CN1278796A - 用于合成喹啉衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备药学上活性喹啉化合物包括(－)－(S)－N－(α－乙基苄基)－3－羟基－2－苯基喹啉－4－甲酰胺的新的中间体和方法。

Description

用于合成喹啉衍生物的方法
本发明领域
本发明涉及制备药学活性喹啉化合物包括(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的新的中间体和方法。
本发明背景
结构式(Ⅰ)的化合物或它们的药学上可接受的盐形式，其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的任选取代的单或稠环杂环基团；
R为线性的或分枝的C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的苯基基团或苯基C1-6烷基基团、任选取代的包含多达四个选自O和N的杂原子的五元杂芳香环、羟基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或当环合到Ar上时，为基团-(CH2)p-，其中p为2或3；
可为相同的或不同的R1和R2独立为氢或C1-6线性的或分枝的烷基或一起形成-(CH2)n-基团，其中n代表3、4或5；或者R1与R一起形成基团-(CH2)q-，其中q为2、3、4或5；
可为相同的或不同的R3和R4独立为氢、C1-6线性的或分枝的烷基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或它形成杂环基团
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基，羟基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于该喹啉核上的多达四个R3取代基；
或者当环合到作为芳基的R5上时R4为基团-(CH2)t-，其中t为1、2或3；和
R5为分枝的或线性的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的芳基，其中所述任选的取代基为羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基中之一，或为任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环的杂环基团；这些化合物为NK-3拮抗剂并且用于治疗肺部疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、气管反应过度、咳嗽)、皮肤疾病和瘙痒(例如特应性皮炎和皮肤风团与潮红)、神经样炎症、CNS疾病(帕金森氏病、运动障碍、焦虑)、惊厥疾病(例如癫痫)、肾疾病、尿失禁、眼炎、炎性疼痛、饮食紊乱(食物摄取抑制)、变应性鼻炎、神经退行性疾病(例如阿尔滋海默氏病)、牛皮癣、亨廷顿病和抑郁症。包含在式(Ⅰ)类中的特别有用的NK-3受体拮抗剂为(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺。这样的化合物和制备这些化合物的方法于1995年12月7日公布的PCT／EP 95／02000中作为WO95／32948公开，其公开通过引用结合到本发明中。
NK-3受体拮抗剂用于治疗哺乳动物的COPD和尿失禁的症状。这样化合物的实例为强力拮抗剂(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺。于1995年12月7日公布的PCT／EP 95／02000中作为WO 95／32948公开的方法仅需要三个步骤，该合成被昂贵的起始原料(例如2-流程1中的α-甲氧基苯乙酮)和造成最后步骤低产率的层析法所困扰。如在流程1中阐明的那样，DCC(二环己基碳化二亚胺)介导的4-流程1中3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸与(S)-1-苯基丙胺的偶合导致得到30-50％分离收率的(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺，并伴随生成6-流程1的10-20％的化合物(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯，需要层析法除去它。不受任何的特别理论束缚，(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯显然是作为(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的酚氧进攻DCC活化的3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸的副产物而形成的。
流程1
Figure 9881097800121
所给出的已知的用于式(Ⅰ)喹啉NK-3受体拮抗剂的合成，需要环境可行的、市场上易于得到的、更便宜的和更有效的并能提高用于使正-羟基酸与胺偶合提供(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和相关的化合物的收率的方法。本发明提供用于合成(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和相关的化合物的新合成方法，该方法避免了使用(2-流程1，α-甲氧基苯乙酮)、避免了使用除去6-流程1的(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯的层析法步骤，并且该方法使所需产物的收率从30和50％之间增加到大于70％。此外，根据本发明，在一个反应釜中任选制备(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和相关的化合物的游离碱的盐酸盐而不需要分离和纯化该游离碱。
Cragoe等，J．Org．Chem．，1953，19，第561-569页公开了7-羧基-取代靛红与取代苯甲酰甲基乙酸酯反应以提供3-羟基辛可酸的衍生物。苯甲酰甲基乙酸酯为已知的和／或能够根据Normant等，Synthesis，1975，第805-807页进行制备，该方法公开了通过在乙腈中的二胺催化使乙酸钾与烷基溴反应以提供这样的乙酸酯。制备脱水-O-羧基水杨酸和脱水-O-羧基乙醇酸的最适方法已在Davies，W．H．，J．Chem．Soc．，1951，第1357-1359页中公开。从亚硫酰氯与α-羟基羧酸的反应制备五元环亚硫酸酯在Blackbourn等，J．Chem．Soc．(C)，1971，第257-259页中公开。
以上引用的文献没有一篇描述了本发明用于式(Ⅰ)或式(Ⅰa)的喹啉NK-3受体拮抗剂或用作合成这样的喹啉NK-3受体拮抗剂的中间体的本发明化合物的合成。
本发明概述
本发明目的为提供新的中间体和用于制备药用活性化合物的这些中间体的制备方法。
因此，在一方面，本发明为制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐形式的方法：
Figure 9881097800141
其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；
R为线性的或分枝的C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的苯基基团或苯基C1-6烷基基团、任选取代的包含多达四个选自O和N的杂原子的五元杂芳香环、羟基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或当环合到Ar上时为基团-(CH2)p-，其中p为2或3；
可为相同的或不同的R1和R2独立为氢或C1-6线性的或分枝的烷基或一起形成-(CH2)n-基团，其中n代表3、4或5；或者R1与R一起形成基团-(CH2)q-基，其中q为2、3、4或5；
可为相同的或不同的R3和R4独立为氢、C1-6线性的或分枝的烷基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或它形成杂环基团
Figure 9881097800151
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基：羟基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于该喹啉核上的多达四个R3取代基；
或者当环合到作为芳基的R5上时，R4为基团-(CH2)t-，其中t为1、2或3；和
R5为分枝的或线性的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的芳基，其中所述任选取代基为羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基中之一，或为任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环的杂环基团；该方法包括：
1)把式(Ⅲ)化合物加入到：在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混合物，把式(Ⅱ)化合物加入到第一个反应混合物中
Figure 9881097800153
以形成第二个反应混合物，并且将第二个反应混合物加热以形成式(Ⅳ)化合物：
Figure 9881097800161
2)分离式(Ⅳ)化合物，然后使式(Ⅳ)化合物在适宜的溶剂中与碱反应来形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却，并加入羰基活化剂以形成第四个反应混合物；
3)把式(Ⅴ)化合物加入到第四个反应混合物中以形成第五个反应混合物
Figure 9881097800162
4)加热第五个反应混合物；和
5)任选使式(Ⅰ)化合物转化为药学上可接受的盐，其中用于式(Ⅱ)至(Ⅵ)化合物的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同对于式(Ⅰ)化合物的定义。
另一方面，本发明为制备(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的方法，该方法包括：
1)将靛红加入到在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混合物，把α-乙酰氧基酮加入第一个反应混合物中以形成第二个反应混合物，并且加热第二个反应混合物以形成α-羟基酸；
2)分离该α-羟基酸，并且然后使其在适宜的溶剂中与碱反应以形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却并加入羰基活化剂以形成第四个反应混合物；
4)将伯或仲胺例如(S)-1-苯基丙胺加入到第四个反应混合物中以形成第五个反应混合物；和
5)加热第五个反应混合物。
在另一方面，本发明为制备(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的方法，该方法包括：
1)使α-羟基酸在适宜的溶剂中与碱反应以形成第一个反应混合物，使第一个反应混合物冷却并加入羰基活化剂以形成第二个反应混合物；
2)将伯或仲胺加入到第二个反应混合物中以形成第三个反应混合物；
3)加热第三个反应混合物；和
4)任选使(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺转化为药学上可接受的盐。
另一方面，本发明为新的式(Ⅶ)中间体化合物：
Figure 9881097800171
其中Ar和R3如上对于式(Ⅰ)所定义并且其中R′4为OH或-O-C(O)-Ra，其中Ra为C1-6烷基、芳基，优选为甲基。
在另一方面，本发明为新的式(Ⅷ)的中间体化合物：
Figure 9881097800172
其中：
Ar和R3如同对权利要求1中所要求保护的式(Ⅰ)化合物相同的定义；和
N为1或3。本发明详细描述
在开发本发明方法中，特别是当对于式(Ⅳ)化合物而言R4为羟基时，使4-酸部分的羧基基团活化倾向于加成而同时以单一的操作来保护R4的酚氧是合乎需要的。根据已知的方法(参见例如Davies，W．H．，J．Chem．Soc．，1951，第1357-1359页)，胺与活化的α-羟基酸的偶合提供了其中胺的加成发生在不合乎需要的位置的化合物，因此，导致无法产生合乎要求的α-羟基酰胺。另外，该方法需要使用光气(COCl2)作为试剂，其为一个剧毒的化合物，需要特殊的装置用于工业用途。
此外，已知使用亚硫酰氯，人们能够使酸与胺偶合以得到酰胺。然而，本领域技术人员使用从α-羟基酸起始原料得到酰胺的方法将预计为低产率的结果和不合要求的特别是由于α-羟基部分的副产物(参见Gnaim，J．M．等，J．Org．Chem．，1991，56，第4525页)。
由于本发明方法不与任何特别的机理的理论束缚，据信与本领域的公开相反，式(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)的胺之间的偶合步骤特别地通过式(Ⅶ)和式(Ⅷ)新的中间体来进行，它们两者被转化为要求的产物，因此使产率增加两倍。因此使用本方法避免了形成不合乎需要的副产物，该副产物必须通过一些形式的纯化作用例如层析法来除去。尽管，通过本发明的方法仍可就地产生这些新的中间体以及式(Ⅵ)化合物，它们都容易转化为所要求的产物，因此就说明了更有效的方法(以这种方法取得大于70％的产率)以及避免了需要层析步骤的原因。
因此，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐形式的方法：
Figure 9881097800191
其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；
R为线性的或分枝的C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的苯基基团或苯基C1-6烷基基团、任选取代的包含多达四个选自O和N的杂原子的五元杂芳香环、羟基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或当环合到Ar上时为基团-(CH2)p-，其中p为2或3；
可为相同的或不同的R1和R2独立为氢或C1-6线性的或分枝的烷基或一起形成-(CH2)n-基团，其中n代表3、4或5；或者R1与R一起形成基团-(CH2)q-，其中q为2、3、4或5；
可为相同的或不同的R3和R4独立为氢或C1-6线性的或分枝的烷基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或它形成杂环基团
Figure 9881097800201
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基：羟基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于该喹啉核上的多达四个R3取代基；
或者当环合到作为芳基的R5上时R4为基团-(CH2)t-，其中t为1、2或3；和
R5为分枝的或线性的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的芳基，其中所述任选的取代基为羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基中之一，或为任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环的杂环基团；该方法包括：
1)把式(Ⅲ)化合物：
Figure 9881097800202
加入到在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混合物，把式(Ⅱ)化合物加入到第一个反应混合物中：
Figure 9881097800203
以形成第二个反应混合物，并且将第二个反应混合物加热以形成式(Ⅳ)化合物：
Figure 9881097800211
2)分离式(Ⅳ)化合物，然后使式(Ⅳ)化合物在适宜的溶剂中与碱反应来形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却，并加入羰基活化剂以形成第四个反应混合物；
3)把式(Ⅴ)化合物加入到第四个反应混合物中以形成第五个反应混合物；
4)加热第五个反应混合物；和
5)任选使式(Ⅰ)化合物转化为药学上可接受的盐，其中用于式(Ⅱ)至(Ⅵ)的化合物的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同对于式(Ⅰ)化合物中的定义。
应该理解的是当式(Ⅳ)化合物中的R4定义为羟基时，那么式(Ⅱ)化合物中的R4应为保护的醇，例如由乙酸酯基团保护，最后将该保护基团脱除保护。
应该理解，第五个反应混合物包括式(Ⅰ)化合物和式(Ⅵ)化合物：
经过加热第五个反应混合物，式(Ⅵ)化合物转化为要求的式(Ⅰ)产物。
作为苯基的Ar实例为由羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基任选取代的苯基。当Ar被取代时，优选的这些取代基独立为一个或多个卤素或C1-6烷基。
作为杂环基团的Ar实例为噻吩基、吡啶基等等。
作为C5-7环二烯基基团的Ar实例为环已二烯基。
Ar为化合物的优选的基团为由C1-6烷基或卤素任选取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或C5-7环二烯基基团。Ar为进一步优选的基团为由C1-6烷基或卤素任选取代的苯基、噻吩基或C5-7环二烯基基团。化合物的特别优选的基团为Ar为苯基、2-氯苯基、2-噻吩基或环己二烯基。最优选Ar为苯基。R的实例如下为：C1-8烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、庚基等；苯基C1-6烷基：苄基等；羟基C1-6烷基；-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(Me)OH；二C1-6烷基氨基烷基：-CH2NMe2；C1-6烷氧基烷基：CH2OMe；C1-6烷基羰基：-COMe；C1-6烷氧基羰基：-COOMe；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基：-CH2COOMe；C1-6烷基氨基羰基：-CONHMe；二C1-6烷基氨基羰基：-CONMe2或-CO(1-吡咯烷基)当环合到Ar上时-(CH2)p-为如下的基团：
当R为C1-6烷基时，优选的化合物基团为C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或羟基C1-6烷基。特别优选的一组化合物为R为C1-6烷基的化合物。最优选R为乙基。
作为C1-6烷基R1和R2的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；R1和R一起形成基团-(CH2)q-的实例为螺环戊烷。优选地R1和R2每一个为氢或C1-6烷基。最优选R1和R2每一个为氢。
R3和R4的实例独立为氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基、羟基、氯、氟、溴、2-(二甲基氨基)乙氧基、二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基乙酰氨基、乙酰氨基、二甲基氨基甲基和苯基。优选R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基。优选R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、卤素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、邻苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基。最优选R3为氢。最优选R4为C1-6烷氧基或羟基。特别优选的是R4为羟基。
R5的实例为环己基、如上对Ar定义的任选取代的苯基；作为杂环基团R5的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并呋喃基和吡啶基。优选R5为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和噻唑基。最优选R5为苯基。
由本发明方法制备的优选的式(Ⅰ)化合物为其中Ar为由C1-6烷基或卤素任选取代的苯基；噻吩基或C5-7环二烯基基团；R为C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基；R1和R2每一个为氢或C1-6烷基；R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基；R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、卤素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、邻苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基；R5为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和噻唑基的化合物。
由本发明方法制备的更优选的化合物为其中Ar为苯基；R为乙基；R1和R2各为氢；R3为氢；R4为羟基；并且R5为苯基的化合物。
如在此使用的术语“烷基”在所有情况下意指直形的和分枝的1至10个碳原子的链基团，除非该链的长度另外限制，包括(但不局限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等等。
在此使用的术语“烷氧基”在所有情况下意指直形的和分枝的1至8个碳原子的链基团，除非该链的长度被限制结合到氧原子上，包括(但不局限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等等。
在此使用的术语“卤素”在所有情况下意指氯、氟、碘和溴。
在此使用的术语“环烷基”在所有情况下意指环基团，优选为3至7个碳，包括(但不局限于)环丙基、环戊基、环己基等等。
在此使用的术语“芳基”或“杂芳基”在所有情况下意指取代的和未取代的芳香环或环体系，其可包括双-或三环体系和杂芳基部分，其可包括(但不局限于)选自O、N或S的杂原子。代表性的实例包括(但不局限于)苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻嗪基和呋喃基。
在此使用的术语“任选取代的”在所有情况下意指该部分可被取代或不被取代，并且如果其被取代的话，每个部分上一个或多个氢由一个或多个取代基替代，每一个取代基独立选自如上定义的羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。
特别优选的式(Ⅰ)化合物为(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺。式(Ⅰ)优选的药用活性的盐为(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐。
在此描述的化合物可具有不对称中心。除非另外说明，所有的手性、非对映体和外消旋形式包括在本发明中。经常是这样的情况下，最适治疗活性仅通过两个手性中心中的一个构型来产生。因此合乎需要的是在这些手性中心中仅有一个绝对构型为高含量形式产生的物质。本领域中熟知如何制备光学活性化合物，例如通过拆分该外消旋混合物或通过从光学活性起始原料来合成。
式(Ⅲ)的靛红和取代的靛红可从市售得到或通过本领域已知方法例如Marvel，等，Org．Synth．Collect．Vol．I．1941，第327页来制备。
式(Ⅱ)和相关的式(Ⅱ′)化合物也为已知的，可从市售得到的或者能够过已知方法来制备，参见例如Normant等，Synthesis．1975，第805-807页。特别有用的式(Ⅱ)化合物为从Lancaster合成公司采购的α-乙酰氧基苯乙酮。
式(Ⅳ)和相关的式(Ⅳ′)化合物为已知的或通过包括那些在Marshall等，Cinchoninic Acid Derivatives，Vol．95．1949，第185-190页；1956年6月5日授权的U．S．专利第2，749，347号和1957年1月1日颁布的U．S．专利第2，776，290号中公开的方法制备得到。在此通过使用LiOH作为优于NaOH的碱对Marshall中描述的方法进行改进。
在此公开的该合成方法的反应在适宜的溶剂中进行，它在进行反应的温度下基本上为与反应物、中间体或产物无反应活性的溶剂(除了也需要作为反应试剂外)。使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物偶合的适宜溶剂为水、C1-4醇、二甲基亚砜(“DMSO”)和二甲基甲酰胺(“DMF”)。水是优选的。
用于该偶合步骤的适宜的碱的水溶液为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钡。氢氧化锂是优选的。适宜的碱以2和6当量的量存在，优选为3至5当量，并且最优选使用4当量的碱。
把式(Ⅲ)化合物加入到已经加热至大约40至70℃之间的温度优选大约50至60℃之间的温度的碱水溶液中。借助与碱水溶液反应使式(Ⅲ)化合物的环打开。然后加入式(Ⅱ)化合物，伴随放热大约15℃。加入式(Ⅱ)化合物完毕后，生成的反应混合物的温度上升至大约40和大约110℃之间的温度，优选上升至大约80℃，在适当的时间(多达大约三小时)内或者直到完成偶合后提供式(Ⅳ)化合物。
在进行本方法的下一个步骤之前，分离式(Ⅳ)化合物。重要地是下一个步骤在无水条件下进行，因为羰基活化剂例如SOCl2、草酰氯、DCC、POCl3、COCl2等易于水解而不稳定并且将被水破坏。在此用于本方法的优选的羰基活化剂为硫酰氯。用于该步骤的适宜的溶剂为质子惰性溶剂，包括(但不局限于)极性质子惰性有机溶剂。更详细的说，在此使用的溶剂包括(但不局限于)乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃或乙腈。在此使用的优选的溶剂为乙酸乙酯。
用于本方法这个步骤的适宜的碱包括胺碱，特别是叔胺碱。优选的胺碱为三乙胺和二异丙基乙胺。最优选的为三乙胺。适宜地，在本反应方法中使用至少3当量的胺碱。
在把该碱加入到式(Ⅳ)化合物中后，将该反应混合物冷却至低于5℃的温度。该温度范围优选在大约-2和2℃之间。加入该羰基活化剂(例如硫酰氯、COCl2和POCl3)并然后使该反应混合物缓慢(大约1小时)温热至室温(大约25℃)，此时如下显示的那样加入式(Ⅴ)或式(Ⅴa)化合物。式(Ⅴ)化合物为来自BASF、Celgeng，Inc．和Zeeland ChemicalCo．的市售产品，或者能够使用本领域已知的方法例如Itsuno，S．等，J．Chem．Soc．，Perkin Trans．1，1985，第2039页；Burk，M．J．等，J．Am．Chem．Soc．，1996，118第5142页和Beak，P．等，J．Am．Chem．Soc．，1996，118，第3757页中所述方法进行制备。在此用于本方法的特别优选的式(Ⅴ)或(Ⅴa)化合物为(S)-1-苯基丙胺。
也不受任何特别的理论约束，为测量实际偶合物质的反应顺序的研究通过薄层层析法揭示，在加入式(Ⅴ)化合物之前于该反应混合物中形成了三个主要成分。当分离时，发现这三个成分与(1)式(Ⅶ)化合物；(2)其中n为1的式(Ⅷ)化合物和(3)其中n为3的式(Ⅷ)化合物相一致。如在此限定的条件下，这三个成分中每一个均与式(Ⅴ)化合物反应，每一个都提供所要求的式(Ⅰ)化合物。也分离了式(Ⅷ)化合物的三聚物，然而，甚至在剧烈条件下，该化合物不提供所要求的式(Ⅰ)化合物。
没有光谱证据来证实化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)偶合期间形成以下中间体：
推测使得技术人员预见叔胺碱催化该中间体使迅速转化为偶合的式(Ⅷ)物质。通过在室温下加入式(Ⅴ)化合物，使其中n为1的式(Ⅷ)化合物反应产生另一个式(Ⅵ)中间体，通过加热到50和60℃之间的温度，式(Ⅵ)中间体与另一个分子的式(Ⅴ)化合物反应最后产生两个分子的所要求的式(Ⅰ)化合物。通过促使这些中间体与式(Ⅴ)化合物反应来增加所要求产物的产率。此外，通过使式(Ⅵ)副产物转化为产物，不仅增加产率并且省略了以层析法除去该副产物的需要。
在式(Ⅰ)范围内的优选的亚组化合物为式(Ⅰa)化合物：其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环的杂环基团；
R为线性的或分枝的C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的苯基基团或苯基C1-6烷基基团、任选取代的包含多达四个选自O和N的杂原子的五元杂芳香环、羟基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或当环合到Ar上时为基团-(CH2)p-，其中p为2或3；
R2为氢或C1-6线性的或分枝的烷基；和
可为相同的或不同的R3和R4独立为氢、C1-6线性的或分枝的烷基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或其形成杂环基团
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基、羟基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于该喹啉核上的多达四个R3取代基；
该化合物能够通过包括以下的方法来制备
1)把式(Ⅲ)化合物：加入到在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混合物，把式(Ⅱa)化合物加入到第一个反应混合物中：
Figure 9881097800283
以形成第二个反应混合物，并且加热第二个反应混合物以形成式(Ⅳa)化合物：
2)分离式(Ⅳa)化合物，然后使式(Ⅳa)化合物在适宜的溶剂中与碱反应来形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却，并加入羰基活化剂以形成第四个反应混合物；
3)把式(Ⅴa)化合物加入到第四个反应混合物中以形成第五个反应混合物；
4)加热第五个反应混合物；和
5)任选使式(Ⅰa)化合物转化为其药学上可接受的盐，其中用于式(Ⅱa)化合物和式(Ⅳa)至式(Ⅵa)化合物中的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同对于式(Ⅰa)化合物的定义。
对式(Ⅰa)化合物而言优选的实施方案如下：
适宜的Ar为任选由C1-6烷基或卤素取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或C5-7环二烯基基团。优选Ar为苯基。
适宜的R为C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或羟基C1- 6烷基。优选R为C1-6烷基，最优选为乙基。
适宜的R2为氢或C1-6烷基。优选R2为氢。
适宜的R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。优选R3为氢。
适宜的R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、卤素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、邻苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基。优选R4为C1-6烷氧基或羟基，最优选为羟基。
由本发明方法制备的式(Ⅰa)化合物的优选的基团为其中Ar为任选由C1-6烷基或卤素取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或C5-7环二烯基基团；R为C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或羟基C1-6烷基；R2为氢或C1-6烷基；R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基；并且R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、卤素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、邻苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基。
由本发明方法制备的式(Ⅰa)化合物的更优选的基团为其中Ar为苯基；R为C1-6烷基；R2为氢；R3为氢；和R4为C1-6烷氧基或羟基。
非常优选的式(Ⅰa)化合物为其中Ar为苯基；R为乙基；R2为氢；R3为氢；和R4为羟基。
光学纯的式(Ⅴa)化合物为来自BASF、Celgene，Inc．和ZeelandChemical Co．的市售产品，或者能够通过本领域已知的方法例如Itsuno，S．等，J．Chem．Soc．，Perkin Trans．1，1985，第2039页；Burk，M．J．等，J．Am．Chem．Soc．，1996，118，第5142页和Beak，P．等，J．Am．Chem．Soc．，1996，118，第3757页进行制备。如果使用式(Ⅴ)的外消旋混合物的话，则可制备最终的式(Ⅰ)产物的外消旋体。光学活性的对映体的分离由已知的方法例如HPLC来完成。
使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱa)化合物偶合的适宜的溶剂为水、C1-4醇、二甲基亚砜(“DMSO”)和二甲基甲酰胺(“DMF”)。水是优选的。
用于该偶合步骤的适宜的碱的水溶液为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钡。氢氧化锂是优选的。适宜的碱以2和6当量之间的量存在，优选地为3至5当量，并且最优选使用4当量的碱。
把式(Ⅲ)化合物加入到已经加热至大约40和70℃之间的温度的碱水溶液中，优选大约50和60℃之间的温度。借助与碱水溶液反应使式(Ⅲ)化合物的环打开。然后加入式(Ⅱa)化合物，伴随放热大约15℃。加入式(Ⅱa)化合物完毕之后，该生成的反应混合物的温度上升至大约40和大约110℃之间的温度，优选地上升至大约80℃，在适当的时间(多达大约三小时)内或者直到偶合完成后提供式(Ⅳa)化合物。
在进行本方法的下一个步骤之前，分离式(Ⅳa)化合物。重要的是下一个步骤在无水条件下进行，因为羰基活化剂例如SOCl2、草酰氯、DCC、POCl3、COCl2等易于水解而不稳定并且将被水破坏。在此用于本方法的优选的羰基活化剂为亚硫酰氯。用于该步骤的适宜的溶剂为质子惰性溶剂，包括(但不局限于)极性质子惰性有机溶剂。更详细的说，在此使用的溶剂包括(但不局限于)乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃或乙腈。在此使用的优选的溶剂为乙酸乙酯。
用于本方法这个步骤的适宜的碱包括胺碱，特别是叔胺碱。优选的胺碱为三乙胺和二异丙基乙胺。最优选的为三乙胺。适宜地，在本反应方法中使用至少3当量的胺碱
在把该碱加入到式(Ⅳa)化合物中后，将该反应混合物冷却至低于5℃的温度。该温度范围优选在大约-2和2℃之间。加入羰基活化剂，然后使该反应混合物缓慢(大约1小时)温热至室温(大约25℃)，此时如下显示的那样加入式(Ⅴa)化合物。在此用于本方法的特别优选的式(Ⅴa)化合物为(S)-1-苯基丙胺。
将要理解的是第五个反应混合物包括式(Ⅰ)化合物和式(Ⅴia)化合物：
Figure 9881097800311
加热第五个反应混合物，将式(Ⅵ)化合物转化为所要求的产物。
本发明也提供制备(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的方法，该方法包括：
1)将靛红加入到在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混合物，把α-乙酰氧基酮加入到第一个反应混合物中以形成第二个反应混合物，并且加热第二个反应混合物以形成α-羟基酸；
2)使该α-羟基酸在适宜的溶剂中与叔胺碱反应以形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却并加入羰基活化剂以形成第四个反应混合物；
3)将伯或仲胺加入到第四个反应混合物中以形成第五个反应混合物
4)加热第五个反应混合物；和
5)任选使(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺转化为药学上可接受的盐。
适宜地，对步骤(1)来说该碱为水溶性的碱，优选为LiOH。
优选地，该α-乙酰氧基酮为α-乙酰氧基苯乙酮。
优选地，在步骤(1)中形成的α-羟基酸为3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸。
优选地，步骤(2)的叔胺碱为三乙胺。
优选地，步骤(2)的该羰基活化剂为亚硫酰氯。
优选地，步骤(3)的胺为(S)-1-苯基丙胺。
第五个反应混合物适宜地包括(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯。
特别优选的药学上可接受的盐为新的(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐。该盐酸盐根据以下描述的实施例来制备。
以上定义的反应产物可转化为其它的中间体产物，它可为式(Ⅰ)或式(Ⅰa)的活性化合物，或者它可通过熟知的方法用于产生式(Ⅰ)和式(Ⅰa)的化合物。
本发明也提供制备(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的方法，该方法包括：
1)使3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸在适宜的溶剂中与三乙胺反应，以形成第一个反应混合物，冷却第一个反应混合物，并且加入亚硫酰氯以形成第二个反应混合物，它包括6，14，22，30-四苯基-[1，5，9，13]四氧十六碳炔并[2，3-c：6，7-c′：10，11-c″：14，15-c″′]四喹啉-8，16，24，32-四酮和3-乙酰氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸乙酯；
2)将(S)-1-苯基丙胺加入第二个反应混合物中，以形成第三个反应混合物，第三个反应混合物包括(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯；
3)加热第三个反应混合物；和
4)任选使(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺转化为药学上可接受的盐。
将要理解的是反应的3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸能够通过以上对于式(Ⅳ)和式(Ⅳa)描述的方法来制备。
本发明也提供新的式(Ⅶ)化合物：其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；和
R3为氢或C1-6线性的或分枝的烷基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或它形成杂环基团
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基、羟基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于该喹啉核上的多达四个R3取代基；和
R′4为OH或OAc；
这些化合物用作合成式(Ⅰ)的药用活性喹啉化合物或它的药学上可接受的盐，尤其是(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和其盐酸盐的中间体。
对于式(Ⅶ)化合物来说优选的实施方案如下。
适宜的Ar为任选由羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代的苯基、噻吩基或C5-7环二烯基基团。优选地当Ar为取代的苯基时，这些取代基为C1-6烷基或卤素。Ar作为杂环基团的实例为噻吩基和吡啶基。Ar作为C5-7环二烯基基团的实例为环己二烯基。
最优选Ar为苯基。
R3的实例为甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基、羟基、氨基、氯、氟、溴、2-(二甲基氨基)乙氧基、二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基乙酰氨基、乙酰氨基、二甲基氨基甲基和苯基。适宜地R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。
优选R3为氢。
适宜地R′4为乙酰氧基或羟基。
特别优选的化合物为3-乙酰氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸乙酯，即其中Ar为苯基，R3为氢和R′4为OAc的式(Ⅶ)化合物。
使用在式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅳ)范围内的优选的亚组化合物制备新的式(Ⅶ)中间体，即式(Ⅱ′)和(Ⅳ′)的化合物。制备式(Ⅶ)中间体的方法包括：
1)把式(Ⅲ)化合物
Figure 9881097800351
加入到在适宜的溶剂例如水、C1-4醇、DMSO和DMF，优选为水中的至少2至6当量，最优选为4当量的碱水溶液中，该碱优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钡，最优选为氢氧化锂，以形成第一个反应混合物，把式(Ⅱ′)化合物加入到第一个反应混合物中：
以形成第二个反应混合物，并且加热第二个反应混合物以形成式(Ⅳ′)化合物：
2)分离式(Ⅳ′)化合物，然后使式(Ⅳ′)化合物在适宜的溶剂例如乙酸乙酯中与碱(适宜地至少3当量的胺碱例如三乙胺和二异丙基乙胺)反应，以形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却在大约5℃以下，优选地在-2和2℃之间，并且加入羰基活化剂例如亚硫酰氯以形成包括其中R3、R′4和Ar如上对式(Ⅶ)定义的式(Ⅶ)化合物的第四个反应混合物。
本发明进一步提供新的式(Ⅷ)化合物：
Figure 9881097800361
其中：
Ar和R3如同对于权利要求1中要求保护的式(Ⅰ)化合物的定义；和
n为1或3。
通过以上描述的用于制备式(Ⅶ)中间体的方法来制备式(Ⅷ)中间体，除了因为本领域技术人员将预料产生两个中间体的机理可能不相同外。优选的式(Ⅷ)中间体为其中n为1，即6，14-二苯基[1，5]二氧华(cino)[2，3-c：6，7-c′]二喹啉-8，16-二酮。另一个优选的式(Ⅷ)中间体为其中n为3的6，14，22，30-四苯基-[1，5，9，13]四氧十六碳炔并[2，3-c：6，7-c′：10，11-c″：14，15-c″′]四喹啉-8，16，24，32-四酮。
以下实施例并不打算限定本发明的范围。常见化学领域的名称和缩写在实施例中使用。熔点未校正。液相色谱法在3．5微米(0．46×7．5cm)的Zorbax SB C18柱上进行，流速为1．0mL／min并在360nm下进行检测。溶剂为40∶60∶0．1的乙腈∶水∶三氟乙酸。通过在10微米(0．46×25cm)的Chiralpak AD柱上进行，流速为1．0mL／min并在360nm下进行检测的手性HPLC来测量这些产物的手性纯度。溶剂为85∶15的正己烷∶乙醇。在二甲基亚砜-d6下使用Bruker仪器得到所有13CNMR(碳核磁共振)和1H NMR(质子核磁共振)谱。使用GASPE(扫描声纳(Gated-Spin Echo))脉冲序列进行13C波谱。实施例实施例Ⅰ：3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸的合成
把360mL的水和LiOH·H2O(34．3 g，800mmol)加入到1L的圆底烧瓶中并在50-60℃下搅拌。加入靛红(30g，200mmol)并在50-60℃下搅拌该反应30分钟。加入一份固体的α-乙酰氧基苯乙酮(40．95g，230mmol，1．15当量)并在80-85℃下加热该溶液直到通过如HPLC显示的那样靛红剩余＜5％ PAR(典型地为3小时)。将该反应冷却至室温，以水(90mL)和叔丁基甲基醚(“TBME”)(210mL)稀释并转移至分液漏斗。充分振摇该混合物并将水层排入Ehrlenmeyer烧瓶。使用浓HCl(～61mL)使该水层酸化至pH=3．0-3．5并以pH计监测。把该黄色固体的悬浮液加热至60-70℃并保持该温度5-10分钟然后通过布氏漏斗过滤。以90mL的60-70℃的水冲洗烧瓶并以冲洗液洗涤该滤饼。将该固体真空干燥10分钟并加入至1L烧瓶中。将600mL的水加入烧瓶中，把该悬浮液加热至60-70℃，保持该温度10分钟，并通过布氏漏斗过滤。以150mL的60-70℃的水冲洗烧瓶并以冲洗液洗涤该滤饼。在80-90℃和＜1 mm Hg下于真空烘箱中干燥该滤饼。干燥至恒重后，得到鲜黄色固体的3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸(82％)：mp 206℃；IR(cm-1)3430，2600，1634；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 8．75(1H，δ，J=8．2 Hz)，8．01(3H，m)，7．59(5H，m)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 171．03，153．98，151．38，139．68，135．62，129．60，129．38，128．27，127．83，126．27，125．22，124．54，115．26。实施例2：(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐的合成
将265g(1摩尔)的3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸和乙酸乙酯(25体积，5．98Kg，6．63L)加到适宜的反应器中。在30-40℃下将该黄色浆状物加热，并高真空下蒸除乙酸乙酯直到蒸馏釜中剩余15体积的溶剂。在真空蒸馏后，把该黄色浆状物冷却至20-25℃。加入三乙胺(3．0摩尔，0．31Kg，0．42L)以提供深橙色的溶液。将该溶液冷却至-2℃并在大约30分钟内缓慢加入亚硫酰氯(1．05摩尔，0．13Kg，0．080L)，保持该溶液的温度低于2℃。加料完全后，在25℃下将该褐色浆状物搅拌1小时。加入(S)-1-苯基-正丙胺(1．1摩尔，0．16Kg，0．17L)并在65-70℃下加热大约3小时。在65-70℃下反应3小时后，使该反应物冷却至20-25℃。向该反应器中加入乙酸乙酯(10体积，2．39Kg，2．65L)并搅拌5-10分钟。加入脱离子水(15体积，3．98Kg，3．98L)。在环境温度下使该反应内容物搅拌5分钟并然后分离各相。以0．5M枸橼酸水溶液(2×10体积，2×2．8Kg，2×2．6L)和脱离子水(5体积，1．3Kg，1．3L)先后洗涤有机层。此时，从有机相中取样并通过HPLC试验来测量以游离碱形式存在的所要求产物的存在和含量。(注意：典型的溶液产率范围在80-84％之间并且技术人员能够假定有80％的溶液产率)。加入甲苯(15体积，3．44Kg，3．98L)并借助真空蒸馏浓缩该溶液直到最后得到反应器体积为2．2L(这代表保留有基于可得到的游离碱7体积的溶剂)。把IPA(异丙胺)(基于可得到的游离碱3体积，0．72Kg，0．92L)加入到该反应器中，并加热该反应器内容物至70℃以得到透明溶液。向该溶液缓慢鼓入58．4g(2当量)HCl(g)气体以沉淀出所要求的产物。将该沉淀冷却至0℃并保持大约1小时。抽滤收集该产物。以TBME(4体积，0．90Kg，1．22L)冲洗该反应烧瓶，并以TBME用作冲洗液来洗涤滤饼。加入另一份TBME(4体积，0．90Kg，1．22L)重复洗涤。在70℃／＜1．0mmHg下于真空烘箱中将该产物干燥至恒重。所要求产物的得量为301g，得到72％产率的淡米色产物：mp=179-180℃，IR(cm-1)2450，1627，1322；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 9．20(1H，d，J=8，2Hz)，8．19(1H，d，J=8，4 Hz)，7．96(2H，m)，7．71(1H，m)，7．60(5H，m)，7．44(2H，m)，7．37(2H，m)，7．27(1H，m)，5．02(1H，q，J=7．5 Hz)，1．81(2H，m)，0．94(3H，t，J=7．2 Hz)．13C NMR(100．625 MHz)δ 169．8，151．7，144．8，143．3，139．7，134．9，131．3，129．9，129．8，128．3，128．2，128．0，126．8，126．7，126．5，125．7，123．9，55．0，29．3，11．1。
包括(但不局限于)在此说明书中引用的专利和专利申请的所有的公开在此通过引用结合到本文中，好象每一个单独的公开特别地和单独地被指明为通过引用其全部内容结合到本文中。
以上描述充分公开了包括了其优选的实施方案的本发明。在此特别公开的这些实施方案的改变和改进处于以下权利要求的范围内。勿需进一步阐明，确信本领域技术人员能够给出先前的描述，最充分地使用本发明。因此任何实施例仅打算构成举例说明并不以任何方式限定本发明的范围。其中权利要求保护的全部独占权或优先权的本发明的实施方案确定如下。

Claims (10)

1．制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐形式的方法：
Figure 9881097800021
其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；
R为线性的或分枝的C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的苯基基团或苯基C1-6烷基基团、任选取代的包含多达四个选自O和N的杂原子的五元杂芳香环、羟基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或当环合到Ar上时为基团-(CH2)p-，其中p为2或3；
可为相同的或不同的R1和R2独立为氢或C1-6线性的或分枝的烷基或一起形成-(CH2)n-基团，其中n代表3、4或5；或者R1与R一起形成-(CH2)q-，其中q为2、3、4或5；
可为相同的或不同的R3和R4独立为氢、C1-6线性的或分枝的烷基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或它形成杂环基团
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基，羟基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；多达四个R3取代基存在于该喹啉核上；
或者当环合到作为芳基的R5上时R4为基团-(CH2)t-，其中t为1、2或3；和
R5为分枝的或线性的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的芳基，其中所述任选取代基为羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1- 6烷基中之一，或为任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；所述方法包括：
1)把式(Ⅲ)化合物：
Figure 9881097800032
加入到在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混合物，把式(Ⅱ)化合物加入到第一个反应混合物中：以形成第二个反应混合物，并且加热第二个反应混合物以形成式(Ⅳ)化合物：
Figure 9881097800041
2)分离式(Ⅳ)化合物并且然后使式(Ⅳ)化合物在适宜的溶剂中与碱反应来形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却，并加入亚硫酰氯以形成第四个反应混合物；
3)把式(Ⅴ)化合物
Figure 9881097800042
加入到第四个反应混合物中以形成第五个反应混合物；
4)加热第五个反应混合物；和
5)任选使式(Ⅰ)化合物转化为其药学上可接受的盐，其中用于式(Ⅱ)至(Ⅵ)化合物的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同对于式(Ⅰ)化合物的定义。
2．权利要求1的方法，其中对于式(Ⅰ)化合物而言：
Ar为任选由C1-6烷基或卤素取代的苯基、噻吩基或C5-7环二烯基基团；
R为C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基；
R1和R2各为氢或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基；
R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、卤素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、邻苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基；和
R5为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和噻唑基。
3．权利要求2的方法，其中对于式(Ⅰ)化合物而言：
Ar为苯基；
R为乙基；
R1和R2各为氢；
R3为氢；
R4为羟基；和
R5为苯基。
4．制备(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的方法，包括：
1)使3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸在适宜的溶剂中与三乙胺反应，以形成第一个反应混合物，使第一个反应混合物冷却，并且加入亚硫酰氯以形成把第二个反应混合物，它包括6，14，22，30-四苯基-[1，5，9，13]四氧十六炔并[2，3-c：6，7-c′：10，11-c″：14，15-c″′]四喹啉8，16，24，32-四酮和3-乙酰氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸乙酯；
2)将(S)-1-苯基丙胺加入第二个反应混合物中，以形成第三个反应混合物，第三个反应混合物包括(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯；
3)加热第三个反应混合物；和
4)任选使(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺转化为药学上可接受的盐。
5．式(Ⅶ)化合物：
Figure 9881097800051
其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；和
R3为氢、C1-6线性的或分枝的烷基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或它形成杂环基团
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基、羟基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；多达四个R3取代基存在于该喹啉核上；
R′4为OH或OAc。
6．权利要求5的式(Ⅶ)化合物，它为
Figure 9881097800062
7．式(Ⅷ)化合物：其中：
Ar和R3为如同对于权利要求1中要求保护的式(Ⅰ)化合物所定义；和
n为1或3。
8．权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物为(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺。
9．(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐的化合物。
10．制备式(Ⅰa)化合物的方法：
Figure 9881097800072
其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或任选取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；
R为线性的或分枝的C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的苯基基团或苯基C1-6烷基基团、任选取代的包含多达四个选自O和N的杂原子的五元杂芳香环、羟基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或当环合到Ar上时为基团-(CH2)p-，其中p为2或3；
R2为氢或C1-6线性的或分枝的烷基；和
可为相同的或不同的R3和R4独立为氢、C1-6线性的或分枝的烷基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或它形成杂环基团
Figure 9881097800081
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基、羟基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于该喹啉核上的多达四个R3取代基；
该方法包括：
1)把式(Ⅲ)化合物加入到：在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混合物，把式(Ⅱa)化合物加入到第一个反应混合物中：以形成第二个反应混合物，并且加热第二个反应混合物以形成式(Ⅳa)化合物：
2)分离式(Ⅳa)化合物，然后使式(Ⅳa)化合物在适宜的溶剂中与碱反应来形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却，并加入羰基活化剂以形成第四个反应混合物；
3)把式(Ⅴa)化合物
Figure 9881097800092
加入到第四个反应混合物中以形成第五个反应混合物；
4)加热第五个反应混合物；和
5)任选使式(Ⅰ)化合物转化为其药学上可接受的盐，其中用于式(Ⅱa)和(Ⅳa)化合物至(Ⅵa)化合物的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同对于式(Ⅰa)化合物的定义。
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