CN1650989A - 一种中药口腔粘贴片及其制备 - Google Patents

Abstract

本项发明公开一种中药口腔粘贴片，该制剂系以血竭或龙血竭为主药，加入具有粘附作用的生物材料制成的口腔粘贴片。血竭为中药治疗创伤性疾病的要药，制成粘贴片后应用于治疗口腔溃疡(口疮)，可以极大延长药物在口腔溃疡创面的停留时间，显著提高血竭对口腔溃疡的治疗效果，明显降低药物对粘膜的刺激性。

Description

一种中药口腔粘贴片及其制备

技术领域

本项发明涉及一种中药口腔粘贴片及其制备，具体涉及含有血竭或龙血竭的粘贴片及其制备。

背景技术：

口腔粘膜溃疡是常见的口腔粘膜病损，常发生于口腔非角化区，如唇、颊、口腔粘膜等处。口腔溃疡也称口疮，常见于***人群，女性患者比例较高，特别是复发性口疮，患病率可达人群的20％。口腔粘膜溃疡的发病原因复杂，可能与免疫学异常、精神因素、遗传、感染、营养、消化***疾病及其功能紊乱、内分泌、局部创伤以及微循环障碍等相关。口腔溃疡的显著特征是反复发作，溃疡数目由少到多，部位由前到后，多发于口腔粘膜、牙龈、舌体上下与侧面及咽喉部，溃烂面大如黄豆、小如米粒，表面附着白色溃烂腐膜，轻者可数月发生一次，重者间歇期逐渐缩短，逐年加重，甚至溃烂，此起彼伏数年，数十年不愈，严重影响正常的工作和生活状态。

鉴于口腔溃疡的发病原因复杂，目前尚没有较为理想的治疗办法，近年临床上常使用***、甲硝唑口腔粘贴片治疗口腔溃疡，但是由于口腔溃疡病因复杂，***、甲硝唑适应症明确，应用范围有限，并且这2种药物毒副作用较大，不能长期使用。

发明内容：

血竭是植物在受到致病菌侵染或外来刺激与伤害后，产生防卫反应形成地一种植物防卫素。血竭很早便在中医当中应用，最早的文字记载为可以追溯到南北朝沈怀撰写的《南越志》(公元5世纪60年代)，该书称之为“麒麟竭”。中医认为血竭性味甘、温、咸、平，归心、肝经，具有活血化瘀、止血补血、生肌敛疮之功效；主要用于外伤出血、溃疡不敛、跌打损伤、瘀滞作痛等症。

血竭过去一直依靠进口，从上世纪70年代陆续在云南、广西、海南等地发现血竭资源，之后随着基础研究的深入，国产血竭逐渐替代进口药材，国产血竭又称为龙血竭，以区别于进口品种。现代研究表明血竭具有明显的抗炎、抗菌以及促进伤口愈合的作用。

相关研究资料显示血竭对口腔溃疡具有良好的治疗作用(卜向红，等.华西口腔医学杂志，2000；18：115)，目前应用血竭治疗口腔溃疡的制剂载体有膜剂和散剂，但是由于血竭特殊的理化性质以及剂型工艺所限，这些剂型均不同程度存在着与溃疡面接触不好，药物释放受限，接触时间短，或是刺激性强等问题。

经我们研究发现将血竭制成口腔粘贴片，可以有效解决药物与创面的接触性能，延长药物与患处的滞留时间，显著提高血竭对口腔溃疡的治疗效果，同时血竭粘贴片的刺激性明显降低，粘贴片是血竭治疗口腔粘膜溃疡理想的制剂载体。

在血竭口腔粘贴片处方当中添加具有可溶性的生物粘附性高分子材料，按照常规制剂方法制成口腔粘贴片，经过预试结合相关粘贴片的研究资料，发现与血竭具有良好相容性高分子生物材料有羟丙基甲基纤维素(HPMC)、卡波普(Carbopol)、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素，在某些处方当中使用不同比例的上述材料可以获得最好的粘附时间。

血竭粘贴片的制备：

按照下述制剂处方：

血竭                               20g

HPMC                               5g

卡波普934P                         15g

                                   制成1000片

制法：取血竭微粒化处理，过300目筛，将主药细粉与辅料混合均匀，直接压片，即得口腔粘贴片。

参照相关文献制备血竭膜剂(卜向红，等.华西口腔医学杂志，2000；18：115)，比较血竭膜剂与粘贴片在生物粘附力以及粘附时间上的区别。

	粘附力(g/cm2)	粘附时间(min)
			粘贴片1(实施例1)	145.1	78.6
粘贴片2(实施例2)	78.9	33.4
			粘贴片3(实施例3)	100.7	65.8
粘贴片4(实施例4)	86.9	39.4
			膜剂	26.8	5.2

血竭口腔粘贴片治疗效果评价：

将血竭粘贴片应用于临床，对照药物分别为醋酸***粘贴片和血竭膜，比较溃疡症状改善、溃疡愈合时间长短、刺激性方面的指标，具体结果如下表：

组别	症状改善	4日内痊愈	无效	总有效率(％)
					醋酸***粘贴片	17	6	7	76.6
血竭膜剂	12	7	11	63.3
					血竭粘贴片	10	18	2	93.3

从上述临床数据可以看到，血竭口腔粘贴片的3日治愈率与膜剂相比具有显著的提高，这与口腔粘贴片与溃疡面接触时间长密切相关；此外，从上述试验数据可以看到血竭口腔粘贴片的治疗效果优于***粘贴片。

刺激性方面：所有病例均未出现严重不良反应，但是血竭粘贴片的用药顺应性明显优于其他药物，药片与创面接触基本不出现刺激性，血竭膜剂的刺激性相对最强。

在中国专利(受理号为2004100463673)，我们公开了一种血竭的磷脂复合物，在该项发明研究当中，我们发现血竭制成磷脂复合物后具有较好的吸收特性，参照该项发明，制成血竭磷脂复合物，再制成粘贴片。

本项研究公开的口腔粘贴片还包括双层片，具体为一层为含药层，另外一层为保护层，以避免药物向口腔粘膜的对侧释放，并且增加药物在溃疡面的停留时间。保护层选择不溶于水的材料，如丙烯酸树脂、二氧化钛等制得，涂于片剂单侧即得。

在血竭口腔粘贴片的研制当中我们发现，往片剂处方中加入适量的清凉剂可以缓解口腔溃疡的症状，如减轻疼痛，以及消除溃疡导致的口臭，清凉剂可以选择天然冰片、梅片、薄荷醇或是薄荷脑。

实施例1

制剂处方：

血竭                                     20g

HPMC                                     5g

卡波普                                   15g

                                         制成1000片

制法：取血竭微粒化处理，过300目筛，将主药细粉与辅料混合均匀，直接压片，即得口腔粘贴片。

实施例2

制剂处方：

血竭磷脂复合物                           300g

HPMC                                     35g

卡波普                                   55g

硬脂酸镁                                 1.5g

                                         制成1000片

制法：取血竭，制成磷脂复合物，粉碎，过300目筛，将主药细粉与辅料混合均匀，制粒，烘干，往干颗粒当中加入硬脂酸镁，直接压片，即得口腔粘贴片。

实施例3

制剂处方：

龙血竭                                   50g

HPMC                                     100g

卡波普                                   155g

乳糖                                     45g

滑石粉                                   3.0g

                                         制成1000片

制法：取龙血竭，进行微粒化处理，另取其他辅料混合均匀，直接压片即得。

实施例4

制剂处方：

龙血竭                                   5.0g

天然冰片                                 1.0g

羟丙基纤维素                             15g

卡波普                                   23g 

                                         制成1000片

制法：取龙血竭与冰片混合均匀；将辅料HPMC和卡波普混合均匀，以倍比稀释法将主药与辅料混合，压片，即得。

实施例5

制剂处方(双层片)：

血竭                                     50.0g

薄荷脑                                   50.0g

十二烷基硫酸钠                           1.0g

HPMC                                     10g

卡波普934P                               20g

甘露醇                                   10g

微粉硅胶                                 1.0g

                                         制成1000片

制法：取血竭、薄荷脑，加入十二烷基硫酸钠，进行微粒化处理；往微粒化主药当中加入其他辅料，混合均匀，直接压片，得到含药层；取丙烯酸树脂4.0g，加入二氧化钛0.8g，邻苯二甲酸二辛酯、色素适量，以95％乙醇溶解，混匀，用喷膜机将保护层涂布于含药层表面，干燥，即得双层片。

实施例6

制剂处方：

血竭                                    20.0g

吐温-80                                 1.0g

羧甲基纤维素钠                          5g

卡波普934P                              20g

微晶纤维素                              5.0g

微粉硅胶                                1.0g

                                        制成1000片

制法：取血竭，与羧甲基纤维素钠以及微晶纤维素混合均匀，喷入吐温-80溶液，湿法制粒，干燥得到干颗粒；将上述干颗粒与卡波普混合均匀，加入微粉硅胶，压片，即得。

Claims (11)

1、一种中药口腔粘贴片，其特征在于每单元剂量粘贴片当中含有主药血竭或龙血竭5～300毫克，具有粘附作用的生物材料5～300毫克。

2、根据权利要求1所述的中药口腔粘贴片，其特征在于每单元剂量的制剂当中包含有其他药学上可以接受的赋形剂3～200毫克。

3、根据权利要求1或2所述的中药口腔粘贴片，其特征在于所述粘贴片能够粘附于口腔溃疡创面，粘附时间不低于30分钟。

4、根据权利要求1所述的中药口腔粘贴片，其特征在于所述的所述血竭或龙血竭可以经过微粒化处理，或是制成复合物。

5、根据权利要求1所述的中药口腔粘贴片，其特征在于所述具有粘附作用的生物材料可以选自羟丙基甲基纤维素、卡波普、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素当中的一种或数种的混合物。

6、根据权利要求1或2所述的中药口腔粘贴片，其特征在于所述其他药学上可以接受的赋形剂包括填充剂、助流剂，填充剂可以选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖当中的一种或数种的混合物；助流剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶。

7、根据权利要求1或2或6所述的中药口腔粘贴片，其特征在于所述其他药学上可以接受的赋形剂包括助溶剂，助溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温-80。

8、根据权利要求1所述的中药口腔粘贴片，其特征在于所述粘贴片包括普通单层片，或双层片。

9、根据权利要求1或8所述的中药口腔粘贴片，其特征在于所述双层片包括含药的粘附层和不溶于水的保护层。

10、根据权利要求1所述的中药口腔粘贴片，其特征在于制剂中含有一定比例的清凉剂，每单元剂量片剂含有1～50毫克清凉剂；清凉剂可以选自冰片、薄荷醇、薄荷脑当中的一种或数种的混合物。

11、根据权利要求1所述的中药口腔粘贴片在口腔溃疡防治当中的应用。