CN1492877A - 修饰剂 - Google Patents
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Abstract
修饰剂,其特征是包含分子式(I)(式中X为OH、OSO3H或OCH3;R为除了OH外的取代基)代表的化合物作为活性成分。该修饰剂用于与该化合物有反应的物质。
Description
技术领域:
本发明涉及用来修饰生理活性物质如肽的组合物,用于修饰的试剂盒(kit)和以此获得的修饰产物以及修饰方法。根据本发明可以得到改良特性的生理活性物质。
背景技术:
低聚肽和多肽都具有固有的氨基酸序列,分子量以及由该氨基酸序列界定的构象。它们中的许多都是具有固有生理功能的生理活性物质。
很难分离在有机体内痕量存在的物质如多肽。重组DNA技术能够使用微生物等制备出大量这样的物质。
杂交瘤技术的建立可以提供大量的单克隆抗体并提供对抗原进行高灵敏度的免疫分析。
用重组DNA技术得到的多肽一般以变性不溶物存在于寄主细胞中。使这样的不溶的多肽溶解是人们所希望的。
而且,用杂交瘤技术获得的单克隆抗体有时具有不溶于水的特性。很多情况下需要提高水溶性。
许多化学修饰剂用于改良生理活性物质的特性。需要修饰的生理活性物质的功能可能会由于化学修饰反应条件而被破坏。因此,人们所希望的是,提供一种在温和的条件下更适宜地对那些需要修饰的目标物质(例如:生理活性物质)进行修饰的方法。
发明目的:
本发明的主要目的是提供修饰组合物,它可以在温和的条件下,被用于适宜地修饰那些需要被修饰的目标物质(例如:低聚肽或多肽),用于修饰的试剂盒,目标物质的特性用其得到改良的修饰产物和修饰目标物质的方法。
发明概述:
本发明概述如下。本发明的第一方面涉及用于修饰目标物质的组合物,它含有式I代表的化合物作为活性成分,所述目标物质与所述化合物反应,
式中X是OH,OSO3H或OCH3;R是除了OH外的取代基。
本发明的第二方面涉及用于修饰目标物质的试剂盒,它包含式I的化合物,其中所述目标物质与所述化合物反应。
本发明的第三方面涉及目标物质的修饰产物,它通过使目标物质与式I的化合物反应而得到,其中目标物质与所述化合物反应。
本发明的第四方面涉及修饰目标物质的方法,该方法包括使目标物质与式I的化合物反应,其中目标物质与所述化合物反应。
本发明的第五方面涉及式I代表的化合物和目标物质的混合物,所述目标物质与所述化合物反应。
在第一到第五方面的一个实施方案中,在式I上的R是糖。式I代表的化合物的一个例子为在还原端含有3,6-脱水半乳糖的糖。这种糖可例举出,选自琼脂二糖,琼脂四糖,琼脂六糖和琼脂八糖(下文中,这些物质可通称为琼脂低聚糖),以及角叉菜二糖,角叉菜四糖,角叉菜六糖,和角叉菜八糖(下文中,这些物质可通称为角叉菜低聚糖)的糖类。
在第一到第五方面的一个实施方案中,目标物质是肽,实例可举出选自抗体,酶,激素或细胞因子的生理活性物质。
在第二方面的一个实施方案中,试剂盒可以包含还原剂。
在第四方面的一个实施方案中,目标物质可以与式I代表的化合物在中性~酸性条件下、在5℃~45℃、反应10秒~72小时。
本文用到的术语“肽”包括低聚肽和多肽。包含十个或十个以下氨基酸残基的肽被定义为低聚肽。包含十一个或十一个以上氨基酸残基的肽被定义为多肽。多肽包括蛋白质。根据本发明,糖例如,是单糖,低聚糖或多糖。包含十个或十个以下糖的糖类被定义为低聚糖。包含十一个或十一个以上糖的糖类被定义为多糖。
本发明的一个实施方案中,用含有琼脂低聚糖作为活性成分的修饰组合物来修饰作为目标物质的抗体,得到水溶性得到提高的包含半乳糖的抗体。
发明详述
下面详细说明本发明。
对于根据本发明所使用的化合物中的R没有什么特殊的限制,只要该化合物可以用于改变目标物质的性能。例如,可以是糖类,标记化合物或具有组织特异性亲和性的物质。
作为根据本发明使用的式I代表的化合物的例子为,在还原端带有3,6-脱水吡喃半乳糖或其硫酸化或甲基化衍生物的化合物。这样的化合物的例子包括琼脂低聚糖和角叉菜低聚糖,例如琼脂二糖,琼脂四糖,琼脂六糖,琼脂八糖,角叉菜二糖,角叉菜四糖,角叉菜六糖,和角叉菜八糖。令人感兴趣的目标物质(例如肽)可以使用选自上述化合物中的化合物被半乳糖或其类似物适宜地修饰。通过在含有低聚糖0.1-100mg/ml,低聚糖∶肽=100-1∶1的中性~酸性pH缓冲液中,在5℃到45℃下反应10秒~72小时,可用这样的低聚糖修饰肽。该反应的结果为,经半乳糖或类似物修饰的肽,其水溶性显著提高。
对目标物质与所述化合物的反应步骤中所用的反应条件没有什么特殊限制,只要修饰产物可以有效得到而且目标物质的固有生理功能等没有被破坏即可,其中该目标物质与本发明式I代表的化合物进行反应。
例如,如果用选自上述低聚糖中的化合物修饰肽,优选地,在含有低聚糖0.1-100mM、低聚糖∶目标物质=100-1∶1的中性~酸性pH缓冲液中,在5℃到45℃下,反应10秒~72小时可以得到本发明的修饰产物。
因此,根据本发明,与式I代表的化合物进行反应的目标物质是这样的物质,该物质在含有所述化合物0.1-100mM、化合物∶目标物质=100-1∶1的中性~酸性pH缓冲液中,在5℃到45℃下,反应10秒~72小时可以被式I代表的化合物的R所修饰。根据常规方法对反应得到的产物的物理和化学特性进行分析,可以确定该物质是否被R所修饰。例如,如果肽与琼脂二糖反应从而使肽被半乳糖所修饰,那么修饰作用的存在可以通过使修饰产物进行电泳并对比修饰产物和未被修饰物质的迁移率来证实。或者,也可以分析通过修饰产物水解得到的,包含在分解产物中的半乳糖。例如,如果将氨基酸作为目标物质,可以分析与琼脂二糖反应后得到的产物的结构。
根据本发明,如果将生理活性物质作为目标物质,优选确定反应条件,以使得式I代表的化合物在生理活性位点不发生反应。如果将抗体作为目标物质,可以在抗体和其抗原结合后使其与式I代表的化合物进行反应。如果将酶作为目标物质,可以在酶与其底物结合后使其与式I代表的化合物进行反应。
任选地,将本发明的修饰产物还原可以得到更稳定的修饰产物。根据本发明,用常规的还原方法就可以进行还原。尽管不是用来限制本发明,不过例如可以按照常规方法用下述试剂比如二甲胺-甲硼烷复合体,吡啶胺-甲硼烷复合体,三甲胺-甲硼烷复合体,氰基三硼氢化钠(sodium cyanotrihydroborate)或硼氢化钠作为还原剂,进行还原反应。
按照常规方法,把式I代表的化合物与已知的液体或固体载体混合后,可以配制成本发明的修饰组合物。
本发明的用于修饰的试剂盒包含式I代表的化合物。其还可以任选包含选自还原剂,对照物质,缓冲剂等中的一种或多种物质。
在温和条件下,通过目标物质与式I代表的化合物的反应可以方便地得到用R修饰的产品。反应混合物中的修饰产物可以任选地用常规的纯化方法纯化并作为纯化的修饰产物使用。
例如用式I(如琼脂低聚糖)代表的化合物适宜地修饰目标物质(例如诸如单克隆抗体之类的肽),可以得到经含半乳糖的化合物修饰的抗体。
众所周知,由于反应条件的关系,在抗体的修饰作用下,抗体的抗原结合能力有可能会被破坏。有这种修饰作用的抗体在储存过程中有沉积的趋势并不被溶解。而本发明可以在温和条件下使抗体(如,单克隆抗体)被修饰。根据本发明得到的修饰产物显著提高了下述的性能:抗原结合能力没有被破坏;水溶性显著提高;和储存时的不溶性得以避免。
将式I代表的化合物作为活性成分施用在活体上,可使目标物质在体内被R修饰。剂型可以是口服给药型或注射给药型,可按照常规的方法使用式I代表的化合物作为活性成分进行制备。可以经口,静脉内或肌内给药。虽然式I代表的化合物的剂量依被体内修饰的目标物质变化,但其通常是10μg到200mg/kg。
活体中目标物质的例子为抗体或酶。本发明可用于治疗或预防需要目标物质在体内被修饰从而达到治疗或预防目的的疾病(如风湿病)。
当把式I代表的化合物如琼脂低聚糖以1g/kg的剂量给小鼠给药时没有观察到急性毒性。
本发明提供了用于将R加到目标物质上的组合物,其中含有式I代表的化合物作为活性成分。本发明还提供了一种用式I代表的化合物作为活性成分将R加到目标物质上的方法。
此外,本发明还提供了式I代表的化合物作为用R修饰目标物质的试剂的应用。另外本发明也提供了一种治疗疾病的方法,所述疾病需要用式I代表的化合物作为活性成分使目标物质被R修饰从而进行治疗。
实施例:
下面的实施例进一步详细阐明本发明,但不应被认为是对本发明范围的限制。
实施例1
(1)市售品琼脂(Ina agar type S-7,Ina Shokuhin Kogyo)以10%(w/v)浓度溶解在去离子水中。以1%(w/v)的浓度向其中进一步加入转变成氢离子型的强阳离子交换树脂(Diaion,MitsubishChemical,SK-104)。于90℃反应3小时后,将反应混合物冷却到常温并过滤除去树脂。滤液用2%(w/v)的活性炭处理去除有色物质等,并使滤液流过1μm孔径的过滤器。中和后,按照常规方法将滤液冻干制备琼脂低聚糖。
该琼脂低聚糖包含水(2.3%),半乳糖(9.8%),琼脂二糖(44.1%)以及琼脂四糖,琼脂六糖,琼脂八糖等(43.4%)。包含1%琼脂低聚糖的水溶液的pH为4.0
在下述的条件下用正相HPLC处理该琼脂低聚糖来分离琼脂二糖,琼脂四糖,琼脂六糖,和琼脂八糖:
柱:TSK-gel Amide-80(21.5mm×300mm,Tosoh)
溶剂A:90%乙腈水溶液
溶剂A:50%乙腈水溶液
流速:5ml/min
洗提:线性梯度从溶剂A到溶剂B(80分钟)→溶剂B(20分钟);和
检测:195nm的吸光率
(2)按照实施例1-(1)所述的方法,用市售品κ-角叉菜聚糖(Sigma)制备角叉菜低聚糖。把角叉菜二糖,角叉菜四糖,角叉菜六糖,和角叉菜八糖从角叉菜低聚糖分离出来。
实施例2
将含有实施例1-(1)中所述的琼脂低聚糖100mg/ml的溶液与在PBS(PH7.2)中含有牛血清白蛋白(Sigma,A0281)11.1mg/ml的溶液以1∶9的比率进行混合。混合物在37℃下反应24小时得到牛血清白蛋白的修饰产物。
类似的,将含有实施例1-(1)中所述的琼脂低聚糖100mg/ml的溶液与在PBS中含有人免疫球蛋白G(Oriental Yeast,IgM-04)11.1mg/ml的溶液以1∶9的比率进行混合。混合物在37℃下反应24小时得到人免疫球蛋白G的修饰产物。
将牛血清白蛋白和人免疫球蛋白G的修饰产物与未被修饰的对应物一起进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳测试。在与未被修饰的对应物进行比较时发现,两种修饰产物都向高分子量移动。这样就表明琼脂低聚糖已经附着于牛血清白蛋白和人免疫球蛋白G。
为了证实琼脂低聚糖附着于蛋白质,透析蛋白质的修饰产物以除去游离的琼脂低聚糖,并通过HPLC仅将高分子量级分收集起来。HPLC按下述实施。
柱:Shodex SB-2003(20mm×300mm,Showa Denko)
溶剂:0.1M NaCl;
流速:3ml/min和
级分:1.5ml/管
分离级分中的蛋白质的浓度由测量280nm的吸光度而确定,并收集包含蛋白质的级分。作为对照,两种蛋白质的未被修饰的对应物也在同样的条件下分离。接下来测量收集的蛋白质级分中半乳糖的量。特别是,蛋白质级分被完全透析,在100℃下,2N HCL中水解3小时然后干燥。所产生单糖的还原端用GlycoTAG和GlycoTAG Reagent试剂盒(均来自Takara Shuzo)由2-氨基吡啶荧光标记出来。根据常规方法用HPLC(Agric,Biol.Chem.55,283-284(1991))测定在各自的蛋白质级分中半乳糖的量来分析糖组成。然后对比修饰产物和未被修饰的对应物。
结果表明8分子的半乳糖附着于1分子的牛血清白蛋白修饰产物,而3或4分子的半乳糖附着于1分子的人免疫球蛋白G修饰产物。
而且,经过证实当使用在实施例1-(1)和(2)中被分离的琼脂二糖,琼脂四糖,琼脂五糖,琼脂八糖,角叉菜二糖,角叉菜四糖,角叉菜五糖,和角叉菜八糖用相似的方法处理时,半乳糖残基被引入到蛋白质中。
实施例3
如实施例2所述的用HPLC分离的牛血清白蛋白和人免疫球蛋白G的修饰产物被完全地对于水进行透析并被冻干。两种蛋白质的冻干的修饰产物和冻干的未被修饰的对应物同样溶解在水中或PBS中。每一种溶剂中修饰产物的溶解性都优于未被修饰的对应物的溶解性。
实施例4。
把实施例1-(1)制备的琼脂低聚糖在盐水中的溶液(OtsukaPharmaceutical)以每天60mg/kg的剂量连续5天静脉给药于3只雄性SD大鼠(Charles River,9周)。
最终给药后5小时,由大鼠制备血清。用蛋白质A柱(PharmaciaHitrap Protein A,Pharmacia)把免疫球蛋白G从血清中分离出来。也可以用类似的方法从一组没有进行琼脂低聚糖给药的鼠中制备免疫球蛋白G。比较来自给药组和没有给药组的附着于免疫球蛋白G的半乳糖的含量。半乳糖如实施例2中所述定量。
结果,与没有给药的组相比,对于给药的组,每2.5分子的免疫球蛋白G就检测到1额外分子的半乳糖。
工业应用
本发明提供了一种在比常规温和的条件下用于适宜地修饰目标物质的修饰组合物。该修饰组合物可用于改变目标物质的物理特性(如,水溶性的提高)。本发明还提供了使用所述修饰组合物修饰的目标物质。这种有修饰的目标物质可用作具有附加功能的高功能性目标物质。
而且,本发明的修饰组合物可以在活体内对目标物质进行修饰。这样,就组合物而言,可用于治疗或预防需要目标物质在体内被修饰从而达到治疗或预防目的的疾病。
Claims (23)
1.用于修饰目标物质的组合物,其含有式I代表的化合物作为活性成分,其中目标物质与所述化合物进行反应,
式中X是OH、OSO3H或OCH3;R是除了OH外的取代基。
2.根据权利要求1的组合物,其中式I上的R是糖。
3.根据权利要求1的组合物,其中目标物质是肽。
4.根据权利要求3的组合物,其中肽是低聚肽或多肽。
5.用于修饰目标物质的试剂盒,其含有式I代表的化合物,其中目标物质与所述的化合物进行反应。
6.根据权利要求5的试剂盒,其中式I上的R是糖。
7.根据权利要求5的试剂盒,其中目标物质是肽。
8.根据权利要求7的试剂盒,其中肽是低聚肽或多肽。
9.根据权利要求5的试剂盒,其中包含还原剂。
10.目标物质的修饰产物,其由目标物质与式I代表的化合物反应得到,其中目标物质与所述化合物进行反应。
11.根据权利要求10的产物,其中已与式I代表的化合物反应的目标物质还进一步与还原剂反应。
12.根据权利要求10的产物,其中式I上的R是糖。
13.根据权利要求10的产物,其中目标物质是肽。
14.根据权利要求13的产物,其中肽是低聚肽或多肽。
15.根据权利要求13的产物,其中肽是抗体。
16.修饰目标物质的方法,该方法包括使目标物质与式I代表的化合物反应,其中目标物质与所述化合物进行反应。
17.根据权利要求16的方法,其中式I上的R是糖。
18.根据权利要求17的方法,其中式I代表的化合物是在还原端具有3,6-脱水半乳糖的糖类化合物。
19.根据权利要求18的方法,其中糖类化合物选自琼脂二糖,琼脂四糖,琼脂六糖,琼脂八糖,角叉菜二糖,角叉菜四糖,角叉菜六糖,和角叉菜八糖。
20.根据权利要求16的方法,其中目标物质是肽。
21.根据权利要求20的方法,其中肽是低聚肽或多肽。
22.根据权利要求20的方法,其中肽是抗体。
23.根据权利要求16的方法,其中目标物质在中性到酸性条件下,在5℃到45℃下,与式I代表的化合物反应10秒~72小时。
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