CN1646175A - 获得2－18f－氟－2－脱氧－d－葡萄糖(18f－fdg)溶液的方法 - Google Patents

获得2－18f－氟－2－脱氧－d－葡萄糖(18f－fdg)溶液的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及改进18F－氟－脱氧－葡萄糖(18F－FDG)溶液的一或多种理化性质的方法，如降低辐射分解，以及高压灭菌能力，该方法包括步骤a)制备18F－氟－脱氧－葡萄糖(18F－FDG)溶液，b)加入至少一种基于弱酸的缓冲液。本发明还涉及通过高压灭菌制备无菌18F－氟－脱氧－葡萄糖(18F－FDG)溶液的方法。

Description

获得2-18F-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)溶液的方法
发明领域
本发明涉及获得2-[18F]-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)溶液的方法(也描述为18F-氟-脱氧-葡萄糖或18F-FDG)溶液，其具有改进的理化性质，即放射化学稳定性，如此可得到无菌的，18F-FDG溶液。
技术背景
近些年来，在核医学领域，化合物18F-FDG，除用于心脏病学和神经病学的重要用途外，还表现出可用于检测常规方法不能检测的癌组织，或纠正这些疾病的误诊。这是利用当它们变得恶性时发生在细胞中的基本变化；癌细胞失去了它们有效转化葡萄糖为能量的能力。结果，它们需要更多葡萄糖，高达20到50倍。
18F-FDG通常利用全自动合成仪制备。因为该化合物需要注射到患者，注射前含该化合物的溶液需要灭菌。但是，通过标准高压灭菌步骤化合物的放射化学纯度显著降低，这样的化合物将不能符合欧洲和美国药典的规定。此外，合成后，由于辐射分解(radiolysis)和放射性同位素的半衰期18F-FDG快速丧失其放射化学纯度，这样就限制了该化合物的使用期限。
发明内容
本发明意图提供可高压灭菌的18F-氟-脱氧-葡萄糖或(FDG)溶液，其仍符合生产后8小时放射化学纯度高于95％的规定。此外，本发明还提供降低，合成后，溶液中18F-FDG的辐射分解效果。
本发明研究发现，缓冲18F-FDG溶液对理化性质，例如放射稳定性，有强影响。令人惊奇地是发现基于弱酸的缓冲液改进了18F-FDG溶液理化性质，即放射稳定性，其可以进行高压灭菌并保持至少95％的放射化学纯度。
按照本发明可通过以下步骤实现：
a)准备18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液，
b)向该18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液中添加至少一种基于弱酸的缓冲液。
所述弱酸缓冲液必须是生理可接受的，并优选柠檬酸缓冲液，乙酸缓冲液，抗坏血酸缓冲液或这样缓冲液的组合。
当柠檬酸缓冲液低于5.5，具体2和5.5之间可以获得改进的理化性质。对于乙酸缓冲液，可在pH3.0到5.5之间获得这些性质。抗坏血酸缓冲液的使用pH类似于乙酸缓冲液，在3.0到5.5之间。
(18F-FDG)溶液的高压灭菌在110Ec和150EC之间进行，优选130-140EC，更优选134EC。考虑18F-FDG溶液稳定性和放射同位素半衰期，发现这些温度是优化的。18F-FDG溶液的高压灭菌在1-30分钟之间进行，优选1-10分钟，更优选2-5分钟。考虑18F-FDG溶液稳定性和放射同位素半衰期，其是109.8分钟，这些范围是优化的。
具体实施方式
本发明由以下实施例进一步说明，但它们并非对本发明的限制：
实施例1：在pH4.5-5.5对18F-FDG溶液进行高压灭菌
进行3个试验轮次研究用弱酸缓冲的18F-氟-2-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的放射化学纯度，与盐水中非缓冲溶液对比。
生产后，用盐水稀释18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液至在ART(ActivityRefeence Time)(t＝0)放射活性浓度3mCi/ml。生产2小时后，制备有0.5ml18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的小瓶，混合0.1ml缓冲液(10mM)，然后高压灭菌。
表1表明不同缓冲的18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液在134℃5分钟高压灭菌后的放射化学纯度。采用KAVO SterimasterTM在高压灭菌后直接进行。
表1
在pH4.5到5.5对18F-FDG溶液进行高压灭菌
18F-FDG的放射化学纯度(％)
试验1  试验2  试验3
未高压灭菌 98.85  96.41  95.9
高压灭菌的缓冲液/pH
抗坏血酸/4.5  94.5  95.0  94.7
抗坏血酸/5.5  94.1  94.4  94.5
柠檬酸/4.5  97.3  96.5  96.3
柠檬酸/5.5  94.5  95.3  94.1
乙酸/4.5  96.5  94.6  94.5
乙酸/5.5  94.5  92.5  92.5
NaCl/6.2(参照)  92.4  90.9  91.1
所有测试缓冲液相对未缓冲参照样品NaCL/pH6.2获得高的放射化学纯度。得到最佳结果的缓冲液是pH4.5的柠檬酸缓冲液。与未高压灭菌样品相比，三个试验中只有一个表现出放射化学纯度降低1％(试验1)。
实施例2：低pH范围(pH2-3)18F-FDG溶液的高压灭菌
进行2轮试验研究用弱酸缓冲到pH2-3的18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的放射化学纯度。
用盐水将18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液在生产后直接稀释到在ART(12:00h)放射化学纯度3mCi/ml。生产2小时后，制备有0.5ml18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的小瓶，其混有0.1ml缓冲液(100mM)，然后高压灭菌。
表2表明了不同缓冲的18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液在134℃5分钟高压灭菌后的放射化学纯度。
缓冲液 pH  18F-FDG的放射化学纯度(％)
 试验1  试验2
抗坏血酸 3.0  97.8  98.0
柠檬酸 2.0  98.7  98.5
乙酸 3.0  97.4  97.3
NaCl(参照) 6.2  90.9  91.1
所有测试缓冲液较未缓冲参照样品NaCl/pH6.2表现出高的放射化学纯度。与对照样品相比(放射化学纯度降低9％)，用弱酸缓冲的样品观察到2-3％的降低。对于所有缓冲液(抗坏血酸，柠檬酸，乙酸)，与未高压灭菌样品(表1)相比，没有显著的放射化学纯度降低。
实施例3：18F-FDG的辐射分解
在约8.5小时的时期内测定18F-FDG的放射性浓度。在ART(t＝0)放射性浓度为3mCi/ml。
测试2个缓冲液，并与0.9％NaCl/pH6.9中的参照样品相对比。第一个缓冲液是柠檬酸缓冲液pH4.5，第二个缓冲液是抗坏血酸缓冲液pH4.5。在间隔中进行样品放射化学纯度的5个测定。结果见表3。
表3：18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的辐射分解
缓冲液/pH  测定时间(min)  18F-FDG百分比
柠檬酸缓冲液pH4.5  0  98.98
 46  98.03
 203  96.18
 317  95.31
 495  94.73
抗坏血酸缓冲液pH4.5  0  98.98
 64  97.96
 213  97.55
 327  97.37
 505  97.28
0.9％NaCl pH6.90  0  98.98
 94  96.51
 230  94.74
 340  94.13
 516  93.59
在两个测试缓冲液辐射分解较0.9％NaCl样品降低。当采用抗坏血酸缓冲液观察到最大降低。8.5小时后只有2％活性降低。对于柠檬酸缓冲液和0.9％NaCl分别是4％和6％。结论是，与不加缓冲液相比，在加入抗坏血酸或柠檬酸缓冲液后，18F-FDG更稳定。
实施例4：18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的高压灭菌和辐射分解
18F-FDG的辐射分解在高压灭菌样品后约7.5小时时期内进行。测试两个缓冲液，并与0.9％NaCl pH6.90向对照。第一个是柠檬酸缓冲液pH4.5，第二个缓冲液是抗坏血酸缓冲液pH4.5。在间隔进行样品放射化学纯度的三个测定。结果见表4。
表4
18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液的高压灭菌和辐射分解
 18F-FDG的放射化学纯度(％)
 高压灭菌  未高压灭菌
 测定时间(min)  柠檬酸  抗坏血酸 NaCl  NaCl
 0  97.37  95.56 89.56  97.49
 240  95.55  94.65 87.49  95.30
 453  95.35  94.50 86.77  94.61
加入弱酸缓冲液后，18F-FDG在高压灭菌下更稳定。不加该缓冲液，样品的放射化学纯度显著降低到低于90％。与抗坏血酸相比，柠檬酸缓冲液产生更好的稳18F-FDG定性效果。此外，辐射分解，在高压灭菌后，与NaCl样品对照，测试的两个缓冲液都显著降低。采用抗坏血酸缓冲液时，观察到最大的降低。7.5小时后只有1％的活性降低。对于柠檬酸缓冲液和NaCl样品此降低分别是2％和3％。结论是，加入抗坏血酸和柠檬酸后，与不加这些缓冲液相比，在高压灭菌中更为稳定。高压灭菌后，两个缓冲液中的18F-FDG溶液的辐射分解都降低。

Claims (15)

1.改进18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液的一或多种理化性质的方法，该方法包括如下步骤：
a)准备18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液，
b)向该18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液中添加至少一种基于弱酸的缓冲液。
2.权利要求1的方法，其中所述改进的理化性质是18F-FDG溶液的高压灭菌能力，从而使该溶液适于医疗用途。
3.权利要求1的方法，其中所述改进的理化性质是降低的辐射分解。
4.权利要求1的方法，其中所述基于弱酸的缓冲液选自柠檬酸，乙酸，抗坏血酸，或其组合。
5.权利要求4的方法，其中所述柠檬酸缓冲液pH低于5.5，优选在pH2和5.5之间。
6.权利要求4的方法，其中所述乙酸缓冲液的pH在3和5.5之间。
7.权利要求4的方法，其中所述抗坏血酸缓冲液的pH在3和5.5之间。
8.通过高压灭菌制备无菌18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液的方法，其灭菌温度为110℃到145℃之间。
9.通过高压灭菌制备无菌18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液的方法，其灭菌温度为130℃到140℃之间。
10.通过高压灭菌制备无菌18F-氟-脱氧-葡萄糖(18F-FDG)溶液的方法，其灭菌温度为134℃。
11.权利要求8的方法，其中所述高压灭菌过程为1到30分钟。
12.权利要求8的方法，其中所述高压灭菌过程为1到10分钟。
13.权利要求8的方法，其中所述高压灭菌过程为2到5分钟。
14.由权利要求1的方法得到的具有改进的理化性质的18F-氟-脱氧-葡萄糖(FDG)溶液。
15.权利要求8的方法得到的无菌氟脱氧葡萄糖(FDG)溶液。
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