CN1467206A - 2－氯－4，6－二甲氧基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种2－氯－4，6－二甲氧基嘧啶的制备方法分三部进行：成盐反应、氰胺化反应、缩合反应，其中利用复合溶剂成盐反应得到二甲基丙二亚胺二盐酸盐；氰氨化反应在成盐反应的基础上生成3－氨基－3－甲氧基－N－氰－2－丙亚胺；缩合反应在催化剂作用下得2－氯－4，6－二甲氧基嘧啶白色晶体。本发明所述的复合溶剂由二甲基甲酰基、甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、1，4－二噁烷、石油醚、异丙醇、异丁醇、环己烷、环辛烷、正己烷、正辛烷等组合而成。本发明的目的是提供一种收率高，制备方法简单、产品含量高的2－氯－4，6－二甲氧基嘧啶制备方法。
Description
本发明涉及一种2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶的制备方法。
2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶广泛用于医药中间体等化工领域，多年来，2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶的制备方法有三种：
1.2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶重氮合成2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶，该方法存在着收率低(仅为30％)等缺陷。
2.2-巯基-4，6-二甲氧基嘧啶氯化合成2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶，该方法存在着2-巯基-4，6-二甲氧基嘧啶制备困难等缺陷。
3.以丙二腈为原料，经成盐、氰氨化、缩合合成2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶，该方法存在着收率低(仅为55％)，产品含量低(为95％)等缺陷。
本发明的目的是提供一种收率高，制备方法简单、产品含量高的2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶制备方法。
本发明的2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶制备方法分三部进行：成盐反应、氰胺化反应、缩合反应。
具体步骤为：
A、成盐反应：
(丙二腈)
在压力釜中加入10％～13％(重量百分比，下同)丙二腈，11.5％～15.5％甲醇和72％～77％复合溶剂搅拌，在0～20atm下通入无水氯化氢，混合物在-25～120℃的条件下直至盐酸达到17％左右后，继续反应1～8小时，产物过滤，固体用复合溶剂洗涤，室温下干燥得二甲基丙二亚胺二盐酸盐。
B、氰氨化反应：
0～100℃情况下，在反应釜中，把9％～13％氢氧化钾加入到87％～91％水中形成水溶液，加入成盐反应得到的1，3丙二亚胺甲酯二盐酸；在反应液中加入18.5％左右的50％的H2NCN溶液，在室温下保温1～10小时，生成3-氨基-3-甲氧基-N-氰-2-丙亚胺，水洗、干燥。
C、缩合反应：
在上述产物中，加入95～98％复合剂，2～5％份催化剂，-25～100℃情况下通入HCl气体(约1小时)，反应结束后，加入200份水，用复合溶液洗涤，有机层浓缩、用甲醇重结晶、干燥得2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶白色晶体。
本发明的复合溶剂为二甲基甲酰基、甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、1，4-二噁烷、石油醚、异丙醇、异丁醇、环己烷、环辛烷、正己烷、正辛烷等组合而成。
本发明的创新之处为反应过程中加入复合溶剂和缩后催化剂和反应温度、反应压力、物料配比的合理选择，从而达到收率高，制备方法简单、产品含量高(99％以上)。
下面结合实施例对本发明进行进一步描述。
A、成盐反应：
在压力釜中加入56份丙二腈，64份甲醇和350份复合溶剂搅拌，在5atm下通入无水氯化氢，混合物在-15～-10℃的条件下直至盐酸达到80份后，继续反应1小时，产物过滤，固体用复合溶剂洗涤，室温下干燥得173份二甲基丙二亚胺二盐酸盐。
B、氰氨化反应：
20℃情况下，在反应釜中，把50份氢氧化钾加入到400份水中形成水溶液，加入成盐反应得到的1，3丙二亚胺甲酯二盐酸；在反应液中加入84份左右的50％的H2NCN溶液，在室温下保温1小时，生成118份3-氨基-3-甲氧基-N-氰-2-丙亚胺，水洗、干燥。
C、缩合反应：
在上述产物中，加入200份复合剂，10份催化剂，-15℃左右情况下通入HCl气体(约1小时)，反应结束后，加入200份水，用复合溶液洗涤，有机层浓缩、用甲醇重结晶、干燥得97.5份2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶白色晶体(含量为99％、溶点为103～104℃)。
Claims (2)
1.一种2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶的制备方法分三部进行：成盐反应、氰胺化反应、缩合反应。
具体步骤为：
A、成盐反应：
(丙二腈)在压力釜中加入10％～13％(重量百分比，下同)丙二腈，11.5％～15.5％甲醇和72％～77％复合溶剂搅拌，在0～20atm下通入无水氯化氢，混合物在-25～120℃的条件下直至盐酸达到17％左右后，继续反应1～8小时，产物过滤，固体用复合溶剂洗涤，室温下干燥得二甲基丙二亚胺二盐酸盐。
B、氰氨化反应：
0～100℃情况下，在反应釜中，把9％～13％氢氧化钾加入到87％～91％水中形成水溶液，加入成盐反应得到的1，3丙二亚胺甲酯二盐酸；在反应液中加入18.5％左右的50％的H2NCN溶液，在室温下保温1～10小时，生成3-氨基-3-甲氧基-N-氰-2-丙亚胺，水洗、干燥。
C、缩合反应：
在上述产物中，加入95～98％复合剂，2～5％份催化剂，-25～100℃情况下通入HCl气体(约1小时)，反应结束后，加入200份水，用复合溶液洗涤，有机层浓缩、用甲醇重结晶、干燥得2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶白色晶体。
2.根据权利要求1所述的2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于复合溶剂由二甲基甲酰基、甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、1，4-二噁烷、石油醚、异丙醇、异丁醇、环己烷、环辛烷、正己烷、正辛烷等组合而成。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100447135C (zh) * | 2005-06-20 | 2008-12-31 | 江苏省激素研究所有限公司 | 2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 |
| CN102285925A (zh) * | 2010-06-18 | 2011-12-21 | 北京英力精化技术发展有限公司 | 2-氯-4,6-二丁氧基嘧啶的合成方法 |
| CN103172574A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 北京英力精化技术发展有限公司 | 一种2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成新工艺 |
| CN103709108A (zh) * | 2014-01-03 | 2014-04-09 | 湖北瑞锶科技有限公司 | 一种合成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的生产方法 |
| CN104130198A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-11-05 | 北京英力精化技术发展有限公司 | 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶及其制备方法 |
| CN105037205A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-11-11 | 湖北志诚化工科技有限公司 | 一种二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐的制备新方法 |
| CN109293582A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-02-01 | 江苏天和制药有限公司 | 一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法 |
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2002
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Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100447135C (zh) * | 2005-06-20 | 2008-12-31 | 江苏省激素研究所有限公司 | 2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 |
| CN102285925A (zh) * | 2010-06-18 | 2011-12-21 | 北京英力精化技术发展有限公司 | 2-氯-4,6-二丁氧基嘧啶的合成方法 |
| CN103172574A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 北京英力精化技术发展有限公司 | 一种2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成新工艺 |
| CN103172574B (zh) * | 2011-12-26 | 2014-12-10 | 北京英力精化技术发展有限公司 | 一种2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成新工艺 |
| CN103709108A (zh) * | 2014-01-03 | 2014-04-09 | 湖北瑞锶科技有限公司 | 一种合成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的生产方法 |
| CN103709108B (zh) * | 2014-01-03 | 2016-05-11 | 湖北瑞锶科技有限公司 | 一种合成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的生产方法 |
| CN104130198A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-11-05 | 北京英力精化技术发展有限公司 | 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶及其制备方法 |
| CN104130198B (zh) * | 2014-07-08 | 2016-11-02 | 北京英力精化技术发展有限公司 | 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶及其制备方法 |
| CN105037205A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-11-11 | 湖北志诚化工科技有限公司 | 一种二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐的制备新方法 |
| CN105037205B (zh) * | 2015-07-01 | 2017-03-01 | 湖北志诚化工科技有限公司 | 一种二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐的制备新方法 |
| CN109293582A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-02-01 | 江苏天和制药有限公司 | 一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法 |
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