CN1612733A - 用作蛋白激酶抑制剂的苯并咪唑类 - Google Patents

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李劲波
格雷戈里·P·罗思
克里斯托弗·R·萨科
罗杰·J·斯诺
诺埃尔·S·威尔森
史蒂文·S·普伦
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Abstract

所公开的是通式(I)的取代的苯并咪唑化合物，其中R1、R2、R3、R4和Xa在文中被定义。本发明化合物可用于治疗包括炎症、免疫疾病以及变应性疾病在内的疾病和病理状态。本发明还公开了制备这些化合物的方法以及包含这些化合物的药物组合物。

Description

用作蛋白激酶抑制剂的苯并咪唑类
申请资料
本申请请求保护于2001年11月9日提交的美国临时申请60/344,636的利益。
技术领域
本发明涉及通式(I)的取代的苯并咪唑化合物：
Figure A0282700000161
其中R1、R2、R3、R4和Xa在下文中被定义。本发明化合物可用作包括Itk激酶在内的Tec激酶家族的抑制剂，因而可用于治疗包括炎症、免疫疾病以及变应性疾病在内的疾病和病理状态。本发明还涉及制备这类化合物的方法以及包含这类化合物的药物组合物。
背景技术
蛋白激酶在传导信号的活动中起着重要作用，这种传导使得细胞响应细胞外信号而产生细胞反应，例如活化、生长以及分化。蛋白激酶通过将目标蛋白中的特定残基磷酸化从而传递其信号。那些具体磷酸化酪氨酸残基的蛋白激酶被称作蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶可分为两大类：例如表皮生长因子(EGF)受体(S.Iwashita和M.Kobayashi，1992，CellularSignalling，4，123-132)的受体和细胞溶质的非受体(C.Chan等，1994，Ann.Rev.Immunol.，12，555-592)。
白介素-2诱导的T细胞激酶(Itk)是蛋白酪氨酸激酶Tec家族中的一员，它又被称作T细胞特效激酶(Tsk)，主要表达于T-淋巴细胞(EMT)，蛋白酪氨酸激酶的Tec家族另外还包括Txk、Tec、Btk、以及Bmx。根据是否分别存在pleckstrin同源区(PH)，脯氨酸富含Tec同源区(TH)以及从N-末端定位于C-末端的Src同源SH3、SH2和SH1激酶区，对Tec家族成员进行了描述(S.Gibson等，1993，Blood，82，1561-1572；J.D.Siliciano等，1992，Proc.Nat.Acad.Sci.，89，11194-11198；N.Yamada等，1993，Biochem and Biophys Res.Comm.，192，231-240)。
Itk表达于T细胞、肥大细胞和天然杀伤细胞。在T细胞中通过刺激T细胞受体(TCR)，在肥大细胞中通过活化高亲和性IgE受体而活化。对T细胞中的受体进行刺激之后，Lck，src酪氨酸激酶家族成员，磷酸化Itk的激酶区活化环中的Y511(S.D.Heyeck等，1997，J.Biol.Chem，272，25401-25408)。为了磷酸化和活化PLC-γ，需要活化后的Itk和Zap-70(S.C.Bunnell等，2000，J.Biol.Chem.，275，2219-2230)。PLC-γ催化形成肌醇1，4，5-三磷酸酯和二酰基甘油，分别导致钙移动和PKC活化。这些活动激活了诸多的下游路径，并最终导致脱粒(肥大细胞)和细胞因子表达(T细胞)(T.Kawakami等，1999，J.Leukocyte Biol.，65，286-290)。
在Itk敲除小鼠中已经证实了Itk在T细胞活化中的作用。来自Itk敲除小鼠中的CD4+T细胞在混合的淋巴细胞反应中或者在被ConA或抗CD3刺激之后，其增殖反应减少了(X.C.Liao和D.R.Littman，1995，Immunity，3，757-769)。另外，来自Itk敲除小鼠中的T细胞受TCR刺激之后所产生的少许IL-2也使得这些细胞的增殖降低。在另外的研究中，Itk缺乏CD4+T细胞通过TCR，甚至在诱导条件下引发之后降低了包括IL-4、IL-5和IL-13在内的细胞因子水平(D.J.Fowell，1999，Immunity，11，399-409)。
在这些被敲除的小鼠的T细胞中也证实了Itk在PLC-γ活化以及在钙移动中的作用，这种作用明显损害了IP3的产生，同时在TCR刺激之后没有细胞外钙流入(K.Liu等，1998，J.Exp.Med.187，1721-1727)。上述的这些研究表明Itk在T细胞和肥大细胞的活化中具有重要作用。因此，Itk的抑制剂在不适当活化这些细胞而介导的疾病中将是具有治疗效果的。
已经完全证实T细胞在调节免疫应答中起着重要作用(Powrie andCoffman，1993，Immunology Today，14，270-274)。实际上，T细胞的活化通常是免疫疾病的最初迹象。在活化TCR之后，需要流入钙以活化T细胞。被活化后，T细胞产生出细胞因子，包括IL-2、4、5、9、10以及13，使得T细胞增殖，分化，以及发挥效应器功能。对IL-2抑制剂的临床研究已经表明，对T细胞活化和增殖的干扰有效地抑制了活体内的免疫应答(Waldmann，1993，Immunology Today，14，264-270)。因此，那些抑制T淋巴细胞的活化并随之产生细胞因子的制剂在治疗上对于选择性抑制需要这种免疫抑制作用的患者的免疫应答是有用的。
通过释放促炎介质和细胞因子，肥大细胞在哮喘和变应性疾病中起着关键作用。FcεRI，IgE的高亲和性受体，抗原介导后的聚集作用使得肥大细胞发生活化(D.B.Corry等，1999，Nature，402，B18-23)。该活化作用引起一系列的信号活动使得释放出包括组胺、蛋白酶、白细胞三烯和细胞因子在内的介质(J.R.Gordon等，1990，Immunology Today，11，458-464)。这些介质增加了血管通透性，粘液的产生，支气管缩小，组织退化以及发炎，因此它们在哮喘和变应性疾病的病原学和症状方面起着重要的作用。
近来发表的利用Itk敲除的小鼠的资料表明，在没有Itk的作用下，记忆T细胞的数量会增加(A.T.Miller等，2002，The Journal of Immunology，168，2163-2172)。一种改良接种方法的策略就是提高所生产的记忆T细胞的数量(S.M.Kaech等，Nature Reviews Immunology，2，251-262)。
在本申请中引用的所有文献其全部内容均引作参考。
发明概述
因此，本发明的目的之一在于提供一种通式(I)的化合物：
Figure A0282700000181
其中R1、R2、R3、R4和Xa如下文定义。
本发明另一个目的在于提供一种抑制包括Itk激酶在内的Tec激酶家族的方法，以及通过给予有所需要患者治疗有效量的通式(I)的化合物以治疗与这些激酶活性有关的疾病或状态的方法。
本发明还有一个目的在于提供药物组合物以及制备下文所述的通式(I)化合物的方法。
优选实施方案的详细描述
在本发明最宽范围的一般实施方案中，提供一种通式(I)的化合物：
Figure A0282700000191
其中：
R1为氢或烷基；
R2选自芳基和杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；
R3为任选被一个或多个Rb取代的支链化或未支链化的C1-10烷基链，
或者R3为下述基团：
-(CH2)n-L-R6，其中L选自直接键、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-以及-S(O)m-，其中m为0、1或2，并且所述基团任选被一个或多个Rb取代；
其中R6独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基C0-5烷基、芳氧基C0-5烷基、杂芳基C0-5烷基、环烷基C0-5烷基、杂环基C0-5烷基以及氨基，所述氨基任选被酰基、烷基、烷氧基羰基、环烷基C0-5烷基、芳基C0-5烷基、杂芳基C0-5烷基或者杂环基C0-5烷基单取代或二取代；
n为1-10；
R4为下述基团：
Figure A0282700000192
其中，R4以共价键连接在通式(I)所指示的5-或6-位上；
R5选自芳基C0-5烷基、烷基、杂芳基C0-5烷基、环烷基C0-5烷基以及杂环基C0-5烷基，每个R5任选被一个或多个Rc取代；
R7为氢、烯基或烷基；
或者R5和R7与它们所连接的氮原子一起形成：4-7元的单环或8-14元的双环，其中每个单环或双环任选含有附加的1-3个选自N、O和S的杂原子，并且每个环为芳香性或非芳香性的，其中每个单环或双环任选被一个或多个Rc取代；
每个Ra、Rb或Rc独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羧基、酰胺基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈基以及氨基，其任选被烷基、酰基或烷氧基羰基单取代或二取代，其中如果可能，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任选被卤代；以及
Xa和Xb为氧或硫；
或其药学上可接受的衍生物。
在另一实施方案中，提供一种直接如上述通式(I)的化合物并且其中：
R1为氢；
R2选自苯基、萘基、以及选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基以及吲唑基的杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；
R3为任选被一个或多个Rb取代的支链化或未支链化的C1-10烷基链，
或者R3为下述基团：
-(CH2)n-L-R6，其中L选自直接键、-O-C(O)-、-C(O)-以及-S(O)m-，其中m为0、1或2，并且所述基团任选被一个或多个Rb取代；
其中R6独立地选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、杂芳基C0-5烷基、C3-7环烷基C0-5烷基、杂环基C0-5烷基以及氨基，所述氨基任选被C1-5酰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、芳基C0-5烷基、杂芳基C0-5烷基或者杂环基C0-5烷基单取代或二取代；其中本段的每个所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基以及吡喃基，并且其中本段的每个所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环戊基(dioxalanyl)、哌啶基以及哌嗪基；
R5选自苯基，萘基，苄基，苯乙基，C1-5烷基，杂芳基C0-5烷基其中杂芳基选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基以及吡喃基，C3-7环烷基C0-5烷基以及杂环基C0-5烷基其中杂环基选自吖丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基(dioxalanyl)、哌啶基以及哌嗪基，每个R5任选被一个或多个Rc取代；
每个Ra、Rb或Rc独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8环烷基、苯基、苄基、苯氧基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰氨基、C1-5磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-5烷基磺酰基、羧基、酰胺基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈基以及氨基，其任选被C1-5烷基、C1-5酰基或C1-5烷氧基羰基单取代或二取代，其中如果可能的话，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任选被卤代；
R7为C3-10烯基或C1-5烷基；
以及
Xa和Xb为氧。
在另一实施方案中，提供一种直接如上述通式(I)的化合物并且其中：
R2选自苯基、萘基、以及选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、喹喔啉基以及苯并噻吩基的杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；
R6独立地选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、苄基、苯乙基、杂芳基C0-5烷基、杂环基C0-5烷基、C3-7环烷基以及氨基，所述氨基任选被C1-5酰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、芳基C0-5烷基或者杂芳基C0-5烷基单取代或二取代；
其中本段的每个所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基以及咪唑基；
n为1-6；
R5选自苯基，萘基，苄基，苯乙基，C1-5烷基，杂芳基C0-5烷基其中本段中的杂芳基选自噻吩基、呋喃基、咪唑基以及吡啶基，C3-7环烷基C0-5烷基以及杂环基C0-5烷基其中杂环基选自吖丙啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基以及哌嗪基，每个R5任选被一个或多个Rc取代；
以及R7为丙烯基或C1-3烷基。
在再一实施方案中，提供一种直接如上述通式(I)的化合物并且其中：
R2选自苯基以及选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基以及吡啶基的杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；
R3为：
-(CH2)n-C(O)-R6或者
-(CH2)n-R6；
其中R6独立地选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、噻吩基C0-5烷基、C3-7环烷基以及氨基，所述氨基任选被C1-5烷基或者C1-5烷氧基羰基单取代或二取代；
R5选自苯基、苄基、苯乙基、以及C3-7环烷基C0-5烷基，每个R5任选被一个或多个Rc取代；
每个Ra、Rb或Rc独立地选自C1-5烷基，C3-8环烷基，苯基，C1-5烷氧基和氨基，其任选被C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、酰胺基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基以及腈基单取代或二取代，其中如果可能，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任选被卤代；
并且R7为C1-3烷基。
在进一步的实施方案中，提供一种直接如上述通式(I)的化合物并且其中：
R2选自苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基以及吡啶基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；
R5选自苯基和环己基，每个R5任选被一个或多个Rc取代；
以及
n为2-5。
在再一实施方案中，提供一种直接如上述通式(I)的化合物并且其中：
R2选自苯基、噻吩-2-基、异噁唑-5-基以及吡啶-3-基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；
R6独立地选自羟基、甲基、乙基、C1-3烷氧基、苯基、噻吩基C0-5烷基、C3-7环烷基以及氨基，所述氨基任选被C1-5烷基或者C1-5烷氧基羰基单取代或二取代；
以及
每个Ra、Rb或Rc独立地选自C1-3烷氧基、氨基，其任选被C1-3烷基、酰胺基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基以及腈基单取代或二取代。
在任一前述的实施方案中提供通式(I)的化合物，其中：
R4以共价键连接在通式(I)所指示的5-位上，或者在另一个实施方案中，R4以共价键连接在通式(I)所指示的6-位上。
在另一实施方案中提供如下所示的本发明的代表性化合物，这些化合物可以根据总方案以及合成实施例制备得到：
Figure A0282700000231
Figure A0282700000241
和 或者
其药学上可接受的衍生物。
在另一实施方案中提供如下所示的本发明的代表性化合物，这些化合物是优选的并且可以根据总方案以及合成实施例(working example)制备得到：
Figure A0282700000271
Figure A0282700000281
Figure A0282700000301
Figure A0282700000311
和
Figure A0282700000312
或者
其药用衍生物。
在本申请上述所公开的所有化合物中，如果其命名与结构式不相符合的话，应该理解这些化合物是通过其结构式来定义的。
本发明包括上述所有化合物的应用，这些化合物含有一个或多个不对称碳原子，它们可以以外消旋物或外消旋混合物、单一的对映体、非对映异构体混合物以及单独的非对映异构体的形式出现。这些化合物所有的这些异构形式显然被包括在本发明中。每个立体构型碳可以为R或S构型，或者这些构型的混合形式。
有些通式(I)化合物可能存在不止一种互变形式。例如，
其它的互变体对本领域普通人员来说是很明显的，本发明包括所有的这些互变形式以及制备和应用它们的方法。
除非有其它的规定，本申请所使用的所有术语可以理解为其本领域已知的通常含义。
除非有其它的限定，烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧基羰基、酰氧基、酰胺基、烷基磺酰基以及其它的含有烷基的基团可以理解为支链化或未支链化的C1-10，如果在结构上可能的话，任选部分或全部被卤代。其它更具体的定义如下：
BOC或者t-BOC是叔-丁氧基羰基。
t-Bu是叔丁基。
DMF是二甲基甲酰胺。
EtOAc是乙酸乙酯。
EtOH和MeOH分别是乙醇和甲醇。
TFA是三氟乙酸。
THF是四氢呋喃。
DMSO是二甲亚砜。
TBTU是O-(1H-苯并***-1-基)-N，N.N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐。
FMOC是9-芴基甲氧基羰基。
本说明书中所用术语“芳酰基”可以理解为表示“苯甲酰基”或“萘甲酰基”。
术语“碳环”可以理解为表示含有3-12个碳原子的脂肪烃基。碳环包括含有3-10个碳原子的烃环。这些碳环可以为芳香性的也可以为非芳香性的环系，并任选部分或全部被卤代。非芳香性环系可以为单或多未饱和的。优选的碳环包括但并不限制于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、苯基、茚满基、2，3-二氢化茚基、茚基(indenyl)、苯并环丁基、二氢萘基、四氢萘基、萘基、十氢萘基、苯并环戊基以及苯并环戊烯基。某些用于表示例如环丁烷基(cyclobutanyl)和环丁基(cyclobutyl)的环烷基的术语可以互换使用。
术语“杂环基”是指稳定的非芳香性4-8元(优选5或6元)单环或非芳香性8-11元双环杂环基，它们可以是饱和的或者不饱和的。每个杂环基由碳原子和一个或多个，优选1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成。所述杂环基可以通过任意的环原子被连接，这样得到一个稳定结构。除非有其它规定，杂环基包括但并不限制于吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环戊基(dioxalanyl)、哌啶基、哌嗪基、吖丙啶基以及四氢呋喃基。
术语“杂芳基”可以理解为表示含有1-4个例如N、O和S的杂原子的芳香性的5-8元单环或8-11元双环。除非有其它规定，这类杂芳基包括但并不限制于噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基以及吲唑基。
这里所用的术语“杂原子”可以理解为表示例如O、N、S和P的非碳原子。
在所有烷基或环烷基里的碳链中，其中一个或多个碳原子任选被杂原子：O、S和N替代，可以这样理解，如果N是未被取代的那么它就是NH，也可以理解为杂原子既可以替代支链化或未支链化碳链中的末端碳原子也可以替代其中的内部碳原子。
在例如亚甲基碳的碳上用例如氧代基的基团取代，或者如果取代在环上，例如用羰基＞C＝O替代亚甲基-CH2-，得到例如烷氧基羰基、酰基以及酰胺基的定义。
这里所用的术语“芳基”可以理解为表示定义如上的芳香性碳环或杂芳基。除非有其它的规定，每个芳基或杂芳基包括其部分或全部被氢化的衍生物。例如，喹啉基可以包括十氢喹啉基和四氢喹啉基，萘基可以包括其氢化衍生物例如四氢萘基。每个芳基或杂芳基可以部分或全部被卤代。这里所述的芳基或杂芳基化合物的其它的部分或全部被氢化的衍生物对本领域普通人员来说是清楚的。
与上述例如芳氧基或杂芳基氨基的环状基团类似的术语可以理解为表示与相应的功能基团连接的如上所述的芳基、杂芳基、杂环基。
这里所用的“氮”和“硫”包括任意氧化形式的氮和硫以及季铵形式的任意碱性氮。例如，对于例如-S-C1-6烷基，如果没有其它的限定，它可以理解为包括-S(O)-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基。
本说明书所用的术语“卤素”可以理解为表示溴、氯、氟或者碘。定义“部分或全部被卤代”“被一个或多个卤素原子取代”包括，例如在一个或多个碳原子上的单、二或三卤代衍生物。非限制性例子可以是卤代烷基，例如-CH2CHF2、-CF3等。
本发明的化合物仅仅是指那些被本领域技术人员接受并预期为“化学稳定”的化合物。例如，那些具有“悬空键(dangling valency)”或者“负碳离子(carbanion)”的化合物并不是能够通过这里所公开的发明方法所能预期得到的化合物。
术语“患者”是指温血动物，优选指人类。
本发明包括通式(I)化合物药学上可接受的衍生物。“药学上可接受的衍生物”是指任意药学上可接受的盐或酯类，或者其它的任意化合物，这些化合物经患者给药后能够提供(直接或间接地)用于本发明的化合物或其药理学活性代谢物或其药理学活性残余物。药理学活性代谢物可以理解为表示能够被酶代谢或者化学代谢的本发明的任意化合物。
药学上可接受的盐包括那些由药学上可接受的无机和有机酸以及碱衍生而来的盐。适宜酸的例子包括盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲基苯硫酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、安息香酸、丙二酸、萘-2-基硫酸以及苯磺酸。其它的酸，例如草酸，虽然它们本身不是药学上可接受的酸，但它们可以在盐的制备中被用作中间体以得到化合物或其药学上可接受酸的加成盐。由适宜碱衍生而来的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵以及N-(C1-C4烷基)4 +的盐。
另外，使用通式(I)化合物的前药也落入本发明范围之内。前药包括那些通过简单的化学转换进行修饰从而得到本发明化合物的化合物。简单的化学转换包括水解、氧化以及还原。具体地说，当给患者服用前药时，所述前药可以被转化成上述所公开的化合物，从而产生所需要的药理学活性。
                        治疗使用的方法
本发明化合物对于Tec激酶家族活性是有效的抑制剂，特别是对Itk。因此，在本发明一个实施方案中提供了使用本发明化合物治疗免疫疾病(immuneological disorder)的方法。在另一实施方案中提供了使用本发明化合物治疗炎性疾病(inflamematory disorders)的方法。在另一个实施方案中提供了使用本发明化合物治疗变应性疾病(allergic disorders)的方法。在另外一个实施方案中提供了使用本发明化合物促进用于疫苗(caccines)的记忆细胞生成(memory cell generation)的方法。在再一个实施方案中提供了使用本发明化合物治疗细胞增殖疾病(cell prolixferative disorders)的方法。
不希望限制于任何理论，本发明化合物通过有效抑制Itk，而调节T细胞和肥大细胞的活化。抑制T细胞活化在治疗上对于选择性抑制免疫功能是有用的。因此，抑制Itk是预防和治疗不同类型的免疫疾病的一种很有效的手段，这些免疫疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病、器官或骨髓移植排斥以及其它的与T细胞调节免疫应答有关的疾病。特别地，本发明化合物可用于预防或治疗急性或慢性炎症、过敏症、接触性皮炎、牛皮癣、风湿性关节炎、多发性硬化、1型糖尿病、炎性肠道疾病(inflamematory boweldisease)、林-巴综合症(Guillain-Barre syndrome)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、癌症、移植物抗宿主疾病(graft versus host disease)(以及其它形式的器官或骨髓移植排斥)和红斑狼疮(lupus erythematosus)。
本发明化合物除了是Itk的有效抑制剂外，它们还是包括Txk、Tec、Btk、和Bmx在内的Tec家族激酶的有效抑制剂，因此在治疗由一种或多种这些Tec家族激酶活性调节的疾病中，这些化合物是有用的。
肥大细胞活化和脱粒的抑制剂阻止了变应性促炎介质和细胞因子的释放。因此Itk抑制剂可能应用于治疗炎症和变应性疾病，包括哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、结膜炎、皮炎以及过敏性鼻炎。其它的由T细胞调节的疾病或者由肥大细胞介导的免疫应答对于本领域普通人员来说是很明白的，并且它们也可以使用本发明的化合物和组合物进行治疗。
Itk以及其它Tec家族激酶的抑制剂可能联合其它治疗剂应用于治疗免疫疾病、炎症、增殖疾病、以及变应性疾病。尽管没有包括全部的情况，但例如与类固醇、白三烯拮抗剂、抗组胺、环孢霉素、或者雷帕霉素(rapamycin)联合给药。
改良接种方法(vaccination)的一种策略就是提高所生成记忆T细胞的数量。如背景技术所述，如果小鼠中没有Itk，就会生成数量更多的记忆细胞。因此，在改善接种的配方中使用本发明化合物以生成数量更多的记忆T细胞是在本发明范围之内的。
为了在治疗上使用，本发明化合物可以以任何常规的剂型按照任何常规的方式进行给药。给药途径包括，但并不限制于静脉内给药、肌内给药、皮下给药、滑膜内给药(intrasynovially)、输注方式(infusion)、舌下给药(sublingually)、透皮给药、口服给药、局部给药或者吸入给药。优选的给药方式是口服和静脉内给药。
本发明化合物可以单独或者联合包含有其它活性组分的辅剂进行给药，这些辅剂可以提高该抑制剂的稳定性，在某些实施方案中还可以促进含有其的药物组合物的给药，可以改善溶解度和分散性，增强抑制活性，提供辅助治疗等等。有利的是，这种联合治疗使用了比常规治疗量小的剂量，因此避免了单独使用这些制剂所可能引起的毒性和副作用。本发明化合物可以按照常规治疗方法或者与其它辅剂进行物理联合形成单独的药物组合物。有利的是，这些化合物随后可以以单剂量的形式一起给药。在有些实施方案中，包含有这类联合化合物的药物组合物含有至少约5％，但更优选至少约20％的通式(I)化合物(w/w)或其联合物(combination)。可以调节本发明化合物的最佳百分比(w/w)，这种调节属于本领域技术人员所能把握的范畴。作为替代方式的是，这些化合物可以单独给药(连续地或者同时进行)。单独给药在定量给药方面可以允许更好的机动性。
如上所述，本发明化合物的剂型包括药学上可接受的载体和本领域普通人员已知的辅剂。这些载体和辅剂包括，比如离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、缓冲物、水、盐或电解质和纤维素基物质。优选的剂型包括片剂、胶囊、囊片、液体制剂、溶液制剂、悬浮剂、乳剂、锭剂、糖浆、散剂、可临时配制的粉剂(reconstitutable powder)、颗粒剂、栓剂以及经皮膜片。制备这些剂型的方法是已知的(参见，例如H.C.Ansel和N.G.Popovosh，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，5thed.，Lea and Febiger(1990))。剂量标准和要求是本领域所公知的，其可以由本领域普通人员从那些工业上可利用的适合于具体患者的方法和工艺中进行选择。在一些实施方案中，对于70kg的患者其剂量标准为约1-1000mg/剂量。尽管每天一剂可能已经足够了，但也可以每天给予多达5剂。对于口服剂量，要求达到2000mg/天。正如本领域技术人员所能正确评价的那样，要求低的或者高的剂量是由具体因素所决定的。例如，具体的剂量和处理方案取决于这些因素，例如患者总的健康情况、患者疾病的严重程度和患病过程或者其发病趋势、以及处理医生的判断水准。
                           生物活性
                          Itk试验
将Itk纯化成GST-融合蛋白。使用DELFIA(离解放大型镧系荧光免疫分析仪)测量激酶的活性，该DELFIA使用标记有螯合铕的含磷酪氨酸抗体(anti-phosphotyrosine antibodies)来检测磷酸酯传递至无规聚合体，聚Glu4∶Tyr1(PGTYR)。筛选利用Zymark Allegro UHTS***来分配反应试剂、缓冲液以及样本以供分析(assay)，同时也清洗板。在激酶分析缓冲液(50mMHEPES，pH 7.0，25mM MgCl2，5mM MnCl2，50mM KCl，100μM Na3VO4，0.2％ BSA，0.01％ CHAPS，200μM TCEP)中完成激酶分析。测试样本开始以1mg/mL的浓度溶解在DMSO中，然后在384孔板聚丙烯微量滴定板中用分析缓冲液预稀释用于剂量应答(9个最终浓度为3g/mL的剂量，按照1∶3连续稀释)。将10μL体积/孔的基质混合物，其激酶缓冲液中含有15μM ATP和9ng/μLPGTYR-生物素(CIS Biointemational)，加入至被中性亲和素(neutravidin)涂层的384孔白板(PIERCE)中，接着加入20μL/孔的测试样本溶液以及20μL/孔的稀释酶(最终浓度为7nM)。用缓冲液而不是20μL的酶培育背景孔。分析板在室温下培育30分钟。培育之后，用100μL的冲洗缓冲液(50mM Tris-HCL，pH 7.4，150mM NaCl，0.05％ Tween 20，0.2％ BSA)将分析板冲洗三次。向每个孔中加入50μL等份的稀释于50mM Tris-HCl，pH7.8，150mM NaCl，10μM DTPA，0.05％ Tween 40，0.2％ BSA，0.05％ BGG(最终浓度为1nM)中的标记有铕的含磷酪氨酸抗体(Eu3+-PT66，WallacCR04-100)，并在室温下培育30分钟。培育完成后，用100μL冲洗缓冲液冲洗该分析板，并向每个孔中加入50μL的DELFIA增效溶剂(Wallac)。15分钟后，在滞后时间为250μs之后，通过LJL’s Analyst(在360nm激发，在620nm发射，EU 400Dichroic Mirror)测量时间分辨荧光。
本发明优选化合物活性为1微摩尔或更小。
为了更充分理解本发明，列出了下面的实施例。这些实施例的目的在于阐释本发明优选的实施方案，并不能以任何的方式解释为对本发明范围的限制。
随后的实施例是说明性的实施例，并且正如本领域技术人员所认同的那样，根据个别化合物的需要，可以对具体的试剂或条件进行改进而不必进行不适当的操作。下述方案中所用的起始原料既可以从商业上购买得到，也可以由本领域技术人员从商业上购买得到的原料很容易地制备得到。
                          总合成方法
本发明还提供了制备通式I化合物的方法。在所有方案中，除非有其它的限定，下述通式中的R取代基具有与上述的本发明通式I中R取代基相同的含义。制备本发明化合物过程中所用的中间体可以购买得到或者本领域技术人员通过已知方法很容易制备得到。
通式I化合物可以由方案1所概括的方法制备。
方案1
Figure A0282700000381
根据所述方法，将带有与硝基相邻的离去基团X的硝基苯甲酸(II)与带有R5和R7的胺发生偶联。适宜的离去基团包括卤素，优选氟。可以使用本领域已知的常规偶联条件，例如在例如1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的偶联剂的存在下，在例如二氯甲烷的适宜溶剂中将II与胺反应。然后将所得到的中间体III与带有R3的胺，在例如三乙胺的适宜碱的存在下，在例如DMSO的适宜溶剂中反应得到IV。如果需要的话，该步骤可以在将R5R7NH偶联至苯甲酸II之前完成。然后将IV的硝基使用本领域已知的方法，例如催化氢化进行还原。适宜的催化剂包括负载于碳上的铂或钯。该反应既可以在氢气氛下也可以在存在例如甲酸铵的氢源的条件下，在例如乙醇的适宜溶剂中进行。然后将所得到的苯胺在适宜溶剂，例如乙醇中，通过用溴化氰处理环化得到2-氨基苯并咪唑VI。用带有R2的酰卤酰化VI得到所需要的通式I产物。通过常规方法进一步修饰R取代基可以得到其它想得到的通式I产物。6-位上具有R4的通式I化合物可以类似地由相应于II的对硝基苯甲酸衍生物开始制备得到。
对于使用固相化学方法合成2-氨基苯并咪唑已经有过报道(J.Lee et al.，Tetrahedron Letters，2001，42，2635-2638)。如果需要的话，如下所述，可以使用如方案2所描述的固相化学方法来制备通式I化合物。如本领域所已知的，在如下所述的每一个步骤之后，都应该将反应釜排空同时使用例如DMF的溶剂清洗树脂，接着再用甲醇和二氯甲烷进行清洗。可以通过本领域已知的手段来监控每一个步骤的完成，例如水合茚三酮试验或者树脂小样的裂解以及通过LC-MS进行分析。
方案2
按照该方法，可以由适宜的带有氨基的树脂，例如Sieber酰胺树脂(VII)开始。使用例如1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)或者O-(1H-苯并噻唑-1-基)-N，N.N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)的偶联剂，在例如二异丙基乙基胺的适宜碱存在下，在例如DMF的适宜溶剂中，将被Fmoc保护的氨基酸(VIII)偶联至树脂上的胺，得到IX。通过使用在DMF中约为20％-50％的哌啶处理树脂，从而除去Fmoc保护基团。接着通过使用4-氟-3-硝基苯甲酸，在例如二异丙基乙基胺的适宜碱存在下，在例如DMSO的适宜溶剂中脱保护，得到X。然后使用与固相合成相同的偶联条件，例如在溴-三-吡咯烷基-磷存在下、在DMF中将R5R7NH与X发生反应，将带有R5和R7的胺偶联至X的羧酸，得到XI。
然后，使用适合于固相合成的条件，例如用1M-2M的SnCl2水溶液、在DMF中处理XI，将XI上的硝基还原，得到XII。在例如1∶2-1∶3的EtOH∶DMF的适宜溶剂中，使用约1 M的溴化氰溶液处理XII，得到与树脂相连接的2-胺基苯并咪唑XIII。在例如二异丙基乙基胺和二甲基胺基吡啶的适宜碱的存在下，在例如二氯甲烷的适宜溶剂中，使用R2C(O)Cl处理XIII，得到XIV。最后，在解离条件下，例如三氟乙酸在二氯甲烷中浓度为5％的溶液，将XIV进行处理，得到所需要的通式I产物(R3＝-R’C(O)NH2)或其前体，利用本领域常规方法可以对该前体进行进一步修饰。
                           合成实施例
实施例1.4-{5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-2-[(噻酚-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}丁酸乙酯的合成
Figure A0282700000401
向4-氟-3-硝基苯甲酸(6g，0.32mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入1-[3-(二甲基胺)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8g，0.42mmol)，接着再加入N-甲基环己基胺(4.2mL，0.32mmol)。在室温下搅拌该混合物6小时。依次用1N HCl(10mL)和饱和碳酸钠(10mL)冲洗所得到的溶液，用硫酸镁干燥有机层。蒸发除去溶剂，使用100％乙酸乙酯的气相色谱将所得到的油状物纯化，得到环己基-N-甲基-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺(6.0g，67％)，m.p.65-67℃。
将搅拌后的含有上述酰胺(2g，7.1mmol)、4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(2.4g，14.2mmol)、以及三乙胺(2.5mL，18.0mmol)的DMSO(25mL)溶液加热至80℃，持续8小时。将反应混合物倾入含有二氯甲烷(150mL)和水(150mL)的分离漏斗中。有机层用水(5×50mL)冲洗，硫酸镁干燥，将溶剂蒸发后得到4-[4-(N-环己基-N-甲基-氨基甲酰基)-2-硝基-苯基氨基]-丁酸乙酯(2.8g，100％)。
向装备有氮气线路和搅拌棒的反应瓶中充入10％的负载于活性碳(0.22g)上的钯和乙醇(5mL)。加入溶于乙醇(25mL)的上述酰胺(2.2g，5.6mmol)，接着加入甲酸铵(3.9g，61.8mmol)，在室温下搅拌该混合物32小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙醇冲洗，然后浓缩滤出液至体积为25mL。在接下来的步骤中直接使用该所得到的4-[2-氨基-4-(N-环己基-N-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-丁酸乙酯溶液。
向前面所获得的溶液中加入溴化氰(0.9g，8.4mmol)，然后将该得到的溶液在室温下搅拌24小时。蒸发除去溶剂，残余物在EtOAc(20mL)和饱和碳酸钠(10mL)之间分层。用水(10mL)冲洗有机层并用硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，使用5-50％甲醇/二氯甲烷的气相色谱将所得到的紫色油状物纯化，得到4-[2-氨基-5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-苯并咪唑-1-基]-丁酸乙酯(0.7g，32％)。
向搅拌后的上述酰胺苯并咪唑(0.7g，1.8mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入2-噻吩羰基氯化物(0.41mL，3.8mmol)。反应在6小时内完成。蒸发除去吡啶，使用1％甲醇/二氯甲烷的气相色谱将所得到的橙色固体物纯化，得到标题化合物(0.61g，67％)，m.p.82-84℃。
实施例2.4-{5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-2-[(噻酚-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}丁酸的合成
向搅拌后的溶于甲醇(10mL)和水(10mL)中的4-{5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-2-[(噻酚-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}丁酸乙酯(实施例1)(0.5g，1.0mmol)的溶液中，加入固体NaOH(0.12g，3mmol)。反应在4小时内完成。用1N HCl酸化该混合物，然后用CH2Cl2(20mL)稀释。有机层用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，残余物用10％甲醇/二氯甲烷的气相色谱纯化，得到标题化合物(0.43g，92％)，m.p.256-258℃。
实施例3.1-(3-氨基甲酰基-丙基)-2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸-N-环己基-N-甲基-酰胺的合成
Figure A0282700000422
向4-{5-(环己基-甲基-氨甲酰基)-2-[(噻酚-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}丁酸(实施例2)(0.05g，11mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-羟基苯并***水合物(0.02g，16mmol)，接着再加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.03g，16mmol)。搅拌混合物1小时，然后加入氢氧化铝(5mL)。继续搅拌48小时。该溶液用1M HCl中和，在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分层。有机层用饱和碳酸钠(10mL)和水(3×10mL)冲洗。蒸发除去溶剂，所得到的油状物用5％甲醇/二氯甲烷的气相色谱纯化，得到标题化合物(0.02g，40％)，m.p.112-115℃。
实施例4.1-(3-羟基-丙基)-2-(噻吩-2-羰基)氨基-1H-苯并咪唑-5-羧酸环己基-甲基-酰胺的合成
将搅拌后的(25mL)N-环己基-N-甲基-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺(实施例1)(1.5g，5.3mmol)和3-氨基-1-丙醇(0.82mL，10.7mmol)的DMSO溶液加热至80℃，持续8小时。反应混合物倾入含有二氯甲烷(100mL)和水(100mL)的分离漏斗中。用水(5×50mL)冲洗有机层，用硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到N-环己基-4-(3-羟基-丙基氨基)-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(1.9g，79％)。
向装备有氮气线路和搅拌棒的反应瓶中充入10％负载于活性碳(0.19g)上的钯和乙醇(5mL)。加入溶于乙醇(15mL)的上述酰胺(1.9g，5.7mmol)，接着加入甲酸铵(3.9g，62mmol)，在室温下搅拌该混合物7小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙醇冲洗，然后浓缩滤出液至体积为15mL。在接下来的步骤中直接使用该所得到的3-氨基-N-环己基-4-(3-羟基丙基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺溶液。
向前面所获得的溶液中加入溴化氰(0.9g，8.6mmol)，然后将该得到的溶液在室温下搅拌48小时。蒸发除去溶剂，残余物在EtOAc(20mL)和饱和碳酸钠(10mL)之间分层。用水(10mL)冲洗有机层并用硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，使用5-50％甲醇/二氯甲烷的气相色谱将所得到的紫色油状物纯化，得到2-氨基-1-(3-羟基丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸N-环己基-N-甲基-酰胺(0.7g，37％)。
向搅拌后的上述酰胺苯并咪唑(0.7g，2.1mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入2-噻吩羰基氯化物(0.68mL，6.4mmol)。反应在6小时内完成。蒸发除去吡啶，使用1％甲醇/二氯甲烷的气相色谱将所得到的橙色固体物纯化，得到噻吩-2-羧酸3-{5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}-丙基酯(0.50g，43％)，m.p.92-94℃。
向搅拌后的上述丙基酯(0.4g，0.72mmol)的甲醇(5mL)和水(5mL)的溶液中加入固体NaOH(0.12g，2.9mmol)。反应在6小时内完成。用1M HCl酸化该混合物，然后用EtOAc(10mL)稀释。有机层用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，残余物用5％甲醇/二氯甲烷的气相色谱纯化，得到标题化合物(0.09g，28％)，m.p.105-107℃。
实施例5.乙酸3-{5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}-丙基酯的合成
向1-(3-羟基-丙基)-2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸环己基-甲基-酰胺(实施例4)(0.07g，0.16mmol)的THF(10mL)溶液中加入无水醋酸(0.02mL，0.19mmol)，接着加入三乙胺(0.02mL，0.17mmol)，在室温下搅拌该混合物48小时。用1M HCl(10mL)冲洗所得到的溶液，有机层用硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，使用5％甲醇/二氯甲烷的气相色谱将所得到的油状物纯化，得到标题化合物(0.05g，65％)，m.p.74-76℃。
下面的实施例描述了使用固相化学手段来合成通式I的化合物。
实施例6：2-苯甲酰氨基-1-(氨基甲酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸环己基甲基-酰胺的合成
将Sieber酰胺树脂(100mg，0.52mmol/g，0.052mmol)加入至固相摇动器中。然后加入DMF(20mL)，在加入试剂之前树脂溶胀10分钟。分别加入TBTU(83mg，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(90mL，0.52mmol)，而后再加入Fmoc-beta-丙胺酸(81mg，0.26mmol)。然后在室温下摇动该容器持续24小时。容器排水后，用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)将树脂冲洗三次。此时的水合茚三酮试验为阴性表明反应已经完成。
在标准脱保护条件下除去Fmoc基团：向上述树脂中加入20mL 1∶1的DMF∶吡啶溶液。在室温下摇动混合物3小时，排水，再用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)冲洗三次。此时的水合茚三酮试验为阳性表明除去了Fmoc保护基团。
然后将上述树脂在DMSO(20mL)中溶胀10分钟。向该树脂中加入4-氟-3-硝基苯甲酸(48mg，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(90mL，0.52mmol)。然后在室温下摇动该容器持续24小时。容器排水后，树脂用DMF冲洗两次，用DMF∶H2O(1∶1)冲洗一次，用二氯甲烷(20mL每份)冲洗三次。此时的水合茚三酮试验为阴性表明反应已经完成。
然后将该树脂在DMF(20mL)中溶胀10分钟。向该溶胀后的树脂中加入溴代-三-吡咯烷基-膦六氟代磷酸酯(PyBroP)(121mg，0.26mmol)、二异丙基乙基胺(90mL，0.52mmol)、以及N-甲基环己基胺(34mL，0.26mmol)。然后在室温下摇动该容器持续24小时。容器排水后，树脂用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)冲洗三次。然后裂开树脂的一小整份并通过LC-MS分析以保证反应完成。
向该树脂中加入2.0M的SnCl2水合物的DMF(20mL)溶液。然后在室温下摇动该容器持续24小时。容器排水后，树脂用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)冲洗三次。然后裂开树脂的一小整份并通过LC-MS分析以保证反应完成。
向该树脂中加入1.0M的溶于1∶3的EtOH∶DMF(20mL)中的BrCN溶液。然后在室温下摇动该容器持续24小时。容器排水后，树脂用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)冲洗三次。然后裂解树脂的一小整份并通过LC-MS分析以保证反应完成。
然后将该树脂在二氯甲烷(20mL)中溶胀10分钟。向该溶胀后的树脂中加入4-二甲基氨基吡啶(31mg，0.26mmol)、二异丙基乙基胺(90mL，0.52mmol)、以及苯甲酰氯(30mL，0.26mmol)。然后在室温下摇动该容器持续6小时。容器排水后，树脂用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)冲洗三次。然后加入溶于二氯甲烷(20mL)的5％TFA的裂解溶液，室温下摇动3小时，然后收集溶液在真空中浓缩，得到为黄色油状物的产物。一般粗产物的纯度大于90％。通过使用由溶于二氯甲烷中的3％EtOH准备的TLC完成纯化，得到为白色固体的标题化合物。

Claims (18)

1.通式(I)的化合物：
其中：
R1为氢或烷基；
R2选自芳基和杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；
R3为任选被一个或多个Rb取代的支链化或未支链化的C1-10烷基链，
或者R3为下述基团：
-(CH2)n-L-R6，其中L选自直接键、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-以及-S(O)m-，其中m为0、1或2，并且所述基团任选被一个或多个Rb取代；
其中R6独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基C0-5烷基、芳氧基C0-5烷基、杂芳基C0-5烷基、环烷基C0-5烷基、杂环基C0-5烷基以及氨基，所述氨基任选被酰基、烷基、烷氧基羰基、环烷基C0-5烷基、芳基C0-5烷基、杂芳基C0-5烷基或者杂环基C0-5烷基单取代或二取代；
n为1-10；
R4为下述基团：
Figure A028270000002C2
其中，R4以共价键连接在通式(I)所指示的5-或6-位上；
R5选自芳基C0-5烷基、烷基、杂芳基C0-5烷基、环烷基C0-5烷基以及杂环基C0-5烷基，每个R5任选被一个或多个Rc取代；
R7为氢、烯基或烷基；
或者R5和R7与它们所连接的氮原子一起形成：4-7元的单环或8-14元的双环，其中每个单环或双环任选含有附加的1-3个选自N、O和S的杂原子，并且每个环为芳香性或非芳香性的，其中每个单环或双环任选被一个或多个Rc取代；
每个Ra、Rb或Rc独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羧基、酰胺基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈基以及氨基，其任选被烷基、酰基或烷氧基羰基单取代或二取代，其中如果可能，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任选被卤代；以及
Xa和Xb为氧或硫；
或其药学上可接受的盐、酯、异构体或互变异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1为氢；
R2选自苯基、萘基、以及选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基以及吲唑基的杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；
R3为任选被一个或多个Rb取代的支链化或未支链化的C1-10烷基链，
或者R3为下述基团：
-(CH2)n-L-R6，其中L选自直接键、-O-C(O)-、-C(O)-以及-S(O)m-，其中m为0、1或2，并且所述基团任选被一个或多个Rb取代；
其中R6独立地选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、杂芳基C0-5烷基、C3-7环烷基C0-5烷基、杂环基C0-5烷基以及氨基，所述氨基任选被C1-5酰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、芳基C0-5烷基、杂芳基C0-5烷基或者杂环基C0-5烷基单取代或二取代；其中本段的每个所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基以及吡喃基，并且其中本段的每个所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环戊基、哌啶基以及哌嗪基；
R5选自苯基，萘基，苄基，苯乙基，C1-5烷基，杂芳基C0-5烷基其中杂芳基选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基以及吡喃基，C3-7环烷基C0-5烷基以及杂环基C0-5烷基其中杂环基选自吖丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、哌啶基以及哌嗪基，每个R5任选被一个或多个Rc取代；
每个Ra、Rb或Rc独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8环烷基、苯基、苄基、苯氧基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰氨基、C1-5磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-5烷基磺酰基、羧基、酰胺基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈基以及氨基，其任选被C1-5烷基、C1-5酰基或C1-5烷氧基羰基单取代或二取代，其中如果可能，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任选被卤代；
R7为C3-10烯基或C1-5烷基；
以及
Xa和Xb为氧。
3.根据权利要求2的化合物，其中
R2选自苯基、萘基、以及选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、喹喔啉基以及苯并噻吩基的杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；
R6独立地选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、苄基、苯乙基、杂芳基C0-5烷基、杂环基C0-5烷基、C3-7环烷基以及氨基，所述氨基任选被C1-5酰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、芳基C0-5烷基或者杂芳基C0-5烷基单取代或二取代；其中本段的每个所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基以及咪唑基；
n为1-6；
R5选自苯基，萘基，苄基，苯乙基，C1-5烷基，杂芳基C0-5烷基其中本段的杂芳基选自噻吩基、呋喃基、咪唑基以及吡啶基，C3-7环烷基C0-5烷基以及杂环基C0-5烷基其中杂环基选自吖丙啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基以及哌嗪基，每个R5任选被一个或多个Rc取代；
以及
R7为丙烯基或C1-3烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中
R2选自苯基以及选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基以及吡啶基的杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；
R3为：
-(CH2)n-C(O)-R6或者
-(CH2)n-R6；
其中R6独立地选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、噻吩基C0-5烷基、C3-7环烷基以及氨基，所述氨基任选被C1-5烷基或者C1-5烷氧基羰基单取代或二取代；
R5选自苯基、苄基、苯乙基以及C3-7环烷基C0-5烷基，每个任选被一个或多个Rc取代；
每个Ra、Rb或Rc独立地选自C1-5烷基，C3-8环烷基，苯基，C1-5烷氧基，氨基，其任选被C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、酰胺基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基以及腈基单取代或二取代，其中如果可能，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任选被卤代；
并且R7为C1-3烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中
R2选自苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基以及吡啶基，每个任选被一个或多个Ra取代；
R5选自苯基和环己基，每个任选被一个或多个Rc取代；
以及
n为2-5。
6.根据权利要求5的化合物，其中
R2选自苯基、噻吩-2-基、异噁唑-5-基以及吡啶-3-基，每个任选被一个或多个Ra取代；
R6独立地选自羟基、甲基、乙基、C1-3烷氧基、苯基、噻吩基C0-5烷基、C3-7环烷基以及氨基，所述氨基任选被C1-5烷基或者C1-5烷氧基羰基单取代或二取代；
以及
每个Ra、Rb或Rc独立地选自C1-3烷氧基、氨基，其任选被C1-3烷基、酰胺基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基以及腈基单取代或二取代。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4以共价键连接在通式(I)所指示的5-位上。
8.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4以共价键连接在通式(I)所指示的6-位上。
9.选自下述的化合物：
Figure A028270000007C1
和
Figure A028270000007C2
或者其药学上可接受的盐、酯、同分异构体或互变异构体。
10.选自下述的化合物：
Figure A028270000008C1
Figure A028270000009C1
Figure A028270000012C1
Figure A028270000014C2
和
Figure A028270000014C3
或者其药学上可接受的盐、酯、同分异构体或互变异构体。
11.药物组合物，含有药物有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或辅剂。
12.治疗免疫疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.治疗变应性疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.治疗下列疾病的方法，所述疾病选自慢性炎症、接触性皮炎、牛皮癣、风湿性关节炎、多发性硬化、1型糖尿病、炎性肠道疾病、林-巴综合症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、结膜炎、皮炎以及过敏性鼻炎，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.向有需要的个体施用疫苗的方法，所述方法包括联合施用疫苗与药学上有效量的权利要求1的化合物。
18.制备下述通式(I)化合物的方法，其中R2、R3、R5以及R7如权利要求1中所定义，所述方法包括：
Figure A028270000015C1
将硝基苯甲酸(II)，其中X为离去基团，与带有R5和R7的胺在偶联剂存在下，在适宜的溶剂中反应，得到化合物III；
将化合物III与带有R3的胺，在适宜碱的存在下，在适宜的溶剂中反应，得到IV；
在氢气氛下或者在存在氢源的条件下，在适宜的溶剂中使用适宜的催化剂通过催化氢化还原IV的硝基；
在适宜溶剂中，通过用溴化氰处理将化合物V环化，得到2-氨基苯并咪唑VI，然后用带有R2的酰卤酰化VI，得到所需要的通式I产物，再分离该产物。
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