JP4895510B2 - バリオールアミンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、α−グルコシダーゼ阻害作用を有するバリオールアミンの製造方法及び該製造方法により得られたバリオールアミンを用いてボグリボースを製造する方法に関する。

アミノ糖であるバリオールアミンは、α−グルコシダーゼ阻害作用を有する化合物であり、また同じくα−グルコシダーゼ阻害作用を有し糖尿病薬として用いられているボグリボースの重要中間体でもある。

バリオールアミンの合成方法としては、抗生物質であるバリダマイシンから発酵法により得られるバリエナミンを原料とする方法（特許文献１，非特許文献１及び非特許文献２参照）、及びD-グルコース等の糖類を原料として得る方法（非特許文献２参照）などが知られている。後者の方法は反応が多段階に渡るため、製造に時間がかかるといった問題点がある。これに対してバリエナミンを原料とする方法は、比較的短い工程によりバリオールアミンが得られるという特徴がある。

このバリエナミンを原料とする方法は、基本的に下記（ａ）〜（ｄ）に示す４ステップの反応工程からなっている。
（ａ） バリエナミンにカルボニル化剤を反応させることにより非環状カルバメート化合物を得る工程、
（ｂ） 前記工程で得られた非環状カルバメート化合物をハロゲン化剤と反応させることにより下記式（２）

（式中、Ｘはハロゲン原子である。）
で示されるハロゲン化環状カルバメート化合物を得る工程、
（ｃ） 前記工程で得られたハロゲン化環状カルバメート化合物を還元的脱ハロゲン化して下記式（１）

で示される環状カルバメート化合物を得る工程、及び
（ｄ） 前記工程で得られた環状カルバメート化合物を加水分解してバリオールアミンを得る工程。

特公平３−１６３３４号公報 S. Horii, H. Fukaseら Carbohydrate Research, 140, 185 (1985) 堀井, 「武田研究所報」、52巻、１−１５ページ、１９９３年

前記したように、バリエナミンを原料とする方法は、糖類を原料とする方法と比べて工業的に有利な方法であるが、各中間材料の精製は煩雑でその製造効率は必ずしも高いとは言えない。たとえば、前記工程（ｄ）において、他の有機化合物及び塩類等の不純物をとり除いて目的物を単離するためには、加水分解反応後、反応液をろ過処理してからイオン交換樹脂を用いたクロマト分画処理を行う必要があるが、このクロマト分画処理は、操作に長時間を要し、専用設備が必要であり、かつ高価なイオン交換樹脂を使用することから、製造コストが高いという問題点があった。さらに、目的物は水溶性が高いため、クロマト分画のみで、固体化することは難しく、さらに凍結乾燥等の処理が必要という問題点もあった。

また、前記工程（ｄ）を行なうに当たっては、その前工程（ｃ）の還元反応で得られた前記式（２）で示される環状カルバメート化合物の粗体を、活性炭処理により精製する必要があった。この活性炭処理には下準備、処理（具体的には被処理液を、活性炭カラムを通過させる処理）及び処理液の濃縮操作に長時間を要すばかりでなく、カラム等の専用設備が必要となるため、やはりコストアップの要因となっている。

そこで、本発明は、バリエナミンを原料とするバリオールアミンの製造方法において、中間体や目的物の精製工程を簡略化し、効率よく目的物を得る方法を提供することを目的とする。

本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意検討を進めた。その結果、前記工程（ｃ）で得られる式（２）で示される環状カルバメート化合物の粗体及び前記工程（ｄ）で得られるバリオールアミンの粗体を特定の晶析溶媒を用いて晶析した場合には、効率よくこれら粗体の精製を行うことができることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、下記式（１）

で示される環状カルバメート化合物を加水分解してバリオールアミンを得る工程を含むバリオールアミンの製造方法において、前記加水分解反応で得られたバリオールアミンの粗体から、晶析溶媒として酢酸エチル及び、メタノール、エタノール、ブタノールから選択される低級アルコールを用いた晶析により高純度化されたバリオールアミンを得ることを特徴とする前記方法である。

また、他の本発明は、上記本発明の製造方法により得られたバリオールアミンとジヒドロキシアセトンとを反応させてボグリボースを得ることを特徴とするボグリボースの製造方法である。

本発明のバリオールアミンの製造方法を用いることで、より簡便、安価にバリオールアミンを製造することが出来る。

本発明のバリオールアミンの製造方法は、前記式（１）で示される環状カルバメート化合物｛以下、特にことわりのない限り、「環状カルバメート化合物」とは式（１）で示される化合物を意味する。｝を加水分解してバリオールアミンを得る工程を含む。該工程は、背景技術の欄で説明した従来の「バリエナミンを原料とするバリオールアミンの製造方法」における工程（ｄ）に相当するものである。

本発明の製造方法は、目的物の精製方法として特定の溶媒を用いた晶析法を採用する他は従来の「バリエナミンを原料とするバリオールアミンの製造方法」と特に変わる点はない。

例えば、環状カルバメート化合物は、従来の「バリエナミンを原料とするバリオールアミンの製造方法」の（ｃ）工程と同様に、下記式（２）で示されるハロゲン化環状カルバメート化合物｛以下、特にことわりのない限り、「ハロゲン化環状カルバメート化合物」とは式（２）で示される化合物を意味する。｝を還元的脱ハロゲン化することにより得ることができる。

（式中、Ｘはハロゲン原子である。）
また、上記ハロゲン化環状カルバメート化合物としては、前記工程（ａ）及び（ｂ）によって得られたもの、即ち、バリエナミンと、ベンジルオキシカルボニルクロリド等のカルボニル化剤と、を反応させることによりＮ−（ベンジルオキシカルボニル）バリエナミン等の非環状カルバメート化合物を得、次いで得られた該非環状カルバメート化合物を、臭素、ヨウ素等のハロゲン化剤と反応させることにより得られたものを使用することができる。なお、前記式（２）におけるＸはハロゲン原子であり、このとき用いるハロゲン化剤により一義的に決まる。式（２）におけるＸは、ハロゲン原子であれば特に限定されないが、操作性等の点から臭素原子であるのが好ましい。

前記したように環状カルバメート化合物を得るには、ハロゲン化環状カルバメート化合物を還元的に脱ハロゲン化すればよいが、このときの方法も従来法と同様に、ハロゲン化環状カルバメート化合物と還元的脱ハロゲン化剤とを反応させればよい。

還元的脱ハロゲン化剤としては、水素化ホウ素錯体、水素化アルミニウム金属錯体等の水素化金属錯体還元剤、又は有機スズ水素化物を使用することができる。また、水素存在下で還元触媒を作用させることにより還元的脱ハロゲン化を行なうこともできる。さらに、液体アンモニア中でナトリウムまたはリチウムと反応させる方法、亜鉛及び塩酸または酢酸と反応させる方法、電解還元法などにより還元的脱ハロゲン化を行なうこともできる。これら方法の中でも、還元的脱ハロゲン化剤を使用する方法、水素存在下で還元触媒を作用させる方法を採用するのが好適である。

還元的脱ハロゲン化剤として好適に使用できる化合物を具体的に例示すれば、水素化ホウ素錯体還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを挙げることが出来る。また、水素化アルミニウム金属錯体としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウムを挙げることが出来る。また、有機スズ水素化物としては、（ｎ−Ｃ_４Ｈ_９）_３ＳｎＨ、（ｎ−Ｃ_４Ｈ_９）_２ＳｎＨ_２、（ｎ−Ｃ_３Ｈ_７）_３ＳｎＨ、（Ｃ_２Ｈ_５）_３ＳｎＨ、Ｐｈ_３ＳｎＨ、Ｐｈ_２ＳｎＨ_２を挙げることが出来る。さらに、還元触媒としては、パラジウムカーボン、パラジウム黒、ラネーニッケル、白金黒、二酸化白金などを使用することができる。これらの中でも、反応収率、操作性等の点から、水素化ホウ素錯体、水素化アルミニウム金属錯体等の水素化金属錯体還元剤を用いる方法、そのなかでも特に水素化ホウ素錯体還元剤を用いる方法が好ましい。

還元的脱ハロゲン化剤または還元触媒を用いて脱ハロゲン化を行なう場合には、溶媒中でハロゲン化環状カルバメート化合物と還元的脱ハロゲン化剤または還元触媒とを混合すればよい。なお、還元触媒を使用する場合には溶液中に水素ガスを吹き込む等の方法により水素を共存させる必要がある。反応溶媒や反応条件は、使用する還元的脱ハロゲン化剤または還元触媒の種類に応じて適宜選択すればよい。

たとえば、水素化ホウ素錯体を用いる際には、反応溶媒としては、水；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド等のＮ−アルキル置換アミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；メチルセルソルブ、ジメチルセルソルブ、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のグライム系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等のその他極性溶媒；これらの混合溶媒；またはこれらの極性溶媒と、酢酸エチル、トルエンなどの非極性溶媒との混合物等を用いることが出来る。反応は通常室温で、場合によっては氷冷下または溶媒の還流温度で、１時間〜１日程度行なえばよい。

また、水素化アルミニウム金属錯体還元剤を用いる場合には、反応溶媒としては、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のグライム系溶媒；ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；またはこれらの混合溶媒を用いることが出来る。この場合も水素化ホウ素錯体還元剤を用いる方法と同様の条件で反応を行うことが出来る。

また、有機スズ水素化物を用いる際には、反応溶媒として、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエーテル、ジオキサン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル等の有機溶媒を用るのが好適である。このときアゾビスイソブチロニトリルなどのアゾ化合物または過酸化ベンゾイル等の過酸化物等のラジカル反応の開始剤を共存させることにより、反応を容易に進行させることが出来る。反応は通常室温で、場合によっては氷冷下または溶媒の還流温度で、１時間〜１日程度行なえばよい。

また、水素存在下での還元触媒と混合する場合、反応溶媒としては水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド等のアミド類；及びこれらの混合溶媒が用いられる。反応は通常、常温、常圧で行われるが、加温しても良く、また加圧下に行っても良い。反応時間は通常１〜２４時間程度である。

このような方法により還元的脱ハロゲン化反応を行なった後、反応液から環状カルバメート化合物の粗体を得る。反応液から環状カルバメート化合物の粗体（通常、ＨＰＬＣ相対面積強度による純度５０〜９０％）を得るためには、反応液を中和した後に、必要に応じてろ過を行ない、溶媒を留去すればよい。反応液の中和は、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機カルボン酸あるいはこれらの水溶液を添加し、ｐＨを５〜９、好ましくは６〜８に調整することにより行われる。溶媒の留去には、常圧濃縮、減圧濃縮、凍結乾燥等の公知の濃縮方法を用いることが出来る。

このようにして得られた粗体は、精製することにより高純度化されて本発明の方法の原料となる。精製処理方法としては、活性炭カラム処理法及び／または晶析処理法が使用できるが、簡便さの点から、晶析処理法を採用するのが好ましい。なお、本発明の方法の原料とするためには、この精製処理により環状カルバメート化合物の純度（ＨＰＬＣ相対面積強度に基づく）を９０％以上、特に９８％以上にするのが好適である。

活性炭カラム処理を行なう場合には、一般に活性炭を充填したカラム塔を準備し、その中に有機溶媒に前記粗体を溶解した溶液を導入し、その後適当な展開溶媒を流すことにより、目的物を分画すればよい。活性炭の使用量は、適宜調整すればよいが、一般に粗体の０．５〜２０倍の範囲である。また用いる活性炭としては特に制限はないが、クロマトグラフ用活性炭が好ましい。展開溶媒としては一般に水または有機溶媒を用いることが出来る。有機溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、エステル類等を用いることが出来る。また展開溶媒の選定により、不純物を溶出した後に、適宜展開溶媒を変更し、目的物を溶出されることも可能である。

また、晶析処理を行なう場合には、種晶が不要であり、かつ高純度品が得られるという理由から、晶析溶媒として酢酸エチル及び低級アルコールを使用するのが好ましい。酢酸エチル及び低級アルコールからなる溶媒の使用量は、粗体の純度、処理温度等により適宜調節すれば良いが、一般に粗体の１〜１０倍量である。酢酸エチル／低級アルコールの比率は、特に制限はないが重量比で１／１０〜１０／１の比率が好ましく、特に２／１〜１／５が好ましい。用いる低級アルコールとしてはメタノール、エタノール、ブタノール等が挙げられるが、回収率、純度等の点から特にメタノールが好ましい。晶析に際しては、まず良溶媒である低級アルコールを加えてから、酢酸エチルを添加するのが好適である。反応液を中和した後に溶媒を留去して得た粗体をそのまま晶析してもよいが、活性炭カラム処理によって高純度化された環状カルバメート化合物を晶析することにより非常に純度の高い環状カルバメート化合物を得ることができる。

本発明の製造方法では、上記のようにして高純度化された環状カルバメート化合物を加水分解する、より詳しくは環状カルバメート結合（−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−）を加水分解することによって目的とするバリオールアミンを得る。この加水分解反応も、従来法における工程（ｄ）と同様に、水の共存下に加水分解触媒を作用させることにより行なうことができる。加水分解触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属からなるアルコキシド等のアルカリ性化合物、または塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機カルボン酸等の酸性化合物を用いることが出来る。反応は、通常、水；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド等のＮ−アルキル置換アミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；メチルセルソルブ、ジメチルセルソルブ、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のグライム系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等のその他極性溶媒；またはこれらの混合溶媒からなる溶媒若しくは分散媒中で行なわれる。反応は、通常０℃〜溶媒若しくは分散媒の沸点の温度範囲で１時間〜１日程度攪拌することにより行われる。

反応終了後は、脱ハロゲン化反応終了後の後処理と同様に、反応液を中和して反応液のｐＨを５〜９、好ましくは６〜８に調整し、必要に応じてろ過を行なった後に溶媒若しくは分散媒を留去することにより目的物であるバリオールアミンの粗体（通常、ＨＰＬＣ相対面積強度による純度５０〜９０％）を得る。

なお、加水分解触媒としてアルカリ性化合物を使用した場合には、反応液の中和に際して中和剤として酸を使用することになるが、このとき使用する酸としては例えば塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸；酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機カルボン酸；あるいはこれらの水溶液；或いは炭酸が使用できる。中和剤として、炭酸を使用する場合には、炭酸ガスまたはドライアイスから水への吹き込みにより用時調製した（その場で調製した）炭酸を使用してもよい。また、加水分解触媒として酸を用いた場合には中和剤としてアルカリを用いればよい。該中和剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属からなるアルコキシド等のアルカリ性化合物、或いはこれらの水溶液を使用することができる。

本発明の製造方法では、このようにして得られたバリオールアミンの粗体を晶析溶媒として酢酸エチル及び低級アルコールを用いて晶析することにより高純度化されたバリオールアミンを得ることを最大の特徴とする。このような晶析法を採用することにより、高純度のバリオールアミンを、従来の精製法を採用したときと比べて簡便、安価、さらには短時間で得ることが可能となる。さらに、この晶析方法の特徴としては、種晶を用いる必要がないという点が挙げられる。

上記晶析処理は、晶析溶媒として酢酸エチルと低級アルコールとを組合せて使用する他は従来の晶析法と同様に、晶析溶媒に粗体を溶解させた後に晶析溶媒の組成を変える、或いは液温を変える、或いはその両方を行なうことにより目的物の結晶を析出させればよい。本発明においては精製効率の観点から、粗体を低級アルコールに溶解し、必要に応じて不溶分をろ過により除去した後に酢酸エチルを添加し、結晶を析出させるのが好適である。結晶を析出させるときの温度は、析出速度及び純度の点から−２０〜３０℃、特に−５〜１０℃とするのが好適である。また、晶析の際に使用する酢酸エチル及び低級アルコールとからなる溶媒の使用量は、粗体の純度、処理温度等により適宜調節すれば良いが、一般に粗体の１〜１０倍量である。酢酸エチル／低級アルコールの比率は、特に制限はないが重量比で１／１０〜１０／１の比率が好ましく、特に２／１〜１／５が好ましい。用いる低級アルコールとしてはメタノール、エタノール、ブタノール等が挙げられるが、回収率、純度等の点から特にメタノールが好ましい。

本発明の製造方法によれば、加水分解反応終了後の反応液を中和した後に溶媒を留去して得た粗体（１次粗体ともいう）をそのまま晶析しても、例えば、ＨＰＬＣ分析方法にて、相対面積強度で、９５％以上、好ましくは９８％以上といった高純度のバリオールアミンを得ることができる。そのようなＨＰＬＣ分析方法としては、例えばタウリン／過ヨウ素酸試薬を用いるポストカラム蛍光誘導体化法を使用することが出来る。本法においては、タウリン／過ヨウ素酸試薬をカラム溶出液に連続的に添加、１００℃にて反応させ生成した発蛍光体を検出すればよい。カラムとしては例えばアサヒパックＮＨ２Ｐ−５０−４Ｅ（昭和電工株式会社製）を用いることが出来る。

また、本発明の別の態様として、上記１次粗体を精製して得られた２次粗体を同様にして晶析する態様を採用することにより、より高純度のバリオールアミンを得ることもできる。この場合においても、他の精製方法を採用したときと比べて、同程度の高純度品を得るのに要する時間や手間は大幅に削減される。

また、２次粗体をさらに精製する際の精製方法として、活性炭カラム処理法及び／またはイオン交換樹脂処理法を採用することも勿論可能である。

活性炭カラム処理においては、環状カルバメート化合物の粗体の精製方法で説明したのと同様に、活性炭を充填したカラム塔中に２次粗体の溶液を導入し、その後適当な展開溶媒を流すことにより目的物を分画することにより行われる。このとき、活性炭の使用量は、適宜調整すればよいが、一般に粗体の０．５〜２０倍の範囲である。また、用いる活性炭としては特に制限はないが、クロマトグラフ用活性炭を使用するのが好ましい。展開溶媒としては一般に水または有機溶媒を用いることが出来る。２次粗体を溶解するための有機溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、エステル類等を用いることが出来る。また展開溶媒の選定により、不純物を溶出した後に、適宜展開溶媒を変更し、目的物を溶出されることも可能である。

イオン交換樹脂処理においては、強酸性樹脂、弱酸性樹脂等のカチオン交換樹脂及び／または強塩基性樹脂、弱塩基性樹脂等のアニオン交換樹脂に粗体の溶液を接触させイオン性の不純物等を取り除く。上記の接触はバッチ法またはカラム法にて行なうことができるが、分画による不純物除去も可能であるという観点からカラム法を採用するのが好ましい。イオン交換樹脂種としては、カチオン交換樹脂としてはアンモニウム塩型の弱酸性樹脂が好ましく、アニオン交換樹脂としてはＯＨ型の強塩基型樹脂が好ましい。

本発明の製造方法で得られたバリオールアミンはボグリボースの原料として好適に使用できる。本発明の製造方法で得られたバリオールアミンを用いてボグリボースを製造するには、バリオールアミンとジヒロキシアセトンとを反応させて得られるシッフ塩基を還元することによって合成すればよい。以下、この方法について説明する。

まずバリオールアミンとジヒロキシアセトンとを反応させてシッフ塩基を得る。反応は、通常、水；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド等のＮ−アルキル置換アミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；メチルセルソルブ、ジメチルセルソルブ、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のグライム系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等のその他極性溶媒；またはこれらの混合溶媒からなる溶媒若しくは混合溶媒中で行なわれる。反応は、通常０℃〜溶媒若しくは混合溶媒の沸点の温度範囲で通常１０分〜１日程度攪拌することにより行われる。反応の進行を早めるために、水分の留去、またはルイス酸等の触媒を用いることも有用である。

形成されたシッフ塩基の還元反応は、各種の水素化金属錯体還元剤、接触還元などの公知の方法によって行うことが出来る。これらのなかで取り扱いやすさから水素化金属錯体還元剤を用いることが好ましい。還元剤として好適に使用できる化合物を具体的に例示すれば、水素化ホウ素錯体還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを挙げることが出来る。また、水素化アルミニウム金属錯体としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウムを挙げることが出来る。反応は、通常０℃〜溶媒若しくは混合溶媒の沸点の温度範囲で、通常１０分〜１日程度攪拌することにより行われる。

これらシッフ塩基合成反応及びその後の還元反応は、一つの反応として同時に行っても良く、また同一容器にて連続的に行っても良く、さらには得られたシッフ塩基を取り出し、その後還元反応を行うというように２段階で行っても良い。

また反応後の精製処理としては、イオン交換樹脂処理が好適である。強酸性樹脂、弱酸性樹脂等のカチオン交換樹脂及び／または強塩基性樹脂、弱塩基性樹脂等のアニオン交換樹脂に粗体の溶液を接触させイオン性の不純物等を取り除くことが出来る。上記の接触はバッチ法またはカラム法にて行なうことができるが、分画による不純物除去も可能であるという観点からカラム法を採用するのが好ましい。イオン交換樹脂種としては、カチオン交換樹脂としてはアンモニウム塩型の弱酸性樹脂が好ましく、アニオン交換樹脂としてはＯＨ型の強塩基型樹脂が好ましい。

以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

純度分析方法：
バリオールアミンの純度分析は、タウリン／過ヨウ素酸試薬を用いるポストカラム蛍光誘導体化法にて行った。タウリン／過ヨウ素酸ナトリウム試薬をカラム溶出液に連続的に添加、１００℃にて反応させ生成した発蛍光体を検出した。カラムとしてはアサヒパックＮＨ２Ｐ−５０−４Ｅを用い、展開溶媒としては２０ｍＭリン酸ナトリウムバッファ（ｐＨ６．５０）とアセトニトリルとを１：２の比率（容積比）で混合したバッファを用いた。流速０．６ｍｌ／ｍｉｎにて、展開時間１時間にて分析を行った。純度は、ＨＰＬＣ分析における相対面積強度（面積１００％）にて、計算した。

実施例１
下記構造の化合物｛前記式（２）に於いてＸが臭素である化合物（分子量２９８．１）｝

６．５ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）をイオン交換水７７ｇに溶かした５℃の溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１７．２ｇをゆっくり加え、４時間放置することにより還元的脱ハロゲン化を行なった。その後、液温を室温まで昇温した後に酢酸２．６ｇを加え中和し、減圧下濃縮し、環状カルバメート化合物の粗液２６ｇを得た。

得られた粗液のうちの１３ｇにメタノール３０ｇを加えて不溶物をろ過により除去した後、酢酸エチル３０ｇを加えて、２５℃にて３時間攪拌することにより晶析を行なった。析出物をろ取し、乾燥することによって白色固体１．８５ｇを得た。得られた白色固体は^１Ｈ-ＮＭＲ分析より、前記式（１）で示される環状カルバメート化合物であることを確認した（分子量２１９．２、収率７８％）。またＨＰＬＣより純度を調べたところ、その純度は９５％であることを確認した。

このようにして得られた環状カルバメート化合物３．７ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）をイオン交換水１００ｇに溶かした溶液を３５℃に昇温し、水酸化バリウム・八水和物２６．６ｇを加えた後に混合液を８０℃に加熱し５時間攪拌することにより加水分解を行なった。反応液を冷却した後、炭酸ガスを５時間バブリングすることにより反応液を中和し、中和した反応液をろ過した。後ろ液を濃縮することによりバリオールアミン粗体３．９ｇを得た。得られた粗体のうち１．９５ｇにメタノール２５ｇを加えて不溶物をろ過した後、酢酸エチル５０ｇを加え、２５℃にて３時間攪拌することにより晶析を行なった。析出物をろ取し、乾燥した後、白色固体１．３２ｇ（収率８１％）を得た。^１Ｈ-ＮＭＲ分析より、得られた白色固体がバリオールアミンであることを確認した。またＨＰＬＣより該バリオールアミンの純度が９８％であることを確認した。

実施例２
実施例１で得られた環状カルバメート化合物の粗液１３ｇを用いて、以下の精製処理を行った。即ち、クロマトグラフ用活性炭２．２ｇを充填したカラム塔に、粗液を入れ、イオン交換水１２５ｍｌを通液した。続いて５０％メタノール水溶液２１０ｍｌを通液し、得られた分画溶液を５ｍｌまで濃縮した。この時点でのＨＰＬＣ純度を確認したところ、純度６０％であった。本溶液にメタノール５ｍｌを添加後、冷却することにより析出物が生じた。析出物をろ別し、乾燥することにより白色固体（環状カルバメート化合物）を１．７３ｇ得た（収率７３％）。得られた環状カルバメート化合物の純度はＨＰＬＣ分析の結果、純度９９％であった。

得られた環状カルバメート化合物１．７３ｇをイオン交換水５０ｇに溶かした溶液を３５℃に昇温し、水酸化バリウム・八水和物１２．６ｇを加えた後、混合液を８０℃まで加熱し５時間反応させて加水分解を行なった。反応終了後、反応液を室温まで冷却してから炭酸ガスを５時間バブリングすることにより反応液を中和した。中和した反応液をろ過した後にろ液を濃縮することにより粗液１．９ｇを得た。この粗液１．９ｇにメタノール２２ｇを加えて均一溶解させた後、続いて酢酸エチル４４ｇを加え、２５℃にて４時間攪拌することにより晶析を行なった。析出物をろ取し、乾燥することにより白色固体１．２ｇを得た（収率７６％）。^１Ｈ-ＮＭＲ分析より、上記白色固体がバリオールアミンであることを確認した。またＨＰＬＣ分析によりその純度が９９％であることを確認した。

比較例１
実施例１で得られたバリオールアミンの粗体１．９５ｇを、以下の要領でイオン交換樹脂処理を行った。即ち、１Ｎアンモニア水、さらにはイオン交換水を通液し前処理した弱酸性樹脂（三菱化学製ＷＫ４０、ＮＨ４型）４５ｍｌを充填したカラムに粗液を充填後、水４０ｍｌを通液した。続いて希アンモニア水３５０ｍｌを通液し溶出画分２５０ｍｌを濃縮し５ｍｌの溶液とした。その後、得られた液を、１ＮＮａＯＨ、さらにはイオン交換水を通液し前処理した強塩基性樹脂（ダウエックス１×２、ＯＨ型）５０ｍｌを充填したカラムに供し、次いで水９０ｍｌを通液し、バリオールアミンを含む溶出画分４ｍｌを得た。得られた画分を濃縮し約２ｍｌの溶液とした。この溶液は５℃においても、結晶の析出が見られなかった。該溶液を凍結乾燥することにより１．３０ｇの白色固体を得た（収率７５％）。得られた白色固体（バリオールアミン）の純度をＨＰＬＣで確認したところ、純度は９８％であった。

比較例２
実施例１と同様な方法で得られたバリオールアミンの粗体１．９５ｇを用いて、比較例２と同様な２段階のイオン交換樹脂処理を行い得られたバリオールアミンを含む溶出画分約２ｍｌに室温にてメタノール１０ｍｌを加え溶解した。この溶液は０℃においても、結晶の析出が見られなかった。

実施例３
ジメチルホルムアミドに実施例１で得られたバリオールアミン４．０ｇを溶かし、さらにジヒドロキシアセトン１３．１ｇ、２Ｎ塩酸３．０ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５．５ｇを加え、７０℃にて２４時間、加熱攪拌した。反応液からジメチルホルムアミドを留去し、得られた残渣を２００ｇの水に溶解した。水溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし、氷冷下、１時間攪拌し中和後、ダウエックス５０ｗ×８（Ｈ型、ダウ・ケミカル社製）のカラムクロマト（５００ｍｌ）に付し、水洗後、０．５Ｎアンモニア水で溶出を行った。溶出分を減圧濃縮し、濃縮液、次に約２０ｍｌの濃縮液に対して、次にアンバーライトＣＧ−５０（ＮＨ４型、オルガノ社）のカラムクロマトを行った。水での溶出成分を減圧濃縮後、凍結乾燥して白色粉末としてボグリボースを３．２ｇ得た。該化合物の化学構造は^１Ｈ−ＮＭＲより確認した。

Claims (3)

1. 下記式（１）
   

   

   で示される環状カルバメート化合物を加水分解してバリオールアミンを得る工程を含むバリオールアミンの製造方法において、前記加水分解反応で得られたバリオールアミンの粗体から、晶析溶媒として酢酸エチル及び、メタノール、エタノール、ブタノールから選択される低級アルコールを用いた晶析により高純度化されたバリオールアミンを得ることを特徴とする前記方法。
2. 下記式（２）
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子である。）
   で示されるハロゲン化環状カルバメート化合物を還元的脱ハロゲン化して前記式（１）で示される環状カルバメート化合物の粗体を得る工程、及び該工程で得られた粗体から、晶析溶媒として酢酸エチル及び、メタノール、エタノール、ブタノールから選択される低級アルコールを用いた晶析により高純度化された環状カルバメート化合物を得る工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
3. 請求項１乃至請求項２記載の方法により得られたバリオールアミンとジヒドロキシアセトンとを反応させてボグリボースを得ることを特徴とするボグリボースの製造方法。