CN1556800A - 西酞普兰的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了制备已知的抗抑郁药西酞普兰的新方法。

Description

西酞普兰的制备方法

本发明提供了制备高产率且符合药物应用所要求的质量标准的西酞普兰或其盐的方法。

发明背景

西酞普兰是在美国和欧洲均广泛使用的抗抑郁药。其作用模式和活性在很多出版物中述及。活性成分是HBr盐或草酸盐，优选HBr盐。西酞普兰具有以下结构：

一些制备西酞普兰的方法已在文献中述及(参见Drugs of Future，25(6)：620，(2000))。西酞普兰首次公开于德国专利2657271中，其是现已到期的美国专利4136193的德文同族专利。在这篇专利中，5-溴苯并[c]呋喃酮(phthalide)(5-BP)经五步反应系列被转化为西酞普兰。这条制备西酞普兰的路线可用图1描述，它构成了一些专利和专利申请的基础。

重复美国专利4136193所述方法制备符合药物应用所要求质量标准的西酞普兰的尝试是不成功的。据称药用质量的西酞普兰的质量标准极其严格，要求物质的纯度超过99.7％。近来，Lundbeck在WO01/45483 A2(见第2页，26行)中描述了按照德国专利2657013、美国专利4136193及PCT国际公开WO00/11926和WO00/13648所述方法制备所需纯度的西酞普兰中存在的困难。

以下是美国专利4136193所述方法的详细描述。据称美国专利4136193所述的实验方法用于4-氯苯基类似物，但其中也指出该方法也适用于4-氟苯基衍生物。如图1所示，美国专利4136193所述的方法包括自5-溴苯并[c]呋喃酮到西酞普兰的五步转化。

在第一步中，使式I化合物(“5-BP”)与对氟苯基卤化镁反应；在第二步中，分离式II的中间体并使之与N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应，得到式III的二醇(溴代二醇，“Br-Diol”)。格氏反应在常规溶剂如***和THF中进行。遗憾的是：该处理过程非常复杂且涉及过量使用可燃液体，即***。处理过程包括以下步骤：

·用冰水使反应混合物中止反应；

·加入饱和氯化铵水溶液；

·用***萃取混合物；

·然后用20％的乙酸水溶液萃取醚相；

·用10N的氢氧化钠水溶液使酸相呈碱性；

·用***萃取水相(两次)；

·将合并的醚性萃取液用无水K₂CO₃干燥；

·用活性炭处理醚萃取液；和

·真空下蒸发溶剂，得到Br-Diol，为油状物。

上述处理过程非常费力，不适合于大规模生产。再者，其涉及过量使用可燃溶剂如***，且涉及多个单元操作，从而降低了生产率。另外，应注意到Br-Diol以游离胺的形式分离且为油状物。Br-Diol的物理特征很重要。由于Br-Diol是油状物，其不能以结晶固体的形式分离，因此其不能通过如结晶/重结晶的技术纯化。经结晶或类似技术对该油进行的纯化没有述及。据信这是美国专利4136193所述方法未能提供具有药物应用所要求的质量即纯度的西酞普兰的一个主要原因。此外，为了满足西酞普兰的严格标准，在这一步建立纯度是至关重要的。

在第三步中，用60％磷酸水溶液使Br-Diol发生闭环反应。在典型的反应中，将5-溴苯并[c]呋喃酮与过量的(30当量)60％磷酸水溶液加热3小时，然后用饱和氨水中和。而后，所得混合物用***萃取，醚萃取液用无水碳酸钾干燥。然后用活性炭处理醚萃取液并在减压条件下除去溶剂，得到式IV的化合物(“5-Br”)。

如上所述，步骤三使用了大量过量的60％磷酸水溶液。这是非常麻烦的，因为反应结束时必须用氨水中和过量的磷酸。中和作用是剧烈放热的过程，因此热处理成为大规模生产该物质时的主要问题。此外，使用如此大量过量的磷酸可增加大规模生产的成本，因为使用了过量的试剂、更长的周期及反应容量降低。另外，从安全的角度考虑，大规模生产有机化合物时不鼓励使用可燃溶剂如***。

在第四步中，使5-Br与氰化亚铜在DMF中反应，经处理后得到西酞普兰。美国专利4136193中所述方法的反应条件及处理过程如下：

·使5-Br与CuCN在DMF中于回流下反应4小时；

·将反应混合物冷却至55℃，并于乙二胺水溶液中中止反应；

·分离油层，水层用苯萃取；

·合并有机相，用10％***水溶液洗涤；

·将有机相层干燥，用活性炭处理并真空浓缩，得到油状物；

·将油状物溶于醚中并用乙酸水溶液萃取；

·乙酸层用10N的氢氧化钠水溶液碱化并用醚萃取；和

·将醚性萃取液用K₂CO₃干燥、用活性炭处理并除去溶剂，得到西酞普兰。

遗憾的是，步骤四存在若干问题。第一，4小时内反应还未完全，事实上，4小时后的转化率小于10％。除去未反应的5-Br很困难，且常规的纯化技术如萃取、结晶等不起作用。当使反应继续进行以获得更高的转化率时，可观察到多种未知副产物的生成。简而言之，美国专利4136193所述的方法不能提供质量可接受的西酞普兰。而且，处理过程非常费力，且涉及使用不合乎要求的溶剂如苯和***。

在美国专利4136193所述方法的第五步和最后一步中，通过常规方法将西酞普兰转化为西酞普兰·HBr或草酸盐——方法中未述及该转化过程。

美国专利4650884描述了另一条合成西酞普兰的路线。该方法基于5-氰基苯并[c]呋喃酮(“5-CN”)。在该方法中，使5-CN与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应，得到相应的羟基中间体，然后用硫酸使之脱水，得到西酞普兰。

尽管已描述了数种西酞普兰的制备方法，但本领域仍然需要其它可以以高收率制备、符合药物应用所要求的质量标准且不具有现已到期的美国专利4136193所公开的现有技术方法的局限性。非常令人惊讶的是，本发明可满足这些以及其它需要。

发明概述

本发明提供了制备西酞普兰以及具体而言西酞普兰·HBr的新方法。采用本发明的方法，可以容易地制备高收率的西酞普兰·HBr、符合药物应用所要求的质量标准(即纯度大于99.7％)且不具有现有技术方法的局限性。

以下详细描述将使本发明的其它特点、目标和优点及其优选实施方案更为明显。

附图简介

图1图示了用于制备西酞普兰的现有技术方法。该方法最早公开于现已到期的美国专利4136193。

图2图示了根据本发明的一个方面的方法，其可用于制备高收率且符合用于药物应用所要求的质量标准的西酞普兰。

图3图示了待纯化的进料组成的实例。

图4图示了萃取液即回收萃取液中所含有的产物不含任何可检测量的5-Br。

图5图示了回收的残余液。

发明详述及优选实施方案

本发明提供了制备西酞普兰以及具体而言西酞普兰·HBr的方法。图2图示了本发明的制备西酞普兰·HBr的示例方法。

如图1所示，本发明提供了可以以结晶固体形式分离的式III化合物的盐，以及新的简化的制备这种盐的方法。由于能够分离式III化合物的盐，因此可在此步通过除去杂质而控制纯度，否则所述杂质将存在于整个过程中，从而不可能制备高质量的西酞普兰。

由此，在一个实施方案中，本发明提供了具有以下结构的式III化合物的结晶盐：

在一个优选的实施方案中，结晶盐是酸式盐。适宜的酸式盐包括但不限于HCl盐、HBr盐、H₂SO₄盐、H₃PO₄盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐。在一个优选的实施方案中，结晶盐为具有以下结构的HCl盐：

另一方面，本发明提供了制备式III化合物的盐的方法，该方法包括：

(a)使具有以下结构的式I化合物，

与4-氟苯基溴化镁接触，生成具有以下结构的式II中间体；

(b)使式II的中间体与二甲基氨基丙基氯化镁在有机溶剂中接触，形成反应混合物；和(c)用酸使反应混合物中止反应，生成包含式III化合物的盐的产物混合物。

在上述方法的一个实施方案中，结晶盐是酸式盐。适宜的酸式盐包括但不限于HCl盐、HBr盐、H₂SO₄盐、H₃PO₄盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐。在一个优选的实施方案中，结晶盐为具有以下结构的HCl盐：

关于该具体的实施方案，已令人惊奇地发现：随着用于分离式III化合物的HCl盐的分离和重结晶方法不同，可以得到不同的晶型。例如从THF/甲苯/HCl水溶液的混合物分离得到的式III化合物的粗制HCl盐具有一种熔点，而由丁醇重结晶的式III化合物的粗制HCl盐具有另外的熔点。

由此，在一个实施方案中，步骤(c)中所使用的酸选自HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、富马酸和柠檬酸。而且，在优选的实施方案中，所述酸是HCl水溶液。

在一个实施方案中，步骤(b)中所使用的溶剂是有机溶剂。适宜的有机溶剂包括但不限于***、叔丁基甲基醚、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯及其混合物。在一个优选的实施方案中，步骤(b)中使用的有机溶剂是THF和甲苯的混合物。

在一个优选的实施方案中，上述方法还包括：(d)从产物混合物中分离式III化合物的盐。在一个实施方案中，步骤(d)包括：(i)过滤产物混合物以得到式III化合物的盐。在另一个实施方案中，步骤(d)还包括：(ii)用水和甲苯洗涤式III化合物的盐。在另一个实施方案中，步骤(d)还包括：(iii)对式III化合物的盐进行重结晶，所用溶剂选自1-丁醇、2-丁醇和水。在一个优选的实施方案中，式III化合物的盐用2-丁醇重结晶。

另一方面，本发明提供了制备具有以下结构的式IV化合物的方法，

该方法包括：(a)使具有以下结构的式III化合物的盐与约2至约10当量的磷酸接触，形成反应混合物；

(b)向所述反应混合物中加入有机溶剂；和(c)用碱使所述反应混合物中止反应，生成包含所述式IV化合物的产物混合物。

关于该方法，专利文献(例如美国专利4136193)教导了需要过量的60％(约30当量)的磷酸以使环闭合。然而现已令人惊讶地发现：用明显较少当量(例如约2至约10当量)的磷酸可实现环的闭合。这个发现可以使产物纯度更高且还具有很多其它优点。例如，与美国专利4136193所公开的制备西酞普兰的方法相关的一个问题是用氨水中和过量的磷酸。如所预期，该反应放热明显且需要很长时间以中和反应混合物。长时间中和意味着周期更长，也就意味着较低的产率。由于使用了较少当量的磷酸且减少了中和过量磷酸所需的氨的量，所以总投料量高于正常投料量约20％。由此，本发明的方法可提供更纯的产物，更适合于大规模生产且产率更高。

在一个实施方案中，式III化合物的盐是HCl盐。在另一个实施方案中，磷酸为约20％至约60％的磷酸。在一个优选的实施方案中，式III化合物与约6至约9当量的20％磷酸接触。在另一个优选的实施方案中，式III化合物与约9当量的20％磷酸接触。对于本领域技术人员而言，可使用其它酸代替磷酸是显而易见的。适宜的酸包括但不限于HCl、HBr、硫酸、三氟乙酸和甲磺酸等。

在另一个实施方案中，步骤(b)中的有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、***、叔丁基甲基醚、二噁烷及其混合物。在一个优选的实施方案中，步骤(b)中的有机溶剂是甲苯。

在另一个实施方案中，所述碱选自氢氧化铵、氢氧化钠和氢氧化钾。在一个优选的实施方案中，所述碱是氢氧化铵水溶液。

在一个优选的实施方案中，上述方法还包括：(c)从产物混合物中分离式IV化合物。在一个实施方案中，步骤(c)包括：(i)分离有机相和水相；(ii)用甲苯对水相进行再萃取；(iii)合并各有机相以形成合并的有机相，并用水洗涤合并的有机相；和(iv)蒸馏洗过的有机相，得到式IV化合物。

在一个优选的实施方案中，上述方法在约80℃±10℃的温度下进行。

另一方面，本发明提供了制备具有以下结构的式V化合物的方法：

该方法包括：(a)使具有以下结构的式IV化合物与氰化亚铜和***的混合物接触，形成反应混合物；

(b)加热反应混合物直至反应完成；和(c)使反应混合物中止反应，生成含有式V化合物的产物混合物。已发现对于实施该方法而言，氰化剂混合物的效果非常好。

在一个实施方案中，式IV化合物处于第一种有机溶剂中。适宜的第一种有机溶剂包括但不限于甲苯、苯、二甲苯、***、叔丁基甲基醚、二噁烷及其混合物。在一个优选的实施方案中，第一种有机溶剂是甲苯。在另一个实施方案中，氰化亚铜与***的混合物处于第二种有机溶剂中。适宜的第二种有机溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、喹啉、可力丁(collidine)、二甲苯、二甲基砜、六甲基磷酰胺和三氟甲基氯苯。在一个优选的实施方案中，第二种有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。

对本领域技术人员而言，显然可以改变氰化亚铜与***的混合物中氰化亚酮与***的比例。在一个优选的实施方案中，氰化亚铜与***的混合物中氰化亚酮与***的比例为约2.5∶1.0至约1∶2.5。在一个优选的实施方案中，氰化亚铜与***的混合物中氰化亚酮与***的比例为约0.50∶1.0至约2.5∶1。在另一个优选的实施方案中，氰化亚铜与***的混合物中氰化亚酮与***的比例为约0.75∶1.0至约1.0∶1.0。对本领域技术人员而言，在上述本发明的方法中，显然可以使用其它氰化试剂混合物(例如KCN:CuCN或金属-CN:CuCN的复合物)。

在一个实施方案中，在步骤(b)之前将第一种有机溶剂自反应混合物中除去。在另一个实施方案中，选用***水溶液和***水溶液之一以使反应混合物中止反应。在一个优选的实施方案中，用10％的***水溶液使反应混合物中止反应。

在一个优选的实施方案中，上述方法还包括：(d)从产物混合物中分离式V化合物。在一个实施方案中，步骤(d)包括：(i)向反应混合物中加入乙二胺和第一种有机溶剂并分离有机相和水相；(ii)用第一种有机溶剂对水相进行再萃取；(iii)合并各有机相以形成合并的有机相并用酸对合并的有机相进行反萃取，得到酸萃取液；(iv)用碱中和酸萃取液至pH约8.5至约11，形成中和的萃取液；(v)用第二种有机溶剂萃取中和的萃取液，得到第二种有机溶剂萃取液；(vi)用炭处理第二种有机溶剂萃取液并除去第二种有机溶剂，生成式V化合物。

在步骤(d)的优选实施方案中，第一种和第二种有机溶剂独立地选自甲苯、苯、二甲苯、***、叔丁基甲基醚、二噁烷及其混合物。在另一个优选的实施方案中，第一种和第二种有机溶剂均为甲苯。

在一个实施方案中，步骤(iii)中的酸选自HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、三氟乙酸和乙酸。在一个优选的实施方案中，步骤(iii)中的酸为20％的乙酸水溶液。在一个实施方案中，步骤(iv)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠。在一个优选的实施方案中，步骤(iv)中的碱为氢氧化钠。在一个实施方案中，步骤(iv)中的酸萃取液用碱中和至pH约9至约10。

另一方面，上述方法还包括使用具有固定相和流动相的模拟流动床(SMB)色谱法对式V化合物进行纯化。已发现SMB色谱法惊人地适用于除去反应混合物中出现的非极性杂质。在一个实施方案中，固定相为反相硅胶且流动相为有机溶剂/水的混合物。C₁₈-衍生化的硅胶是适宜的反相硅胶的实例。通常，流动相的pH为约1.5至约4.0、更优选约2.5。流动相的pH可通过例如加入0.1％至2％的三氟乙酸维持。在一个优选的实施方案中，流动相中的有机溶剂为甲醇。在另一个优选的实施方案中，流动相中的有机溶剂为乙醇，在另一个优选的实施方案中，流动相中的有机溶剂为乙腈。

在另一个实施方案中，固定相为正相硅胶且流动相为有机溶剂混合物。在一个实施方案中，有机溶剂混合物为醇、烃及有机碱的混合物。适宜的醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。适宜的烃包括但不限于庚烷、正庚烷、己烷、异己烷、甲苯、环己烷、苯及其组合。适宜的有机碱包括但不限于三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺和二乙基异丙基胺。在一个优选的实施方案中，有机碱在有机溶剂混合物中的含量为约0.05％至约5％，更优选约0.1％至约0.5％且甚至更优选约0.2％至约0.4％。在一个优选的实施方案中，有机溶剂混合物为乙醇、庚烷和三乙胺的混合物。

在另一个实施方案中，固定相为手性相硅胶且流动相为有机溶剂混合物。适宜的手性相硅胶固定相包括但不限于CHIRALPAK^AD^TM；CHIRALPAK^AS^TM；CHIRALCEL^OD^TM；以及CHIRALCEL^OJ^TM，所有这些均可自Daicel、通过其分支机构“手性技术公司”(ChrialTechnologies Inc.)购得。在一个实施方案中，有机溶剂混合物是醇(可以用例如烃如正庚烷进行改性或者不改性)、烃和有机碱的混合物。适宜的醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。适宜的烃包括但不限于庚烷、正庚烷、己烷、异己烷、甲苯、环己烷、苯及其组合。适宜的有机碱包括但不限于三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺和二乙基异丙基胺。在一个优选的实施方案中，有机碱在有机溶剂混合物中的含量为约0.05％至约5％、更优选约0.1％至约0.5％且甚至更优选约0.2％至约0.4％。在一个优选的实施方案中，有机溶剂混合物为乙醇、庚烷和三乙胺的混合物。

在另一个实施方案中，使用具有固定相和流动相的单柱柱层析(singlecolumn chromatography)进一步对式V化合物进行纯化。已发现单柱柱层析惊人地适用于除去反应混合物中存在的任何非极性杂质。适宜的固定相和流动相类似与上述针对SMB色谱法所描述的那些固定相和流动相。

另一方面，本发明提供了制备具有以下结构的式VI化合物的方法，

该方法包括：(a)使具有以下结构的式V化合物溶解于有机溶剂中，形成反应混合物；

和(b)使反应混合物与HBr接触，生成包含式VI化合物的产物混合物。

在一个实施方案中，步骤(a)中的有机溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、***、叔丁基甲基醚、二噁烷及其混合物。在一个优选的实施方案中，步骤(a)中的有机溶剂为***。在另一个优选的实施方案中，步骤(a)中的有机溶剂为丙酮。

在一个实施方案中，HBr为气体HBr。在该实施方案的实例中，所述方法包括向反应混合物中通入气体HBr，以生成包含式VI化合物的产物混合物。在另一个实施方案中，HBr为HBr水溶液且使反应混合物与HBr水溶液接触，以生成含有式VI化合物的产物混合物。

在一个优选的实施方案中，上述方法还包括：(c)将式VI化合物自产物混合物中分离。在一个实施方案中，步骤(c)包括：(i)冷却产物混合物并过滤产物混合物，得到沉淀固体形式的式VI化合物；(ii)用有机溶剂洗涤沉淀的固体；和(iii)干燥沉淀的固体，得到式VI化合物。在一个实施方案中，步骤(c)还包括：(iv)对式VI化合物进行重结晶。在一个实施方案中，用甲苯和甲醇的混合溶剂对式VI化合物进行重结晶。在另一个实施方案中，用甲醇和异丙醇(IPA)的混合溶剂对式VI化合物进行重结晶。

在另一个实施方案中，步骤(iv)包括：(i′)将沉淀的固体与甲苯和甲醇合并，形成混合物并加热该混合物；(ii’)经硅藻土过滤混合物并使混合物缓慢冷却；和(iii’)过滤混合物得到结晶的固体，用甲苯洗涤结晶的固体并将结晶固体干燥，得到式VI化合物。在一个实施方案的步骤(ii′)中，将混合物冷却至约室温。在另一实施方案的步骤(ii′)中，将混合物冷却至约0℃至约5℃。

在另一个实施方案中，步骤(iv)包括：(i’)将沉淀的固体与甲醇和异丙醇(IPA)合并，形成混合物并加热该混合物；(ii′)经硅藻土过滤该混合物并使混合物缓慢冷却；和(iii’)过滤混合物以得到结晶的固体，用异丙醇洗涤结晶的固体并干燥结晶的固体，得到式VI化合物。在一个实施方案的步骤(ii′)中，将混合物冷却至约室温。在另一实施方案的步骤(ii′)中，将混合物冷却至约0℃至约5℃。

在另一个实施方案中，本分明提供了从粗制西酞普兰混合物中除去脱甲基-(A)和脱二甲基杂质(B)的方法，其中的脱甲基-和脱二甲基-杂质具有以下结构：

A：R₁＝R₂＝H

B：R₁＝H，R₂＝CH₃

脱甲基-(A)和脱二甲基(B)杂质是西酞普兰制备过程中的多个步骤中形成的常见杂质。遗憾的是，由于这些引起麻烦的杂质的结构与西酞普兰非常相近，所以除去这些杂质成为一个难题。

由此，本分明提供了自溶剂中的含有脱甲基-和脱二甲基-杂质的粗制西酞普兰混合物中除去脱甲基-和脱二甲基-杂质的方法，该方法包括：(a)使西酞普兰混合物与具有可与伯胺或仲胺反应的功能基的清除剂树脂接触以形成树脂结合的脱甲基-和/或脱二甲基-杂质，其中清除剂树脂不溶于所述溶剂中；和(b)过滤树脂结合的脱甲基-和/或脱二甲基-杂质，从而自西酞普兰混合物中除去脱甲基-和/或脱二甲基-杂质。

在上述方法的一个实施方案中，清除剂树脂上的功能基包括但不限于异氰酸酯、异硫氰酸酯、酰氯、酯及酐。在一些实施方案中，清除剂树脂可具有多于一个功能基，且在这种情况下，功能基可以相同或不同。已发现这种功能基可以与杂质A和B中存在的伯胺和/或仲胺功能基以实质上不可逆的方式反应，从而将杂质A和B连接于清除剂树脂上。杂质A和B与清除剂树脂的结合使这些杂质也变得不可溶。

清除剂树脂可以是(1)不溶于溶解产物的溶剂；(2)不与溶解产物的溶剂发生反应；和(3)含有可与伯胺和/或仲胺反应的功能基的任何树脂。在一个实施方案中，清除剂树脂是基于聚苯乙烯的树脂。在另一个实施方案中，清除剂树脂是基于硅胶的树脂。在一个优选的实施方案中，清除剂树脂是具有以下结构的基于聚苯乙烯的树脂：

其中：R为可与如上所述的那些伯胺和/或仲胺反应的功能基。

上述方法通常是通过分别将含有A和/或B的粗制西酞普兰混合物在适当的溶剂中与具有可与A和B中存在的伯胺和/或仲胺功能基反应的功能基的清除剂树脂搅拌而进行。适宜的溶剂包括但不限于甲苯、苯、二甲苯、***、叔丁基甲基醚、二噁烷及其混合物。所得的反应混合物是非均相混合物，因为清除剂树脂在溶剂中也是不可溶的。据认为是杂质A和B而不是西酞普兰，通过在伯胺或仲胺功能基与清除剂树脂的功能基间形成共价键而与树脂相连，从而使其不可溶。对与树脂结合的即不溶性杂质A和B进行简单的过滤，可得到实际上不含杂质A和B的纯化的西酞普兰溶液。

上述方法具有许多显著的优势，包括但不限于以下所列：(1)通过杂质A和B中存在的伯胺和仲胺功能基与清除剂树脂的反应性末端基团的反应将杂质A和B连接于不溶性树脂上，从而选择性地使原本可溶的杂质A和B变得不可溶；(2)清除剂树脂也可结合任何其它包含伯胺或仲胺功能基的杂质并使它们变得不可溶；(3)清除剂树脂不能与具有叔胺功能基的所需西酞普兰反应；(4)一旦树脂与杂质A、B(或任何其它含有伯胺或仲胺功能基的杂质)结合并使之不溶，只需进行简单的过滤即可除去这些杂质，从而使任何损耗降至最低(即PCT专利申请WO01/45483 A2所公开方法中使用的酸／碱洗涤和/或结晶和重结晶所引起的任何耗损)；和(5)一旦完成过滤，即得到纯化的西酞普兰溶液，且该纯化的西酞普兰可通过简单的溶剂蒸发回收。

通过具体实施例将对本发明进行更为详细的描述。下述实施例旨在说明本发明，而非试图以任何方式限制本发明。本领域技术人员可以容易地发现很多非关键参数，其可以被改变或修饰以产生基本相同的结果。

实施例

A.二甲基氨基丙基氯化镁的制备

·在低于20℃的温度下，将30％的氢氧化钠(1.04kg，7.80mol，1.10当量)水溶液加至65％的二甲基氨基丙基氯盐酸盐(1.71kg，7.04mol，1.00当量)水溶液与甲苯(0.167kg)的混合物中。

·分离各相。

·将有机相与四氢呋喃(0.600kg)合并，并经分子筛(Siliporite NK10，0.227kg)干燥。

·向镁(0.170kg，7.00mol，1.00当量)、溴乙烷(0.0038kg，0.035mol，0.0050当量)和THF(1.60kg)的混合物中加入约5％的干燥的二甲基氨基丙基氯溶液。

·将得到的反应混合物加热至回流(＞68℃)，并在1.5小时内加入剩余的二甲基氨基丙基氯溶液。

·在整个加入过程中通过调节加入速度和必要时加热和/或冷却以保持回流状态(＞68℃)。

·将混合物回流(＞70℃)1小时，然后冷却至室温并在干燥氮气气氛下保存。

B.(4-溴-2-羟甲基)苯基-(4-氟苯基)-(3-二甲基氨基丙基)甲醇盐酸盐的制备

·在低于20℃、1小时内，向5-溴苯并[c]呋喃酮(1.00kg，4.69mol，1.00当量)和甲苯(6.25kg)的混合物中加入1.1M 4-氟苯基溴化镁的THF溶液(5.57kg，6.01mol，1.28当量)。

·在低于20℃下将混合物搅拌0.5小时。

·在2小时内向混合物中加入1.8M二甲基氨基丙基氯化镁(3.90kg，7.02mol，1.50当量)溶液，同时冷却控温低于30℃。

·在室温下将所得混合物搅拌16小时。

·用6.23％的盐酸(9.9kg，19.3mol，4.1当量)水溶液使混合物中止反应。

·在室温下将浆状物搅拌1小时并过滤。

·然后用水(2.00kg)和甲苯(4.00kg)洗涤产物。

·于35-40℃下真空干燥所得米色(off-white)固体，得到1.63kg(收率80.4％)粗制溴代二醇·HCl。

C.溴代二醇·HCl的纯化

·将粗制溴代二醇·HCl(1.60kg)与2-丁醇(8.00kg)的混合物加热至70℃，形成混浊的溶液，并经硅藻土床过滤。

·将所得溶液缓慢冷却至5℃以使产物沉淀。

·过滤得到的浆状物并用2-丁醇(1.60kg)洗涤。

·于35-40℃下真空干燥所得米色固体，得到1.18kg(自粗品的回收率为73.8％)溴代二醇·HCl。

溴代二醇·HCl的性质如下：

·HPLC峰面积％纯度：99.9％；

·mp(DSC)：183℃；

·¹H NMR(d-DMSO)：δ10.19(s，1H)，δ7.0-7.8(m，7H)，δ5.90(s，1H)，δ5.17(s，1H)，δ4.49(d，1H)，δ3.97(d，1H)，δ3.02(m，2H)，δ2.65(s，6H)，δ2.21(m，2H)，δ1.65(m，1H)，δ1.36(m，1H)。

D.5-溴-1-(4-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-苯并呋喃(phthalan)(“5-Br”)的制备

·将溴代二醇·HCl(1.12kg，2.59mol，1.00当量)与60％的磷酸(12.7kg，77.8mol，30.0当量)的混合物加热至90℃达1小时。

·将混合物冷却至低于10℃。

·向溶液中加入甲苯(6.72kg)和水(8.96kg)，并用28％的氢氧化铵水溶液(9.73kg，74.9mol，28.9当量)使混合物中止反应，保持温度＜25℃。

·分离各相，并用甲苯(4.48kg)对水相进行再萃取。

·合并有机相并用水(4.0kg)洗涤。

·将溶剂自洗过的有机萃取液中蒸馏，得到977g(收率99.2％，经残余溶剂校准的收率为95.2％)5-Br，为橙色油状物。

5-Br的性质如下：

HPLC面积％纯度：99.0％；

¹H NMR(d-DMSO)：δ7.1-7.6(m，7H)，δ5.10(m，2H)，δ2.51(m，2H)，δ2.11(m，2H)，δ2.01(s，6H)，δ1.23(m，2H)。

E.改进的制备5-Br的方法

·将溴代二醇·HCl(0.200kg，0.462mol，1.00当量)与20％磷酸(2.04kg，4.16mol，9.00当量)的混合物加热至90℃达2.5小时。

·将混合物冷却至＜10℃。

·向溶液中加入甲苯(1.20kg)，并用28％的氢氧化铵(0.574kg，4.59mol，9.93当量)水溶液使混合物中止反应，保持温度＜25℃。

·分离各相，并用甲苯(0.800kg)对水相进行再萃取。

·合并有机相并用水(0.800kg)洗涤。

·将溶剂自洗过的有机萃取液中蒸馏，得到164g(收率93.6％)5-Br，为橙色油状物。

5-Br的性质如下：

HPLC面积％纯度：99.2％；

¹H NMR(d-DMSO)：δ7.1-7.6(m，7H)，δ5.10(m，2H)，δ2.51(m，2H)，δ2.11(m，2H)，δ2.01(s，6H)，δ1.23(m，2H)。

F.5-氰基-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(对-氟苯基)苯并呋喃(“西酞普兰”或“5-CN”)的制备方法

·向氰化亚铜(50.0g，0.558mol)和***(9.8g，0.200mol)在N，N-二甲基甲酰胺(450ml)中的混合物中加入5-溴-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(对-氟苯基)苯并呋喃(100.5g，0.266mol)的甲苯溶液。

·蒸馏除去甲苯，并在氮气环境下将所得混合物加热至154-159℃，直至达到所需的转化。

·然后将反应混合物冷却至60-70℃，并用10％的NaCN水溶液(350g)中止。

·加入乙二胺水溶液(41％溶液，140g)和甲苯(500ml)，并过滤混合物。

·分离有机层，并用甲苯(2×100ml)萃取水层。

·合并有机萃取液并用水洗涤(2×100ml)。

·然后用20％的乙酸溶液(2×250ml)萃取有机萃取液。

·将合并的乙酸萃取液用16.6％的NaOH水溶液中和至pH约9至约10，并用甲苯(3×300ml)萃取。

·合并甲苯萃取液，并用活性炭(16.1g)处理，在减压下除去溶剂，得到粗制西酞普兰(72.3g，84％)，为浅棕色油状物。

5-CN的性质如下：

·HPLC纯度：95％，存在5％未反应的5-Br；

·¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.6(s，1H，4-H芳香族质子)，6.98至7.52(m，6H，芳香族质子)，5.25(d，1H，3-H_a)，5.15(d，1H，3-H_b)，3.08(t，2H，3’-CH₂)，2.71(s，6H，-N(CH₃)₂)，2.49至2.27(m，2H，1’-CH₂)，1.82至1.71(m，2H，2’-CH₂)；

·LC/MS：m/z，325(M+1)。

G.粗制5-CN的纯化方法

将粗制5-CN产物溶于庚烷/乙醇/TEA(90％∶10％∶0.1％)的混合物中，并使用多柱色谱(Multi-Column Chromatography，MCC)设备(SMB)分离，得到含有＜0.1％5-Br的5-CN。流动相为庚烷/乙醇/TFA。固定相为CHIRALCEL OD^TM。MCC分离已经经400g规模的实验验证，分离得到的产物纯度大于99.9％。产物的纯度是如此之高，以至于当其被转化为HBr盐时，依然保持其纯度，无需额外的纯化操作，收率可因此提高20％。

H.5-氰基-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(对-氟苯基)苯并呋喃·HBr(西酞普兰-HBr)的制备方法

·在20-25℃下，向搅拌下的纯5-CN(72.3g，0.223mol)的723ml丙酮溶液中通入HBr气体(18.0g，0.223mol)。

·将所得浆状物冷却至0-5℃并过滤。

·用冷丙酮(3×100ml)洗涤产物并真空干燥(60-80℃，5-10mmHg)，得到西酞普兰-HBr(69.8g，77.3％)，为白色固体。

I.西酞普兰-HBr的纯化

·将粗制产物(69.8g)、甲苯(1117g)及甲醇(138g)的混合物加热至60-70℃。

·所得溶液经硅藻土过滤，并缓慢冷却至室温。

·滤出结晶的固体，用100ml甲苯洗涤并真空干燥(60-80℃，10mmHg)，得到纯的西酞普兰-HBr(53.2g，76.2％)，为白色固体。

西酞普兰-HBr的性质如下：

·mp(DSC)：186℃；

·HPLC纯度：99.8％；

·IR(KBr)：2931，2655，2229，1507，1217，1028，1013，835cm^-1；

·¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.15(s，1H，-NH(CH₃)₂)，7.71至7.91(m，3H，芳香族质子)，7.52至7.64(m，2H，芳香族质子)，7.06至7.27(m，2H，芳香族质子)，5.08至5.28(q，2H，3-H)，3.3(t，2H，3’-CH₂)，2.65(s，6H，-NH(CH₃)₂)，2.2(t，2H，1’-CH₂)，1.29至1.60(m，2H，2’-CH₂)。

J.5-氰基-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(对-氟苯基)苯并呋喃·HBr(西酞普兰-HBr)的制备方法

除了上述方法外，西酞普兰-HBr也可以使用HBr水溶液制备。已发现使用HBr水溶液制得的产物在收率和纯度方面与使用气体HBr制得的产物相当。

西酞普兰-HBr盐的形成

·在5-10℃下，向搅拌下的5-CN(104.1g，0.31mol)的甲苯(366g)溶液中加入48％的HBr(54.1g，0.321mol)水溶液。

·将所得浆状物冷却至0-5℃并过滤。

·用冷甲苯(2×107ml)洗涤产物并真空干燥(60-80℃，5-10mmHg)，得到西酞普兰-HBr(97.5g，93.6％)，为白色固体。

重结晶/纯化

当使用经SMB色谱纯化的5-CN时，不必进行重结晶。但是如果要求或需要进一步的纯化，可进行以下操作：

·将西酞普兰-HBr(97.5g，0.301mol)、甲醇(103.6g)及异丙醇(207.2g)的混合物加热至60-70℃。

·将所得溶液冷却至0℃并过滤。

·将重结晶的产物用冷异丙醇(2×75ml)洗涤并真空干燥(60-80℃，5-10mmHg)，得到西酞普兰-HBr(88.6g，85.1％)，为白色固体。

纯的西酞普兰-HBr的性质/特征如下：

·mp(DSC)：              187℃

·HPLC纯度：             99.8％

·5-Br：                未检出

·总杂质：               ≤0.2％

·≤0.1％的未知杂质：    未检出

·IR(KBr)：2931，2655，2229，1507，1217，1028，1013，835cm^-1；

·¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.15(s，1H，-NH(CH₃)₂)，7.71至7.91(m，3H，芳香族质子)，7.52至7.64(m，2H，芳香族质子)，7.06至7.27(m，2H，芳香族质子)，5.08至5.28(q，2H，3-H)，3.3(t，2H，3’-CH₂)，2.65(s，6H，-NH(CH₃)₂)，2.2(t，2H，1’-CH₂)，1.29至1.60(m，2H，2’-CH₂)。

K.从粗制西酞普兰混合物中除去脱甲基和脱二甲基杂质

向5-CN(0.92g)的甲苯(10g)溶液中加入异氰酸甲酯聚苯乙烯树脂(0.34g，0.18mol异氰酸酯)，并于室温下搅拌。

在室温下2小时后，过滤树脂，并真空(50-60℃，5-10mmHg)蒸发甲苯，得到脱甲基杂质(A)减少70％的产物。

L.西酞普兰-HBr的SMB纯化

实验

进料混合物是自氰化步骤回收的油状物且含有数种杂质(极性和非极性)。这些杂质大部分可通过对产物进行标准再处理除去(例如通过结晶和溶剂置换)。但是有一种杂质用这些技术无法除去。该杂质为前一步骤的起始物质，其就是在氰化步骤中被转化为西酞普兰的5-Br中间体。

通过色谱法、更具体而言通过模拟流动床技术对比例为95/5(以232nm下的HPLC面积％计)的西酞普兰与5-Br中间体的混合物的分离进行了研究。图3(反相分析)给出了进样组合物的实例。最大的峰为西酞普兰峰，第二大峰是5-Br中间体，其它峰对于色谱分离而言意义甚微。

实验中使用了以下设备。SMB单元：得自NOVASEP(Brabois(54)，法国)的Licosep实验室单元，装备有8根MERCK(Darmstadt，德国)轴向加压柱。每根柱的内径为50mm，使用110g CHIRALCEL OD^TM20μm的手性固定相(Chiral Technologies Inc，Exton，美国)制成。平均柱长为10.3cm。用于分离的流动相是比例为10/90％(v/v)的乙醇(用正庚烷改性)和正庚烷的混合物。三乙胺作为改性剂加入(总体积的0.2％)。分离于30℃下进行。在这种条件下，所讨论的化合物(西酞普兰)是第二个洗脱峰，定义为萃取物，而将5-Br定义为残余物。

每根柱都分别用待分离的混合物的稀释溶液(14.2g/l)检测。进样体积为0.5ml，检测于254nm处进行，流速为100ml/分钟。5-Br的平均洗脱时间为1.92分钟，而西酞普兰的平均洗脱时间是3.10分钟。色谱柱的平均t₀(或死体积)为1.51分钟。5-Br的平均保留因子为0.27，西酞普兰的平均保留因子为1.04。分离的平均选择性为3.84。

分离参数

使用氰化步骤制得的703.1g西酞普兰与5-Br的混合物进行分离。进料组成为95％的西酞普兰和5％的5-Br(232nm下的HPLC面积％计)。

进料还含有其它杂质，但在计算进料组成时均未考虑在内。本步骤的进料浓度为22.7g/l。

分离的全套参数如下：

周期	洗脱	带I(循环)	萃取物	带II	进料	带III	残余物	带IV
									分钟	ml/min	ml/min	ml/min	ml/min	ml/min	ml/min	ml/min	ml/min
1.65	86.7	190	76.7	113.3	[email protected]/l	153.3	50	103.3

产物回收

每个回收的级分(萃取液及残余液)均于20L的旋转蒸发仪(Genser，德国)中蒸发。将萃取液级分蒸发至干燥，回收得到晶体形式的产物。蒸发步骤于40℃(水浴)、真空(开始处理时为150mbar，干燥产物时降至80mbar)、烧瓶转速为50rpm下进行。

对回收的溶剂取样检测，检测到可接受的少量的产物(痕量)。

将残余液再溶解于少量的改性乙醇中，并使用旋转蒸发仪(Buchii)在1L的烧瓶中蒸发。回收得到粘稠油状物形式的残余产物(5-Br)。

使用C₁₈柱(反相)和水/TFA(三氟乙酸)和乙腈/三氟乙酸梯度对每个回收级分的样品进行分析。

分离效果

所回收产物的总量为675.3g(包括所有级分)，方法总收率为96％。4％的损失是由于设备中(储液池壁、管线、SMB单元)和回收级分时的产物损失。

待回收的5-CN的期望量为641.5g。所收集的总萃取物为576.2g，回收率为89.8％。

萃取物中所得到的产物中不含有可检测量的5-Br(见图4和图5)。

基于这些试验数据，分离产率为17bar下每天1.31kg 5-CN。这对应于17bar下每天每kg CSP生产1.49kg西酞普兰(不含5-Br)。

应该理解：此处所述的实施例和实施方案仅以说明性为目的，本领域技术人员可以想到对其进行各种修改或改变，且均包括在本申请的实质和范围内和所附权利要求的范围内。所有在此引用的出版物、专利和专利申请在此引入作为参考。

Claims (91)

1.制备具有以下结构的式III化合物的盐的方法：

所述方法包括：

(a)使具有以下结构的式I化合物：

与4-氟苯基溴化镁接触，形成具有以下结构的式II中间体；

(b)使所述式II中间体与二甲基氨基丙基氯化镁在有机溶剂中接触，形成反应混合物；和

(c)用酸使所述反应混合物中止反应，形成包含所述式III化合物的盐的产物混合物。

2.权利要求1的方法，其中所述式II化合物的盐为酸式盐。

3.权利要求2的方法，其中所述酸式盐选自HCl盐、HBr盐、H₂SO₄盐、H₃PO₄盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐。

4.权利要求1的方法，其中所述步骤(b)中的有机溶剂选自***、叔丁基甲基醚、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯及它们的混合物。

5.权利要求1的方法，其中所述步骤(b)中的有机溶剂是THF和甲苯的混合物。

6.权利要求1的方法，其中所述步骤(c)中的酸选自HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、富马酸和柠檬酸。

7.权利要求1的方法，其中所述酸是HCl水溶液。

8.权利要求1的方法，其还包括：(d)自所述产物混合物中分离所述式III化合物的盐。

9.权利要求2的方法，其中步骤(d)包括：(i)过滤所述产物混合物以得到所述式III化合物的盐。

10.权利要求3的方法，其中步骤(d)还包括：(ii)用水和甲苯洗涤所述式III化合物的盐。

11.权利要求3的方法，其中步骤(d)还包括：(iii)用选自1-丁醇、2-丁醇和水的溶剂对所述式III化合物的盐进行重结晶。

12.权利要求3的方法，其中步骤(s)还包括：(iv)用2-丁醇对所述式III化合物的盐进行重结晶。

13.制备具有以下结构的式IV化合物的方法，

所述方法包括：

(a)使具有以下结构的式III化合物的盐与约2至约10当量的磷酸接触，形成反应混合物；

(b)向所述反应混合物中加入有机溶剂；和

(c)用碱使所述反应混合物中止反应，形成包含所述式IV化合物的产物混合物。

14.权利要求13的方法，其中所述式III化合物的盐为HCl盐。

15.权利要求13的方法，其中所述磷酸为20％的磷酸。

16.权利要求13的方法，其中使所述式III化合物与约6至约9当量的20％的磷酸接触。

17.权利要求13的方法，其中使所述式III化合物与约9当量的20％的磷酸接触。

18.权利要求13的方法，其中所述步骤(b)中的有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、***、叔丁基甲基醚、二噁烷及它们的混合物。

19.权利要求13的方法，其中所述步骤(b)中的有机溶剂为甲苯。

20.权利要求13的方法，其中所述碱选自氢氧化铵、氢氧化钠和氢氧化钾。

21.权利要求13的方法，其中所述碱为氢氧化铵水溶液。

22.权利要求13的方法，其还包括：(c)自所述产物混合物中分离所述式IV化合物。

23.权利要求22的方法，其中步骤(c)包括：

分离有机相和水相；

用甲苯对水相进行再萃取；

合并各有机相以形成合并的有机相，并用水洗涤所述合并的有机相；和

对所述洗涤过的有机相进行蒸馏，得到式IV化合物。

24.制备具有以下结构的式V化合物的方法，

所述方法包括：

使具有以下结构的式IV化合物与氰化亚铜和***的混合物接触，形成反应混合物；

加热所述反应混合物直至反应完全；和

使所述反应混合物中止反应，形成包含式V化合物的产物混合物。

25.权利要求24的方法，其中所述式IV化合物处于第一种有机溶剂中。

26.权利要求25的方法，其中所述第一种有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、***、叔丁基甲基醚、二噁烷及它们的混合物。

27.权利要求26的方法，其中所述第一种有机溶剂为甲苯。

28.权利要求24的方法，其中所述氰化亚铜与***的混合物处于第二种有机溶剂中。

29.权利要求28的方法，其中所述第二种有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、喹啉、可力丁、二甲苯、二甲基砜、六甲基磷酰胺和三氟甲基氯苯。

30.权利要求28的方法，其中所述第二种有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。

31.权利要求24的方法，其中所述氰化亚铜与***的混合物中氰化亚酮与***的比例为约2.5∶1.0至约1∶2.5。

32.权利要求24的方法，其中所述氰化亚铜与***的混合物中氰化亚酮与***的比例为约0.50∶1.0至约2.5∶1。

33.权利要求24的方法，其中所述氰化亚铜与***的混合物中氰化亚酮与***的比例为约0.75∶1.0至约1.0∶1.0。

34.权利要求25的方法，其中所述第一种有机溶剂在步骤(b)之前自所述反应混合物中除去。

35.权利要求24的方法，其中所述反应混合物被***水溶液和***水溶液之一中止反应。

36.权利要求32的方法，其中所述反应混合物被10％的***水溶液中止反应。

37.权利要求24的方法，其还包括：(d)自所述产物混合物中分离所述式V化合物。

38.权利要求33的方法，其中步骤(d)包括：

向所述反应混合物中加入乙二胺和第一种有机溶剂并分离有机相和水相；

用所述第一种有机溶剂对水相进行再萃取；

合并各有机相以形成合并的有机相并用酸对合并的有机相进行反萃取，得到酸萃取液；

用碱中和所述酸萃取液至pH约8.5至约11，形成中和的萃取液；

用第二种有机溶剂萃取所述中和的萃取液，形成第二种有机溶剂萃取液；

用炭处理所述第二种有机溶剂萃取液并除去所述第二种有机溶剂，生成式V化合物。

39.权利要求38的方法，其中所述第一种和第二种有机溶剂独立地选自甲苯、苯、二甲苯、***、叔丁基甲基醚、二噁烷及它们的混合物。

40.权利要求39的方法，其中所述第一种和第二种有机溶剂都是甲苯。

41.权利要求38的方法，其中所述步骤(iii)中的酸选自HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、三氟乙酸和乙酸。

42.权利要求41的方法，其中所述步骤(iii)中的酸为20％的乙酸水溶液。

43.权利要求38的方法，其中所述步骤(iv)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠。

44.权利要求38的方法，其中所述步骤(iv)中的碱是氢氧化钠。

45.权利要求38的方法，其中在步骤(iv)中，用所述碱将所述酸萃取液中和至pH约9至约10。

46.权利要求38的方法，其中使用具有固定相和流动相的模拟移动床色谱法将所述式V化合物进一步纯化。

47.权利要求46的方法，其中的固定相为反相硅胶且流动相为有机溶剂/水的混合物。

48.权利要求47的方法，其中所述反相硅胶是C₁₈-衍生化的硅胶。

49.权利要求47的方法，其中流动相的pH约1.5至约4.0。

50.权利要求49的方法，其中流动相的pH约2.5。

51.权利要求49的方法，其中通过加入0.1％至2％的三氟乙酸维持流动相的pH。

52.权利要求47的方法，其中所述流动相中的有机溶剂为甲醇。

53.权利要求47的方法，其中所述流动相中的有机溶剂为乙醇。

54.权利要求47的方法，其中所述流动相中的有机溶剂为乙腈。

55.权利要求46的方法，其中固定相为正向硅胶且流动相为有机溶剂混合物。

56.权利要求54的方法，其中所述有机溶剂混合物为醇、烃及有机碱的混合物。

57.权利要求55的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。

58.权利要求55的方法，其中所述烃选自庚烷、正庚烷、己烷、异己烷、甲苯、环己烷、苯及它们的组合。

59.权利要求55的方法，其中所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺和二乙基异丙基胺。

60.权利要求55的方法，其中所述有机碱在所述有机溶剂混合物中的含量为约0.05％至约5％。

61.权利要求60的方法，其中所述有机碱在所述有机溶剂混合物中的含量为约0.1％至约0.5％。

62.权利要求60的方法，其中所述有机碱在所述有机溶剂混合物中的含量为约0.2％至约0.4％。

63.权利要求55的方法，其中所述有机溶剂混合物为乙醇、庚烷和三乙胺的混合物。

64.权利要求46的方法，其中的固定相为手性相硅胶且流动相为有机溶剂混合物。

65.权利要求64的方法，其中所述有机溶剂混合物为醇、烃及有机碱的混合物。

66.权利要求65的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。

67.权利要求65的方法，其中所述烃选自庚烷、正庚烷、己烷、异己烷、甲苯、环己烷、苯及它们的组合。

68.权利要求65的方法，其中所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺和二乙基异丙基胺。

69.权利要求65的方法，其中所述有机碱在所述有机溶剂混合物中的含量为约0.05％至约5％。

70.权利要求69的方法，其中所述有机碱在所述有机溶剂混合物中的含量为约0.1％至约0.5％。

71.权利要求69的方法，其中所述有机碱在所述有机溶剂混合物中的含量为约0.2％至约0.4％。

72.权利要求38的方法，其中使用具有固定相和流动相的单柱柱层析法对所述式V化合物进一步纯化。

73.制备具有以下结构的式VI化合物的方法，

所述方法包括：

(a)将具有以下结构的式V化合物溶解于有机溶剂中，形成反应混合物；

和(b)使所述反应混合物与HBr接触，形成包含所述式VI化合物的产物混合物。

74.权利要求62的方法，其中所述步骤(a)中的有机溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、***、叔丁基甲基醚、二噁烷及它们的混合物。

75.权利要求63的方法，其中所述步骤(a)中的有机溶剂为***。

76.权利要求63的方法，其中所述步骤(a)中的有机溶剂为丙酮。

77.权利要求63的方法，其中所述HBr为气体HBr。

78.权利要求63的方法，其中所述HBr为HBr水溶液。

79.权利要求62的方法，其还包括：(c)自所述产物混合物中分离所述式VI化合物。

80.权利要求62的方法，其中步骤(c)包括：

冷却产物混合物并过滤所述产物混合物，得到沉淀固体形式的式VI化合物；

用有机溶剂洗涤所述沉淀的固体；和

干燥所述沉淀的固体，得到式VI化合物。

81.权利要求67的方法，其还包括(iv)对式VI化合物进行重结晶。

82.权利要求68的方法，其中用甲苯和甲醇的溶剂混合物对所述式VI化合物进行重结晶。

83.权利要求68的方法，其中步骤(iv)包括：

(i’)将所述沉淀的固体与甲苯和甲醇合并，形成混合物并加热所述混合物；

(ii’)经硅藻土过滤所述混合物并使所述混合物缓慢冷却；

(iii’)过滤所述混合物，得到结晶的固体，用甲苯洗涤结晶的固体并干燥所述结晶的固体，得到式VI化合物。

84.权利要求70的方法，其中在步骤(ii’)中，所述混合物被冷却至约室温。

85.权利要求70的方法，其中在步骤(ii’)中，所述混合物被冷却至约0℃至约5℃。

86.权利要求68的方法，其中步骤(iv)包括：

(i’)将所述沉淀的固体与甲醇和异丙醇合并，形成混合物并加热所述混合物；

(ii’)经硅藻土过滤所述混合物并使所述混合物缓慢冷却；

(iii’)过滤所述混合物，得到结晶的固体，用异丙醇洗涤结晶的固体并干燥所述结晶的固体，得到式VI化合物。

87.自含有脱甲基-和/或脱二甲基杂质的西酞普兰在溶剂中的混合物中除去脱甲基-和/或脱二甲基-杂质的方法，所述方法包括：

(a)使所述西酞普兰混合物与具有可与伯胺或仲胺反应的功能基的清除剂树脂接触以形成树脂结合的脱甲基-和/或脱二甲基杂质，其中所述清除剂树脂在所述溶剂中不可溶；和

(b)过滤所述树脂结合的脱甲基-和/或脱二甲基-杂质，从而自所述西酞普兰混合物中除去所述脱甲基-和/或脱二甲基杂质。

88.权利要求87的方法，其中所述功能基选自异氰酸酯、异硫氰酸酯、酰氯、酯及酐。

89.权利要求87的方法，其中所述清除剂树脂是基于聚苯乙烯的树脂。

90.权利要求87的方法，其中所述清除剂树脂是基于硅胶的树脂。

91.权利要求89的方法，其中所述基于聚苯乙烯的树脂具有以下结构：

其中R选自异氰酸酯、异硫氰酸酯、酰氯、酯和酐。

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