CN1939327A - 柳川鱼苷、蒙花苷及其组合物的制药用途 - Google Patents

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叶文才
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唐春山
孙旭
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Abstract

本发明公开了柳川鱼苷、蒙花苷或其组合物及含有10％以上的柳川鱼苷、蒙花苷的大蓟有效部位在制备止血和抗结核药物的应用。柳川鱼苷、蒙花苷或其组合物及含有该两种成分的有效部位可与药学上可接受的载体制成片剂、胶囊剂等各种剂型，用于治疗衄血，吐血，尿血，便血，崩漏下血，外伤出血，痈肿疮毒以及结核等疾病。

Description

柳川鱼苷、蒙花苷及其组合物的制药用途
技术领域
本发明涉及柳川鱼苷、蒙花苷或其组合物及含有10％以上的柳川鱼苷、蒙花苷的大蓟有效部位在制备止血和抗结核药物的用途。柳川鱼苷、蒙花苷或其组合物及含有该两种成分的大蓟有效部位可用于制备治疗衄血，吐血，尿血，便血，崩漏下血，外伤出血，痈肿疮毒以及治疗或预防结核疾病的药物。
背景技术
大蓟(Cirsium japonicum DC.)为菊科植物大蓟(Cirsium japonicumFisch.ex DC．)的干燥块根。具有凉血止血，祛瘀消肿之功效，属于止血类中药。药理实验表明，大蓟的提取物中所含的柳川鱼苷、蒙花苷具有止血和抗结核作用[Pectolinarin as hemostatie[p]JP：62，240，621，1987，-11-12；Chem.Pharm.Bull.1987，35(2)：861-864；中药大辞典上册 2004，115～118]。
为了确定大蓟止血和抗结核有效成分或有效部位，我们采用了活性指导下的靶向追踪分离方法进行研究，并对各分离部位进行活性测试。实验结果表明，从大蓟中分离出的柳川鱼苷(Pectolinarin)、蒙花苷(Linarin)及及其组合物和含有该两种成分的大蓟有效部位均具有止血和抗结核的作用。
其中柳川鱼苷的结构为：
分子式：C29H34O15，m/z：622.56；无色针状结晶(甲醇)(m.p.254～5℃(分解)。Uvλmax EeOHnm(logε)：275，330；溶于稀碱及吡啶，难溶于甲醇、乙醇、丙酮、***及氯仿，不溶于水。
蒙花苷的结构为：
Figure A20051010542100042
分子式：C28H32O14，m/z：592.55；m.p：272～274℃。[α]D 9-90°(C＝0.5，吡啶)；Uvλmax MeOHnm(logε)：269，325；溶于稀碱及吡啶，难溶于甲醇、乙醇、丙酮、***及氯仿，不溶于水。
发明内容
本发明的目的在于提供柳川鱼苷、蒙花苷或其组合物以及含有10％以上的两种成分的大蓟有效部位在制备止血药物中的新用途，其中所述的止血药物可治疗治疗衄血、吐血、尿血、便血、崩漏下血、外伤出血和痈肿疮毒疾病。
本发明的目的在于提供柳川鱼苷、蒙花苷或其组合物以及含有10％以上柳川鱼苷或蒙花苷的大蓟有效部位在制备抗结核药物中的新用途。
本发明所述的柳川鱼苷、蒙花苷及其组合物和含有10％以上柳川鱼苷或蒙花苷的大蓟有效部位的制备过程如下：
中药大蓟细粉，用乙醇提取，合并提取液，回收乙醇至无醇味，过滤，滤液加入一定量的蒸馏水，水液上D101型大孔树脂柱，依次用水、20％乙醇、75％乙醇和95％乙醇洗脱，75％乙醇洗脱部位经浓缩干燥后得到含10％以上的柳川鱼苷或蒙花苷的大蓟有效部位。进一步，该有效部位经硅胶柱层析分离后分别得到柳川鱼苷或蒙花苷纯品。
本发明所述的组合物是由柳川鱼苷和蒙花苷以1∶9～9∶1重量比组成的。优选柳川鱼苷和蒙花苷重量比为1∶1。
1.动物急性毒性试验
(1)口服给药
健康雄性小鼠，体重18-22克，分别用柳川鱼苷、蒙花苷及含有10％以上的柳川鱼苷或蒙花苷的大蓟有效部位或组合物(柳川鱼苷和蒙花苷重量比为1∶1)配成水溶液灌胃5.0g/kg，连续一周，未见小鼠死亡。
(2)注射给药
健康雄性小鼠，体重18-22克，分别用柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位或组合物(柳川鱼苷和蒙花苷重量比为1∶1)配成水溶液进行腹腔注射，连续一周，观察小鼠死亡情况。柳川鱼苷的LD50值为4.83±0.480g/kg、蒙花苷的LD50值为4.51±0.382g/kg、大蓟有效部位的LD50值为5.80±0.550g/kg、组合物的LD50值为5.10±0.410g/kg。
2.对小鼠凝血时间的影响
采用玻片法、毛细血管法和断尾法观察样品对小鼠凝血时间的影响，验证本发明中柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物的止血作用。实验动物为ICR种小鼠(18.0-22.0g)，由青龙山动物饲养厂提供。
实验用药物分别为本发明中实施例中所得柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物(柳川鱼苷和蒙花苷重量比为1∶1)，临用前用0.5％CMC-Na配制；对照品为酚磺乙胺注射液(江苏国营武进制药厂批号001112)，临用前用无菌注射用水配制。
2.1玻片法
本发明中柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物与空白组比较具有显著性差异(P＜0.01)。结果见表1。
表1  柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物对小鼠凝血时间的影响( X±S)
  组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   凝血时间(s)
  空白组柳川鱼苷蒙花苷   --0.50.5   101010   77.7±17.5057.0±16.2665.95±17.36
  大蓟有效部位组合物酚磺乙胺组   0.50.50.2   101010   52.1±13.2149.2±19.0751.2±16.15
2.2毛细血管法
本发明中柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物与空白组比较具有显著性差异(P＜0.01)。结果见表2。
表2  柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物对小鼠凝血时间的影响( X±S)
  组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   凝血时间(s)
  空白组柳川鱼苷蒙花苷大蓟有效部位组合物酚磺乙胺组   --0.50.50.50.50.2   101010101010   80.8±16.2251.8±20.7555.8±18.5749.2±23.7846.2±17.2538.4±16.17
2.3断尾法
本发明中柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物与空白组比较具有显著性差异(P＜0.05)，结果见表3。
表3柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物对小鼠凝血时间的影响( X±S)
  组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   凝血时间(s)
  空白组柳川鱼苷蒙花苷大蓟有效部位组合物   --0.50.50.50.5   1010101010   339.7±66.32258.3±73.75270.1±70.48257.4±98.44255.8±87.57
  酚磺乙胺组   0.2   10   225.0±117.36
1.体外对结核杆菌的抑制作用
通过体外试验观察样品对结核杆菌的抑菌作用，验证本发明中柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物的抗结核作用。实验用菌株结核分枝杆菌标准强毒株H37RV，购自中国药品生物制品研究所；临床分离株296号，经鉴定为结核分枝杆菌。
实验用药物分别为本发明中实施例中所得柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物(柳川鱼苷和蒙花苷重量比为1∶1)，临用前用0.5％ CMC-Na配制；对照品为链霉素(华北制药股份有限公司批号041003)，临用前用无菌注射用水配制；无药对照用等体积的生理盐水。
2.1体外对结核标准菌H37RV的抑制作用
本发明中柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物与空白组比较具有显著性差异(P＜0.05)，结果见表4。
表4柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物对结核标准菌H37RV的抑菌作用
  组别   菌量(ml)   药物及终浓度(mg/ml)   报警天数(d)   判断
  空白组柳川鱼苷蒙花苷有效部位组合物链霉素   0.50.50.50.50.50.50.50.50.50.5   0242424241   1.23.495.293.495.4912.69＞15＞15＞15＞15 SSSSSSSSS
注：如果无药对照瓶报警后两天，含药瓶仍然没有报警，说明药物在该浓度能抑制结核杆菌，用“S”标识，否则用“R”。
3.2体外对结核临床分离菌株的抑菌作用
本发明中柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物与空白组比较具有显著性差异(P＜0.05)，结果见表5。
表5柳川鱼苷、蒙花苷及大蓟有效部位和组合物对结核临床分离菌株的抑菌作用
  组别   菌量(ml)   营养液(ml)   药物终浓度(mg/ml)   报警天数(d)   判断
  空白组柳川鱼苷蒙花苷有效部位组合物链霉素   0.50.50.50.50.50.50.50.50.50.5   0.50.50.50.50.50.50.50.50.50.5   0242424241   48.3313.47.4911.58＞1512.3＞15＞15 SSSSSSSSS
从以上研究结果，可以得出本发明具有下述优点：
1.本发明对传统中药大蓟进行了新的发掘，发现了柳川鱼苷、蒙花苷及其组合物和大蓟有效部位(含20％以上的柳川鱼苷和蒙花苷)在制药中的新用途。
2.本发明中的柳川鱼苷、蒙花苷及组合物和大蓟有效部位(含10％以上的柳川鱼苷和蒙花苷)毒性小，药理作用强，具有良好的药用前景。
3.本发明中的物质原料大蓟资源广泛、价廉，制备工艺简单。
4.本发明中还证明了由柳川鱼苷和蒙花苷组成的组合物也具有相同的医疗作用。
5.本发明中的柳川鱼苷或蒙花苷或含有以上一种或两种有效成分的有效部位或组合物可与药学上可接受的赋型剂一起，采用本领域的常规方法制备成各种剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、针剂等。含有本发明柳川鱼苷和蒙花苷的药物组合物的优选剂型是口服制剂。给药剂量为20-500mg/人/次，每天1-3次。
下面将描述本发明的实施例，但本发明的内容完全不局限于此。
具体实施方式
实施例1：大蓟细粉100g，用95％乙醇提取4次(生药∶溶剂重量比为1∶8；1∶6；1∶6；1∶6)，合并提取液，回收乙醇至无醇味，加入蒸馏水至500ml，上D101型大孔树脂柱，依次用水、20％乙醇、75％乙醇和95％乙醇洗脱，75％乙醇洗脱部位经浓缩干燥后得含20％以上的柳川鱼苷或蒙花苷混和总苷(30g)。混合总苷经硅胶柱层析分离得到柳川鱼苷(95％，7g)和蒙花苷(95％，6g)纯品。经分别与柳川鱼苷或蒙花苷标淮品的IR、UV、NMR及mmp和TLC比较，确定了以上两纯品的化学结构。
实施例2：大蓟细粉1000g，用70％乙醇提取3次(生药∶溶剂重量比为1∶8；1∶6；1∶6)，合并提取液，回收乙醇至无醇味，加入蒸馏水至500ml，上D101型大孔树脂柱，依次用20％乙醇、75％乙醇和95％乙醇洗脱，75％乙醇洗脱部位经浓缩干燥后得10％以上的柳川鱼苷或蒙花苷(35g)。
实施例3：将从大蓟中提取或其它途径获得的柳川鱼苷(1g)和蒙花苷(9g)以1∶9比例充分混合，搅拌、研磨得柳川鱼苷和蒙花苷的组合物(10g)。
实施例4：将从大蓟中提取或其它途径获得的柳川鱼苷(5g)和蒙花苷(5g)以1∶1比例充分混合，搅拌、研磨得柳川鱼苷和蒙花苷的组合物(10g)。
实施例5：将从大蓟中提取或其它途径获得的柳川鱼苷(9g)和蒙花苷(1g)以9∶1比例充分混合，搅拌、研磨得柳川鱼苷和蒙花苷的组合物(10g)。
将上述实施例中得到柳川鱼苷、蒙花苷、大蓟有效部位或组合物与辅料按处方量混合，制粒，可制成片剂、胶囊剂等剂型，用于治疗治疗衄血，吐血，尿血，便血，崩漏下血，外伤出血，痈肿疮毒以及治疗或预防结核等疾病。

Claims (3)

1.柳川鱼苷、蒙花苷或其组合物及含有10％以上的柳川鱼苷、蒙花苷的大蓟有效部位在制备止血药物的应用。
2.根据权利要求1所述的用途，其中止血药物是治疗衄血、吐血、尿血、便血、崩漏下血、外伤出血和痈肿疮毒疾病的药物。
3.柳川鱼苷、蒙花苷或其组合物及含有10％以上的柳川鱼苷、蒙花苷的大蓟有效部位在制备抗结核疾病的药物中的应用。
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