CN1129452C - 表皮生长因子***片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗口腔溃疡、牙龈出而、牙龈炎、口腔炎等口腔疾病的生物制品类***片，它以表皮生长因子为主要原料，包括赋形剂，其特征在于所述***片还含有EGF0.00002-0.002%，EGF激活剂0.1-1%，EGF保护剂0.1-1%，所有百分数为重量百分数。

Description

表皮生长因子***片

本发明涉及一种用于治疗口腔溃疡、牙龈出血、牙龈炎、口腔炎等口腔疾病的生物制品类***片，具体地说是一种表皮生长因子***片。

复发性口腔溃疡是口腔科的常见病及多发病，目前临床上使用的局部药物多为化学药物或中药制剂，至今尚无生物制品，然而，无论化学药物还是中药制剂都有着明显的缺陷。

如化学类治疗口腔溃疡药物：

1、激素类药膜(如“意可贴”等)

为双层片剂，基层为口腔表皮粘合剂，药层为孕甾类激素。该品使用时需将药膜基层用唾液润湿，然后用手指将药膜粘至口腔内患处，即不卫生也不方便，加之药物活性部分为甾体类激素，对人体有一定的副作用。

2、碘***片(如西地碘片等)

为以碘为主要成份的口服含片，将碘用于治疗口腔糜烂只能起到抑菌作用，而对创面的修复不起任何作用，加之碘的口感极差，即使加入大量的矫味剂依然不佳。

再如中药类治疗口腔疾病的药物，如双料喉风散、西瓜霜、草珊瑚、金嗓子等产品主治均为咽喉肿痛，对治疗口腔溃疡不起作用或作用不大。这类产品针对口腔溃疡的有效成份主要为冰片和硼砂，然而冰片和硼砂仅用于抑制细菌，而对口腔粘膜修复则无能为力，其药理作用尚无依据，药效作用亦不明显，且给药无法精确定量，没有明确的质量标准。

总而言之，上述治疗口腔溃疡的化学药物或中药制剂均只能起抑制细菌感染的功能，而对提高口腔粘膜自身修复、自身抗菌能力不起作用，可谓治标不治本。

本发明的目的则是针对上述现有化学药物和中药制剂的明显不足，提供一种以表皮生长因子为主要原料的生物制品类口服含片。

本发明的技术解决方案：

表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，简称EGF)是由53个氨基酸残基组成的单链多肽，分子中含有三对二硫键，分子量为6 KD，是人体内分泌的一种重要的生长因子，极微量即能强烈促进表皮细胞的***和生长。EGF的生物学效应包括：

1.显著促进上皮组织细胞的生长繁殖；

2.趋化作用：在创面修复的过程中，EGF对炎性细胞、成纤维细胞、表皮细胞、血管内皮细胞有趋化作用，使其向创伤部位移动，***增生，加速创面修复，同时亦起到消炎作用；

3.加强细胞间质蛋白合成能力，使胶原纤维线性排列；

4.促进低分子量化合物从细胞外主动运至细胞内，以增加细胞的营养物质；

5.活化糖酵解作用以增加呼吸代谢，激活磷酸果糖激酶；

6.促进新生血管形成及核酸、蛋白质的合成，从而通过组织增生重要细胞间质的合成来促进各类创面愈合。

这些生物效应表明，表皮生长因子可通过传导信号，引起细胞内一系列生物化学变化，启动与细胞***有关的基因，使静止细胞进入细胞***周期，从而使细胞增殖。同时EGF的趋化作用还对创面具有消炎抑菌功效。

本发明表皮生长因子***片是一种以EGF为主要原料的用于治疗口腔溃疡等口腔疾病的生物制品类口服含片，它包括赋形剂，其特征在于所述***片还含有EGF0.00002-0.002％，EGF激活剂0.1-1％，EGF保护剂0.1-1％，所有百分数为重量百分数。

本发明具体组分及含量为：  (重量百分比范围)

EGF    0.00002-0.002％

EGF激活剂0.1-1％

EGF保护剂0.1-1％

赋形剂85-90％

粘合剂5-10％

润滑剂0.2-2％

矫味剂0.5-1％

着色剂0.5-1％

各成份举例如下：

EGF：如鼠表皮生长因子(mEGF)、牛表皮生长因子(cEGF)、人表皮生长因子

(rEGF)、基因工程重组人表皮生长因子(rhEGF)。

EGF激活剂：如硫糖铝或羟脯氨酰纤维素。

EGF保护剂：如复合氨基酸、维生素、多糖、金属离子磷酸盐。

赋形剂：如乳糖或蔗糖。

粘合剂：如***胶或明胶。

润滑剂：如硬脂酸镁或聚乙二醇(PEG)。

矫味剂：如甜菊甙、薄荷脑、柠檬酸。

着色剂：绿色不溶性食用色素，如果绿色淀。

本发明采用湿法制粒压片，其工艺流程如下：先将赋形剂、矫味剂和着色剂混匀，加粘合剂制成均匀的软材，通过14-16目筛制粒，湿粒在40℃-50℃烘箱中干燥，干粒过12-14目筛整粒。另取95％乙醇与薄荷油混溶，均匀喷在于粒上(或取出适量颗粒吸收薄荷油，再与其余颗粒拌和均匀)，均匀加入润滑剂，置敞口容器中放置一小时，再将混有EGF的EGF激活剂和EGF保护剂均匀加入后压片即得，经密封包装得成品。

下面就本发明的质量标准、原料来源和药理及临床做进一步阐述：

1、质量标准

[外观]淡绿色片剂，杂点色＜0.5％，麻面＜0.5％

[重量]每片0.6g，重量差异＜±5％

[硬度]不低于4kgf(用Mansanto硬度测定器测定)

[主药含量]EGF含量不低于0.12ug/片，测定方法：应用蛋白质电泳法，与

          标准品比较Rf值及浓度深浅，定性定量。

2、原料来源

来源一：从动物的颌下腺提取EGF，主要可取材于小鼠或小牛的颌下腺，经分

        离纯化得鼠表皮生长因子(mEGF)和牛表生长因子(cEGF)。

来源二：从人的尿液中提取纯化人表皮生长因子(hEGF)。

来源三：基因工程重组法生产重组人表皮生长因子(rhEGF)。

3、药理及临床

I.药理研究

大鼠皮下注射EGF，观察其对大鼠肝、骨骼肌及小肠粘膜组织内谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶的变化。表明EGF能显著增加谷氨酰胺代谢酶的活性，增加肠粘膜代谢的主要能源物质谷氨酰胺的合成和利用，从而促进肠粘膜屏障损伤的愈合。

II.毒理研究

经小鼠急性毒性试验、大鼠长期毒性试验和犬的长期毒性试验所有动物的一般情况、血液及生化指标、病理组织学检查、脏器系数及组织形态学均未出现明显异常变化。

III.药效学研究

体外实验证实给大鼠EGF的同时使用硫糖铝或羟脯氨酰纤维素(HPC)可显著缩小溃疡面积。

IV.临床研究

随机选择100例口腔溃疡患者，患者患口腔溃疡时间1-30天不等，其中88人多次患此病，12人为初患者，全部患者均为成年人且均为首次使用EGF***片治疗。

[方法]随机将病人分为4组：第一组25例应用EGF***片；第二组25例应用化学药物类含片；第三组25例应用中药类含片；第四组25例作空白对照，应用仅含蔗糖的含片。

[结果]用药第三天，EGF组治愈率72％，化学药物组治愈率28％，中药组治愈率12％，空白对照组0％。用药第六天，EGF组治愈率100％，化学药物组治愈率68％，中药组治愈率56％，空白对照组依日0％，且症状逐渐加重。经统计学处理、X²检验，EGF与其他三组间均有显著性差异。(P＜0.05)

从以上结果可以得出本发明的优点在于：本发明表皮生长因子***片对口腔溃疡、牙龈炎、牙龈出血、口腔炎有显著疗效，同时亦起到预防上述口腔疾病的作用。本品口感清凉舒适，色泽美观大方，使用即卫生又方便，药效发挥持久，是一种新型的生物制品***片。

下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。

实施例1：

取乳糖5.3kg、甜菊甙60g以及着色剂50g混匀后加入***胶0.48kg制成均匀的软材，通过16目筛制粒。湿粒在45℃烘箱中干燥，干粒过14目筛整粒。另取95％乙醇50ml与10g薄荷油混溶，均匀喷在于颗粒上。均匀加入60g硬脂酸镁，置敞口容器中放置一小时，再将鼠表皮生长因子(mEGF)0.08g、硫糖铝30g和10g甘氨酸、5g赖氨酸、15g维生素C、1gNa₃PO₄的混合物混匀后加入，压10000片即得。

实施例2：

制取工艺同实施例1，配料如下：

基因工程重组人表皮生长因子(rhEGF)0.0012g

硫糖铝10g

几丁质15g

维生素C15g

Na₃PO₄1g

乳糖5.4kg

甜菊甙10g

柠檬酸40g

着色剂40g

***胶0.35kg

薄荷油20g

聚乙二醇12g

压10000片即得

实施例3：

制取工艺同实施例1，配料如下：

牛表皮生长因子(cEGF)0.12g

羟脯氨酰纤维素60g

甘氨酸20g

赖氨酸10g

几丁质8g

维生素C20g

Na₃PO₄ 0.5g

蔗糖5.1kg

甜菊甙10g

柠檬酸40g

着色剂50g

明胶0.6kg

薄荷油10g

压10000片即得

Claims (2)

1、一种表皮生长因子***片，包括赋形剂，其特征在于所述***片还含有EGF0.00002-0.002％，EGF激活剂：硫糖铝或羟脯氨酰纤维素0.1-1％，EGF保护剂：维生素、金属离子磷酸盐0.1-1％，所有百分数为重量百分数。

2、根据权利要求1所述的表皮生长因子***片，其特征在于EGF为鼠表皮生长因子mEGF、牛表皮生长因子cEGF、人表皮生长因子hEGF或基因工程重组表皮生长因子rhEGF。