CN1083425C - 由环氧化物制备顺式－1－氨基－2－链烷醇的区域专一性方法 - Google Patents
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Abstract
合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物的区域选择性方法，所述方法基本上保持了茚氧化物起始原料在C-2位上碳氧键的立体化学完整性，其中该方法包括下列步骤：(a)将1当量茚氧化物溶于溶剂及任选地溶于共溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；(b)向其中混入2当量酸，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约+30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时之间；(c)加入过量水进行水解，搅拌约0.5小时至约8.0小时，温度为约25℃至约100℃，得到顺式-1-氨基-2-茚醇的相应的对映体，或所述对映体的混合物。
Description
发明背景
本申请涉及Merck 18996，U.S.S.N.08/059,308，于1993年5月7日申请，及Merck Case 19115。
本发明涉及用于合成化合物的新中间体及方法，该化合物可以抑制通过人免疫缺陷病毒(HIV)编码的蛋白酶，特别是某些低聚肽类似物，如下面实施例中的化合物J。这些化合物可用于预防HIV感染，治疗HIV感染和治疗所导致的获得性免疫缺陷综合征(爱滋病)。这些化合物也可以用于抑制血管紧张肽原酶和其他蛋白酶。
本文所描述的发明涉及由环氧化物前体进行区域专一性合成顺式-1-氨基-2-链烷醇，特别是顺式-1-氨基-2-茚醇(化合物B)。更具体地，在茚氧化物起始原料中C-2上的碳氧键的立体化学完整性被保持下来，从而存在向适宜产物1-氨基-2-茚醇的基本上完全的转化。例如，(1S，2R)-茚氧化物主要生成1S-氨基-2R-茚醇，和(1R，2S)-茚氧化物主要生成1R-氨基-2S-茚醇。环氧化物对映体的混合物基本上生成1-氨基-2-茚醇对映体的相同的混合物。所述方法优于现有技术的方法，因为该方法较简捷，更具生产性，并有较高的产率和较小的环境影响。
所指明的人免疫缺陷病毒(HIV)的逆病毒是综合征疾病包括免疫***的渐进性破坏(获得性免疫缺陷综合征；爱滋病)和中枢及外周神经***变性的病原学因子。这种病毒以前叫作LAV，HTLV-III或ARV。逆病毒复制的共同特征是通过病毒编码蛋白进行的前体多蛋白的广泛性后转译加工，产生为病毒集合和功能所需的成熟病毒蛋白。对于这种加工的抑制阻止了正常传染病毒的产生。例如，Kohl，N.E.等人Proc.Nat′l Acad.Sci.，85，4686(1988)证明HIV编码蛋白酶的基因失活会导致不成熟的非传染性病毒颗粒的产生。这些结果表明对HIV蛋白酶的抑制代表了治疗爱滋病和预防或治疗HIV传染的可行的方法。
HIV核苷酸序列表明在一个敞开的阅读框架中存在Pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同系物提供了Pol序列编码逆转录酶，核酸内切酶和HIV蛋白酶的证据[Toh，H等人，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)]。最终产物化合物，包括可由本发明的新中间体和方法制备的某些低聚肽类似物是HIV蛋白酶抑制剂，它们被公开在EPO 541,168中，发表于1993年5月12日，例如；见本文的化合物J。
以前，化合物J及相关化合物的合成是通过12-步方法完成的。该方法被描述在EPO 541,168中。这一路线的极大的长度(12步)使该方法耗时费力，并且它需要使用许多昂贵的试剂和昂贵的起始原料。需要较少的反应步骤和试剂的路线会达到理想的经济和省时益处。
具体地，本发明提供了由(1S，2R)-茚氧化物(化合物A)合成1S-氨基-2R-茚醇(化合物B)的方法。环氧化物A用强酸和腈处理，然后用水水解，得到目标化合物B。本发明的方法是一步法，它避免了对任何中间体的分离。
以前1-氨基-2-茚醇的制备是通过多步顺序完成的。该顺序包括用氨水处理茚氧化物，生成反式-1-氨基-2-茚醇(化合物C)。
然后将中间体C用酰卤处理，使胺转化为酰胺中间体(化合物D)。羟基胺D的羟基通过转化为甲磺酸酯基而被活化(化合物E)，然后将其诱导环化形成噁唑啉F。将用现有技术方法产生的噁唑啉F纯化，经过类似于上述的条件将其转化为目标化合物顺式-1-氨基-2-茚醇。
在以前的试验中，当经过强酸/腈溶剂的条件时，据报告环氧化物仅给出低产率的区域异构体噁唑啉。见R.Bishop，“ComprehensiveOrganic Synthesis，”ed.B.M.Trost等人，Pergamon Press.New York，1991，Vol.6p.276；R.Oda等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，35，1219(1962)。
与本发明相反，当用酸和腈处理时，甾族环氧化物生成反式二直立α酰氨基醇，而不是噁唑啉[G.Bourgery等人，Tetrahedron，28，1377(1972)；R.J.Ryan等人，Tetrahedron，29，3649(1973)]。
此外与本发明相反，据报告反式-2-环氧硬脂酸甲酯生成赤式-β-氨基醇而不是噁唑啉[E.N.Zvankova和R.P.Evstigneeva，Zh.Org.Khim.，10，878，(1974)]。
这样，有关的现有技术揭示了在本发明所述条件下处理环氧化物不仅预期产率低，而且产生错误的产物。
本发明方法提供了具有较少化学步骤的路线来完成1S-氨基-2R-茚醇的相同的全合成。而且本发明中不必分离中间体。此外，本发明方法使用较小量的有机溶剂，并以比现有技术方法大的总产率进行，结果达到比现有技术方法低的环境影响。
发明的简要描述
本发明提供了新方法进行区域专一性生成(1S，1R)-氨基-(2R，2S)链烷醇，特别是1S-氨基-2R-茚醇。本发明的方法基本上保持了(1S，1R)-氨基-(2R，2S)链烷醇起始原料的碳氧键之立体化学完整性。产物化合物是用于合成HIV蛋白酶，血管紧张肽原酶和其他蛋白酶的抑制剂的中间体。
发明的详细描述
本发明提供了制备对映的中间体1-氨基-2-链烷醇，特别是1S-氨基-2R-茚醇或1R-氨基-2S-茚醇的新方法。这些中间体可用于制备HIV蛋白酶抑制剂。
在本发明中，公开了区域选择性方法来合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物，所述方法基本上保持了茚氧化物起始原料在C-2位上碳氧键的立体化学完整性，其中该方法包括如下步骤
(a)将1当量茚氧化物溶于溶剂及任选地溶于共溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；
(b)向其中混入约2当量酸，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约+30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时之间；
(c)加入过量水进行水解，搅拌约0.5小时至约8.0小时，温度为约25℃至约100℃，得到顺式-1-氨基-2-茚醇的相应的对映体，或所述对映体的混合物。
在此特定应用中，起始原料茚氧化物(化合物A显示为1S，2R对映体)极易通过各种方法合成。将以对映体的任何混合物包括外消旋和旋光纯形式的起始原料茚氧化物用强质子酸如硫酸或H2SO4-SO3，或路易斯酸如三氟化硼，或有机酸如对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸或三氟甲磺酸处理。反应可以在溶剂及任选的共溶剂的混合物中进行，溶剂包括烷基腈或芳基腈，如乙腈、丙腈或苯乙腈。共溶剂包括但不限于烃，如己烷、庚烷或甲苯，或卤代烃，如二氯甲烷或氯苯。其他条件包括温度在约-70℃至约+30℃之间，保温时间为约0.25至约6.0小时。在这些步骤(a)和(b)中不必存在水，且在某些情况下得到不需要的结果。步骤(b)的产物显然为通式结构F的噁唑啉(这里是1S，2R形式)，产率范围大约为50-85％。
虽然这是可能的但不必分离出中间体噁唑啉F，优选直接用水在大约25-100℃温度下处理未分离的噁唑啉F大约0.5至大约8小时，将噁唑啉水解，得到1S-氨基-2R-茚醇(化合物B)。作为晶状游离碱(即氨基茚醇)或胺盐衍生物(例如酒石酸盐)的产物的分离可直接通过调节反应介质的pH得到氨基茚醇中间体来实现。总产率即上述步骤(a)至(c)的产率为大约50％至大约80％。
在本发明的区域选择性方法的一个具体实施方案中，(1S，2R)-茚氧化物基本上转化为1S-氨基-2R-茚醇，该方法包括下列步骤：
(a)将1当量(1S，2R)-茚氧化物溶于溶剂及任选地溶于共溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或芳基腈；
(b)向其中混入大约2当量酸，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在约-70℃至约+30℃之间，时间为约0.25小时至约6.0小时之间；
(c)加入过量水进行水解，搅拌约0.5小时至约8.0小时，温度为约25℃至约100℃，得到1S-氨基-2R-茚醇，基本上无任何其它的对映体。
在本发明的区域选择性方法的一个具体实施方案中，(1R，2S)-茚氧化物基本上转化为1R-氨基-2S-茚醇，该方法包括下列步骤：
(a)将1当量(1R，2S)-茚氧化物溶于溶剂及任选地溶于共溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或苯基腈或萘基腈；
(b)向其中混入大约2当量酸，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在-70℃至+30℃之间，时间为0.25小时至6.0小时之间；
(c)加入过量水进行水解，搅拌0.5小时至8.0小时，温度为25℃至100℃，得到1R-氨基-2S-茚醇，基本上无任何其它的对映体。
本发明的另一个实施方案是合成1S-氨基-2R-茚醇的区域选择性方法，该方法包括下列步骤：
(a)将1当量(1S，2R)-茚氧化物溶于乙腈及任选地溶于共溶剂中；
(b)向其中混入大约2当量酸，所述酸选自甲磺酸或H2SO4-SO3，然后保持温度为大约-10℃-25℃，时间为大约30分钟至大约2.5小时；
(c)加入过量水进行水解，搅拌约2小时至约5小时，温度为约45℃至约100℃，得到1S-氨基-2R-茚醇，基本上无任何其它的对映体。
本发明的另一个实施方案是合成1R-氨基-2S-茚醇的区域选择性方法，该方法包括下列步骤：
(a)将1当量(1R，2S)-茚氧化物溶于乙腈及任选地溶于共溶剂中；
(b)向其中混入大约2当量酸，所述酸选自甲磺酸或H2SO4-SO3，然后保持温度为大约-10℃-25℃，时间为大约30分钟至大约2.5小时；
(c)加入过量水进行水解，搅拌约2小时至约5小时，温度为约45℃至约100℃，得到1R-氨基-2S-茚醇，基本上无任何其它的对映体。
本发明的方法和中间体可用于制备最终产物化合物，该化合物可用于抑制HIV蛋白酶，预防或治疗人免疫缺陷病毒(HIV)的感染，治疗随之发生的病理性疾病如AIDS。治疗AIDS或预防或治疗HIV的感染的定义包括但不局限于治疗HIV感染的各种状态；AIDS，ARC(AIDS有关的综合征)，症状和无症状，实际或潜在地暴露在HIV之中。例如，由本发明的方法和中间体制备的最终产物化合物可用于治疗HIV感染，这种感染是怀疑曾经暴露在HIV之中例如输血、器官移植、体液的变换、叮咬、偶然的针刺或在手术中暴露在患者血液之中后产生的。
最终产物HIV蛋白酶抑制剂可用于筛选抗病毒化合物试验的准备和实施。例如，最终产物化合物可用于分离酶突变体，该突变体是筛选有效抗病毒化合物的极好工具，另外，这些化合物可用于确定或测定其它抗病毒与HIV蛋白酶的结合部位，例如，通过竞争抑制。因此，由本发明的方法和中间体制备的最终产物是可为上述目的而出售的商品。
在EPO 541,164中公开了由本发明的中间体和方法制备的HIV蛋白酶抑制剂化合物。HIV蛋白酶抑制剂化合物可以药物组合物形式施用于需要如此治疗的患者，药物组合物包括药物载体和治疗有效量的化合物或其可药用盐。EPO 541,164公开了化合物的合适的药物制剂、给药途径、盐的形式和剂量。
本发明的化合物具有不对称中心，存在外消旋体、外消旋体混合物和单一的非对映体或对映体，所有这些异构体均包括在本发明之中。
当在任何组成中任何可变基团(例如芳基)多次出现时，在每一情况下的定义不依赖于在另一情况下的定义。另外，只有取代基和/或可变基团的组合产生合适的化合物时这种组合则是允许的。
除了上面所说明的之外，本文所用的“烷基”包括具有特定碳原子数的支链和直链的饱和脂族烃基，(Me为甲基、Et为乙基，Pr为丙基，Bu为丁基；t-Bu为叔丁基)；本文所用的“芳基”是指苯基(ph)或萘基。
使用新方法的代表性的实验方法详细说明如下。这些方法仅是例举性的，它不能限制本发明的新方法。
实施例1茚氧化物转化为顺式-1-氨基-2-茚醇
原料 Mol.Wt 克或毫升 毫摩尔茚氧化物 132 1ml 8.33乙腈 41 10ml 244水 18 2.15ml 119.4浓硫酸 98 0.92ml 16.65N KOH 57 3.0ml 15Dowex 50×4(H+) 1.9meq/ml 15ml湿树脂 28.5meq甲醇 17 50ml 50
向溶在10ml乙腈中的1ml茚氧化物(8.33mmol)中加入0.15ml水(8.33mmol)。将混合物在冰浴中冷却至0-5°。滴加入浓硫酸，同时保持料温低于10°，当加完所有酸后，使温度升至20-25°，将澄清的溶液熟化30分钟。
向混合物中加入2ml水，将溶液加热30分钟，当甲基噁唑啉完全转化为顺式氨基茚醇后，将反应混合物冷却至室温。
加入5N KOH(3ml，15mmol)溶液，它为硫酸理论量的90％，剩余的溶液对石蕊呈酸性，如果pH升高，则发生两次再酰基化，氨基茚醇的产量将减少。过滤除去白色固体(K2SO4)。
搅拌下加入Dower树脂15ml(用乙腈湿润)，将搅拌的树脂熟化15分钟，采样用于LC分拆(dil×50)，当氨基茚醇的LC峰消失时，过滤收集树脂，用乙腈洗涤，然后用甲醇洗涤。
用50ml 1N NH3的甲醇溶液处理湿树脂。将浆状液在室温下搅拌30分钟。过滤再次收集树脂，储存甲醇/NH3，加入另外的1N NH3/MeOH(20ml)，再搅拌树脂，除去树脂后，合并氨基茚醇的甲醇/NH3溶液，浓缩除去NH3，最终MeOH溶液分析表明有1.0g(81％产率)顺-1-氨基-2-茚醇，很容易用酒石酸拆分试剂拆分。
实施例2外消旋茚氧化物的制备
将茚(95％，122ml)溶于甲醇(812ml)和乙腈(348ml)中，然后过滤。用0.05M磷酸二氢钠(116ml)稀释滤液，然后用1M氢氧化钠水溶液调节至pH.10.5。用水(53ml)稀释过氧化氢水溶液(35％，105ml)，并在3小时内加入，同时保持温度为25℃，用1M氢氧化钠水溶液(总计120ml)使内pH为10.5。
6小时后，加入1M偏亚硫酸氢钠水溶液(26ml)，同时通过加入1MNaOH水溶液(39ml)保持pH高于8.3。加入水(700ml)，用二氯甲烷(580ml和300ml)萃取混合物，将含有茚氧化物(117g)的合并的有机萃取液浓缩至600ml体积。
实施例3(1S，2R)-茚氧化物的制备
按照D.J.O′Donnell等人J.Organic Chemistry，43，4540(1978)所述的方法，制备底物(1S，2R)-茚氧化物，为此本文将上述文献作为参考文献。
实施例4顺-1-氨基-2-茚醇的制备
用乙腈(600ml)稀释已稀释在总体积600ml的二氯甲烷中的茚氧化物(117g)，冷却至-20℃，然后加入甲磺酸(114ml)，将混合物加热至25℃，，熟化2小时，加入水(600mL)，然后将混合物在45℃下加热5小时，分离有机相，再将水相加热回流4小时，浓缩至大约200g/L。用50％氢氧化钠水溶液调节溶液的pH至12.5，然后冷却至5℃，并且过滤，真空干燥，得到顺1-氨基-2-茚醇。
实施例51S-氨基-2R-茚醇
将(1S，2R)-茚氧化物(85％，ee，)(250g，0.185mol)溶于氯苯(300ml)和庚烷(1200ml)中，在温度低于大约-10℃下缓慢加入甲磺酸(250ml，0.375mol)的乙腈(1250ml)溶液，将反应混合物加热至22℃，熟化1.0小时。将水加到混合物中，蒸馏浓缩直至内温为100℃，将反应混合物在100℃下加热2-3小时，然后冷却至室温，加入氯苯(1000mL)，搅拌混合物，分离有机相。用50％氢氧化钠水溶液调节含有1S-氨基，2R-茚醇(85％，ee，165g，60％)的剩余的水相，过滤收集产物，在40℃下真空干燥得到1S-氨基，2R-茚醇(85％ee，160g)。
实施例61S-氨基-2R-茚醇的制备
将(1S，2R)-茚氧化物(85％，ee，)(250g，0.185mol)溶于氯苯(300ml)和庚烷(1200ml)中，在温度低于大约-10℃下缓慢加入发烟硫酸(21％，SO3，184ml)的乙腈(1250ml)溶液，将反应混合物加热至22℃，熟化1.0小时。将水加到混合物中，蒸馏浓缩直至内温达到100℃，然后将反应混合物在100℃下加热2-3小时，接着冷却至室温，加入氯苯(1000ml)，搅拌混合物，分离有机相。用等体积的乙腈稀释含有1S-氨基，2R-茚醇(85％，ee，205g，74％)的剩余的水相，用50％氢氧化钠水溶液调节pH至12.5，分离出有机相，用另外的乙腈萃取剩余的水相，真空浓缩合并的乙腈萃取液，得到1S-氨基，2R-茚醇(85％ee，205g)。
另外，用等体积的丁醇稀释含有1S-氨基-2R-茚醇(85％ee，205g，74％)的剩余的水相，用50％氢氧化钠水溶液调节pH至12.5，分离出有机相，用氯苯洗涤有机相，加入L-酒石酸，蒸馏除去水，结晶得到氨基-茚醇的酒石酸盐。
实施例7使用苄腈
在25℃下将茚氧化物(5g)溶于苄腈(50ml)中，加入硫酸(98％，2.25ml)。混合物用5M氢氧化钠水溶液(50ml)稀释，用二氯甲烷萃取，真空浓缩有机萃取液得到5.03g噁唑啉。
实施例8顺-1-氨基-2-茚醇的拆分
将顺-1-氨基-2-茚醇(100g)溶于甲醇(1500ml)中，加入L-酒石酸(110g)的甲醇(1500ml)溶液，将混合物加热至60℃，冷却至20℃，过滤，真空干燥得到1S-氨基，2R-茚醇L-酒石酸盐，它为甲醇的溶剂化物(88g)。
实施例91S-氨基-2R-茚醇的制备
将1S-氨基，2R-茚醇L-酒石酸盐甲醇溶剂化物(88g)溶于水(180ml)中，加热至55-60℃。过滤净化溶液，用50％氢氧化钠水溶液调节pH至12.5。将混合物冷却至0-5℃，历时2小时，然后在此温度下熟化1小时，过滤用冷水洗涤，在40℃下真空干燥得到1S-氨基，2R-茚醇(100％ee，99％纯，37g)。
实施例10酰胺1的制备
将在装备有热电偶探针、机械搅拌器、氮气入口接管和打泡器的50L圆底烧瓶中的(-)-顺-1-氨基茚-2-醇(844g，5.93mol)的17.8L无水THF(KF＝55mg/ml)(KF表示用水的Karl Fisher滴定)和三乙胺(868ml，6.22mol)溶液冷却至15℃，然后在75分钟内加入3-苯基丙酰氯(1000g，5.93mol)，同时用冰-水冷却浴保持内温为14-24℃。加完后，将混合物在18-20℃下熟化30分钟，HPLC分析表明不存在(-)-顺-1-氨基茚-2-醇。
用高效液相色谱(HPLC)分析监测反应进程：25cm Dupont C8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0ml/min，注射体积＝20ml，检测＝200nm，试样制备＝500×稀释，大约保留时间：
保留时间(min) 对应物
6.3 顺-氨基茚醇
用对甲苯磺酸(241g，0.96mol，0.16eq.)处理反应混合物，并搅拌10分钟(用等体积水稀释1ml试样后，混合物的pH为4.3-4.6)，然后，加入2-甲氧基丙烯(1.27L，13.24mol，2.2eq.)，将反应混合物加热至38-40℃，历时2小时。将反应混合物冷却至20℃，在乙酸乙酯(12L)和5％NaHCO3水溶液(10L)之间分配，搅拌混合物并分离各层。用5％NaHCO3水溶液(10L)和水(4L)洗涤。通过空气蒸馏干燥乙酸乙酯萃取液，将溶剂换为环己烷(总体积约30L)，蒸馏和浓缩完后(乙酸乙酯萃取液体积的20％)，将热环己烷溶液缓慢冷却至10℃，结晶出产物，将所得的浆状液进一步冷却至10℃，熟化1小时。过滤分离出产物，用冷(10℃)环己烷(2×800ml)洗涤湿饼。在40℃下真空(26＂Hg)干燥经洗涤的滤饼，得到1.65Kg丙酮化合物1(86.4％，98面积％，HPLC)，
1H NMR(300.13MHz，CDCl3，主要的旋转异构体)δ
7.36-7.14(m，9H)，5.03(d，J＝4.4，1H)，4.66(m，1H)3.15(m，2H)，3.06
(brs，2H)，2.97(m，2H)，1.62(s，3H)，1.37(s，3H)；13C NMR(75.5
MHz，CDCl3，主要的旋转异构体)δc 168.8，140.9，140.8，140.6，128.6，128.5，
128.4，127.1，126.3，125.8，124.1，96.5，78.6，65.9，38.4，36.2，31.9，26.5，
24.1.
元素分析C21H23NO2：
计算值 C，78.47；H，7.21；N，4.36.
实测值： C，78.65；H，7.24；N，4.40.
实施例11环氧化物3甲苯磺酸酯方法的制备
将装备有热电偶、机械搅拌器、加料漏斗和氮气入口接管的50L四颈圆底烧瓶中的丙酮化合物1(1000g，3.11mol)和2(S)-缩水甘油基甲苯磺酸酯2(853g，3.74mol，1.2eq.)的15.6L THF(KF＝22mg/ml)溶液通过真空氮气清洗脱气3次，然后冷却至-56℃。在2小时内加入六甲基二硅烷基叠氮化锂(LiN[(CH3)3Si]2)(2.6L，1.38M，1.15eq.)，同时保持内温为-50至-45℃，将反应混合物在-45至-40℃下搅拌1小时，然后加热至-25℃，历时1小时，再将混合物在-25至-22℃下搅拌4小时(或直至原料丙酮化合物为3.0面积％)。
用HPLC分析监测反应进程：25cm×4.6nm Zorbax Silica柱，20％乙酸乙酯的己烷溶液，2.0ml/min，注射体积＝20ml，检测＝254nm，试样制备＝100×稀释，大约保留时间：
保留时间(min) 对应物
5.5 酰胺1
6.5 缩水甘油基甲苯磺酸酯2
13.5 环氧化物3
在-15℃下用DI水(6.7L)骤冷反应混合物，并在乙酸乙酯(10L)间分配，乙酸乙酯萃取液用1％NaHCO3水溶液(5L)和饱和NaCl(0.5L)的混合物洗涤，真空蒸馏(28＂Hg)浓缩乙酸乙酯萃取液(28.3L)，加入另外的乙酸乙酯，使溶剂完全转换为乙酸乙酯(最终体积＝11.7L)。将乙酸乙酯浓缩物的溶剂转换为MeOH，从而结晶出产物，浓缩至最终体积为3.2L。加入10L甲醇并收集10L蒸馏物除去残余的乙酸乙酯溶剂，所得的浆状液在22℃下搅拌1小时，然后冷却至5℃，熟化0.5小时，过滤分离出产物，用冷甲醇(2×250ml)洗涤湿饼。在25℃下真空干燥(26＂Hg)经洗涤的饼，得的727g环氧化物3(61.2％，经HPLC分析为98.7面积％主要的环氧化物)：
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ171.1，140.6，140.5，139.6，129.6，128.8，128.2，127.2，126.8，125.6，124.1，96.8，79.2，65.8，50.0，48.0，44.8，39.2，37.4，36.2，26.6，24.1.
实施例12倒数第二个化合物6的制备
将在装备有机械搅拌器、回流冷凝器、蒸汽浴、聚四氟乙烯包覆的热电偶和氮气入口管的有4个入口管的72L圆底烧瓶中的2(S)-叔丁基甲酰胺-4-N-Boc-哌嗪4(1950g，6.83mol，＞99.5％ee)(ee＝对映体过量)和环氧化物3(2456g，97.5∶2.54S/R环氧化物的混合物，6.51mol)的异丙醇(2-丙醇，18.6L)浆状液加热回流(内温为84-85℃)。40分钟后，得到均相溶液，将混合物加热回流28小时。
在回流过程中内温为84-85℃，反应进程用HPLC分析检测：25cm Dupont C8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0ml/min，检测＝220nm，试样制备＝2μl，用乙腈稀释反应混合物至1ml，大约的保留时间：
保留时间(min) 对应物
4.8 哌嗪4
8.9 环氧化物3
15.2 偶合产物5
28小时后，剩余的环氧化物3和偶合产物5(通过HPLC分析)分别为1.5面积％和91-93面积％。将混合物冷却至0-5℃，加入20.9L6N HCl，同时保持温度低于15℃，加完后，将混合物加热至22℃，在此可观察到有气体释出，混合物在20-22℃下熟化6小时。
用HPLC分析检测反应进程：条件同上，大约的保留时间：
保留时间(min) 对应物
7.0 顺-氨基茚醇
11.9 倒数第二个化合物6
15.1 偶合产物5
将混合物冷却至0℃，缓慢加入7.5L 50％NaOH调节混合物的pH至pH＝11.6，在加入过程中同时保持温度低于25℃，混合物在乙酸乙酯(40L)和水(3L)之间分配，搅拌混合物，分离各层，减压(29″Hg)浓缩有机相(60L)，将溶剂转换为DMF，浓缩至最终体积10.5L(KF＝1.8mg/ml)。HPLC测定6在乙酸乙酯中的产率为86.5％，倒数第二个化合物6的DMF溶液直接用于下一步，无需进一步纯化。对于分离的6：
13C NMR(75.4 MHz，CDCl3)δ175.2，
170.5，140.8，140.5，139.9，129.1，128.5，127.9，126.8，126.5，125.2，
124.2，73.0，66.0，64.8，62.2，57.5，49.5，47.9，46.4，45.3，39.6，39.3，38.2，
28.9
实施例13化合物J的一水合物的制备
将上面步骤得到的化合物6的DMF溶液(10.5L，KF＝10mg/ml)与8L筛干的DMF(KF＜30mg/L)，在真空30″Hg下用蒸汽浴加热混合物蒸除大部分水和/或任何残余的异丙醇或乙酸乙酯溶剂。最终的浓缩体积为13.5L(KF＝1.8mg/ml)，然后将三乙胺(2.86L，20.51mol)加到25℃溶液中，接着加入3-吡啶甲基氯盐酸盐(96％，1287g，7.84mol)。将所得的浆状液加热至68℃。
用上面步骤的同样条件，通过HPLC分析跟踪反应进程，大约的保留时间：
保留时间(min) 对应物
2.7 DMF
4.2 3-吡啶甲基氯
4.8 化合物J
9.1 倒数第二个化合物6
将混合物在68℃下熟化，直至用HPLC分析残余的倒数第二个化合物6为＜0.3面积％。
将混合物在68℃下搅拌4小时，然后冷却至25℃，在乙酸乙酯(80L)和24L饱和NaHCO3水溶液和蒸馏水(14L)的混合物之间分配，将混合物在55℃下搅拌，分离各层。在55℃下用水(20L)洗涤乙酸乙酯层3次，将洗涤的乙酸乙酯层在大气压下浓缩至最终体积30L。常压浓缩后，向热溶液中加入水(560ml)，混合物冷却至55℃，用化合物J一水合物接种，将混合物冷却至4℃，过滤收集产物。产物用冷乙酸乙酯(2×3L)洗涤，在25℃室真空下干燥得到2905g(70.7％)白色固体化合物J一水合物。
实施例14吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9
2-吡嗪羧酸(8) 3.35Kg(27mol)
草酰氯 3.46Kg(27.2mol)
叔丁胺(KF＝460μg/ml) 9.36L(89mol)
EtOAc(KF＝56μg/ml) 27L
DMF 120ml
1-丙醇 30L
在氮气氛下用机械搅拌将羧酸8悬浮在处于72L三颈瓶中的27LEtOAc和120ml DMF中，然后将悬浮液冷却至2℃，加入草酰氯，保持温度为5至8℃。
在5小时内加完，在放热加入过程中有CO和CO2释出，所形成的HCl大量余在溶液中，产生沉淀，可能是吡嗪酰氯的HCl盐，通过用叔丁胺骤冷反应产物的无水试样进行酰氯形成的测定。在完成时剩余＜0.7％酸8。
由于不完全的反应导致形成双丁基草酰胺杂质，因此酰氯形成完全的测定是非常重要的。
用HPLC检测反应：25cm Dupont Zorbax RX C8柱，流速1ml/min，在250nm检测：线性梯度洗脱：98％的0.1％H3PO4水溶液和2％CH3CN至50％H3PO4水溶液和50％CH3CN，30分钟。保留时间：酸8＝10.7min，酰胺9＝28.1min：
反应混合物在5℃下熟化1小时，将所得浆状液冷却至0℃，以保持内温低于20℃的速度加入叔丁胺。
由于反应大量放热，加完需要6小时。从反应混合物中清除所产生的少量叔丁基铵盐酸盐，它为松散的白色固体。
混合物在18℃下再熟化30分钟，过滤除去沉淀出的铵盐，用12LEtOAc洗涤滤饼。合并的有机相用6L 3％NaHCO3和2×2L饱和NaCl水溶液洗涤，用200g Darco G60碳处理有机相，用Solka Flok过滤，用4L EtOAc洗涤滤饼。
炭处理可有效地除去产物的一些紫色。
在10mbar下将9的EtOAc溶液浓缩至原体积的25％，加入30L 1-丙醇，继续蒸馏直至最终体积为20L。
此时，EtOAc低于1H NMR的检测限(＜1％)，溶剂变换中内温＜30℃，在大气压下将3的1-丙醇/EtOAc溶液稳定回流数天。
蒸发等份试样得到褐色固体m.p.87-88℃，13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)161.8，146.8，145.0，143.8，142.1，51.0，28.5。
实施例15外消旋的2-叔丁基甲酰胺哌嗪10原料：
吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9(2.4Kg，13.4mol)的1-丙醇溶液、12L20％Pd(OH)2/C(16 Wt.％)、水(144g)。
将吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9 1-丙醇溶液放入5加仑高压釜中，加入催化剂，混合物在65℃40psi(3atm)H2下氢化。
24小时后，反应消耗理论量的氢气，GC表明只有＜1％的9。冷却混合物，用N2清洗，用Solka Floc过滤除去催化剂，用2L热的1-丙醇洗涤催化剂。
现已发现在洗涤滤饼过程中使用热1-丙醇，能改善过滤，降低滤饼上的产物的损失。
用GC检测反应：30m Megabore柱，100℃-160℃，10℃/min，处理5min，然后10℃/min，至250℃，保留时间：9＝7.0min，10＝9.4min。也可用TLC检测反应，用EtOAc/MeOH(50∶50)作为溶剂，茚三酮作为展开剂。
蒸发等分试样表明酰胺化和氢化的总产率为88％，10的浓度为133g/L。
蒸发等分试样得到白色固体10，m.p.150-151℃；13CNMR(75MHz，D2O，ppm)173.5，59.8，52.0，48.7，45.0，44.8，28.7。
实施例16(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪双(S)-樟脑磺酸盐(S)-11原料外消旋的2-叔丁基甲酰胺哌嗪10 4.10Kg(22.12mol)的1-丙醇溶液 在25.5Kg溶剂中(S)-(+)-10-樟脑磺酸 10.0Kg(43.2mol)1-丙醇 12L乙腈 39L水 2.4L
将胺10的1-丙醇溶液加到连接有分批浓缩器的100L烧瓶中，在10 mbar和温度＜25℃下浓缩溶液至体积大约12L。
此时产物从溶液中沉淀出来，当混合物加热至50℃时又恢复成溶液。
均相等分试样分析表明10的浓度为341g/l。用HPLC测定浓度：25cm Dupont Zorbax RX C8柱，1.5ml/min流速，在210nm处检测，异构化(98/2)CH3CN/0.1％H3PO4水溶液。10的保留时间：2.5min。
加入乙腈(39L)和水(2.4L)得到澄清浅棕色溶液。
通过KF滴定测定水的含量，通过1H NMR积分测定CH3CN/1-丙醇之比，表明CH3CN/1-丙醇/H2O之比为26/8/1.6。溶液的浓度为72.2g/L。
在20℃下在30分钟内分4批加入(S)-10-樟脑磺酸，在加入CSA后，温度升至40℃，几分钟后，形成稠密的白色沉淀，将白色浆状液加热至76℃，溶解所有的固体，然后将浅棕色溶液在8小时内冷却至21℃。
在62℃下产物沉淀出来，在21℃下不必熟化则可过滤出产物，用5L CH3CN/1-丙醇/H2O 26/8/1.6溶剂混合物洗涤滤饼，在35℃经N2抽气真空干燥得到5.6Kg(39％)11，为白色晶状固体，m.p.288-290℃(分解)。 [α]D 25＝18.9°(c＝0.37，H2O).13C NMR(75MHz，D2O，ppm)222.0，164.0，59.3，54.9，53.3，49.0，48.1，43.6，43.5，43.1，40.6，40.4，28.5，27.2，25.4，19.9，19.8.
按照手性HPLC测定产物的ee为95％，将11的等分试样(33mg)悬浮于4ml EtOH和1ml Et3N中，加入Boc2O(11mg)，将反应混合物熟化1小时，真空下完全除去溶剂，将残余物溶于大约1ml EtOAc中，用Pasteur移液管经SiO2过滤，用EtOAc作为洗脱剂，将蒸发的产物馏分再溶于己烷中，浓度为大约1mg/ml，用Daicel Chiracell AS柱分离对映体，用己烷/IPA(97∶3)溶剂体系洗脱，流速为1ml/min，在228nm处检测，保留时间：S对映体＝7.4min，R＝9.7min。
实施例17由盐11制备(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基哌嗪4
原料(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪双(S)-(+)-CSA盐11，95％ee 5.54Kg(8.53mol)碳酸二叔丁酯 1.86Kg(8.53mol)Et3N 5.95L(42.6mol)EtOH(微200检测) 55LEtOAc 2L
在N2下向装有加液漏斗的100L三颈瓶中的(S)-CSA盐11中加入EtOH，接着在25℃下加入三乙胺，加入Et3N固体很容易溶解，将Boc2O溶于EtOAc中，经加液漏斗加入。以保持温度低于25℃的速度加入Boc2O的EtOAc溶液，加入历时3小时，加完Boc2O溶液后将反应混合物熟化1小时。
用HPLC检测反应：25cm Dupont Zorbax RX C8柱，1ml/min流速，用228nm检测，异构化(50/50)CH3CN/0.1M KH2PO4，用NaOH调节至pH＝6.8。4的保留时间＝7.2min，用上面步骤的同样体系进行手性分析。反应也可用TLC检测，用100％EtOAc作为溶剂(Rf＝0.7)。
然后在内温＜20℃下在分批型浓缩器中在10mbar真空下将溶液浓缩至大约10L。通过缓慢加入到20L EtOAc中完全转换溶剂，再浓缩至大约10L。用60L EtOAc洗涤反应混合物加入到萃取器中，有机相用16L 5％Na2CO3水溶液，2×10L Di水和2×6L饱和氯化钠水溶液洗涤，合并的含水洗涤液用20L EtOAc反萃取，有机相用2×3L水和2×4L饱和氯化钠水溶液洗涤，在10mbar真空下内温＜20℃在100L分批型浓缩器中将合并的EtOAc萃取液浓缩至大约8L。通过缓慢加入大约20L环己烷使溶剂转换为环己烷，再浓缩至大约8L。向浆状液中加入5L环己烷和280ml EtOAc，当各物料加到溶液中后，将混合物加热回流。将溶液冷却并在58℃下加入晶种(10g)，在4小时内将浆状液冷却至22℃，在22℃下熟化1小时后通过过滤分离出产物，用1.8L环己烷洗涤滤饼，在35℃氮气氛下真空干燥得到1.87Kg的4(77％，经HPLC分析＞99.9面积％，R-异构体低于检测值)，为浅褐色粉末。
[α]D 25＝22.0°(c＝0.20，MeOH)，m.p 107℃；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)170.1；154.5，79.8，58.7，50.6，46.6，43.6，43.4，28.6，28.3.
尽管上面的说明教导了本发明的原理，所提供的实施例是用于说明，应当认识到本发明的实施包括所有通常的变化、修改和修饰，均在下列权利要求及其等效的范围内。
Claims (5)
1、合成顺式-1-氨基-2-茚醇的任何对映体或所述对映体的混合物的区域选择性方法，所述方法基本上保持了茚氧化物起始原料在C-2位上碳氧键的立体化学完整性，其中该方法包括下列步骤：
(a)将1当量茚氧化物溶于溶剂及任选地溶于共溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或苯基腈或萘基腈；
(b)向其中混入2当量酸，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在-70℃至+30℃之间，时间为0.25小时至6.0小时之间；
(c)加入过量水进行水解，搅拌0.5小时至8.0小时，温度为25℃至100℃，得到顺式-1-氨基-2-茚醇的相应的对映体，或所述对映体的混合物。
2、权利要求1的方法，其中(1S，2R)-茚氧化物基本上转化为1S-氨基-2R-茚醇，该方法包括下列步骤：
(a)将1当量(1S，2R)-茚氧化物溶于溶剂及任选地溶于共溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或苯基腈或萘基腈；
(b)向其中混入2当量酸，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在-70℃至+30℃之间，时间为0.25小时至6.0小时之间；
(c)加入过量水进行水解，搅拌0.5小时至8.0小时，温度为25℃至100℃，得到1S-氨基-2R-茚醇，基本上无任何其它的对映体。
3、权利要求1的方法，其中(1R，2S)-茚氧化物基本上转化为1R-氨基-2S-茚醇，该方法包括下列步骤：
(a)将1当量(1R，2S)-茚氧化物溶于溶剂及任选地溶于共溶剂中，所述溶剂选自烷基腈或苯基腈或萘基腈；
(b)向其中混入2当量酸，所述酸选自强质子酸或路易斯酸或有机酸，然后将所得混合物的温度保持在-70℃至+30℃之间，时间为0.25小时至6.0小时之间；
(c)加入过量水进行水解，搅拌0.5小时至8.0小时，温度为25℃至100℃，得到1R-氨基-2S-茚醇，基本上无任何其它的对映体。
4、权利要求1的方法，其中合成的化合物是1S-氨基-2R-茚醇，该方法包括下列步骤：
(a)将1当量(1S，2R)-茚氧化物溶于乙腈及任选地溶于共溶剂中；
(b)向其中混入2当量酸，所述酸选自甲磺酸或H2SO4-SO3，然后保持温度为-10-25℃，时间为30分钟至2.5小时；
(c)加入过量水进行水解，搅拌2小时至5小时，温度为45℃至100℃，得到1S-氨基-2R-茚醇，基本上无任何其它的对映体。
5、权利要求1的方法，其中合成的化合物是1R-氨基-2S-茚醇，该方法包括下列步骤：
(a)将1当量(1R，2S)-茚氧化物溶于乙腈及任选地溶于共溶剂中；
(b)向其中混入2当量酸，所述酸选自甲磺酸或H2SO4-SO3，然后保持温度为-10-25℃，时间为30分钟至2.5小时；
(c)加入过量水进行水解，搅拌2小时至5小时，温度为45℃至100℃，得到1R-氨基-2S-茚醇，基本上无任何其它的对映体。
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