CN1486694A - 一种治疗癌症的药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗癌症的药物，该药物是以博落回总碱为原料，加入药剂学上常用的药用辅料，按制剂常规工艺制备获得的药剂，其中博落回总碱中白屈菜红碱盐酸盐的重量含量高于25％、血根碱盐酸盐的重量含量高于30％。本发明还公开了博落回总碱的制备方法，包括酸性乙醇提取、酸碱处理除杂、乙醇重结晶纯化三个步骤。本发明药物有效成分含量高、疗效确切、见效快、剂型多样、方便用药和运输、几乎无毒副作用，具有较大的推广使用价值。

Description

一种治疗癌症的药物

所属技术领域

本发明涉及一种治疗癌症的药物，具体涉及一种以中草药博落回为原料制备的中成药。

背景技术

博落回Macleaya cordata(Willd)R.B[Bocconiacordata]系罂粟科博落回属多年生植物，在我国分布广泛，其同源植物小果博落回Macleaya microcarpa(Maxim)Fedde也作伯落回入药，药用其带根全草，包括果实。具有杀虫、祛风解毒、散瘀消肿的功能，临床用于***滴虫、疔疮痈舯、跌打损伤、风湿关节痛、脚癣、湿疹、下肢溃疡等疾病的治疗。国内外研究表明，博落回含有血根碱(Sarguinarine)、白屈菜红碱(Chelerythine)、原阿片碱(Protopine)、α-别隐品碱(α-Allacryptine)、博落回碱(bocconoline)等多种生物碱。这些生物碱均为异喹啉衍生物类生物碱，具有抗菌、杀虫、改善肝功能、增强免疫力、抗肿瘤、止咳平喘、镇痛等多种药理作用。目前尚无以博落回为原料制成治疗癌症的中药制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以博落回为原料制备的治疗癌症的药物，该药物有效成分含量高、疗效好、起效快，几乎无毒副作用。

本发明提供的一种治疗癌症的药物，是以博落回总碱为原料，加入药剂学上常用的药用辅料，按制剂常规工艺制备获得的药剂，其中博落回总碱中自屈菜红碱盐酸盐的重量含量高于25％、血根碱盐酸盐的重量含量高于30％。

本发明所述的博落回总碱通过以下三个步骤制备获得：

(1)提取浓缩：取中草药博落回，加入酸性乙醇回流提取1～4次，合并提取液，滤过，将滤液减压回收乙醇并经浓缩、静置、离心，取上清夜备用；

(2)分离除杂：取上述上清液，用20～40％碳酸钠溶液调pH值为8～10，搅匀，静置24～48小时，离心，收集沉淀物，用沉淀物6～10倍重量的甲醇或乙醇溶解，离心、分取上清液，残渣再同法溶解1～3次，合并上清液，用盐酸调pH值为3～4后，减压回收并浓缩，浓缩液放冷，冷藏静置18小时以上，滤过，收集沉淀物，于40℃以下干燥，得总碱粗品；

(3)结晶纯化：取上述总碱粗品，加入10～20倍总碱粗品重量的乙醇，50℃加热溶解，趁热过滤，将滤液减压回收乙醇至滤液体积的三分之一，放冷、冷藏静置，析出结晶，减压抽滤，滤取结晶，于40℃以下干燥，即制得本发明博落回总碱。

上述制备步骤(1)中所用的酸性乙醇是用盐酸、硫酸、或磷酸中的任一种调节pH至3～4的65～85％乙醇。

本发明中制备博落回总碱的方法具有方法简便、成本低廉、生产周期短的特点，适合于工业化大生产。由此得到的博落回总碱可制成药剂学可接受的任何剂型的产品，如胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、滴丸、口服液、冻干粉针或注射液。在制成产品时可根据情况加入适当的辅料，所用的药用辅料为药剂学可接受的任意一种辅料的一种或数种组合。本发明药物有效成分含量高、疗效确切、见效快、剂型多样、方便用药和运输、几乎无毒副作用，具有较大的推广使用价值。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

实施例1博落回总碱的制备

取20Kg博落回果实，研碎，放入提取罐中，加入10倍量用盐酸调pH至3～4的75％乙醇，回流提取2次，每次1小时。合并提取液，滤过。将滤液置浓缩罐中，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.08，静置、放冷、离心。取上清液用40％碳酸钠溶液调溶液的pH值为10，搅匀，静置48小时，离心，收集沉淀物，用8倍沉淀物重量的乙醇溶解。离心、分取上清液，残渣同法溶解二次，合并溶液，用盐酸调溶液的pH值为3～4，减压回收乙醇，浓缩液静置，冷藏48小时。滤过，收集沉淀物，于40℃以下干燥，得总碱粗品。

将上述总碱粗品加15倍量乙醇，50℃加热溶解，趁热过滤。滤液于50℃减压回收乙醇至总体积的三分之一、放置、冷藏40小时，析出粗晶，减压抽滤，滤取粗晶，于40℃以下干燥、得博落回总碱盐酸盐120g。其中含白屈菜红碱盐酸25.8％，血根碱盐酸盐31.3％。

实施例2博落回总碱胶囊剂的制备

取博落回总碱20g与淀粉200g混合，粉碎后过120目筛，混合均匀，装入胶囊，即得。

实施例3博落回总碱颗粒剂的制备

取博落回总碱细粉10g，加入糊精150g、甘露醇150g和可溶性淀粉40g、甜菊苷2g，混合均匀，用80％乙醇制粒，干燥，包装，即得。

实施例4博落回总碱口服液的制备

取博落回总碱10g，加入700ml蒸馏水和10％盐酸溶液6ml，搅拌溶解，过滤，滤液再加入甜菊苷1.2g并加蒸馏水至1000ml，混匀、滤过，灌装，灭菌，即得。

实施例5博落回总碱片剂的制备

取博落回总碱细粉20g，与200g淀粉混合均匀，用85％乙醇制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。

实施例6博落回总碱注射液的制备

取博落回总碱2.5g、聚山梨酯80 6g，氯化钠9g，加注射用水800ml和10％盐酸溶液4.5ml，搅拌溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，混匀，用微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例7博落回总碱冻干粉针的制备

取博落回总碱2g、甘露醇30g及氯化钠8g，加注射用水800ml和10％盐酸溶液4ml，搅拌溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，混匀，用微孔滤膜滤过，滤液分装于已灭菌的西林瓶中，冷冻干燥，压塞、压盖，即得。

实施例8博落回总碱滴丸的制备

取聚乙二醇4000 280g，加热融化，在不断搅拌下加入博落回总碱细粉10g，混匀后倒入预热的滴丸机内，以60～80滴/min的速度滴入冷却的液体石蜡中，取出，除去液体石蜡，干燥，即得。

主要药效学试验

1、博落回总碱冻干粉针体外抗肿瘤作用

采用体外培养肿瘤细胞通过MTT法与细胞形态的直接观察测定博落回总碱冻干粉的体外抗肿瘤活性。实验前用0.9％生理盐水倍比稀释到中将博落回总碱冻干粉以总碱计配制成120.0、60.0、30.0、15.0、7.5μg/ml，试验中吸取10μL上述各种浓度的药液加入190μL培养基中，观察博落回总碱冻干粉对体外培养的人大肠癌lovo细胞，人肝癌Hep3D细胞，人膀胱癌T24细胞，小鼠SRS82淋巴瘤细胞生长的影响，并以5-Fu作为阳性对照。结果显示博落回总碱冻干粉对动物和人肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC₅₀)均在10μg/ml以下，表明博落回总碱冻干粉在体外有很强的抗肿瘤作用；形态学结果表明，给予博落回总碱冻干粉的各组肿瘤细胞，给药后细胞数目下降，较多细胞出现变大、变圆现象，漂浮于培养基中，提示细胞已经死亡，在观察中发现，随剂量的提高，细胞数目下降，当浓度达一定值时，大面积死亡或全部死亡，细胞数量有明显的剂量依赖关系。IC₅₀见下表。

表1博落回总碱冻干粉体外对各组癌细胞生长的抑制作用

瘤株	IC50(μg/ml)及95％可信限
		人大肠癌Lovo细胞	1.96(1.73-2.06)
人肝癌Hep3D细胞	2.46(2.13-2.76)
		人膀胱癌T24细胞	3.21(2.98-3.63)
小鼠SRS82肉瘤细胞	3.65(3.19-4.21)

2、博落回总碱冻干粉体内抗肿瘤作用

试验采用体内移瘤来研究了博落回总碱的体内抗肿瘤作用。试验采用注射给药和灌胃给药两种给药途径，试验剂量设计如下表：

表2博落回总碱冻干粉剂量设计表(以总碱计)

给药途径	剂量组	剂量(mg/kg)
			注射给药	高剂量组	12.0
中剂量组	6.0
		低剂量组		3.0
口服给药	高剂量组				160
		中剂量组	80
	低剂量组			40

(1)体外培养小鼠S180腹水瘤细胞，接种昆明小鼠后，抽取腹水瘤细胞，每只小鼠腹腔注射2.0×10⁶细胞；接种后第2天开始小鼠静脉给药或口服给药，连续给药10天，观察小鼠的生存时间，计算生命延长率。实验重复两次。结果见表3。

     表3博落回总碱冻干粉对S180腹水瘤小鼠生命延长率的影响

给药途径	剂量组	剂量(mg/kg)	抑瘤率(％)
				注射给药	高剂量组	12.0	78.6±6.85
中剂量组	6.0	50.9±4.17
			低剂量组		3.0	37.7±3.41
口服给药	高剂量组	160					66.2±5.81
			中剂量组	80	42.2±5.19
	低剂量组	40				32.6±2.18
			阳性药物	5-Fu	20		53.7±3.58

(2)H22肝癌细胞，分别接种昆明小鼠后，抽取腹水瘤细胞，每只小鼠右腋皮下注射2.0×10⁵细胞；接种后第2天给药，连续给药10天，第11天处死小鼠，剥离肿瘤，称重，计算抑瘤率。实验重复两次。结果表明见表3：

         表4博落回总碱冻干粉对H22肝癌的抑制作用

给药途径	剂量组	剂量(mg/kg)	抑瘤率(％)
				注射给药	高剂量组	12.0	63.2±4.36
中剂量组	6.0	51.2±4.65
			低剂量组		3.0	32.7±2.68
口服给药	高剂量组	160					50.8±4.18
			中剂量组	80	39.7±2.85
	低剂量组	40				25.4±3.17
			阳性药物	5-Fu	20		46.2±4.01

3、急性毒性试验

给小鼠按0.2ml/10g体重灌胃或尾静脉注射给予博落回总碱溶液，观察小鼠的一般表现和死亡情况。结果表明，灌胃与注射给药的LD₅₀分别为925.4mg/kg(886.3-968.6mg/kg)和39.1mg/kg(34.6-43.8mg/kg)。

Claims (5)

1、一种治疗癌症的药物，其特征在于是以博落回总碱为原料，加入药剂学上常用的药用辅料，按制剂常规工艺制备获得的药剂，其中博落回总碱中自屈菜红碱盐酸盐的重量含量高于25％、血根碱盐酸盐的重量含量高于30％。

2、根据权利要求1所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。

3、根据权利要求2所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的药剂是胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、滴丸、口服液、冻干粉针或注射液。

4、根据权利要求1所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的博落回总碱是通过以下三个步骤制备获得：

(1)提取浓缩：取中草药博落回，加入酸性乙醇回流提取1～4次，合并提取液，滤过，将滤液减压回收乙醇并经浓缩、静置、离心，取上清夜备用；

(2)分离除杂：取上述上清液，用20～40％碳酸钠溶液调pH值为8～10，搅匀，静置24～48小时，离心，收集沉淀物，用沉淀物6～10倍重量的甲醇或乙醇溶解，离心、分取上清液，残渣再同法溶解1～3次，合并上清液，用盐酸调pH值为3～4后，减压回收并浓缩，浓缩液放冷，冷藏静置18小时以上，滤过，收集沉淀物，于40℃以下干燥，得总碱粗品；

(3)结晶纯化：取上述总碱粗品，加入10～20倍总碱粗品重量的乙醇，50℃加热溶解，趁热过滤，将滤液减压回收乙醇至滤液体积的三分之一，放冷、冷藏静置，析出结晶，减压抽滤，滤取结晶，于40℃以下干燥，即制得本发明博落回总碱。

5、根据权利要求4所述的治疗癌症的药物，其特征在于所述的酸性乙醇是用盐酸、硫酸或磷酸中任一种调节pH至3～4的65～85％乙醇。