CN1583736A - 洛伐他汀的提取精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到用树脂从培养土曲霉产生的富含洛伐他汀的发酵液中提取并纯化洛伐他汀的方法，其中包括以下步骤：(1)将发酵液碱化，使洛伐他汀酸成盐并由孢内释放到孢外过滤；(2)用树脂对滤液中的洛伐他汀进行吸附提取；(3)浓缩环化结晶；(4)结晶液离心、洗涤、干燥；(5)粗品重结晶。在本发明的方法中，只需要使用少量的溶媒就可以得到合格的洛伐他汀成品，且整个工艺过程操作简单，收率高，既经济又便于实施。
Description
技术领域：
本发明涉及从培养土曲霉产生的富含洛伐他汀的发酵液中提取并纯化洛伐他汀的新方法。
背景技术：
专利WO9720834阐述了将发酵液用NaOH调至碱性，然后用甲苯和乙醇的混合溶剂在搅拌的情况下萃取。萃取液洗后加入甲苯和珍珠岩，并用硝酸酸化，搅拌后加入氯仿，压缩过滤后，再加入氯仿加热使环化完全。浓缩结晶后粗品再进行重结晶。在此方法中存在着缺点：使用溶媒太多，且使用混合溶媒，这就给溶媒回收带来一定难度。同时给环保带来很大的压力。萃取时乳化严重，给分离带来一定的问题，同时由于使用了多种溶媒而使操作变得复杂，对设备的要求提高。
为了改善这些矛盾，专利WO0063411又阐述了一种新的方法：发酵液用NaOH调至碱性，在低温下搅拌，用离心机将菌渣和碱化的萃取液分离，收集滤液，菌渣进一步萃取。将菌渣加入一定量的水并调至碱性，搅拌，再次用离心机分离，收集滤液，菌渣丢弃。收集的滤液用硫酸调至酸性，并加入丁酯和正辛烷的混合有机溶剂萃取，离心分离。有机相真空浓缩，并加入乙酸促进环化，浓缩液冷却到低温下结晶24小时。在此发明中，调酸耗用的酸量大，水相排放时需用大量的碱中和，给环保带来压力，且原材料成本提高。碱性条件下的萃取收率低，这就给整个的提取精制收率带来直接的影响。同时，萃取时乳化严重，需加入破乳化剂破乳，这给后面的精制过程带来了一定的难度。又由于使用混合溶媒，给溶媒回收带来困难，同时给环保带来较大的压力。
美国专利No.2003215932阐述了将发酵液用硫酸调至酸性并加热，在高温下搅拌24小时，环化率达到90％。然后对发酵液进行过滤，菌渣用甲苯萃取，萃取液用碳酸氢钠溶液和无盐水洗涤，洗后的萃取液真空浓缩，冷却至低温并搅拌一小时后离心，并用冷甲苯洗涤。然而在此发明中，甲苯用量太大，给分离带来一定的困难。菌渣中混有甲苯，给后处理带来了很大的问题。同时由于甲苯的巨毒性，给环境带来很大压力，且对生产线上的员工的身体健康带来很大的威胁，在大规模生产时对设备要求太高，不利于推向生产。
更进一步的，在美国专利No.5712130中提出：发酵液用盐酸调至酸性，冷却后加入丁酯，萃取一定时间，水相和菌渣丢弃不用，有机相做进一步处理。有机相在真空浓缩，再冷却至低温结晶。离心干燥后得到粗品。不幸的是，此方法还是存在一些缺点：萃取收率低，需多次萃取，溶煤用量太大。菌渣含有大量溶媒，需处理后才能排放，后处理费用高，得到的产品纯度低。
发明内容：
本发明的目的是提供一种提取纯化洛伐他汀的方法，在减少溶煤用量的同时提高收率，同时使整个操作过程简单，易于控制，既经济又便于实施。
本发明的目的是以如下步骤实现的：(1)将发酵液碱化，使洛伐他汀酸成盐并由孢内释放到孢外过滤；(2)用树脂对滤液中的洛伐他汀进行吸附解吸；(3)浓缩环化结晶；(4)结晶液离心、洗涤、干燥；(5)粗品重结晶。
在发酵液碱化过程中，将发酵液用NaOH碱化至PH10～12，搅拌1小时，使洛伐他汀成盐并由孢内释放到孢外，然后过滤，收集滤液至滤液单位低于200u/ml时停止。
过滤可以采用传统的板框式过滤，也可以采用比较先进的膜过滤技术，优选设备占地面积小、劳动强度小、收率高、滤液质量好的陶瓷膜过滤技术。
用于吸附的树脂可以是阳离子交换树脂、阴离子交换树脂或大孔吸附树脂。
大孔吸附树脂包括酸性大孔树脂、碱性大孔树脂、中性大孔树脂。
树脂吸附时废液流出速度为每分钟流出的量占树脂用量体积的1/30～1/50，流出废液单位不超过50u/ml，吸附完后的树脂用解吸剂并加入1‰～2‰体积的工业液碱解吸，解吸液流出速度为每分钟流出的量占树脂用量的1/50～1/100。
解吸过程中的解吸剂是乙醇、丙酮、乙酸乙酯、丁酯、甲苯、氯仿、四氢呋喃或者是它们的混合体，或者是它们的水溶液。解吸剂优选乙醇和丙酮。为了节省解吸剂，可以适当的加入一定比例的水，比例可以从5％-50％。可以选用75％～85％的乙醇。
收集的解吸液在40～50℃，其真空度为0.1Mpa的条件下浓缩，浓缩后的体积为解吸液体积的1/8～1/15，浓缩液再加入解吸液体积的1/20～1/10体积的丁酯、甲苯或乙酸乙酯中的一种萃取，萃取液再在110℃～115℃条件下环化，环化率达97％时可停止，环化液在60℃～70℃、真空度为0.1Mpa条件下浓缩至环化液体积的1/10～1/15，然后在-5℃～10℃下冷却结晶半小时至一小时。
环化剂为丁酯、乙酯、苯、甲苯、乙醇中的一种。
离心、洗涤、干燥过程可选用三合一设备进行，洗涤时用预冷好的-5℃～10℃的丁酯、甲苯或乙酸乙酯中的一种，用量为结晶液的1/10～1/8，干燥时温度为50℃～60℃，真空度为0.09～0.1Mpa，时间为4～6小时。
粗品重结晶用乙酸乙酯、丁酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈中的一种或者它们的混合物。
重结晶浓度在0.1～0.5g/毫升溶剂，温度为60℃～70℃，用时加入活性炭，活性炭加量为粗品重量的2％～5％。
该方法与现有的提取精制技术相比较，本发明采用了树脂吸附解吸这个过程，从而可以将单位损失降到最低；同时由于使用了吸附解吸这个步骤，溶媒的用量大幅度降低。在这个过程中，由于树脂的高度选择性，滤液中的杂质可以较好的去除，这给后面的精制过程也大大减轻了压力。在本发明中所用的酸和碱基本相等，可以自行中和后排放，有利于减少环保压力。用本方法制备的洛伐他汀纯度在99％以上，总的杂质含量＜0.6％，一般0.3％左右，最大单个杂质＜0.2％，一般0.1％左右，提取精制用原材料成本40元/kg以下，适于连续化生产。
具体实施方式：
实施例1
发酵液10L，单位7653u/ml，用2mol/l的NaOH调至PH10，过滤，在过滤的过程中不断加入碱水，滤液单位低于200u/ml时停止过滤，收集滤液，滤液用树脂进行吸附，吸附后用乙醇进行解吸。解吸液真空浓缩，加入3.0L丁酯，用0.2M的盐酸酸化，搅拌5分钟后静止30分钟，去掉水相，丁酯相升温环化，环化率达到97％以上时停止环化。丁酯继续真空浓缩，至体积约400ml时降温至在-5℃～10℃结晶，保温2小时，离心干燥得到粗品70g。
粗品按洛伐他汀粗品∶乙醇＝1∶8g/ml的比例进行重结晶，同时按0.5％的重量比例加入活性炭脱色，升温溶解后过滤，滤液缓慢降温至在-5℃～10℃，离心干燥得到精品56g。精品含量99.5％以上，杂质0.6％以下。
实施例2
发酵液10L，单位6742u/ml，用2mol/l的NaOH调至PH10，过滤，在过滤的过程中不断加入碱水，滤液单位低于200u/ml时停止过滤，收集滤液，滤液用树脂进行吸附，吸附后用乙醇进行解吸，解吸液真空浓缩，加入2.5L丁酯，用0.1M的盐酸酸化，搅拌5分钟后静止30分钟，去掉水相，丁酯相升温环化，环化率达到97％以上时停止环化。丁酯继续真空浓缩，至体积约350ml时降温至10℃以下结晶，保温2小时，离心干燥得到粗品62g。
重结晶步骤同实例1，得到的精品47g，含量99.5％以上，杂质0.6％以下。
Claims (10)
1、一种洛伐他汀的提取精制方法，包括以下步骤：(1)将发酵液碱化，使洛伐他汀酸成盐并由孢内释放到孢外过滤；(2)用树脂对滤液中的洛伐他汀进行吸附解吸；(3)浓缩环化结晶；(4)结晶液离心、洗涤、干燥；(5)粗品重结晶。
2、根据权利要求1所述的洛伐他汀的提取精制方法，其特征在于：在将发酵液碱化过程中，用NaOH调至PH10～12，收集滤液至滤液单位低于200u/ml时停止。
3、根据权利要求1所述的洛伐他汀的提取精制方法，其特征在于：用于吸附的树脂是阳离子交换树脂、阴离子交换树脂或大孔吸附树脂。
4、根据权利要求3所述的洛伐他汀的提取精制方法，其特征在于：大孔吸附树脂包括酸性大孔树脂、碱性大孔树脂、中性大孔树脂。
5、根据权利要求1所述的洛伐他汀的提取精制方法，其特征在于：树脂吸附时废液流出速度为每分钟流出的量占树脂用量体积的1/30～1/50，流出废液单位不超过50u/ml，吸附完后的树脂用解吸剂并加入1‰～2‰体积的工业液碱解吸，解吸液流出速度为每分钟流出的量占树脂用量的1/50～1/100。
6、根据权利要求1所述的洛伐他汀的提取精制方法，其特征在于：解吸过程中的解吸剂是乙醇、丙酮、乙酸乙酯、丁酯、甲苯、氯仿、四氢呋喃或者是它们的混合体，或者是它们的水溶液。
7、根据权利要求6所述的洛伐他汀的提取精制方法，其特征在于：解吸剂为75％～85％的乙醇。
8、根据权利要求1所述的洛伐他汀的提取精制方法，其特征在于：收集的解吸液在40～50℃，真空度为0.1Mpa的条件下浓缩，浓缩后的体积为解吸液体积的1/8～1/15，浓缩液再加入解吸液体积的1/20～1/10体积的丁酯、甲苯或乙酸乙酯中的一种萃取，萃取液再在110℃～115℃条件下环化，环化率达97％时停止，环化液在60℃～70℃、真空度为0.1Mpa条件下浓缩至环化液体积的1/10～1/15，然后在-5℃～10℃下冷却结晶半小时至一小时。
9、根据权利要求1所述的洛伐他汀的提取精制方法，其特征在于：在对结晶液进行离心、洗涤、干燥时，洗涤时用预冷好的在-5℃～10℃的丁酯、甲苯或乙酸乙酯中的一种，用量为结晶液的1/10～1/8，干燥时温度为50℃～60℃，真空度为0.09～0.1Mpa，时间为4～6小时。
10、根据权利要求1所述的洛伐他汀的提取精制方法，其特征在于：粗品重结晶浓度在0.1～0.5g/毫升溶剂，温度为60℃～70℃，用时加入活性炭，活性炭加量为粗品重量的2％～5％。
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