
实施例1A和1B和对照物1A在各种升高的温度和湿度条件下储存以加速样品老化。样品的化学变化使用HPLC分析而检查。样品的物理变化通过观察溶解性能的变化而检查。
实施例1A和对照物1A使用HPLC在于40摄氏度/0％RH下储存12周之后进行纯度分析。结果汇总于表3。这些数据表明，本发明组合物在化学稳定性方面具有相对改进度6.6/1.2或5.5。
表3
样品 在于40摄氏度/0％RH下储存12周之后的药物1纯度(％) 降解度(％)
实施例1A 98.8 1.2
对照物1A(未处理的分散体) 93.4 6.6
实施例1A和对照物1A的溶解性能使用以上概述的程序在将样品在40摄氏度/25％RH下储存6周之后测定。结果汇总于表4，而且表明实施例1A在溶解性能稳定性方面的相对改进度是5.8(对于Cmax90)和3.3(对于AUC90)。
表4
样品 时间(周) Cmax90(μg/mL)   Cmax90的变化度(％) AUC90(min*μg/mL)     AUC90的变化度(％)
  实施例1A     0     67   --     4900     --
  实施例1A     6     70   +4.5     5300     +8.2
  对照物1A     0     65   --     4500     --
  对照物1A     6     48   -26     3300     -27
实施例1B的溶解性能稳定性通过使用以上概述的程序在于40/75％RH下储存最高8周之后溶解测试实施例1B的样品而检查。数据汇总于表5。
表5
  实施例1B在40°/75％RH下的周数 Cmax90(μg/mL) AUC90(min*μg/mL)
  0     99     8300
  2     99     8500
  4     99     8300
  6     100     8500
  8     102     8700
这些数据表明，实施例1B的溶解性能在升高的温度/湿度下储存时基本上随着时间而稳定。
实施例1B和对照物1B，1C，和1D的体内试验
实施例1B的组合物作为用于配制的口服粉末(OPC)而使用，用于评估该组合物在使用雄猎狗(beagle)的体内试验中的性能。OPC作为在包含0.5wt％Methocel(Dow Chemical Co.)的溶液中的悬浮液给药，和制备如下。首先，称出5.0130g Methocel并在60摄氏度下慢慢加入约200ml水中以形成Methocel悬浮液。在加入所有的Methocel之后，将悬浮液放在冰水的烧杯中。然后，将800毫升冷却水在搅拌下加入。将702.7mg实施例1B的样品称入研钵中。将1滴Methocel悬浮液加入研钵中并将药物混合物用杵研磨。其它的Methocel悬浮液在研磨下逐渐加入直至得到可倾倒的悬浮液。悬浮液随后转移至小瓶。研钵和杵用剩余的Methocel悬浮液洗涤。将总共350ml Methocel悬浮液加入实施例1B样品中。
六只雄猎狗用实施例1B的样品给药。将足够量的OPC给药使得每只狗接受10mgA/kg药物1(其中″A″是指活性药物)。在研究前一天，狗被喂以1罐液体食物。在研究那天，使用管饲法用管和注射器将OPC向狗给药。在给药之后0，1/2，1，2，3，4，6，8，和24小时时，使用20号针用包含肝素钠的血浆vacutainer从颈静脉取6ml全血样品。样品在冷冻(5摄氏度)离心箱中在3000rpm下旋转5分钟。将所得血浆样品倒入2毫升低温塑料管中和在取样之后1/2小时内在冷冻箱(-20摄氏度)中储存。样品随后使用HPLC方法进行药物1的分析。
使用类似方法向狗供给对照物1B，对照物1C，和对照物1D的样品。在各种组合物给药之间使用至少1周的清洗时间。
表6汇总了这些试验的结果，表明实施例1B提供的Cmax是对照物1C的3.0倍，和对照物1D的1.4倍。实施例1B还提供是2.7(相对对照物1C)和1.4(相对对照物1D)的相对生物利用率(AUC(o-inf)的比率)。数据还表明，实施例1B提供的相对生物利用率基本上与未处理的分散体相同，这说明处理条件不影响固体无定形分散体所提供的浓度增强作用。
表6
实施例1B 对照物1B(未处理的分散体) 对照物1C(结晶药物1) 对照物1D(喷射粉碎的结晶药物1)
Cmax(ng/ml)   4,953   5,503   1,650 3,622
AUC(0-inf)(ng/ml*hr)   29,700   29,200   11,100 20,700
实施例2
5-(2-(4-(3-苯并异噻唑基)-哌嗪基)乙基-6-氯羟吲哚(Ziprasidone)(″药物2″)和HF级羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(″HPMCAS″)(HF级，来自Shin Etsu，Tokyo，日本)的起始固体无定形分散体通过首先将药物2在溶剂中与HPMCAS混合形成溶液而制成。这种包含0.3wt％药物2，2.7wt％聚合物，和97.0wt％甲醇的溶液通过使用双流体外部混合喷雾喷嘴在110psi下在加料速率29g/min下将雾化喷雾导入Niro PSD-1喷雾干燥器的不锈钢腔中而喷雾干燥，其中使用氮作为干燥气体，在入口处保持温度120摄氏度；干燥气体和的蒸发溶剂在75摄氏度下离开干燥器。
所得固体无定形分散体通过旋风分离器而收集并随后在Gruenberg溶剂盘式干燥器中干燥，其中将喷雾干燥颗粒铺在聚乙烯加衬的盘上至深度不超过1cm并随后将它们在40摄氏度下干燥至少8小时。此固体无定形分散体是具有平均直径约1.0μm，具有宽尺寸分布的小颗粒的形式。在干燥之后，固体无定形分散体包含10wt％药物2。
测定该分散体的作为相对湿度函数的玻璃化转变温度(Tg)。结果在图3中给出。将该分散体的样品称重，放入瓶中，并将10wt％水加入瓶中。将瓶盖上并将密封瓶在80摄氏度炉中放置43小时以得到实施例2。该组处理条件得到Tg/T值0.876。
对照物2A
对照物2A由用于形成实施例2的未处理起始固体无定形分散体组成。
对照物2B
对照物2B仅由结晶药物2组成。
对照物2C
对照物2C由10wt％结晶药物2和90wt％HPMCAS-HF的物理混合物组成。
实施例2和对照物2A和2B的粉末x-射线衍射和热分析
实施例2和对照物2A和2B使用实施例1中概述的步骤使用粉末x-射线衍射检查。该分析的结果在图4中汇总，而且表明，对照物2A具有仅显示无定形晕环的图案110，而实施例2具有显示一些衍射峰的图案120。对照物2B的结晶药物具有显示锐利峰的图案130。实施例2的衍射图案120在与结晶药物2(对照物2B)的峰的2θ值类似的2θ值处显示峰。但不是存在于对照物2B中的所有的峰都在实施例2中存在，且所存在的峰宽于对照物2B。实施例2在10.8°2θ处的主峰在半高处具有的全宽是实施例2B的结晶药物的2.9倍。使用描述于实施例1的Scherrer等式，实施例2中的半有序区域的特征尺寸估计为约30nm。
实施例2的样品使用示差扫描量热计(DSC)分析。实施例2在干燥条件下的Tg被发现是118摄氏度，与仅HPMCAS-HF的Tg相同。另外，实施例2的DSC扫描没有显示出结晶峰(放热事件)。对照物2A(未处理的分散体)的Tg被测定为111摄氏度，且结晶峰在192摄氏度(放热事件)处。因此，实施例2中的基本上所有的药物2处于半有序态。
浓度增加作用
实施例2，对照物2B和对照物2C所提供的浓度增强作用使用体外溶解试验如下测定。将包含3.91mg实施例2，0.36mg对照物2B，或3.9mg对照物2C的样品分开加入微离心管中。管在37摄氏度温控腔中放置，并加入1.8mL MFDS溶液。将管的内容物使用旋涡混合器迅速混合约60秒。管随后在13,000G下在37摄氏度下离心1分钟。将上层清液取样并用甲醇稀释1∶6(体积)并随后通过高效液体色谱(HPLC)进行分析。药物2通过HPLC使用Phenomenex ODS 20柱(250mm×4.6mm)进行分析。移动相由0.02M KH2PO4(pH 3)/乙腈按体积比率60/40组成。药物浓度通过将在254nm处的UV吸光度与药物2标准物的吸光度比较而计算。管的内容物随后再次在旋涡混合器上混合并不受扰动地在37摄氏度下放置直至取下一样品。管的样品在4，10，20，40，90，和1200分钟时收集。结果示于表7。
表7
实施例     时间(min)     药物2浓度(μg/mL)     AUC(min*μg/mL)
实施例2     4102040901200     192736477134     01005001,3004,20068,100
对照物2B(结晶药物2)     4102040901200     14172319159     01003007001,60014,900
对照物2C(与HPMCAS混合的结晶药物2)     04102040901200     05811141721     0001004001,20022,300
在这些样品中得到的药物浓度用于确定Cmax90和AUC90的值。结果示于表8。从这些数据可以看出，实施例2所提供的Cmax90是结晶对照物(对照物2B)的3.1倍，和AUC90是结晶对照物的2.6倍。数据还表明，实施例2所提供的最大药物浓度是具有聚合物的结晶药物(对照物2C)的4.2倍，和AUC90是对照物2C的3.5倍。
表8
样品     Cmax90(μg/mL)   AUC90(min*μg/mL)
  实施例2     71   4,200
  对照物2B结晶药物2     23   1,600
  对照物2C(与HPMCAS混合的结晶药物2)     17   1,200
实施例2和对照物2A和2B的体内试验
将实施例2的组合物放在明胶胶囊中使得胶囊包含40mg药物2。将五只禁食的雄猎狗给药一个胶囊并在给药之后0，1/2，1，1.5，2，3，4，6，8，12，和24小时时使用20号针用包含肝素钠的血浆vacutainer从颈静脉中取出6ml全血样品。将样品在冷冻(5摄氏度)离心机中在3000rpm下旋转5分钟。将所得血浆样品倒入2ml低温塑料管中并在取样之后1/2小时内在冷冻箱(-20摄氏度)中储存。类似试验针对包含40mg结晶药物2(对照物2B)的明胶胶囊进行。
表9汇总了这些试验的结果，表明实施例2所提供的Cmax是结晶对照物(对照物2B)的1.9倍，和AUC(0-inf)是结晶对照物的2.1倍。
表9
样品   Cmax(ng/ml) AUC(0-inf)(ng*mL/hr)
    实施例2   376     2253
    对照物2B(结晶药物2)   196     1050
实施例3
喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-3-氟苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]酰胺(″药物3″)和乙酸乙烯酯-乙烯醇共聚物(98％水解成乙烯醇)(″PVA″)的起始固体无定形分散体通过首先将药物3在溶剂中与PVA(由Aldrich，Milwaukee，Wisconsin供给)混合形成溶液而制成。将这种包含1.35wt％药物3，0.45wt％PVA，49.1wt％水，和49.1wt％甲醇的溶液通过使用Cole Parmer 74900系列速率控制注射器泵在速率1.3mL/min下将溶液抽吸到″微″喷雾干燥器装置中而喷雾干燥。该喷雾干燥器装置配有Spraying Systems Co.双流体喷嘴(型号SU1A)，使用氮作为雾化气体。
将氮加压和加热至温度100摄氏度。溶液从11-厘米直径不锈钢腔的上部喷出。所得固体无定形喷雾干燥分散体在Whatman1滤纸上收集，在真空下干燥，和储存在干燥剂中。固体无定形分散体是小颗粒的形式。在干燥之后，固体无定形分散体包含75wt％的药物3。
测定该喷雾干燥分散体的作为相对湿度函数的玻璃化转变温度(Tg)。结果在图5中给出。选择使Tg/T值等于或低于1.0(在特定RH下)的处理条件，这样优化半有序药物的性能同时不降解药物。由于处于无定形态的药物3在升高的温度(大于约40摄氏度(313K))下的化学降解，40摄氏度/75％RH被选为处理条件。这样得到Tg/T值0.958。将喷雾干燥分散体在受控温度/湿度腔中在40摄氏度/75％RH下处理48小时以得到实施例3。
对照物3A
对照物3A由用于形成实施例3的起始固体无定形分散体组成，没有在升高的温度和湿度下后处理。
对照物3B
对照物3B仅由结晶药物3组成。
实施例3和对照物3A和3B的粉末x-射线衍射和热分析
实施例3和对照物3A和3B使用粉末x-射线衍射按照实施例1所概述的步骤检查。结果示于图6。这些数据表明，对照物3A(未处理的固体无定形分散体)具有仅显示无定形晕环的衍射图案210，而实施例3显示具有一些峰的图案220。对照物2C的结晶药物具有衍射图案230。实施例3显示的图案在与结晶药物3(对照物3B)的峰的2θ值类似的2θ值处具有一些衍射峰。但不是存在于对照物3B中的所有的峰都在实施例3中存在，且所存在的峰宽于结晶药物。实施例3在8.5°2θ处的峰在半高处的全宽是对照物3B的结晶药物的2.5倍，在9.9°2θ处的峰在半高处的全宽是对照物3B的2.0倍，和在13.2°2θ处的峰在半高处的全宽是对照物3B的2.0倍。
将存在于实施例3衍射图中的峰的宽度用于评估半有序区域的特征尺寸，如实施例1所概述。使用在8.6°和9.9°2θ处的峰和假设对照物3B的晶体大多数大于10μm，实施例3中的半有序区域被估计具有特征尺寸约35nm。
实施例3和对照物3A和3B的DSC分析用于评估半有序的药物3在实施例3中的百分数。对照物3A(未处理分散体)的DSC分析显示没有与有序化或熔化事件有关的热流动，表明在实施例3中观察到的任何热事件可归因于处理条件的使用。实施例3显示归因于半有序区域熔化的明显的热流动(吸热事件)。起点在105°处，峰在137°处和终点在145°处。该熔化比纯结晶药物(对照物3B)的熔化(吸热事件)明显更宽和移向较低温度，纯结晶药物的熔化显示起始温度135°，在144°处的峰，和在149°处的终点。DSC扫描的这些变化与实施例3中的熔化物质种类(比对照物3B中的熔化物质种类更无序)一致。实施例3的吸热事件与对照物3B的DSC扫描的比较表明，实施例3中的药物是约58％半有序的。(半有序药物的量可能被该方法低估了，因为半有序区域不具有与块状结晶药物相同的熔融热。)
浓度增加作用
实施例3相对对照物3B所提供的浓度增强作用在溶解试验中被证明。对于这些试验，将包含4.8mg实施例3和3.6mg对照物3B的样品分开加入微离心管中。管在37摄氏度温控腔中放置，并加入1.8mLPBS(pH 6.5)和290mOsm/kg。将管的内容物使用旋涡混合器迅速混合约60秒。管随后在13,000G下在37摄氏度下离心1分钟，并将上层清液取样和用甲醇稀释1∶6(体积)并通过高效液体色谱(HPLC)进行分析。药物3通过HPLC使用Kromasil C4柱(250mm×4.6mm)分析。移动相由0.2vol％H3PO4/乙腈按体积比率45/55组成。药物浓度通过将在245nm处的UV吸光度与药物3标准物的吸光度比较而计算。
管的内容物随后再次在旋涡混合器上混合并不受扰动地在37摄氏度下放置直至取下一样品。管的样品在4，10，20，40，90，和1200分钟时收集。结果示于表10。
表10
实施例     时间(min)     药物3浓度(μg/mL)     AUC(min*μg/mL)
实施例3     04102040901200     0322422457488506507     06402,9007,30016,80041,700603,900
对照3B(结晶药物3)     04102040901200     0274266338289300303     05502,2005,20011,50026,200360,900
将在这些样品中得到的药物浓度用于确定Cmax90和AUC90的值。结果示于表11。从数据可以看出，实施例3提供的Cmax90是仅结晶药物3(对照物3B)的1.5倍而AUC90是仅结晶药物3的1.6倍。
表11
样品     Cmax90(μg/mL)     AUC90min*μg/mL
    实施例3     506     41,700
    对照物3B(结晶药物3)     338     26,200
用于前述说明书的术语和表述为了说明而非限定，且在使用这些术语和表述时无意于排除所示和所述特征的等同物或其部分，本发明的范围被认为仅由以下权利要求所规定和限定。
在整个该申请中，参考了各种出版物。这些出版物的公开内容在此作为参考以任何目的完全并入本申请。

Claims (15)

1.一种组合物，包含：
(a)包含低溶解度药物和增浓聚合物的固体；
(b)所述增浓聚合物在所述组合物中的存在量足以使得所述组合物提供在使用环境中增加浓度的所述低溶解度药物，相对于基本上由等量的结晶形式的所述药物和等量的所述增浓聚合物的混合物组成的第一对照组合物而言；和
(c)其中至少一部分所述药物存在于药物富集区域，且所述药物富集区域遍及地散布在药物贫乏、聚合物富集的区域中，而且其中至少20wt％的所述低溶解度药物处于半有序态。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物提供改进的稳定性，相对于基本上由等量的所述药物和等量的所述增浓聚合物的固体无定形分散体组成的第二对照组合物而言，其中所述第二对照组合物中的所述药物是至少90wt％无定形的。
3.权利要求1的组合物，其中处于所述半有序态的所述药物具有至少一种以下特征：
(a)不同于所述第一对照组合物的粉末x-射线衍射图案的粉末x-射线衍射图案，其中存在于所述第一对照组合物的所述衍射图案中的至少一个峰不存在于所述组合物中的所述药物的所述衍射图案中；
(b)具有至少一个峰的粉末x-射线衍射图案，该峰在半高处的全宽是所述第一对照组合物中的所述药物所具有的相当峰的至少1.1倍；
(c)不同于第二对照组合物的玻璃化转变温度的玻璃化转变温度，所述第二对照组合物基本上由等量的所述药物和等量的所述增浓聚合物的固体无定形分散体组成，其中所述第二对照组合物中的所述药物是至少90wt％无定形的；和
(d)与所述第一对照组合物中的所述药物的熔化吸热中的起点或最高值相比处于较低温度下的熔化吸热中的起点或最高值。
4.权利要求1的组合物，其中所述药物具有以Kelvin度量的熔化温度Tm和以Kelvin度量的玻璃化转变温度Tg，且Tm/Tg是至少1.3。
5.权利要求1的组合物，其中至少40wt％的所述药物处于所述半有序态。
6.权利要求1的组合物，其中所述药物富集区域在其最小尺度上具有低于约100nm的特征尺寸。
7.权利要求1的组合物，其中所述增加浓度的特征在于至少一种以下特征：
(a)所述药物在所述使用环境中的最大溶解浓度是所述第一对照组合物所提供的至少1.25倍；
(b)在浓度对时间曲线下至少90分钟时间的溶解面积是所述第一对照组合物所提供的至少1.25倍；和
(c)相对于所述第一对照组合物至少1.25的相对生物利用率。
8.权利要求2的组合物，其中所述改进的稳定性的特征在于至少一种以下特征：
(a)结晶速率，低于所述第二对照组合物中的所述药物的结晶速率的90％；
(b)相对于所述第二对照组合物至少1.25的化学稳定性的相对改进度；和
(c)相对于所述第二对照组合物至少1.25的溶解性能稳定性的相对改进度。
9.一种用于形成药物组合物的方法，包括：
(a)形成包含低溶解度药物和增浓聚合物的无定形分散体；
(b)通过至少一种以下方式处理所述无定形分散体以增加所述药物在所述无定形分散体中的移动性：(1)加热所述分散体和(2)将所述分散体暴露于移动性增强剂；和
(c)将至少20wt％的所述低溶解度药物转化成半有序态。
10.权利要求9的方法，其中处理所述分散体的所述步骤包括加热所述分散体和将所述分散体暴露于所述移动性增强剂。
11.权利要求9的方法，其中所述移动性增强剂是蒸气。
12.权利要求9的方法，其中所述分散体被加热至温度T使得Tg/T低于或等于约1.0，其中所述Tg是所述固体无定形分散体在所述移动性增强剂存在下的玻璃化转变温度，且所述T和所述Tg以Kelvin度量。
13.权利要求9的方法，其中所述药物从无定形转化成所述半有序态的最大速率是至少约0.25wt％/小时。
14.权利要求9的方法，其中至少40wt％的所述药物在48小时内转化成所述半有序态。
15.一种通过权利要求9-14任何一项的方法形成的组合物。
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