CN1443158A - 异羟肟酸的磺酸衍生物及其医药用途 - Google Patents

异羟肟酸的磺酸衍生物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的异羟肟酸(hydroxamic acid)的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐。更详细地，本发明涉及用作脂多糖(LPS)抑制剂的异羟肟酸的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐。另外，本发明还涉及在上述异羟肟的酸磺酸衍生物的合成中有用的新的中间体化合物。

Description

异羟肟酸的磺酸衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及新的异羟肟酸(hydroxamic acid)的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐。更详细地，涉及用作脂多糖(LPS)抑制剂的异羟肟酸的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐。另外，本发明还涉及在上述异羟肟的酸磺酸衍生物的合成中有用的新的中间体化合物。
背景技术
败血症，被定义为伴随感染的全身性炎症反应综合症[脓毒性***炎症反应综合症(septic systemic inflammatory response syndrome)][BoneRC：Amn.Intem.Med.115，457(1991)]。首先败血症中引起炎症的细菌革兰氏阴性菌或其细胞壁构成成分内毒素从原发感染区过量地侵入血中，通过循环***开始在全身分配。内毒素，是伴随革兰氏阴性菌的死亡而游离的存在于菌体外膜的脂多糖(LPS，lipopolysaccharide)，它们刺激生物体内的巨噬细胞，中性细胞，淋巴细胞等的炎症细胞和血管内皮细胞，产生开始为TNFα[肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factorα)]的炎症性细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8等)。这些炎症性细胞因子的逃逸的增加，将引起严重的多脏器功能不全综合症[多器官功能不全综合症(multiple organdysfunction syndrome)：MODS]，直至使生物体死亡的也多。
作为对于败血症的化学治疗方法，首先为除去感染菌必须使用抗生素。通常，由于引起续发性合并症的概率高，抗生素的给与，一般还要同时进行针对合并症的，化学治疗方法或外科处置[藤井等，医药杂志，34，1501(1998)]。但是，由于败血症的死亡率自二十世纪八十年代依然没有减少，可以认为这些治疗方法已经达到了极限。
近年来，以TNFα等炎症性细胞因子为靶的抗细胞因子治疗法，作为新的败血症治疗方法正在进行精心地试验。但是，TNFα中和抗体，可溶性TNFα受体和IL-1受体拮抗剂等的临床试验中，其有效性还没有被确认[若林刚等，医学进展，另册，108(1998)]。成为靶的炎症性细胞因子，如果过量存在，在有害的反面，如果某种程度的产生量被认为对生物体的防御是必要的。
即，细胞因子生物活性的完全控制，根据败血症患者的病态期，意味着也存在相反地病变噁化的病例。这被认为在临床成绩中有所反映[广田昌彦等，日本外科学会杂志1D0：667-673(1999)，若林刚等，日本外科学会杂志100：674-678(1999)]。
另外，作为医药材料开发的除去内毒素柱，虽然在临床上的有效性得到了确认[花泽一彦等，ICU和CCU，197(1999)]但在高价下被限制在安全使用范围内使用。以上事实，说明败血症的病态中内毒素的重要性，而且抑制开始为TNFα的各种炎症性细胞因子的位于上流的内毒素自身的低分子化合物，有希望作为新的败血症的预防或治疗药是不言而喻的。
现在异羟肟酸衍生物，作为MMP[基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase)]抑制剂正在进行研究，这些抑制剂中，具有炎症性细胞因子，特别是TNFα的抑制作用的有很多报道。其中较多地，正在进行作为败血症的预防或治疗药的研究(例如，WO94/10990号等)，但还没有达到临床应用。另一方面，由于异羟肟酸衍生物的内毒素(LPS)印制作用，至今还没有报告例。
发明内容
本发明在以上背景技术下进行的，其目的在于提供一种用作LPS抑制剂的新的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐。
另外，本发明的另一个目的在于提供一种在该化合物合成中有用的新的中间体化合物。
进一步地，本发明的其它目的在于提供一种作为药品有用的新的LPS抑制剂。
本发明者们，发现异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐具有LPS抑制作用，而且得到了即使在动物模型中，本发明化合物所谓抑制LPS上升的知识，直至完成了本发明。
即，本发明如下。
(1)式(I)所表示的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐：
Figure A0181305100111
[式中，X表示氢或羟基保护基，
R1表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，杂芳基烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳基烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚胺基烷基，链烯基，或-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一个整数，A表示(a)通过与氮原子键合，(b)与该键合氮原子不相邻的位置还可以含有作为杂原子的，选自氮，氧和硫中至少一种原子，(c)与该键合氮原子相邻的一面或两面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并缩合，或至于1个以上其它碳原子，可以被低级烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低级烷基或苯基取代的5或6员含氮杂环。]，
R2表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基或芳基，
Y表示O、NR7(R7与R2定义相同)，或S，
n表示1～6的整数，
R3表示氢，卤素(氟，氯，溴，碘)羟基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，烷基，烷氧基，酰氧基，氨基甲酰基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，
R4表示由OR8(R8表示氢，低级烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳基烷基)，或NR10R11[R10和R11可以相同或不同，分别表示氢，低级烷基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基或芳基，或R10和R11与相邻的氮原子一起形成可以被取代的杂环]所表示的基团。
上述的芳烷基，杂芳烷基，杂芳烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，芳烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚胺基烷基，芳基，杂芳基可以具有取代基]，
(2)R3为氢的上述(1)的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，
(3)R4为NHCH3或NHC6H6的上述(1)或(2)的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，
(4)式(II)所示的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐：[式中，X表示氢或羟基保护基，
R1表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，杂芳基烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳基烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚胺基烷基，链烯基，或-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一个整数，A表示(a)通过与氮原子键合，(b)与该键合氮原子不相邻的位置还可以含有作为杂原子的，选自氮，氧和硫中至少一种原子，(c)与该键合氮原子相邻的一面或两面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并缩合，或至于1个以上其它碳原子，可以被低级烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低级烷基或苯基取代的5或6员含氮杂环。]，
R2表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基或芳基，
R12是天然或非天然的α-氨基酸的特性基团，此处存在的功能基可以被保护，
R6表示氢，低级烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，
Z表示碳数1～6的亚烷基，亚苯基或亚萘基，
上述的芳烷基，杂芳烷基，杂芳烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，芳烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚氨基烷基，芳基，杂芳基可以有取代基]，
(5)R12为苄基的上述(4)的异羟肟酸的磺酸衍生物或药理学上允许的盐，
(6)R6为氢的上述(4)或(5)的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，
(7)R1为邻苯二甲酰亚胺基甲基的上述(1)～(6)任意一个异羟肟酸的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐，
(8)R2为异丁基的上述(1)～(7)中任意一个异羟肟酸的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐，
(9)选自5-甲基-3(R)-[1(S)-甲基氨基甲酰基-2-(4-磺基甲氧基苯基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[1(S)-甲基氨基甲酰基-2-(4-磺基甲氧基苯基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-苯基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(2-磺基乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(3-磺基丙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基丁基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(5-磺基戊基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]己异羟肟酸，
5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(2-磺基乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]己异羟肟酸，
5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(3-磺基丙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]己异羟肟酸，
5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基丁基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]己异羟肟酸，
5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(5-磺基戊基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]己异羟肟酸，和
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基苯基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，
(10)式(III)所表示的化合物或其药理学上允许的盐：
Figure A0181305100151
[式中，R9表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基或芳基，
表示单键或双键，
当
Figure A0181305100153
为单键时，R13表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，杂芳基烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚胺基烷基，链烯基，-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一个整数，A表示(a)通过与氮原子键合，(b)与该键合氮原子不相邻的位置还可以含有作为杂原子的，选自氮，氧和硫中至少一种原子，(c)与该键合氮原子相邻的一面或两面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并缩合，或至于1个以上其它碳原子，可以被低级烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低级烷基或苯基取代的5或6员含氮杂环。]或-COOR14(R14表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基或芳基。)，或当
Figure A0181305100154
为双键时，表示CH2，R2表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基，环烷基烷基或芳基，Y表示O，NR7(R7与R2定义相同)或S，
n表示1～6中任意一个整数，
R3表示氢，卤素(氟，氯，溴，碘)，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，烷基，烷氧基，酰氧基，氨基甲酰基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，
R4表示OR8(R8表示氢，低级烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基。)，或NR10R11(R10和R11可以相同或不同，分别表示氢，低级烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳烷基或芳基，或R10和R11与相邻的氮原子一起形成可以被取代的杂环]，
(11)式(IV)所表示的化合物或其药理学上允许的盐：
[式中R9表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基或芳基，
表示单键或双键，
当
为单键时，R13表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，杂芳基烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚胺基烷基，链烯基，-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一个整数，A表示(a)通过与氮原子键合，(b)与该键合氮原子不相邻的位置还可以含有作为杂原子的，选自氮，氧和硫中至少一种原子，(c)与该键合氮原子相邻的一面或两面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并缩合，或至于1个以上其它碳原子，可以被低级烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低级烷基或苯基取代的5或6员含氮杂环。]或-COOR14(R14表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基或芳基。)，或当
为双键时，表示CH2，
R2表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基或芳基，
R12表示天然或非天然的α-氨基酸的特性基，此处存在的功能基可以被保护，
R6表示氢，低级烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，
Z表示碳数1～6的亚烷基，亚苯基或亚萘基。]，
(12)含有上述(1)～(9)中任意一个异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐和药理学上容许的载体的药物组合物，和
(13)以上述(1)～(9)中任意一个异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐为有效成分的LPS抑制剂。
具体实施方式
下面对本说明书中使用的符号进行说明。
所谓R1，R2，R3，R7，R9，R13和R14中的“烷基”，是碳数1～10的直链或支链烷基，可以列举例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基，正辛基，，正癸基等。
所谓R3，R6，R8，R10和R11中的“低级烷基”，是碳数1～6的直链或支链烷基，可以列举例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基等。
所谓R2，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R14中的“芳基”，是碳数6～10的芳基，可以列举例如苯基，萘基，或邻位缩合的双环基且具有8～10个环原子至少有一个环芳香环的芳基(例如茚基等)等，优选为苯基。
所谓R6，R8，R10和R11中的“杂芳基”是具有碳原子和1～4个杂原子(氧，硫和氮)的5～6员环基，或从其衍生的具有8～10个环原子的邻位缩合的双环杂芳基，特别是与苯环缩合的苯衍生物，或丙烯撑，三亚甲基或四亚甲基与其缩合衍生的，以及其稳定的N-氧化物，可以列举例如，吡咯基，吡咯啉，呋喃基，噻吩基，噁唑啉基，异噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，1，2，3-***基，1，2，4-***基，四唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，吡喃基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，5-噁噻唑基，1，2，6-噁噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，异苯并呋喃基，苯并二氢吡喃基，异吲哚基，吲哚基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，苯并哒嗪基，噻喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噁嗪基等，优选吡啶基。
R2中的“环烷基”，是碳数为3～7的环烷基，可以列举例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。
R2中的“环烷基烷基”的环烷基部分与上述“环烷基”相同，烷基部分与上述“低级烷基”部分相同。作为该环烷基烷基，可以列举例如，环丙基甲基，2-环丁基乙基，环戊基甲基，3-环戊基丙基，环己基甲基，2-环己基乙基，环庚基甲基等。
R1和R13中的“链烯基”，是碳数2～6的链烯基，可以列举例如乙烯基，烯丙基，3-丁烯基，5-戊烯基等。
R1，R2，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R13和R14中的“芳烷基”的芳基部分与上述“芳基”相同，烷基部分与上述“低级烷基”相同。作为该芳烷基，可以列举例如苄基，苯乙基，3-苯基丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，2-(1-萘基)乙基，2-(2-萘基)乙基，3-(1-萘基)丙基，3-(2-萘基)丙基等。
R1，R2，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R13和R14中的“杂芳基烷基”的杂芳基部分与上述“杂芳基”相同，烷基部分与上述“低级烷基”相同。作为该杂芳基烷基，可以列举例如2-吡咯基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-噻吩基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(2-吡咯基)丙基等。
R1和R13中的“烷硫基烷基”的烷硫基部分中的烷基部分与上述“烷基”相同，残余的烷基部分与上述“低级烷基”相同。作为该烷硫基烷基，可以列举例如甲硫基甲基，乙硫基甲基，正丙硫基甲基，异丙硫基甲基，正丁硫基甲基，异丁硫基甲基，仲丁硫基甲基，叔丁硫基甲基等。
R1和R12中的“芳硫基烷基”的芳基部分与上述“芳基”相同，烷基部分与上述“低级烷基”相同。作为该芳硫基烷基，可以列举例如苯硫基甲基，1-萘硫基甲基，2-萘硫基甲基等。
R1和R13中的“杂芳硫基烷基”的杂芳基部分与上述“杂芳基”相同，烷基部分与上述“低级烷基”相同。作为该杂芳硫基烷基，可以列举例如2-吡咯硫基甲基，2-吡啶硫基甲基，3-吡啶硫基甲基，4-吡啶硫基甲基，2-苯乙基硫基甲基等。
R1和R13中的“芳烷硫基烷基”的芳烷基部分与上述“芳烷基”相同，残余的烷基部分与上述“低级烷基”相同。作为该芳烷硫基烷基，可以列举例如苄硫基甲基，苯乙硫基甲基等。
R1和R13中的“杂芳烷硫基烷基”的杂芳烷基部分与上述“杂芳烷基”相同。残余的烷基部分与上述的“低级烷基”相同。作为该杂芳烷硫基烷基，可以列举例如2-吡咯甲硫基甲基，2-吡啶甲硫基甲基，3-吡啶甲硫基甲基，4-吡啶甲硫基甲基，2-噻吩甲硫基等。
R1和R13中的“邻苯二甲酰亚胺基烷基”的烷基部分与上述的“低级烷基”相同。作为该邻苯二甲酰亚胺基烷基，可以列举例如，邻苯二甲酰亚胺基甲基，2-邻苯二甲酰亚胺基乙基等。
R1和R13中的-(CH2)1-A中的A，是通过氮原子键合的含氮杂环，可以列举例如下列的基团。[式中，
当R’和R”分别为氢时为单键，当R’和R”一起形成环时为双键，
R表示氢，低级烷基或苯基，
Q’表示-CO-，-CH2-，-CH(低级烷基)-，-C(低级烷基)2-，-NH-，-N(低级烷基)-或-O-，和
T’表示-O-，-NH-或-N(低级烷基)-。]
作为该含氮杂环，优选例如，2-氧-1-吡咯烷基，2，5-二氧-1-吡咯烷基，1，2-二甲基-3，5-二氧-1，2，4-***啉-4-基，3-甲基-2，5-二氧-1-咪唑啉基，3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑啉基，2-甲基-3，5-二氧-1，2，4-噁二唑啉-4-基，3-甲基-2，4，5-三氧-1-咪唑啉基，2，5-二氧-3-苯基-1-咪唑啉基和2，6-二氧哌啶基等，式(ii)和式(iii)的环，特别优选1，2-二甲基-3，5-二氧-1，2，4-***啉-4-基，3-甲基-2，5-二氧-1-咪唑啉基或3，4，4-三甲基-2，5二氧-1-咪唑啉基。
上述芳烷基，杂芳烷基，杂芳硫烷基，芳硫烷基，芳烷硫基烷基、杂芳烷硫基烷基，邻苯一甲酰亚胺基烷基，芳基和杂芳基，可以被选自1个以上的例如下列的取代基取代：卤素(氟，氯，溴，碘)，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，低级烷基(但是，不在芳烷基，杂芳烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，芳烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚胺基烷基的烷基部分取代)，烷氧基，烷硫基，甲酰基，酰氧基，氧代，苯基，芳烷基，羧基，-COORa[Ra表示低级烷基，芳烷基或芳基]所表示的基团，氨基甲酰基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，胍基，羟基磺酰氧基，芳烷氧基烷基等。此处，“低级烷基”，“芳烷基和“芳基”与前述相同。
所谓“烷氧基”，是碳数1～6的可以为直链也可以为支链的烷氧基，可以列举例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。
“烷硫基”中的烷基部分与上述“低级烷基”相同。作为该烷硫基，可以列举例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基等。
所谓“酰氧基”，是碳数2～6的可以为直链也可以为支链的链烷酰氧基，可以列举例如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，三甲基乙酰氧基，己酰氧基等。
“芳烷氧基烷基”的芳烷基部分与上述“芳烷基”相同，残余的烷基部分与上述“低级烷基”相同。作为该芳烷基氧基烷基，可以列举例如苄氧基甲基，苯乙基氧基甲基等。
R10和R11与连接的氮原子一起形成“可以取代的杂环”，具有碳原子和至少一个氮原子，环内还可以含有作为杂原子的，选自氮，氧，硫中的至少一种原子，至于构成环的碳原子，可以被氧取代的4～7员环基，而且利用构成这些杂环的相邻的2个碳原子可以与苯等芳香环缩合。该杂环中，可以列举例如丙内酰氨基，1-吡咯烷基，哌啶基，1-哌嗪基，吗啉代基，硫代吗啉代基，氧化硫代吗啉代基，二氧化硫代吗啉代基，2-氧-1-喹唑啉基等。
另外，该杂环如为1-哌嗪基，环内还含有作为杂原子的氮原子时，该氮原子上可以被低级烷基(与前述相同)，芳烷基(与前述相同)，杂芳烷基(与前述相同)，芳基(与前述相同)，杂芳基(与前述相同)，-COORa(Ra与前述相同)所表示的基团或酰基取代。此处，所谓酰基是-CORa所表示的基团，Ra与前述相同。
所谓R12中的天然或非天然α-氨基酸的特性基团，是H2N-CH(R)-COOH所示的天然或非天然α-氨基酸中的基团R，由天然α-氨基酸衍生的特性基团的实例如下，括号内表示相应的氨基酸：氢(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，异丙基(缬氨酸)，异丁基(亮氨酸)苄基(苯丙氨酸)，对-羟基苄基(酪氨酸)，羟基甲基(丝氨酸)，巯基甲基(半胱氨酸)1-羟基乙基(苏氨酸)，2-甲硫基乙基(甲硫氨酸)，羧基甲基(天冬氨酸)，2-羧基乙基(谷氨酸)，2-吲哚基甲基(色氨酸)，4-咪唑基甲基(组氨酸)，4-氨基丁基(赖氨酸)，3-胍基丙基(精氨酸)。由非天然的α-氨基酸衍生的特性基团的实例可以列举如下，括号内表示相应的非天然氨基酸：乙基(α-氨基-正丁酸)，正丙基(α-氨基-正戊酸)，正丁基(α-氨基-正壬酸)，环己基甲基(环己基丙氨酸)，苯基(α-氨基-苯乙酸)，2-苯基乙基(高苯丙氨酸)，1-萘基(α-氨基-1-萘基乙酸)，2-萘基(α-氨基-2-萘基乙酸)，苯乙基(α-氨基-3-苯基丁酸)，α-甲基苄基(β-甲基苯基丙氨酸)，α，α-二甲基苄基(β，β-二甲基苯基丙氨酸)等。
R12中存在的任意的(反应性)官能基，可以用肽化学中已知的方法保护。例如，氨基可以用叔丁氧羰基，苄氧羰基或异冰片氧基羰基，或邻苯二甲酰亚胺基的形态保护。羧基可以用甲基，乙基，叔丁基，苄基等的形态保护。羟基可以用叔丁基，苄基，或四氢吡喃基醚的形态，或以乙酸酯的形态保护。巯基，可以用叔丁基，苄基或通过同样的基团保护。
作为X中的“羟基保护基”，可以列举例如芳烷基，芳基，杂芳基，甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等)，2-四氢吡喃基等。该芳烷基，芳基和杂芳基，可以具有一个以上选自下列的取代基：例如，卤素(氟，氯，溴，碘)，羟基，硝基，酰基，三氟甲基，低级烷基(但是，不在芳烷基的烷基部分取代)，烷氧基，烷硫基，甲酰基，酰氧基，氧代，苯基，芳烷基，羧基，-COORa[Ra表示低级烷基，芳烷基或芳基]所表示的基团，氨基甲酰基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，胍基，羟基磺酰氧基，芳烷氧基烷基等。作为本发明化合物中的羟基保护基，优选甲硅烷基，2-四氢吡喃基，苄基等。
所谓Z中的“亚烷基”表示碳数1～5的亚甲基链，可以列举例如亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基或亚戊基等。
所谓Z中“亚苯基”，表示由-C6H4-表示的2价芳香族烃基，可以列举例如1，2-，1，3-或1，4-亚苯基。
所谓Z中的“亚萘基”表示由-C10H6-表示的2价芳香族烃基，可以列举例如1，2-，1，4-，1，5-，2，5-或2，8-亚萘基等。
上述Z中的亚苯基和亚萘基，可以被一个以上选自下列的取代基取代例如卤素(氟，氯，溴，碘)，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，低级烷基，烷氧基，酰氧基，羟基磺酰基，羟基磺酰氧基等。此处“低级烷基”，“烷氧基”和“酰氧基”与前述相同。
式(I)和(II)所表示的异羟肟酸的磺酸颜衍生物和式(III)和(IV)表示的化合物或它们的药理学上允许的盐，由于存在具有不对称碳原子的情况，可以以光学活性体或外消旋体形式存在，该外消旋体可以通过本身已知的方法拆分成各种光学活性体。另外，异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐还具有附加的不对称碳时，该化合物可以作为非对映异构体混合物，或单一的非对映异构体存在，它们也可以通过本身已知的方法分别进行拆分。
另外，异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，可以表示为多晶型(polymorphism)，另外，可以作为更多的互变异构体存在，而且，也可以作为溶剂合物存在。
因此，本发明，包括上述任何立体异构体，光学异构体，多晶形，互变异构体，溶剂合物，和它们的任意的混合物等。光学活性体，外消旋体和非对映异构体也包含在本发明范围内。
作为式(I)和式(II)所表示的异羟肟酸的磺酸衍生物或式(III)和式(IV)所示的化合物的药理学上允许的盐，可以列举例如与碱金属盐(锂，钠，钾等的盐)，碱土金属盐(钙，镁等的盐)，铝盐，铵盐，有机碱(三乙胺，吗啉，吡啶，三乙醇胺，三羟基甲基氨基甲烷，葡甲胺等)的盐。与天然α-氨基酸(丙氨酸，苯丙氨酸，组氨酸，赖氨酸，精氨酸等)的盐等。
另外，作为其它的药理学上允许的盐，可以列举例如无机酸加成盐(与盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等的盐)，有机酸加成盐(与甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，甲酸，乙酸，三氟甲酸，草酸，柠檬酸，丙二酸，富马酸，戊二酸，己二酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸，扁桃酸，苹果酸等的盐)，氨基酸(与谷氨酸，天冬氨酸等)的盐等。而且，在结晶中可以使用草酸成盐。
作为式(I)和(II)所表示的异羟肟酸的磺酸衍生物，以及式(III)和(IV)所表示的化合物的优选形式，可以列举游离酸或药理学上允许的盐，两种形式均可以结晶，任意的衍生物和其异构体可以高纯度且批量制造。
作为式(I)和(II)所表示的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐的优选形式，可以列举式(I)和(II)中，R1为邻苯二甲酰亚胺基甲基的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，式(I)和(II)中，R2为异丁基的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，式(I)中，R3为氢的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，式(I)中R3为氢的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，式(I)中R4为NHCH3或NHC6H5的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，式(H)中R12为苄基的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，式(II)中R6为氢的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐等。
具体地包含这些优选形式，在后述的实施例中，可以列举实施例1，2，10，11，13，14，15，17，19，21，22化合物作为优选的化合物。
本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐的制备方法如下所示。
通式(I)所表示的异羟肟酸的磺酸衍生物的制备方法 流程1
Figure A0181305100251
[式中，n表示1至6的整数，R9’与R9相同(但是，氢除外)，R1，R2，R3，R4，X和Y与前述定义相同。]
如上述流程1所示，本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物(I)或其药理学上允许的盐，可以通过以羧酸(VII)为原料用氨基衍生物(VIII)，通过肽合成中C末端活化法[参见例如，肽合成的基础与实验(丸善书店，泉屋等，P91)]成为中间体化合物(VIa)，经过磺酸衍生物(Va)然后磺酸衍生物(IIIa)的变换而制备。另外，作为原料的羧酸(VII)是文献(特表平6-506445号公报，特开平4-352757号公报，特开平7-157470号公报，特表平4-502008号公报，特开平6-65196号公报，WO96/33968号说明书，WO94/21625号说明书等)中记载的化合物，或基于这些文献通过常规方法制备的化合物。
氨基衍生物(VIII)，例如可以通过后面说明的方法制备。
下面，对各步骤分别进行详细说明。
步骤1
步骤1是通过使羧酸(VII)和氨基衍生物(VIII)反应，制备中间体化合物(VIa)的步骤。
其代表的方法如下所示。
步骤1-1)用混合酸酐的方法
中间体化合物(VIa)可以通过在三乙胺或N-甲基吗啉的胺碱存在下，使氯碳酸异丁基在羧酸(VII)中反应后，再使氨基衍生物(VIII)反应而得到。溶剂可以使用四氢呋喃(THF)，二氯甲烷，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子性溶剂，在-15℃～室温进行。
步骤1-2)用酰氯的方法
通过羧酸(VII)与草酰氯或亚硫酰氯反应，先制备酰氯。溶剂使用二氯甲烷，或苯，甲苯等烃类溶剂，在-15℃～室温或加热下进行。中间体化合物(VIa)，可以通过将得到的酰氯在三乙胺或吡啶等胺碱存在下与氨基衍生物(VIII)反应而得到。溶剂可以使用THF，乙酸乙酯，DMF，二氯甲烷，苯，甲苯等非质子性溶剂，在-15℃～室温或加热下进行。
步骤1-3)使用DCC-HOBt法(偶合法)的方法
中间体化合物(VIa)，可以通过在三乙胺或N-甲基吗啉等胺碱存在下，可以使羧酸(VII)和氨基衍生物(VIII)使用缩合剂1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)和1-羟基苯并***(HOBt)或3-羟基-3，4-二氢-4-氧-1，2，3-苯并三嗪(HOOBt)在室温以下的温度下作用而得到。作为代替DCC的缩合剂，可以使用1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIPCI)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSCI·HCl)或六氟磷酸苯并***-1-基氧三(二甲基氨基)鏻(BOP试剂)等。溶剂可以使用THF，二氯甲烷，乙酸乙酯，DMF，吡啶等非质子性溶剂。
步骤1-4)使用活性酯法的方法
通过使羧酸(VII)和五氟苯酚等苯酚衍生物或N-羟基琥珀酸亚胺在DCC等缩合剂中反应，先制备活性酯。根据需要使用胺碱，作为使用的胺碱，可以列举三乙胺或N-甲基吗啉等。溶剂可以使用THF，DMF，二氯甲烷等非质子性溶剂，可以在室温以下的温度下进行。中间体化合物(VIa)，可以通过使得到的活性酯与氨基衍生物(VIII)反应而得到。根据需要使用胺碱，作为使用的胺碱，可以列举三乙胺或N-甲基吗啉等。溶剂可以使用THF，DMF，二氯甲烷等非质子性溶剂，可以在室温以下的温度下进行。
步骤2
磺酸衍生物(Va)，可以通过在碳酸钾或碳酸铯等无机碱存在下，使中间体化合物(VIa)与卤代磺酸或磺内酯反应而得到。溶剂可以使用DMF，乙腈，丙酮等非质子性溶剂，在-15℃～室温或加热下进行。
步骤3
步骤3是从磺酸衍生物(Va)转变为磺酸衍生物(IIIa)的步骤。通过例如R9’为叔丁基的酸除去的情况下，通过使磺酸衍生物(Va)与氯化氧，或三氟乙酸反应，可以变换为磺酸衍生物(IIIa)。溶剂可以使用1，4-二噁烷等醚溶剂，或二氯甲烷等，在室温以下的温度下进行。
步骤4
步骤4是在磺酸衍生物(IIIa)与用甲硅烷基(三甲基甲硅烷基，叔丁基甲硅烷基，叔丁基苯基甲硅烷基等)，叔丁基，苄基，苄基氧甲基，对-甲氧基苄基，2-硝基苄基，2-四氢吡喃基(Chem.Pharm.Bull.Jpn.23，167，1975)基等保护的，或无保护的羟胺(XONH2：X定义与前述相同)反应转换为异羟肟酸的磺酸衍生物(I)的步骤。反应条件，可以使用步骤1中的条件。使用保护的羟胺的情况下，反应后可以在常规的羟基的脱保护条件[T.W.Greene等，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS，2nd，(JOHNWILLYE & SONS，Inc)]下除去该保护基。
磺酸衍生物(Va)可以通过下列流程2所示的方法制备。
流程呈2
Figure A0181305100281
[式中，n表示1～6的整数，R1，R2，R3，R4，R9和Y与上述定义相同。]
步骤5
步骤5，是通过使羧酸(VII)与氨基衍生物(IX)反应而制备磺酸衍生物(Va)的步骤。该步骤可以通过与步骤1相同的方法进行。
本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物(I)可以用流程3所示的方法制备。
流程3
[式中，n表示1～6的整数，X’和W定义同前，可以相同也可以不同，R1，R2，R3，R4，X和Y定义同前。]
步骤6
步骤6，是通过使羧酸(X)与氨基衍生物(IX)反应而制备磺酸衍生物(Ia)的步骤。该步骤可以按与步骤1相同的方法进行。
步骤7
步骤7是将磺酸衍生物(Ia)转化为异羟肟酸的磺酸衍生物(I)的步骤，W与X相同或不同的任意一种情况下，可以按与步骤4相同的方法进行。
羧酸(X)，例如可以通过下述流程6说明的方法制备。氨基衍生物(VIII)和(IX)，例如可以通过下述的流程5说明的方法制备。
所需取代基R1的引入，如果使用具有该取代基的羧酸(VII)或(X)，不需要经过特别的步骤，可以按上述流程1～3所示的方法进行，此外例如也可以用下述流程1～4所示的方法进行。
流程4
Figure A0181305100301
[式中，n表示1～6的整数，R1表示杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，杂芳烷硫基烷基或芳烷硫基烷基，R14与R14相同(但是，氢除外。)，R2，R3，R4，R9和Y定义同前。]
步骤8
步骤8，是通过使羧酸(XI)与氨基衍生物(VIII)反应得到中间体化合物(VIb)的步骤。该步骤可以按与步骤1相同的方法进行。而且，作为原料的羧酸(XI)，是文献(特开平7-157470号公报等)记载的化合物，或基于这些文献通过常规方法制备的化合物。
步骤9
步骤9，是通过使中间体化合物(VIb)与卤代磺酸或磺内酯反应制备磺酸衍生物(Vb)的步骤。该步骤可以按与步骤2相同的方法进行。
步骤10
步骤10，是通过使羧酸(XI)与氨基衍生物(IX)反应得到磺酸衍生物(Vb)的步骤。该步骤可以按与步骤1相同的方法进行。
步骤11
步骤11，是除去磺酸衍生物(Vb)中的取代基R9’和R14’，得到磺酸衍生物(IIIb)的步骤。例如R9’和R14’是苄基的情况下，可以在金属催化剂存在下通过常规的催化加氢反应在常压或加压下进行。作为金属催化剂，可以使用钯炭或钯黑等，溶剂可以使用1，4-二噁烷等醚类溶剂，乙酸乙酯等酯类溶剂或甲醇，乙醇，异丙醇等醇类溶剂，在室温至加热下进行。
步骤12
步骤12是通过将步骤11得到的磺酸衍生物(IIIb)脱羧转换成磺酸(IIIc)的步骤。溶剂可以使用正己烷，苯，甲苯等烃类溶剂，根据情况在N-甲基吗啉，三乙胺等三级胺存在下，在室温或加热下进行。
步骤13
步骤13，是将步骤11得到的磺酸衍生物(IIIb)在二级胺存在与甲醛反应，转化成磺酸衍生物(IIId)的步骤。作为二级胺可以使用吡啶，二乙基胺，吗啉等，在甲醇，乙醇等醇类溶剂，DMF等酰胺类溶剂中在室温至加热下进行。
步骤14
步骤14是在步骤13得到的磺酸衍生物(IIId)中，通过与亲核试剂芳硫醇，杂芳硫醇，烷硫醇，杂芳烷硫醇或芳烷硫醇反应，得到取代基R1为芳硫基烷基，杂芳硫基烷基，烷硫基烷基，杂芳烷硫基烷基或芳烷硫基烷基的磺酸衍生物(IIIa)的步骤。该反应可以在无溶剂或在二氯甲烷等卤代烃类溶剂，甲醇等醇类溶剂中，DMF等酰胺类溶剂中在室温至加热下进行。
流程1～4中的起始化合物或氨基衍生物(VIII)和(IX)可以通过下列流程5所示方法制备。
流程5
Figure A0181305100321
[式中，n表示1～6的整数，A’表示叔丁氧羰基，苄氧羰基等氨基保护基，L表示烷氧基，羟基和可由它们衍生的氯，溴，碘等卤原子或甲磺酰氧基，对-甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基等磺酸酯基，R3，R4和Y定义同前。]
步骤15
步骤15，是通过使化合物(XIIa)与各种胺或醇反应制备化合物(XIIb)的步骤。该步骤可以按与步骤相同的方法进行。
步骤16
步骤16，是将化合物(XIIb)的氨基保护基脱保护，制备氨基衍生物(VIII)的步骤。
保护基A’是叔丁氧羰基时，可以在三氟乙酸，含有氯化氢的二噁烷，含有氯化氢的甲醇，含有溴化氢的乙酸等酸性条件下除去。作为所使用的惰性溶剂，优选为二氯甲烷，氯仿等卤代烃类溶剂，***，THF，二噁烷等醚类溶剂，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇等醇类溶剂，乙酸等有机酸。
反应温度，通常为0～100℃优选0～50℃。反应时间，通常为15分钟～12小时，优选为15分钟～4小时。
保护基A’为苄氧羰基时，优选通过用酸处理除去的方法或通过催化还原除去的方法。
作为通过酸处理的方法中使用的酸，优选三氟甲磺酸。作为使用的溶剂，优选二氯甲烷。反应温度和反应时间，优选为0～50℃，5分钟～6小时。
作为通过催化还原方法中使用的催化剂，优选钯炭或钯黑。作为使用的溶剂，优选甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇等醇类溶剂，***，四氢呋喃，1，4-二噁烷等醚类溶剂，乙酸乙酯等酯类溶剂。本方法中，氢的压力通常为1～10个大气压，反应温度和反应时间，优选为0～100℃和5分钟～24小时。
步骤17
步骤17，是通过将化合物(XIIb)和卤代磺酸或磺内酯反应制备化合物(XIIc)的步骤。该步骤可以按与步骤2相同的方法进行。
步骤18
步骤18，是将化合物(XIIc)的氨基保护基脱保护，制备氨基衍生物(IX)的步骤，可以按与步骤16相同的方法进行。
步骤19
步骤19是通过将化合物(XIIb)烷基化，一步或分步地转化为末端具有离去基的化合物(XIId：L＝离去基)的步骤。可以按下面所示的方法1)或2)中任意一种方法进行。
步骤19-1)一步合成法
将烷基化剂作用于化合物(XIIb)，转化为化合物(XIId：L＝卤素)的方法，可以按与步骤2相同的方法进行。作为烷基化剂是具有所需碳链的而卤代烷基，可以使用例如二溴甲烷，1，2-二溴乙烷，1-氯-3-溴丙烷，1-氯-4-溴丁烷和1-氯-5-溴戊烷进行。
步骤19-2)分步合成法
本方法，由下列i)～iii)步骤组成
i)将化合物(XIIb)通过光合反应(光延反应)[J.Med.Chem.，1994，37，674]与具有所需碳链长度的单保护的二醇反应，转化为化合物(XIId：L＝烷氧基)的步骤。作为单保护的二醇，可以使用2-苄氧基乙醇，2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醇，3-苄氧基丙醇，4-苄氧基丁醇，5-苄氧基戊醇等。作为活化试剂优选三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)。作为溶剂使用DMF，乙腈，THF，二噁烷，二氯甲烷，氯仿等非质子性溶剂。本步骤，在-15℃～室温或加热下进行。
ii)是通过将化合物(XIId：L＝烷氧基)脱保护，转化为化合物(XIId：L＝羟基)的步骤，可以按与步骤4相同的方法进行。
iii)是通过将化合物(XIId：L＝羟基)羟基转化为具有卤代或磺酸酯等离去基的化合物(XIId：L＝离去基)的步骤。L为卤素时，本步骤，可以通过将化合物(XIId：L＝羟基)在三苯基膦存在下，与四氯化碳或四溴化碳反应而进行。作为溶剂可以使用乙腈，THF，二噁烷，二氯甲烷，氯仿等非质子性溶剂。本步骤的反应温度优选为-15℃～室温或加热下。另外，L为磺酸酯时，本步骤，可以通过将化合物(XIId：L＝羟基)在胺碱存在下，与所需的磺酰化剂反应而进行。作为磺酰化剂，优选甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐或对-甲苯磺酰氯，作为胺碱，优选三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶或二异丙基乙胺等。作为溶剂，可以使用乙腈，THF，二噁烷，甲苯，二氯甲烷，氯仿等非质子性溶剂。本步骤的反应温度优选-15℃～室温。
步骤20
步骤20是将步骤19得到的化合物(XIId：L＝离去基)转化成化合物(XIIc)的步骤。该步骤可以以文献记载的方法[F.Cortes，Organic Sythesis，II，564(1943)]为标准进行。作为羟基磺酰化剂，优选亚硫酸钠或亚硫酸氢钠等。作为溶剂可以使用水或含水的醇。本步骤的反应温度优选从室温～加热下。
流程3中的起始化合物羧酸(X)可以通过下列流程6所示的方法制备。
流程6
[式中，X’和W与X相同，R9’和R14’相同或一起形成亚甲基(-CH2-)或二甲基亚甲基[-C(CH3)2-]类的环状结构，R15’与R9’和R14’定义相同(但是，R15’选自与R9’和R14’不相同的基团)，R1，R2，R9’，R14’和X与前述定义相同。]。步骤21
步骤21是将化合物(XIa)脱保护转变为化合物(XIb)的步骤，例如R15’是苄基，R9’和R14’是叔丁基时，可以使用和步骤3同样的方法进行；相反时(R15’是叔丁基，R9’或R14’是苄基时)，可以使用和步骤11同样的方法进行。作为原料的化合物(XIa)，是特开平7-157470公报记载的化合物，或者可以按照所述文献使用常规方法制备。步骤22
步骤22是将化合物(XIb)脱碳酸转变为化合物(VIIa)，可以使用和步骤12同样的方法进行。步骤23
步骤23是将化合物(VIIa)和N，O-二取代羟胺[X’ON(W)H]反应，转变为化合物(Xa)，可以使用和步骤1同样的方法进行。N，O-二取代羟胺[X’ON(W)H]可以在市场上买到或者将按照文献记载的方法(Chem.Pharm.Bull.Jpn.1975，12，167)得到的O-保护的[X’ON(W)H]，使用常规方法制备。步骤24
步骤24是将化合物(Xa)脱保护转变为羧酸(X)的步骤，可以按照文献记载的方法制备[T.W.Greene et.al.，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd ed.，(John Wiley & Sons，Inc.)]，然后除去保护基。作为流程5起始的化合物(XIIa)可以按照以下方法制备。化合物(XIIa)是将下式：表示的氨基酸的氨基用叔丁氧羰基或苄氧羰基保护[例如参照肽合成的基础和试验(丸善书店、泉屋P16)]制备。以通式(II)表示的异羟肟酸的磺酸衍生物的制备方法 流程7[式中R6’和R6”和R6定义相同(但是R6’是氢除外)，X’和X定义相同，R1，R2，R6，R12，X和Z定义同前]。
本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物(II)或其药理学上允许的盐可以按照流程7的方法合成。首先将羧酸(VII)和氨基衍生物(XVIII)参照肽合成的C末活化法[例如肽合成的基础和试验(丸善书店、泉屋P91)]缩合，得到中间体化合物(XVII)后，转变为琥珀酸衍生物(XVI)。然后经过O-保护异羟肟酸衍生物(XV)、中间体化合物(XIV)转变为O-保护的异羟肟酸的磺酸衍生物(XIII)，再脱保护得到。
作为原料的羧酸(VII)如前所述，氨基衍生物(XVIII)例如可以用下述流程11说明的方法制备。
以下详细说明各步骤。步骤25
步骤25是羧酸(VII)和氨基衍生物(XVIII)反应制备中间体化合物(XVII)的步骤，可以按照和步骤1同样的方法进行。步骤26
步骤26是将中间体化合物(XVII)转变为琥珀酸衍生物(XVI)的步骤，可以按照和步骤3同样的方法进行。步骤27
步骤27是将琥珀酸衍生物(XVI)转变为O-保护的异羟肟酸衍生物(XV)的步骤，可以按照和步骤4同样的方法进行。步骤28
步骤28是将O-保护的异羟肟酸衍生物(XV)脱保护转变为中间体化合物(XIV)的步骤。在该步骤中，当R6’是苄基时，采用催化还原脱保护的方法是合适的，催化还原方法的催化剂可以使用钯/碳或钯黑。作为溶剂可以使用甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇等的醇类，二***，THF，1，4-二噁烷等的醚类或乙酸乙酯的酯类。在该反应中氢气的压力通常为1-10大气压，反应温度和反应时间通常为1-100℃和5分钟到24小时。步骤29
步骤29是将中间体化合物(XIV)和氨基链烷磺酸：R6”-NH-Z-SO3H(R6”和Z定义同前)反应，转变O-保护的异羟肟酸的磺酸衍生物(XIII)的步骤，可以使用和步骤1同样的方法进行。步骤30
步骤30是从O-保护的异羟肟酸的磺酸衍生物(XIII)转变为异羟肟酸的磺酸衍生物(II)的步骤，O-保护的异羟肟酸的磺酸衍生物(XIII)的保护基可以采用和步骤4同样的通常的羟基脱保护的条件除去。
O-保护的异羟肟酸的磺酸衍生物(XIII)可以按照以下流程8所示的方法制备。流程8 [式中R1，R2，R12，R6”，R9’，X’和Z定义同前]。步骤31
步骤31是羧酸(VII)和氨基衍生物(XIX)反应制备中间体化合物(XXa)的步骤，可以使用和步骤1同样的方法进行。步骤32
步骤32是从中间体化合物(XXa)转变为琥珀酸衍生物(XXIa)的步骤，可以使用和步骤3同样的方法进行。步骤33
步骤33是从琥珀酸衍生物(XXIa)转变为O-保护的异羟肟酸的磺酸衍生物(XHI)的步骤，可以使用和步骤4同样的方法进行。
O-保护的异羟肟酸的磺酸衍生物(XIII)按照以下流程9的方法，即和关于异羟肟酸的磺酸衍生物(I)的流程3的同样的方法制备。流程9
Figure A0181305100401
[式中W和X’定义相同，并且可以相同或不同，R1，R2，R12，R6”，X’和Z定义同前]。步骤34
步骤34是羧酸(X)和氨基衍生物(XIX)反应制备磺酸衍生物(XIIIa)的步骤，采用和步骤1同样的方法进行。步骤35
步骤35是将磺酸衍生物(XIIIa)转变为异羟肟酸的磺酸衍生物(XIII)的步骤，采用和流程7同样的方法进行。
羧酸(X)可以按照上述流程6的方法制备，氨基衍生物(XVIII)和(XIX)例如可以按照下述流程11说明的方法制备。
希望导入取代基R1时，若使用有该取代基的羧酸(VII)时，使用上述流程7或8的方法，可以不经过特别的步骤进行。另外例如可以使用羧酸(XI)和氨基衍生物(XiX)，采用和流程4同样的方法制备异羟肟酸的磺酸衍生物(I)。流程10 [式中R1是杂芳基硫烷基，芳基硫烷基，杂芳基烷基硫烷基，烷基硫烷基，或芳基烷基硫烷基，R14’和R14定义相同，(但是H除外)，R2，R12，R6’，R9’和Z定义同前]。步骤36
步骤36是羧酸(XI)和氨基衍生物(XIX)反应制备中间体化合物(XXIIa)的步骤，采用和步骤1同样的方法进行。作为原料的羧酸(XI)是文献记载的化合物(特开平7-157470公报等)，或者按照文献采用常规方法制备的化合物。步骤37
步骤37是将中间体化合物(XXIIa)的取代基R9’和R14’除去，制备琥珀酸(XXIIb)的步骤，采用和步骤11同样的方法进行。步骤38
步骤38是将步骤37得到的琥珀酸衍生物(XXIIb)脱碳酸转变为琥珀酸衍生物(XXIIc)的步骤，采用和步骤12同样的方法进行。步骤39
步骤39是将步骤37得到的琥珀酸衍生物(XXIIb)在仲胺存在下和甲醛反应，转变为琥珀酸衍生物(XXIId)的步骤，采用和步骤13同样的方法进行。步骤40
步骤40是将步骤39得到的琥珀酸衍生物(XXIId)和作为亲核试剂的芳基硫，杂芳基硫，烷基硫，杂芳基烷基硫或芳基烷基硫反应，制备取代基R1是芳基硫烷基，杂芳基硫烷基，烷基硫烷基，杂芳基烷基硫烷基或芳基烷基硫烷基的琥珀酸衍生物(XXIa)的步骤，采用和步骤14同样的方法进行。
流程7-10中的起始化合物氨基衍生物(XVIII)和(XIX)可以按照以下流程11的方法制备。流程11
Figure A0181305100421
[式中A’是叔丁氧基羰基，苄氧羰基等的氨基保护基，R12，R6”，R6”定义同前]。步骤41
步骤41是化合物(XXIIIa)和苄醇等的醇衍生物反应制备化合物(XXIIIb)的步骤，采用和步骤1同样的方法进行。步骤42
步骤42是化合物(XXIIIb)的氨基保护基脱保护，制备氨基衍生物(XVIII)的步骤，采用和步骤16同样的方法进行。步骤43
步骤43是(XXIIIa)和氨基链烷磺酸衍生物：R6”-NH-Z-SO3H(R6”和Z定义同前)反应制备化合物(XXIIIc)的步骤，采用和步骤29同样的方法进行。步骤44
步骤44是将化合物化合物(XXIIIc)的氨基脱保护制备氨基衍生物(XIX)的步骤，采用和步骤16同样的方法进行。
流程10的起始化合物(XXIIIa)按照以下方法制备。
化合物(XXIIIa)可以将下式表示的氨基酸的氨基用叔丁氧基羰基或苄氧羰基等的氨基保护基保护制备[参照肽合成的基础和实验(丸善书店，泉屋，P16)]。
从R3开始各取代基间的变换不限于仅仅可能的特定步骤，在不影响化学结构式中存在的其它官能基的情况下，可以采用任何步骤。
这样合成的本发明异羟肟酸的磺酸衍生物可以采用公知的分离手段分离，例如浓缩，萃取，色谱法，再沉淀，重结晶等手段分离都是合适的，可以达到任意的纯度。    ，
本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物的药理学上允许的盐和溶剂化物可以用公知的方法制备，而且本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物的各种异构体可以用公知的方法制备。
本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐对于哺乳动物(例如人，犬，猫等)具有优异的LPS抑制作用，而且毒性低。
因此，本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐作为LPS抑制剂可以用于预防和治疗例如败血症，MOF，慢性风湿性关节炎，菌落病(クロ-ン)，噁液质，重症肌无力，全身红斑狼疮，哮喘，I型糖尿病，干癣，其它自身免疫疾病，炎症性疾病等。
本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐作为医药品的场合，可以使用药理学上允许的载体制成颗粒剂，锭剂，胶囊，注射剂，软膏，点眼液，点鼻液，乳油，气溶胶等等的形态。可以口服或非口服给药。特别是由于本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐水溶性优异，优选可以配制成注射剂，点眼液，点鼻液，点滴用剂等的水溶性医药组合物。
在上述制剂中有效量配合本发明的异羟肟酸衍生物及其药理学上允许的盐。
本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐的给药量根据给药的途径，患者的症状，体重或年龄有所不同，可以按照治疗的目的适当调整。通常对于成年人的口服给药量为0.01-1000mg/kg体重/日，优选0.05-250mg/kg体重/日，优选分为每天1至数次给药。
以下用实施例对本发明具体说明，但是本发明不受这些实施例的限制。
另外，1H-NMR在270MHz或300MHz下测定，1H-NMR的化学位移采用四甲基硅烷作为内标，相对的δ值用ppm表示，偶合常数中的多重峰以赫兹(Hz)表示，s表示单峰，d表示双重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m多重峰，dd双重双峰，brs宽峰。实施例15-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
Figure A0181305100451
(1)1，2-二苄基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-(R)-戊烷三羧酸酯
使用D-亮氨酸作为原料，采用和特开平4-352757记载的同样的方法合成。1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.20(m，10H)，5.25-4.93(m，4H)，3.68 and 3.65(d，J＝9.8Hz，1H)，3.25-3.08(m，1H)，1.68-1.38(m，2H)，1.34 and 1.33(s，9H)，1.35-1.05(m，1H)，0.90，0.84，0.83 and 0.78(d，J＝6.4Hz，6H).(2)4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基琥珀酸
使用实施例1(1)的标题化合物和N-溴甲基邻苯二甲酰亚胺，采用和特开平4-352757记载的同样的方法，得到粗产物，用以下方法精制。将粗产物(607g，约1.32mol)溶解于二异丙基醚中(6L)，于冰冷却下加入环己基胺(151ml，1.32mol)，搅拌1.5小时，过滤析出物，洗净(二异丙基醚)，风干，将得到的固体悬浮于乙酸乙酯(0.4L)中，依次使用2N硫酸水溶液(1.32L)、水(2L×2)、饱和食盐水(2L)洗净，有机层使用无水硫酸镁干燥，用活性炭处理以后(25g/70℃/30分钟)，过滤，将滤液减压浓缩，得到68％的标题化合物(467.6g，91％)，为油状物。1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.65(m，4H)，4.13(dd，J＝1470，9.1Hz，1H)，3.77(dd，J＝14.0，5.4Hz，1H)，3.25-3.10(m，1H)，2.88-2.75(m，1H)，1.85-1.60(m，2H)，1.35(s，9H)，1.35-1.20(m，1H)，0.93(d，J＝6.5Hz，6H).(3)Na-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸N-甲酰胺
在N-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸(300g，1.07mol)于DMF(2L)的溶液中，在冰冷却下(内温10℃)依次加入甲胺盐酸盐(86.4g，1.28mol)，1-羟基苯并***一水合物(以下简称为HOBt·H2O)(163g，1.07mol)，N-甲基吗啉(258ml，2.35mol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(以下简称为WSCI·HCl)(245g，1.28mol)，将反应混合物慢慢升温到室温，搅拌70小时，将反应液倒入冰水中(10L)，过滤析出物，用水和醚洗净。得到的析出物从乙酸乙酯(7L)中重结晶，得到白色结晶的标题化合物(265g，84％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，7.76(d，J＝4.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(d，J＝8.1Hz，2H)，4.08-3.85(m，1H)，2.79(dd，J＝13.7，4.7Hz，1H)，2.70-2.55(m，1H)，2.56(d，J＝4.2Hz，3H)，1.37(s，9H).(4)L-酪氨酸N-甲酰胺盐酸盐
将实施例1(3)的标题化合物(160g，0.54mol)溶解于氯仿(800ml)-甲醇(400ml)混合溶剂中，在冰冷却下(内温7℃)加入苯甲醚(295ml，2.72mol)和4N盐酸-二噁烷溶液(800ml)溶液，同样温度下搅拌2小时，室温搅拌2小时。往反应溶液中加入二异丙基醚(2L)，过滤析出物，用二异丙基醚洗净后干燥，得到白色固体的标题化合物(125g，定量的)。[α]D 24＝+75.2(c＝1.0，H2O).1H-NMR(DMSO-d6)δ9.80-9.05(br，1H)，8.41(q，J＝4.8Hz，1H)，8.40-8.00(br，3H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，3.90-3.75(m，1H)，2.93(dd，J＝13.8，6.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.8，7.2Hz，1H)，2.58(d，J＝4.8Hz，3H).(5)叔丁基3(R)-[2-(4-羟基苯基)-1(S)-(甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-5-甲基-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯
将实施例1(2)的标题化合物(200g，0.51mol)和实施例1(4)的标题化合物(118g，0.51mol)溶解在DMF(1L)中，在冰冷却下(内温10℃)依次加入HOBt·H2O)(78.6g，0.51mol)，N-甲基吗啉(113ml，1.03mol)和WSCI·HCl(118g，0.62mol)，慢慢升温到室温，搅拌16小时，将反应液倒入冰水(5L)中，过滤析出物。得到的析出物溶于乙酸乙酯(3L)中，依次用0.5N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水(各1L)洗净，干燥(无水硫酸镁)，减压浓缩，得到的残留物从乙酸乙酯(1.9L)-二异丙基醚(1L)中重结晶，得到白色结晶的标题化合物(201g，69％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95-7.70(m，5H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.46(d，J＝8.4Hz，2H)，4.65-4.50(m，1H)，3.40(dd，J＝13.7，11.7Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.7，4.5Hz，1H)，2.70-2.50(m，3H)，2.59(d，J＝4.8Hz，3H)，2.27(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，1.58-1.44(m，1H)，1.42-1.25(m，1H)，1.09(s，9H)，0.90-0.70(m，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H).(6)叔丁基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙基)苯基]乙基氨基甲酰基)-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯铯盐
将实施例1(5)的标题化合物(91.2g，161mmol)溶解在DMF中(500ml)，室温下加入1，3-丙烷磺内酯(21.7g，177mmol)和碳酸铯(57.8g，177mmol)，搅拌45小时，往反应液中加入二异丙基醚(2L)，过滤析出物。用乙酸乙酯洗净后干燥，得到白色结晶的标题化合物(159g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00-7.80(m，5H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，4.70-4.55(m，1H)，3.70-3.10(m，3H)，3.00-2.85(m，1H)，2.75-2.35(m，3H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.16(t，J＝7.4Hz，2H)，1.98(dd，J＝13.5，4.5Hz，1H)，1.60-1.42(m，1H)，1.40-1.20(m，3H)，1.09(s，9H)，0.90-0.70(m，1H)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).(7)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己酸
将实施例1(6)的标题化合物(159g，161mmol)悬浮在二氯甲烷中(500ml)，冰冷却下(内温5℃)加入三氟乙酸(500ml)，室温搅拌4.5小时，往反应液中加入二异丙基醚(2L)，过滤析出物。得到的析出物从1.2N的盐酸(3.5L)中重结晶，得到白色结晶的标题化合物(77.7g，76％)。1H-NMR(DM80-d6)δ8.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95-7.8O(m，5H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，4.75-4.57(m，1H)，3.55-3.35(m，2H)，3.24(dd，J＝13.5，11.1Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)，2.72-2.55(m，1H)，2.62(d，J＝4.6Hz，3H)，2.55-2.42(m，2H)，2.22(t，J＝7.4Hz，2H)，2.07(dd，J＝13.5，3.7Hz，1H)，1.60-1.20-(m，4H)，0.95-0.75(m，1H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).(8)2-四氢吡喃基基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯钠盐
将实施例1(7)的标题化合物(13.80g，21.8mmol)溶解在DMF中(50ml)，冰冷却下(内温10℃)往其中依次加入N-甲基吗啉(4.8ml，43.7mmol)，0-2-四氢吡喃基基羟胺(3.07g，26.2mmol)，HOBt·H2O(3.35g，21.8mmol)和WSCI·HCl(5.03g，26.2mmol)，慢慢升温到室温，搅拌18小时。将反应溶液加入到磷酸二氢钠二水合物(17.00g，109mmol)水溶液(500ml)中，用食盐水饱和后使用THF-甲醇(10/1)混合溶剂萃取(500ml×3)，往萃取液中加入丁醇减压浓缩.往残留物中加入二异丙基醚(1L)，过滤析出物，干燥，得到白色结晶的标题化合物(30.20g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.89 and 10.85(br s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00-7.88(m，1H)，7.88-7.75(m，4H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，4.70-4.55(m，1H)，4.52 and 4.37(br s，1H)，3.75-3.00(m，5H)，2.93(dd，J＝13.7，4.1Hz，1H)，2.78-2.58(m，2H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.58-2.23(m，2H)，2.18(t，J＝7.4Hz，2H)，2.00-1.80(m，1H)，1.60-1.20(m，10H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.75(d，J＝6.5Hz，3H).(9)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
将实施例1(8)的标题化合物(30.20g，21.8mmol)悬浮在由水(50ml)-甲醇(50ml)-THF(50ml)而成的混合溶剂中，室温下加入2.4N盐酸(50ml)搅拌3小时。从反应液中减压馏出甲醇和THF，过滤析出物，用异丙醇和二异丙基醚洗净，将得到的析出物悬浮于水中(600ml)，用碳酸氢钠中和(1.84g，21.8mmol)。得到的水溶液用合成吸附剂柱(甲醛系树脂HP-20：水、50％甲醇水溶液)精制，收集在50％甲醇水溶液中溶出的馏份，将析出物减压浓缩，残留物从水-异丙醇中重结晶，得到白色结晶的标题化合物(4.01g，27％)。[α]D 20＝-50.3(c＝1.0，MeOH)1H-NMR(DMSO-d6)δ10.28(br s，1H)，8.57(br s，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90-7.70(m，5H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.53(d，J＝8.6Hz，2H)，4.70-4.52(m，1H)，3.50-3.20(m，3H)，2.91(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H)，2.72-2.58(m，1H)，2.61(d，J＝4.5Hz，aH)，2.50-2.25(m，2H)，2.16(t，J＝7.3Hz，2H)，1.90(dd，J＝13.6，3.6Hz，1H)，1.50-1.20(m，4H)，0.90-0.65(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).实施例25-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钾盐(1)2-四氢吡喃基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钾盐
将实施例1(7)的标题化合物(5.00g，7.20mmol)溶解在DMF(50ml)中，于冰冷却下(内温10℃)往该溶液中依次加入N-甲基吗啉(1.58ml，14.39mmol)，O-2-四氢吡喃基羟胺(1.26g，10.80mmol)，HOBt·H2O(1.10g，7.20mmol)和二异丙基碳化二亚胺(以下简称DIPC)(1.36g，10.80mmol)，慢慢升温到室温，搅拌21小时。往反应溶液中加入溶在乙酸(10ml)中的乙酸钾(0.71g，7.20mmol)，搅拌1小时后，加入二异丙基醚，过滤析出物。将得到的析出物洗净(二异丙基醚)，干燥，得到白色固体的标题化合物(5.82g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.87 and 10.83(br s，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90-7.70(m，5H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.54(d，J＝8.6Hz，2H)，4.70-4.55(m，1H)，4.53 and 4.38(br s，1H)，3.75-3.12(m，4H)，3.12-2.55(m，3H)，2.62(d，J＝4.6Hz，3H)，2.55-2.22(m，2H)，2.18(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.60-1.15(m，10H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.75(d，J＝6.6Hz，3H).(2)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钾盐
将实施例2(I)的标题化合物(5.82g，约7.20mmol)溶解在甲醇(100ml)中，往该溶液中加入5％氯化氢-甲醇(50ml)，于30℃搅拌1.5小时。往反应溶液中加入二异丙基醚(450ml)，过滤析出物，用二异丙基醚洗净。将得到的析出物从水-异丙醇中重结晶，得到白色结晶的标题化合物(2.85g，58％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，8.55(br s，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90-7.70(m，5H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.53(d，J＝8.6Hz，2H)，4.68-4.52(m，1H)，3.50-3.20(m，3H)，2.91(dd，J＝13.9，4.0Hz，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.61(d，J＝4.6Hz，3H)，2.55-2.25(m，2H)，2.17(t，J＝7.3Hz，2H)，1.94(dd，J＝13.5，3.6Hz，1H)，1.50-1.20(m，4H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，0.76(d，J＝6.3Hz，3H).实施例35-甲基-3(R)-{1(R)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐[实施例1化合物的一种非对映异构体]
Figure A0181305100511
(1)Na-(叔丁氧基羰基)-D-酪氨酸N-甲酰胺
使用N-(叔丁氧基羰基)-D-酪氨酸，采用和实施例1(3)同样的方法合成。(2)D-酪氨酸N-甲酰胺盐酸盐
使用实施例3(1)的标题化合物，采用和实施例1(4)同样的方法合成。[a]D 22＝-73.1(c＝1.0，H2O)(3)5-甲基-3(R)-{1(R)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐使用实施例1(2)的标题化合物和实施例3(2)的标题化合物，采用和实施例1(5)-(9)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.66(s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83(s，4H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.49-4.42(m，1H)，3.98(dt，J＝13.0，5.9Hz，2H)，4.02-3.94(m，1H)，3.48-3.38(m，1H)，3.00(dd，J＝14.2，4.2Hz，1H)，2.60(d，J＝4.5Hz，3H)，2.00(dt，J＝14.9，6.5Hz，2H)，1.40-(app t，J＝10.4Hz，1H)，0.85-0.68(m，2H)，0.63(d，J＝5.5Hz，3H)，0.59(d，J＝5.6Hz，3H).实施例45-甲基-3(R)-1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐[实施例1化合物的一种非对映异构体]
Figure A0181305100521
(1)4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酸
[实施例1(2)化合物的一种对映异构体]
使用实施例1(2)的标题化合物，通过柱色谱精制得到。1H-NM(DMSO-d6)δ7.89-7.82(m，2H)，7.75-7.68(m，2H)，4.09(dd，J＝15.4，10.2Hz，1H)，3.83(dd，J＝15.4，5.9Hz，1H)，3.15-3.07(m，1H)，2.82-2.74(m，1H)，1.79-1.60(m，2H)，1.54-1.38(m，1H)，1.32(s，9H)，0.94(d，J＝7.4Hz，3H)，0.92(d，J＝7.4Hz，3H).(2)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-3-磺基丙基)-L-酪氨酸N-甲酰胺铯盐
将实施例1(3)的标题化合物(10.00g，34.0mmol)和1，3丙烷磺内酯(4.56g，37.4mmol)溶解在DMF(100ml)中，于室温下往该溶液中加入碳酸铯(12.18g，37.4mmol)，搅拌15小时，往反应溶液中加入二异丙基醚(300ml)，过滤析出物，用乙酸乙酯洗净，干燥，得到茶色固体的标题化合物(26.42g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.75(m，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90-6.70(m，1H)，4.10-3.85(m，1H)，3.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84(dd，J＝13.8，4.8Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.8，10.1Hz，1H)，2.60-2.45(m，2H)，2.57(d，J＝4.5Hz，3H)，2.05-1.90(m，2H)，1.30(s，9H).(3)O-3-磺基丙基-L-酪氨酸N-甲酰胺
将实施例4(2)的标题化合物(26.42g，约34.0mmol)悬浮于二氯甲烷(50ml)-苯甲醚(18.5ml，169.9mmol)中，于冰冷却下往其中加入三氟乙酸(50ml)，放置1小时，在室温搅拌1小时，往反应溶液中加入二异丙基醚(300ml)，过滤析出物，用乙酸乙酯洗净，干燥，得到淡褐色固体的粗产物(35.96g)。将其从水-(35ml)-异丙醇(150ml)中重结晶，得到白色结晶的标题化合物(8.00g，74％)。[α]D 25＝+55.4(C＝1.0，H2O).1H-NMR(DMSO-d6)δ8.40-7.80(br，3H)，8.30(q，J＝4.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，3.83(dd，J＝7.2，6.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.8，7.2Hz，1H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.55(t，J＝7.2Hz，3H)，2.10-1.90(m，2H).(4)叔丁基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯钠盐
将实施例4(1)的标题化合物(1.54g，3.95mmol)和实施例4(3)的标题化合物(1.70g，3.95mmol)溶解在DMF(30ml)中，于冰冷却下(内温10℃)往该溶液中依次加入HOBt·H2O(0.61g，3.95mmol)，N-甲基吗啉(1.73ml，15.7mmol)和WSCI·HCl(0.91g，4.74mmol)，慢慢升温到室温，搅拌8小时。将反应溶液倒入水中，加入磷酸二氢钠二水合物(1.85g，11.85mmol)，用食盐水饱和后，使用THF-甲醇(10/1)的混合溶剂萃取(100ml×3)，往萃取液中加入丁醇，减压浓缩，往残留物中加入二异丙基醚，过滤析出物，干燥，得到白色固体的标题化合物(1.62g，58％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95-7.83(m，4H)，7.70(d，J＝4.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.35-4.32(m，1H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82-3.64(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.89-2.73(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，1.95(dt，J＝14.7，7.8Hz，2H)，1.57(m，1H)，1.42-1.28(m，1H)，1.13(s，9H)，0.86(d，J＝6.0Hz，3H)，0.81(d，J＝6.0Hz，3H).(5)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸
实施例4(4)的标题化合物(1.62g，2.28mmol)悬浮于二氯甲烷(10ml)中，于冰冷却下(内温5℃)加入三氟乙酸(10ml)以后，在室温搅拌3小时。冰冷却下往反应溶液中加入***，过滤析出物，得到白色固体的标题化合物(1.41g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92-7.83(m，4H)，7.72(d，J＝4.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，4.39(dd，J＝15.0，7.8Hz，1H)，3.92-3.87(m，2H)，2.96-2.67(m，4H)，1.85(dt，J＝14.4，6.9Hz，2H)，1.55(m，1H)，0.84(d，J＝6.0Hz，3H)，0.80(d，J＝6.0Hz，3H).(6)O-(2-硝基苄基)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯钠盐
将实施例4(5)的标题化合物(1.41g，2.23mmol)溶解在DMF(20ml)中，于冰冷却下(内温10℃)往该溶液中依次加入N-甲基吗啉(1.0ml，9.80mmol)，O-2-硝基苄基羟胺盐酸盐(0.55g，2.67mmol)，HOBt·H2O(0.34g，2.23mmol)和WSCI·Hcl(0.51g，2.67mmol)。慢慢升温到室温，搅拌48小时。将反应溶液倒入水中，加入磷酸二氢钠二水合物(1.04g，6.69mmol)，用食盐水饱和后，使用THF-甲醇(10/1)的混合溶剂萃取(100ml×3)，往萃取液中加入丁醇，减压浓缩，往残留物中加入二异丙基醚，过滤析出物，干燥，得到白色固体的标题化合物(0.35g，19％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81-7.76(m，5H)，7.64-7.62(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.04(d，J＝14.7Hz，1H)，5.00(d，J＝14.7Hz，1H)，4.33-4.30(m，1H)，3.92(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73-3.62(m，1H)，3.52-3.41(m，1H)，2.97-2.78(m，2H)，1.90(dt，J＝14.4，7.2Hz，2H)，1.52(m，1H)，1.28-1.26(m，2H)，0.78(app(7)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基)-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
实施例4(6)的化合物(350mg，0.435mmol)悬浮于THF-水(9/1)的混合溶剂中，于冰冷却下在高压水银灯下光照1.5小时后，将反应混合物减压浓缩。将残留物溶解在甲醇中，加入***析出，将析出物重结晶(二异丙基醚-水)，得到白色结晶的标题化合物(93mg，32％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.75(s，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89-7.66(m，4H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝6.3Hz，2H)，4.37-4.29(m，1H)，3.94(t，J＝6.4Hz，2H)，3.75(dd，J＝14.0，10.3Hz，1H)，3.49(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.0，6.1Hz，1H)，2.84-2.73(m，2H)，2.56(d，J＝4.5Hz，3H)，2.54-2.42(m，2H)，1.90(dt，J＝14.8，7.1Hz，2H)，1.57(app t，J＝9.4Hz，1H)，1.23-1.20(m，2H)，0.76(app d，J＝4.5Hz，6H).实施例55-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐[实施例1化合物的一种非对映异构体](1)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-3-磺基丙基)-D-酪氨酸N-甲酰胺
使用实施例3(1)的标题化合物，采用和实施例4(2)同样的方法合成。(2)O’3-磺基丙基-D-酪氨酸N-甲酰胺
使用实施例5(1)的标题化合物，采用和实施例4(3)同样的方法合成。[a]D 27＝-55.5(c＝1.0，H2O)(3)5-甲基-3(R)-{1(R)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐使用实施例4(1)的标题化合物和实施例5(2)的标题化合物，采用和实施例4(4)-(7)的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，9.20(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88-7.82(m，4H)，7.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.76(dd，J＝13.7，9.0Hz，1H)，3.56(dd，J＝13.7，4.4Hz，1H)，3.26-3.13(m，1H)，2.63(d，J＝4.4Hz，3H)，2.56-2.49(m，2H)，2.44-2.32(m，1H)，1.96(dt，J＝15.0，6.4Hz，2H)，1.29-1.24(m，2H)，0.72(d，J＝5.8Hz，3H)，0.57-0.44(m，1H)，0.56(d，J＝5.5Hz，3H).实施例65-甲基-3(S)-{1(R)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐[实施例1化合物的一种旋光异构体](1)1，2-二苄基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-(S)-戊烷三羧酸酯
使用L-亮氨酸为原料，采用和实施例1(1)同样的方法合成。(2)4-叔丁氧基-2(S)-异丁基-3(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酸
使用实施例6(1)的标题化合物，采用和实施例1(2)同样的方法合成。(3)5-甲基-3(S)-{1(R)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
使用实施例6(2)的标题化合物和实施例3(2)的标题化合物，采用和实施例1(5)-(9)同样的方法合成。[a]D 20＝+46.5(c＝1.02，MeOH)
NMR数据和实施例1(a)的标题化合物的NMR数据一致。实施例75-甲基-3(S)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐[实施例1化合物的一种非对映异构体]
使用实施例6(2)的标题化合物和实施例1(4)的标题化合物，采用和实施例1(5)-(9)同样的方法合成。
NMR数据和实施例3(3)标题化合物的NMR数据一致。实施例85-甲基-3(S)-{1(R)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐[实施例1化合物的一种非对映异构体]
Figure A0181305100582
(1)4-叔丁氧基-2(S)-异丁基-3(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酸
[实施例6(2)化合物的一种非对映异构体]
使用实施例6(2)的标题化合物通过柱色谱精制得到，NMR数据和实施例4(1)标题化合物的NMR数据一致。(2)5-甲基-3(S)-{1(R)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
使用实施例8(1)的标题化合物和实施例5(2)的标题化合物，采用和实施例4(4)-(7)同样的方法合成。
NMR数据和实施例4(7)标题化合物的NMR数据一致。实施例95-甲基-3(S)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
[实施例1化合物的一种非对映异构体]
Figure A0181305100591
使用实施例8(1)的标题化合物和实施例4(3)的标题化合物，采用和实施例4(4)-(7)同样的方法合成。NMR数据和实施例5(3)标题化合物的NMR数据一致。实施例105-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐(复制P.62结构式---2)
Figure A0181305100601
(1)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-2-苄氧基乙基)-L-酪氨酸N-甲酰胺
将实施例1(3)的标题化合物(5.00g，16.99mmol)溶解在THF(150ml)中，于冰冷却下往该溶液中依次加入乙二醇，单苄基醚(7.76g，50.96mmol)，三苯基膦(13.37g，50.96mmol)和偶氮羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液)(22.19g，50.96mmol)，于同样温度下搅拌2小时，室温搅拌68小时。将反应溶液减压浓缩后，用闪式硅胶柱色谱精制(硅胶150g，己烷/乙酸乙酯＝5/1、2/1、1/1)，得到白色固体的标题化合物(7.86g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.25(m，5H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，5.90-5.50(br，1H)，5.20-4.85(br，1H)，4.63(s，2H)，4.30-4.15(m，1H)，4.13(t，J＝4.8Hz，2H)，3.82(t，J＝4.8Hz，2H)，3.03(dd，J＝13.7，6.2Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，2.71(d，J＝4.8Hz，3H)，1.41(s，9H).(2)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-2-羟基乙基)-L-酪氨酸N-甲酰胺
将实施例10(1)的标题化合物(7.86g，约11.55mmol)溶解在乙醇(300ml)中，于冰冷却和氮气保护下往该溶液中加入钯黑(O.80g)，置换氢，在室温搅拌6小时。使用C盐过滤，从反应溶液中除去催化剂，减压浓缩后，得到的残留物通过闪式硅胶柱色谱精制(硅胶200g，氯仿/甲醇＝50/1、20/1、10/1)，得到白色固体的标题化合物(2.48g，从实施例10(1)的步骤2计算的收率：43％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.00-5.60(br，1H)，5.30-4.80(br，1H)，4.35-4.20(m，1H)，4.06(t，J＝4.4Hz，2H)，4.02-3.90(m，2H)，3.02(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，2.73(d，J＝4.8Hz，3H)，2.15(t，J＝6.0Hz，1H)，1.41(s，9H).(3)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-2-溴乙基)-L-酪氨酸N-甲酰胺
将实施例10(2)的标题化合物(2.48g，7.33mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，于室温下往该溶液中依次加入三苯基膦(2.88g，10.99mmol)，和四溴化碳(2.92g，8.79mmol)，同样温度下搅拌15分钟，往反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，用氯仿(100ml)萃取，将得到的有机层用水(50ml)洗净，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将得到的残留物通过闪式硅胶柱色谱精制(硅胶100g，氯仿/甲醇＝50/1、20/1)，得到白色固体的标题化合物(4.11g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.10-5.60(br，1H)，5.30-4.80(br，1H)，4.30-4.15(m，1H)，4.26(t，J＝6.3Hz，2H)，3.63(t，J＝6.3Hz，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.73(d，J＝5.1Hz，3H)，1.41(s，9H).(4)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-2-磺基乙基)-L-酪氨酸N-甲酰胺钠盐
将实施例10(3)的标题化合物(4.11g，约6.11mmol)悬浮在乙醇(100ml)-水(50ml)中，加热到80℃溶解，往该溶液中加入溶在水(50ml)中的亚硫酸钠(0.85g，6.72mmol)溶液，回馏搅拌22小时，冷却反应溶液以后，减压除去乙醇，用乙酸乙酯(100ml)洗净，在得到的水层中加入丁醇减压浓缩，得到黄色固体的标题化合物(1.65g，从实施例10(3)的步骤2计算的收率：56％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.75(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95-6.80(m，1H)，4.16(t，J＝7.7Hz，2H)，4.10-3.90(m，1H)，2.88(t，J＝7.7Hz，2H)，2.95-2.75(m，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.57(d，J＝4.5Hz，3H)，1.30(s，9H).(5)O-2-磺基乙基-L-酪氨酸N-甲酰胺
将实施例10(4)的标题化合物(1.65g，约4.10mmol)溶解在三氟乙酸(20ml)中的溶液中，于室温搅拌1小时，反应溶液中加入甲苯减压浓缩，得到标题化合物(2.54g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.40-8.25(m，1H)，8.35-7.90(br，3H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，4.20(t，J＝7.6Hz，2H)，4.00-3.70(m，1H)，3.10-2.80(m，2H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(d，J＝4.8Hz，3H).(6)叔丁基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
将实施例1(2)的标题化合物(1.60g，4.10mmol)和实施例10(5)的标题化合物(2.54g，10mmol)溶解在DMF(20ml)中，于冰冷却下往该溶液中依次加入HOBt·H2O(0.63g，4.10mmol)，N-甲基吗啉(1.80ml，16.40mmol)和WSCI·HCl(0.94g，4.92mmol)。慢慢升温到室温，搅拌24.5小时。将反应溶液倒入水(100ml)中加入了磷酸二氢钠二水合物(3.20g，20.50mmol)的溶液中，用乙酸乙酯(100ml)洗净。将得到的水层用食盐水饱和，用THF-甲醇(10/1)溶液萃取(100ml×3)，往萃取液中加入丁醇，减压浓缩，往得到的残留物中加入甲醇，过滤除去不溶物后将滤液减压浓缩，得到黄色固体的标题化合物(2.61g，91％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.45(d，J＝8.9Hz，1H)，8.00-7.80(m，5H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，4.75-4.60(m，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.30-3.15(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.80-2.40(m，3H)，2.62(d，J＝4.5Hz，3H)，2.35-2.15(m，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.60-1.20(m，2H)，1.09(s，9H)，0.90-0.75(m，1H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.76(d，J＝6.4Hz，3H).(7)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸
将实施例10(6)的标题化合物(2.61g，3.75mmol)悬浮于三氟乙酸(20ml)中，在室温搅拌4小时，往反应溶液中加入二***(100ml)，过滤析出物，得到白色固体的标题化合物(2.20g，95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.00-11.60(br，1H)，8.41(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00-7.75(m，5H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.6Hz，2H)，4.75-4.60(m，1H)，3.78-3.60(m，2H)，3.22(dd，J＝13.6，11.3Hz，1H)，2.94(dd，J＝13.8，4.0Hz，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.62(d，J＝4.4Hz，3H)，2.60-2.42(m，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.02(dd，J＝13.6，4.1Hz，1H)，1.60-1.40(m，1H)，1.40-1.20(m，1H)，0.90-0.70(m，1H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).(8)2-四氢吡喃基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
将实施例10(7)的标题化合物(2.20g，3.56mmol)溶解在DMF(50ml)中，于冰冷却下往该溶液中依次加入N-甲基吗啉(0.78ml，12mmol)，O-2-四氢吡喃基羟胺(0.50g，4.27mmol)，HOBt·H2O(0.55g，3.56mmol)和WSCI·HCl(0.82g，4.27mmol)。连接慢慢升温到室温，搅拌16小时。将反应溶液倒入水(200ml)中加入了磷酸二氢钠二水合物(2.78g，17.81mmol)的溶液中，用食盐水饱和，用THF-甲醇(10/1)溶液萃取(200ml×1，100ml×3)，往萃取液中加入丁醇，减压浓缩。往残留物中加入二***，过滤析出物，干燥，得到白色固体的标题化合物(4.50g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.89 and 10.84(br s，1H)，8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00-7.87(m，1H)，7.87-7.75(m，4H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，6.52(d，J＝8.3Hz，2H)，4.70-4.58(m，1H)，4.53 and 4.37(br s，1H)，3.75-3.25(m，3H)，3.25-3.12(m，1H)，3.12-2.88 and 2.75-2.60(m，3H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.60-2.10(m，4H)，1.90-1.75(m，1H)，1.60-1.20(m，8H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.75(d，J＝6.5Hz，3H).(9)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
将实施例10(8)的标题化合物(4.50g，约3.56mmol)悬浮在水(20ml)-甲醇(40ml)-THF(40ml)中，于室温下往该溶液中加入1N盐酸(20ml)，搅拌15小时，从反应溶液中减压除去甲醇和THF，往残留物中加入水(300ml)和1N碳酸氢钠水溶液(20ml)进行中和，将得到的溶液进行反相柱色谱精制(富士シリシア化学Chromatorex ODS DM-1020T：70g，水/甲醇＝100/0，10/1，5/1)，溶出液中加入丁醇减压浓缩，残留物从水-异丙醇中重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.73g，31％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，8.57(br s，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95-7.75(m，5H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.52(d，J＝8.6Hz，2H)，4.75-4.55(m，1H)，3.75-3.54(m，2H)，3.28(dd，J＝13.5，11.3Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)，2.72-2.55(m，1H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.50-2.28(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.84(dd，J＝13.5，3.9Hz，1H)，1.50-1.20(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).实施例115-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
Figure A0181305100651
(1)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-4-磺基丁基)-L-酪氨酸N-甲酰胺铯盐
使用实施例1(3)的标题化合物和1，4-丁烷磺内酯，采用和实施例4(2)同样的方法合成。(2)O-4-磺基丁基-L-酪氨酸N-甲酰胺
使用实施例11(1)的标题化合物，采用和实施例4(3)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.40-8.25(m，1H)，8.40-7.90(br，3H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，4.10-3.70(m，3H)，3.05-2.78(m，2H)，2.61(d，J＝4.6Hz，3H)，2.55-2.35(m，2H)，1.90-1.50(m，4H).(3)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
使用实施例1(2)的标题化合物和实施例11(2)的标题化合物，采用和实施例10(6)-(9)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，8.56(br s，1H)，8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95-7.75(m，5H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.54(d，J＝8.6Hz，2H)，4.70-4.55(m，1H)，3.45-3.15(m，3H)，2.92(dd，J＝13.4，3.2Hz，1H)，2.72-2.55(m，1H)，2.62(d，J＝4.6Hz，3H)，2.50-2.38(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)，2.21(t，J＝7.8Hz，2H)，1.81(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，1.50-1.20(m，4H)，1.10-0.85(m，2H)，0.85-0.70(m，1H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，0.75(d，J＝6.5Hz，3H).实施例125-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐(1)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-5-氯戊基)-L-酪氨酸N-甲酰胺
实施例1(3)的标题化合物(10.00g，34.0mmol)，1-溴-5-氯戊烷(5.0ml，38.0mmol)和碳酸钾(2.36g，17.1mmol)的DMF(100ml)溶液于70℃搅拌22小时，冷却后减压除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净后，用硫酸镁干燥。馏出溶剂后，通过硅胶柱色谱精制(CHCl3)，得到标题化合物(7.56g，56％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.99-7.74(m，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.11-3.99(m，1H)，3.92(t，J＝6.3Hz，2H)，3.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.89-2.75(m，1H)，2.74-2.45(m，1H).2.59(m，3H)，1.90-1.43(m，6H)，1.35-1.15(m，9H).(2)Na(叔丁氧基羰基)-(O-5-磺基戊基)-L-酪氨酸N-甲酰胺  钠盐
使用实施例12(1)的标题化合物，采用和实施例10(4)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.95-7.75(br，1H)，7.11(d，J-8.4Hz，2H)，6.87-6.83(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50-4.21(br，1H)，4.10-3.98(m，1H)，3.98-3.77(m，2H)，2.92-2.78(m，1H)，2.70-2.45(m，1H)，2.59(m，3H)，2.44-2.30(m，2H)，1.79-1.36(m，6H)，1.35-1.15(m，8H).(3)O-5-磺基戊基-L-酪氨酸N-甲酰胺
使用实施例12(2)的标题化合物，采用和实施例10(5)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.35-8.24(br，1H)，8.22-8.01(br，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，3.93(t，J＝6.3Hz，2H)，3.90-3.74(m，1H)，3.66-3.52(m，1H)，3.50-3.30(m，2H)，3.07-2.79(m，1H)，2.62(d，J＝4.5Hz，2H)，2.45-2.32(m，1H)，1.80-1.39(m，7H).(4)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
使用实施例1(2)的标题化合物和实施例12(3)的标题化合物，采用和实施例10(6)-(9)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br，1H)，8.56(br，1H)，8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88-7.80(br，5H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，4.67-4.57(m，1H)，3.40-3.18(m，4H)，2.98-2.81(m，1H)，2.70-2.51(m，4H)，2.49-2.37(m，1H)，2.36-2.21(m，2H)，1.85-1.71(m，1H)，1.48-1.20(m，4H)，1.08-0.82(m，5H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，0.75(d，J＝6.3Hz，3H).实施例135-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸钠盐(1)4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-(2-萘基)甲基琥珀酸
使用实施例1(1)的化合物和2-萘基溴化物，采用和实施例1(2)同样的方法合成，但是用闪式硅胶柱色谱和重结晶方法(己烷)精制。1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.73(m，3H)，7.61(s，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，3.07-2.95(m，3H)，2.82(m，1H)，1.82-1.72(m，2H)，1.65-1.62(m，1H)，1.22(s，9H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H).(2)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸钠盐
使用实施例13(1)的标题化合物和实施例4(3)的标题化合物，采用和实施例10(6)-(9)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.13(br s，1H)，8.56(br s，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90-7.65(m，4H)，7.50-7.35(m，2H)，7.26(s，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.59(d，J＝8.6Hz，2H)，4.70-4.55(m，1H)，3.50-3.20(m，3H)，2.90(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.6，11.5Hz，1H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.58-2.40(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.20(t，J＝7.3Hz，2H )，1.94-1.80(m，1H)，1.60-1.20(m，4H)，1.00-0.80(m，1H)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H)，0.77(d，J＝6.5Hz，3H).实施例145-甲基-3(R)-{1(S)-苯基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐(1)Na-(叔丁氧基羰基O-(O-叔丁基)-L酪氨酸N甲酰胺
使用N-(叔丁氧基羰基)-(O-叔丁基)-L酪氨酸和苯胺，采用和实施例1(3)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.96(br s，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(t，J＝7.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，2H)，4.40-4.12(m，1H)，2.93(dd，J＝13.4，4.8Hz，1H)，2.80(dd，J＝13.4，10.1Hz，1H)，1.32(s，9H)，1.24(s，9H).(2)L酪氨酸N苯甲酰胺盐酸盐
使用实施例14(1)的标题化合物，采用和实施例1(4)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.71(br s，1H)，9.37(br s，1H)，8.60-8.10(br，3H)，7.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.34(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30-4.05(m，1H)，3.09(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.8，7.2Hz，1H).(3)5-甲基-3(R)-{1(S)-苯基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐
使用实施例1(2)的标题化合物和实施例14(2)的标题化合物，采用和实施例1(5)-(9)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，10.11(br s，1H)，8.80-8.30(br，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.80(m，4H)，7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，4.90-4.80(m，1H)，3.50-3.20(m，3H)，3.04(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.60-2.45(m，lH)，2.42-2.29(m，1H)，2.16(t，J＝7.4Hz，2H)，1.95(dd，J＝13.6，3.9Hz，lH)，1.55-1.20(m，4H)，0.90-0.75(m，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.73(d，J＝6.6Hz，3H).实施例155-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠盐(1)N-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸苄基醚
N-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸(30.0g，113mmol)和苄基醇(14.0ml，136mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中，于冰冷却下依次加入4-二甲基氨基吡啶(1.38g，11.3mmol)和WSCI·HCl(26.0g，136mmol)，慢慢升温到室温，同时搅拌63小时，从反应溶液中减压除去溶剂，将水(200ml)加入到残留物中，用乙酸乙酯(400ml)萃取，用0.5N盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液，水，饱和食盐水(各200ml)洗净，干燥(无水硫酸镁)，减压浓缩后，将得到的残留物从己烷中重结晶，得到白色结晶的标题化合物(33.1g，82％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.45-6.90(m，10H)，5.17(d，J＝12.3Hz，1H)，5.10(d，J＝12.3Hz，1H)，5.05-4.85(m，1H)，4.75-4.55(m，1H)，3.20-2.85(m，2H)，1.41(s，9H).(2)L-苯基丙氨酸苄基醚盐酸盐
将实施例15(1)的标题化合物(17.8g，50.1mmol)溶解在氯仿(60ml)中，冰冷却下往该溶液中加入4N盐酸-二噁烷溶液(40ml)，在室温搅拌4小时，往反应溶液中加入二***(100ml)，过滤析出物，用二***洗净，干燥，得到白色固体的标题化合物(13.7g，94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.75(br s，3H)，7.45-7.15(m，10H)，5.16(d，J＝12.4Hz，1H)，5.11(d，J＝12.4Hz，1H)，4.32(dd，J＝7.8，5.6Hz，1H)，3.23(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.0，7.8Hz，1H).(3)叔丁基3(R)-[1(S)-苄氧羰基-2-苯基乙基氨基甲酰基]-5-甲基-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯
将实施例1(2)的标题化合物(10.0g，25.7mmol)和实施例15(2)的标题化合物(7.49g，25.7mmol)溶解在DMF(50ml)中，冰冷却下往该溶液中依次加入N-甲基吗啉(8.5ml，77.0mmol)，HOBt·H2O(3.93g，25.7mmol)和WSCI·HCl(5.91g，30.8mmol)，慢慢升温到室温，同时搅拌14小时。将反应溶液加入冰水(200ml)中，过滤析出物，把得到的析出物溶解在乙酸乙酯(300ml)中，依次使用0.5N盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液，水，饱和食盐水(各100ml)洗净，干燥(无水硫酸镁)，减压浓缩，得到的残留物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到白色结晶的标题化合物(12.3g，76％)。1H-NM R(CDCl3)δ7.90-7.80(m，2H)，7.80-7.68(m，2H)，7.40-7.05(m，10H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，5.19(d，J＝12.2Hz，1H)，5.13(d，J＝12.2Hz，1H)，5.04(ddd，J＝8.6，8.2，5.5Hz，1H)，3.46(dd，J＝14.2，5.4Hz，1H)，3.39(dd，J＝14.2，7.1Hz，1H)，3.30(dd，J＝14.1，5.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝14.1，8.6Hz，1H)，2.86(ddd，J＝9.7，7.1，5.4Hz，1H)，2.60(ddd，J＝10.8，9.8，3.4Hz，1H)，1.70-1.55(m，1H)，1.55-1.35(m，1H)，1.25(s，9H)，1.10-0.95(m，1H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H)，0.78(d，J＝6.4Hz，3H).(4)3(R)-[1(S)-苄氧羰基-2-苯基乙基氨基甲酰基]-5-甲基-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己酸
实施例15(3)的标题化合物(12.0g，19.1mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，冰冷却下往该溶液中加入三氟乙酸(20ml)，在室温搅拌6小时。从反应溶液中馏出溶剂后，用二***-己烷析出，得到白色粉末的标题化合物(10.93g，定量的)。1H-NMR(DNSO-d6)δ12.35(br s，1H)，8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95-7.80(m，4H)，7.45-7.20(m，7H)，7.20-7.05(m，2H)，6.95-6.80(m，1H)，5.M(d，J＝12.5Hz，1H)，5.09(d，J＝12.5Hz，1H)，4.85-4.70(m，1H)，3.45-3.30(m，1H)，3.19(dd，J＝13.7，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.7，11.0Hz，1H)，2.65(ddd，J＝10.8，5.1，5.1Hz，1H)，2.59-2.38(m，2H)，1.60-1.40(m，1H)，1.40-1.20(m，1H)，0.90-0.75(m，1H)，0.74(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(d，J＝6.6Hz，3H).(5)2-四氢吡喃基3(R)-[1(S)-苄氧羰基-2-苯基乙基氨基甲酰基]-5-甲基-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯
将实施例15(4)的标题化合物(10.90g，19.1mmol)溶解在DMF(50ml)中，冰冷却下往该溶液中依次加入N-甲基吗啉(2.1ml，19.1mmol)，2-四氢吡喃基羟胺(2.69g，23.0mmol)，HOBt·H2O(2.93g，19.1mmol)和WSCI·HCl(4.40g，23.0mmol)，慢慢升温到室温，同时搅拌14小时。将反应溶液倒入冰水(200ml)中，过滤析出物，得到的析出物用水和二***洗净，干燥后得到白色固体的标题化合物(11.97g，93％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.93 and 10.88(br s，1H)，8.70-8.55(m，1H)，7.95-7.75(m，4H)，7.40-7.20(m，7H)，7.15-7.00(m，2H)，6.90-6.75(m，1H)，5.13(d，J＝12.6Hz，1H)，5.09(d，J＝12.6Hz，1H)，4.85-4.70(m，1H)，4.53 and 4.37(br s，1H)，3.75-3.27(m，2H)，3.19(dd，J＝13.8，4.8Hz，1H)，3.10-2.65(m，1H)，2.88(dd，J＝13.8，11.1Hz，1H)，2.60-2.35(m，2H)，2.24(ddd，J＝13.9，13.7，4.1Hz，1H)，1.65-1.20(m，8H)，0.90-0.75(m，1H)，0.72(d，J＝6.3Hz，3H)，0.68(d，J＝6.3Hz，3H).(6)2-四氢吡喃基3(R)-[1(S)-羧基-2-苯基乙基氨基甲酰基]-5-甲基-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯
将实施例15(5)的标题化合物(11.97g，17.9mmol)溶解在甲醇(100ml)-DMF(150ml)的混合溶剂中，冰冷却下往该溶液中加入10％钯-碳催化剂(1.20g)，置换氢，在室温搅拌3.5小时后，通过C盐过滤，从反应溶液中除去催化剂，减压浓缩后。往得到的残留物中加入水，过滤析出物，水洗，干燥，得到白色固体的标题化合物(9.17g，89％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.50-11.50(br，1H)，10.93 and 10.88(br s，1H)，8.60-8.35(m，1H)，7.95-7.75(m，4H)，7.40-7.20(m，2H)，7.15-7.00(m，2H)，6.87-6.70(m，1H)，4.70-4.57(m，1H)，4.53 and 4.37(br s，1H)，3.75-3.20(m，2H)，3.15(dd，J＝13.7，4.2Hz，1H)，3.10-2.65(m，1H)，2.81(dd，J＝13.7，11.5Hz，1H)，2.60-2.35(m，2H)，2.21(ddd，J＝13.9，13.7，4.1Hz，1H)，1.70-1.10(m，8H)，0.95-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，0.76(d，J＝6.3Hz，3H).(7)2-四氢吡喃基5-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯钠盐
将实施例15(6)的标题化合物(5.79g，9.99mmol)溶解在DMF(100ml)中，冰冷却下往该溶液中依次加入氨基甲烷磺酸(1.33g，12.0mmol)，3-羟基-3，4-二氢-4-氧-1，2，3-苯并***(以下简称HOOBt)(1.63g，9.99mmol)，N-甲基吗啉(1.1ml，9.99mmol)和WSCI·Hcl(2.30g，12.0mmol)，慢慢升温到室温，同时搅拌1 4小时。将反应溶液加入到溶解了磷酸二氢钠二水合物(7.79g，49.9mmol)水溶液(400ml)中，用食盐饱和，用THF-甲醇混合溶剂(10/1)萃取(500ml×3)，往萃取液中加入丁醇，减压浓缩，往残留物中加入二异丙基醚(1L)，过滤析出物，干燥，得到白色固体的标题化合物(37.S0g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.90-10.75(m，1H)，8.40-8.25(m，1H)，8.12-8.00(m，1H)，7.90-7.75(m，4H)，7.40-7.25(m，2H)，7.05-6.90(m，2H)，6.70-6.55(m，1H)，4.85-4.70(m，1H)，4.60-4.30(m，1H)，4.10-3.10(m，5H)，3.10-2.20(m，5H)，2.00-1.80(m，1H)，1.70-1.15(m，8H)，0.95-0.70(m，1H)，0.83(d，J＝6.3Hz，3H)，0.74(d，J＝6.3Hz，3H).(8)5-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯  钠盐
将实施例15(7)的标题化合物(37.80g，约9.99mmol)悬浮在由水(200ml)-甲醇(400ml)-THF(200ml)而成的混合溶剂中，室温下往其中加入1N盐酸(200ml)，搅拌8小时，从反应溶液中减压馏出甲醇和THF，过滤析 出物，用异丙醇和二异丙基醚洗净，将得到的析出物悬浮于水(250ml)中，用碳酸氢钠(0.84g，9.99mmol)中和，将得到的水溶液用合成吸附剂柱(甲醛系树脂HP-20：水，50％甲醇水溶液)精制，收集用50％甲醇水溶液溶出的馏份，将析出物减压浓缩。将残留物从水-异丙醇中重结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.37g，22％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，8.56(br s，1H)，S.29(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10-7.95(m，1H1)，7.95-7.80(m，4H)，7.40-7.30(m，2H)，7.10-6.90(m，2H)，6.70-6.55(m，1H)，4.85-4.70(m，1H)，4.01(dd，J＝-13.0，6.6Hz，1H)，3.81(dd，J＝13.0，5.3Hz，1H)，3.50-3.20(m，1H)，3.12(dd，J＝13.7，3.2Hz，1H)，2.80-2.60(m，1H)，2.50-2.32(m，2H)，1.97-1.80(m，1H)，1.55-1.25(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.75(d，J＝6.6Hz，3H).实施例165-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯  钠盐[实施例15化合物的一种非对映异构体](1)2-四氢吡喃基5-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯  钠盐
将实施例15(6)的标题化合物(1.00g，1.73mmol)溶解在DMF(20ml)中，-冰冷却下往该溶液中依次加入氨基甲烷磺酸(0.23g.2.07mmol)，N-甲基吗啉(0.42ml，3.80mmol)，HOBt·H2O(0.26g，1.73mmol)和WSCI·HCl(0.40g.2.07mmol)，直接慢慢升温到室温，同时搅拌16时。将反应溶液加入到溶解了磷酸二氢钠二水合物(1.35g，8.63mmol)的水(80ml)溶液中，用食盐饱和，用THF萃取(100ml×3)，往萃取液中加入丁醇，减压浓缩。往残留物中加入二异丙基醚，过滤析出物，干燥，得到白色粉末28％de的标题化合物(1.27g，定量的)。(2)5-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯钠盐
将实施例16(1)28％de的标题化合物(1.27g，约1.73mmol)悬浮在水(25ml)-甲醇(60ml)-THF(20ml)混合溶剂中，室温下往其中加入1N盐酸(10ml)，并在同温度下搅拌7小时。从反应溶液中减压馏出甲醇和THF，用水(20ml)和碳酸氢钠(1.00g，11.90mmol)中和，将得到的溶液用反相柱色谱(富士Sylysia chemical Chromatorex ODS DM-1020T：50g，水/甲醇＝100/0，50/1，10/1，5/1)精制，收集后半部分的馏份，减压馏出甲醇，冻干，将得到的冻干产物从甲醇-二***中析出，得到自色固体的标题化合物(0.24g，21％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.39(br s，1H)，9.00-8.20(br，1H)，8.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.7，5.2Hz，1H)，7.90-7.75(m，4H)，7.31(d，J＝6.9Hz，2H)，7.24(t，J＝7.2Hz，2H)，7.16(t，J＝7.1Hz，1H)，4.75-4.60(m，1H)，4.08-3.98(m，1H)，3.99(dd，J＝12.9，6.7Hz，1H)，3.77(dd，J＝12.9，5.2Hz，1H)，3.50-3.30(m，1H)，3.13(dd，J＝13.9，3.0Hz，1H)，2.70-2.58(m，1H)，2.69(dd，J＝13.9，11.8Hz，1H)，2.58-2.45(m，1H)，1.29(t，J＝12.0Hz，1H)，0.81-0.65(m，1H)，0.65-0.50(m，1H)，0.54(d，J＝5.1Hz，6H).实施例175-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯钠盐
Figure A0181305100761
使用实施例15(6)的标题化合物和2-氨基乙磺酸，采用和实施例15(7)-(8)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(br s，1H)，8.59(s，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85-7.80(br s，5H)，7.29-7.25(m，2H)，7.08-7.00(m，2H)，6.77-6.70(m，1H)，4.65-4.50(m，1H)，3.85-3.74(m，1H)，3.52-3.25(m，3H)，3.07-2.93(m，1H)，2.85-2.70(m，1H)，2.55-2.40(m，3H)，2.19-2.10(m，1H)，1.55-1.29(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，0.76(d，J＝6.3Hz，3H).实施例185-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(磺基乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯  钠盐[实施例17化合物的一种非对映异构体]
使用实施例15(6)的标题化合物和2-氨基乙磺酸，采用和实施例16(1)-(2)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(br s，1H)，8.70(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08-8.03(1H，m)，7.83-7.80(br s，4H)，7.27-7.14(m，5H)，4.51-4.44(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.48-3.27(m，3H)，3.22-3.04(m，1H)，2.85-2.55(m，5H)，1.65-1.30(m，1H)，0.85-0.54(m，8H).实施例195-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基丙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯钠盐
Figure A0181305100781
使用实施例15(6)的标题化合物和3-氨基丙烷磺酸，采用和实施例15(7)-(8)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.59(s，1H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85-7.80(br s，5H)，7.31-7.27(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，6.73-6.65(s，1H)，4.68-4.55(m，1H)，3.85-3.73(m，1H)，3.25-2.95(m，3H)，2.84-2.70(m，1H)，2.58-2.33(m，4H)，2.16-2.04(m，1H)，1.80-1.64(m，2H)，1.55-1.35(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H).实施例205-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(磺基丙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯  钠盐[实施例19化合物的一种非对映异构体]
Figure A0181305100782
使用实施例15(6)的标题化合物和3-氨基丙烷磺酸，采用和实施例16(1)-(2)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.62(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86-7.73(br s，4H)，7.32-7.05(m，5H)，4.60-4.48(m，1H)，4.02-3.89(m，1H)，3.82-3.69(m，1H)，3.68-3.30(m，2H)，3.25-3.00(m，3H)，2.82-2.70(m，2H)，2.69-2.20(m，2H)，1.82-1.64(m，2H)，1.40-1.20(m，1H)，0.85-0.41(m，8H).实施例215-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(4-磺基丁基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯  钠盐
使用实施例15(6)的标题化合物和4-氨基丁烷磺酸，采用和实施例15(7)-(8)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.59(s，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84-7.80(br s，5H)，7.31-7.24(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.73-6.67(s，1H)，4.68-4.58(m，1H)，3.84-3.70(s，1H)，3.44-3.22(m，1H)，3.15-2.84(m，3H)，2.89-2.71(m，1H)，2.51-2.32(m，3H)，2.17-2.03(m，1H)，1.70-1.20(m，6H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H).实施例225-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(s)-(5-磺基戊基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯钠盐(1)5-溴代戊基磺酸钠盐
在1，5-二溴戊烷(23.2g，101mmol)，乙醇(40ml)和水(40ml)的溶液中，于加热回馏下在2小时内滴加亚硫酸钠(4.24g，33.6mmol)的水(15ml)溶液，加热回馏2小时后减压蒸出溶剂，加入正己烷/乙醇，用正己烷洗涤析出的结晶，减压干燥得到标题化合物(3.81g，45％)。1H-NMR(DMS0-d6)δ3.51(t，J＝6.6Hz，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.01(m，6H).(2)5-氨基苄基磺酸
在实施例22(1)的标题化合物(3.80g，15.0mmol)中加入氨水(50ml)，在室温搅拌4天后，溶于乙醇中过滤不溶物，将滤液减压浓缩，减压干燥后得到标题化合物(3.53g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.55(br，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(t，J＝7.8Hz，2H)，1.71-1.05(m，6H).(3)5-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(5-磺基戊基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲醚亚氨基甲基己异羟肟酸酯  钠盐
使用实施例15(6)的标题化合物和实施例22(2)的标题化合物，采用和实施例15(7)-(8)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.60(s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85-7.81(br s，5H)，7.77-7.72(m，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，6.76-6.70(s，1H)，4.70-4.58(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，3.21-2.99(m，3H)，2.88-2.69(m，1H)，2.58-2.31(m，3H)，2.21-2.08 (m，1H)，1.67-1.17(m，8H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H).实施例235-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(4-磺基苯基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯  钠盐
使用实施例15(6)的标题化合物和对氨基苯磺酸，采用和实施例15(7)-(8)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(br s，1H)，10.15(br s，1H)，8.90-8.30(br，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00-7.80(m，4H)，7.70-7.50(m，4H)，7.36(d，J＝7.5Hz，2H)，7.07(t，J＝7.5Hz，2H)，6.74(t，J＝7.4Hz，1H)，4.95-4.80(m，1H)，3.50-3.25(m，1H)，3.10(dd，J＝13.6，4.5Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.6，11.1Hz，1H)，2.62-2.37(m，2H)，2.19(dd，J＝13.8，3.8Hz，1H)，1.60-1.20(m，2H)，0.95-0.80(m，1H)，0.84(d，J＝6.3Hz，3H)，0.74(d，J＝6.3Hz，3H).实施例245-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(4-磺基苯基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚氨基甲基己异羟肟酸酯  钠盐[实施例23化合物的一种非对映异构体]
使用实施例15(6)的标题化合物和对氨基苯磺酸，采用和实施例16(1)-(2)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.45(br s，1H)，10.16(br s，1H)，8.68(br s，1H)，8.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.70(m，4H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27(t，J＝7.4Hz，2H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，4.85-4.65(m，1H)，4.04(dd，J＝13.3，10.8Hz，1H)，3.42(dd，J＝13.3，3.2Hz，1H)，3.18(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.5，11.3Hz，1H)，2.80-2.40(m，2H)，1.50-1.30(m，1H)，0.95-0.65(m，2H)，0.61(d，J＝6.0Hz，3H)，0.59(d，J＝6.0Hz，3H).实施例255-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]己异羟肟酸酯  钠盐(1)2-四氢吡喃基  5-甲基-3(R)-[1-(S)-羧基-2-苯基乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸酯钠盐
使用实施例13(1)的标题化合物和实施例15(2)的标题化合物，采用和实施例15(3)-(6)同样的方法合成。(2)5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-己异羟肟酸酯  钠盐
使用实施例25(1)的标题化合物和氨基甲烷磺酸，采用和实施例15(7)-(8)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.00-9.70(br，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20-8.07(br，1H)，7.85-7.69(m，3H)，7.50-7.29(m，4H)，7.28-7.19(m，1H)，7.13-7.00(s，2H)，6.99-6.84(m，1H)，6.82-6.60(m，1H)，4.99-4.68(m，1H)，4.10-3.94(m，1H)，3.93-3.75(m，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.52-2.30(m，3H)，2.29-2.14(m，1H)，1.85-1.66(m，1H)，1.50-1.24(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.85(d，J＝6.3Hz，3H)，0.75(d，J＝6.3Hz，3H).实施例265-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(2-磺基乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-己异羟肟酸酯钠盐
Figure A0181305100841
使用实施例25(1)的标题化合物和氨基乙磺酸，采用和实施例15(7)-(8)同样的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.15(br s，1H)，8.69-8.43(br s，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94-7.69(m，4H)，7.50-7.37(m，2H)，7.36-7.24(m，3H)，7.18-7.03(m，2H)，7.02-6.98(m，1H)，6.89-6.78(m，1H)，4.70-4.56(m，1H)，3.50-2.78(m，3H)，3.18-2.92(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.58-2.41(m，3H)，2.39-2.10(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.50-1.28(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.85(d，J＝6.3Hz，3H)，0.77(d，J＝6.3Hz，3H).实验例1：药剂对于大肠菌培养上清液中的LPS的抑制效果
在含有5ml Heart infusion broth(HIB)的试验管中用白金耳接种大肠菌E.coli NIHJ JC-2菌株，培养约24小时，将培养的菌液离心分离(3000rpm，15mm，20℃，TOMY精工，RL-131)，洗净3次(每次用新鲜的HIB培养基10ml)，使用新鲜的HIB培养基将洗净的菌体调制成107菌落形成单位(CFU)/mL，在含有新鲜培养基HIB的18.8mL的三角烧瓶中用调制的菌液0.2mL接种，(即最终菌液浓度约105 CFU/mL)。在含有上述菌体的培养液中添加调制为浓度2mM的各化合物的溶液1mL(化合物的最终浓度为100μM)，用振荡机(RGR-1型，IWVASHYA(株)制造)于37℃振荡培养，24小时后取培养液2mM。过滤取样的培养液(DISMIC，0.45μM，advantech东洋)，使用无菌蒸馏水稀释105倍，添加鲎(蛛)试剂200μL(LAL ES和光纯药)，使用预先加温到37℃的toxinometerMT-285(和光纯药)测定LPS。
化合物的LPS抑制率，由添加化合物组的LPS浓度对未添加化合物组LPS浓度的比率计算，其结果实施例1的化合物抑制率为46.5-65.8％，以下各化合物的抑制率以实施例1化合物的抑制率为1.0，表1列出其相对比例。表1：化合物对于大肠菌培养上清液中的LPS的抑制效果
    相对比
实施例1的化合物     1.0
实施例3的化合物     0.70
实施例4的化合物     0.69
实施例5的化合物     0.80
实施例6的化合物     0.69
实施例7的化合物     0.79
实施例8的化合物     0.60
实施例9的化合物     0.51
实施例10的化合物     0.87
实施例11的化合物     0.74
实施例12的化合物     0.85
实施例13的化合物     0.87
实施例15的化合物     1.05
实施例17的化合物     0.78
实施例19的化合物     0.67
实施例21的化合物     0.79
实施例22的化合物     0.68
实施例25的化合物     0.33
实施例26的化合物     0.54
实验例2：药剂对于大鼠腹膜炎上升的LPS的抑制效果
大鼠腹膜炎(CLP；cecal ligation and punctuue)模型按照Wichterman方法(J.Surg.Res.29，189-201，1980)制备，即将绝食一晚的大鼠在***麻醉下开腹，将引出的盲肠根部用3-0号绢丝结扎，用18G的注射针在两处穿孔，取出盲肠内容物的一部分，再将腹部切开部位缝合。将动物固定于球形支架(ballmancage)，以2.5ml/kg/hr的速度将生理食盐水或药液(2mg/ml)从尾静脉用输液泵(22M，Harvard)连续输入(投入量为5ml/kg/hr)。
CLP处理6小时后，将动物用二氧化碳处死，往腹部注入磷酸缓冲食盐水(PBS；37℃，10ml)洗净，回收含腹水的腹腔洗净液(PLF；peritoneallavage fluid)。测定得到的PLF的回收重量，进行离心分离(1500rpm，5分钟，4℃)，采取其上清液。另外将从心脏采取的血液在离心管中进行离心分离(3000rpm，10分钟，4℃)，回收其血清。将回收的PLF的上清液和血清分别用无菌蒸馏水稀释105和102倍，加入鲎蛛试剂(LAL ES和光纯药)200μL，使用预先加热到37℃的taxino测定计MT-285(和光纯药)测定腹腔中和血清中的LPS浓度。由回收的腹腔洗净液(PLF)量×PLF的LPS浓度计算出腹腔的LPS量。
化合物的LPS抑制率由化合物投入组的LPS浓度对生理食盐水投入组的LPS浓度的比例计算，表2列出了各化合物在血液和腹腔中的LPS抑制率。表2：药剂对于大鼠腹膜炎上升的LPS的抑制效果
    LPS抑制率(％)
    血中     腹腔中
实施例1的化合物     79.9     88.3
实施例10的化合物     81.4     88.1
实施例11的化合物     36.2     5.5
实施例13的化合物     74.2     44.7
实施例15的化合物 68.2 70.3
实施例17的化合物     59.1     14.4
实施例19的化合物     67.8     89.6
实施例21的化合物     55.9     57.1
实施例22的化合物     21.6     80.7
从上述实验结果看出本发明的异羟肟酸的磺酸衍生物具有LPS抑制作用。制剂例1
含有以下成份的锭剂按照常规方法制备。
成份                     锭剂
实施例1化合物            10mg
乳糖                     125mg
玉米淀粉                 75mg
滑石                     4mg
硬脂酸镁                 1mg
总重量                   215mg制剂例2
含有以下成份的胶囊按照常规方法制备。
成份                        胶囊
实施例1化合物               10mg
乳糖                        165mg
玉米淀粉                    20mg
滑石                        5mg
胶囊重量                    200mg制剂例3
含有以下成份的软膏剂按照常规方法制备。
成份                        用量
实施例1化合物               0.2g
白色凡士林                  97.8g
流动石蜡                    2g
总重量                      100g制剂例4含有以下成份的注射剂按照常规方法制备。
成份                   用量
实施例1                化合物0.2g
氯化钠                 0.9g
注射用蒸馏水           适量
总重量                 100g制剂例5含有以下成份的点眼剂按照常规方法制备。
成份
实施例1化合物          0.1g
氯化钠                 0.3g
无菌精制水             适量
总重量                 100g
本发明异羟肟酸的磺酸衍生物及其药理学上允许的盐具有LPS抑制作用，可以用于预防和治疗例如败血症，MOF，慢性风湿性关节炎，菌落病，噁液质，重症肌无力，全身红斑狼疮，哮喘，I型糖尿病，干癣，其它自身免疫疾病，炎症性疾病等。
本申请以已经申请的特愿2000-219245和特愿2000-219034为基础，其内容全部包括在本申请的说明书中。另外本申请说明书中引证的特许和特许出愿文献，公开了引用的全部内容，并且以同样程度包括在本申请的说明书中。

Claims (13)

1.式(I)所表示的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐：
[式中，X表示氢或羟基保护基，
R1表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，杂芳基烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳基烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚胺基烷基，链烯基，或-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一个整数，A表示(a)通过与氮原子键合，(b)与该键合氮原子不相邻的位置还可以含有作为杂原子的，选自氮，氧和硫中至少一种原子，(c)与该键合氮原子相邻的一面或两面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并缩合，或至于1个以上其它碳原子，可以被低级烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低级烷基或苯基取代的5或6员含氮杂环。]，
R2表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基或芳基，
Y表示O、NR7(R7与R2定义相同)，或S，
n表示1～6中任意的整数，
R3表示氢，卤素(氟，氯，溴，碘)，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，烷基，烷氧基，酰氧基，氨基甲酰基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，
R4表示由OR8(R8表示氢，低级烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳基烷基)，或NR10R11[R10和R11可以相同或不同，分别表示氢，低级烷基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基或芳基，或R10和R11与相邻的氮原子一起形成可以被取代的杂环]所表示的基团。
上述的芳烷基，杂芳烷基，杂芳烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，芳烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚胺基烷基，芳基，杂芳基可以具有取代基]。
2.根据权利要求1所述的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，其中R3为氢。
3.根据权利要求1或2所述的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，其中R4为NHCH3或NHC6H5。
4.式(II)所示的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐：
Figure A0181305100031
[式中，X表示氢或羟基保护基，
R1表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，杂芳基烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳基烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚胺基烷基，链烯基，或-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一个整数，A表示(a)通过与氮原子键合，(b)与该键合氮原子不相邻的位置还可以含有作为杂原子的，选自氮，氧和硫中至少一种原子，(c)与该键合氮原子相邻的一面或两面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并缩合，或至于1个以上其它碳原子，可以被低级烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低级烷基或苯基取代的5或6员含氮杂环。]，
R2表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基或芳基，
R12是天然或非天然的α-氨基酸的特性基团，此处存在的功能基可以被保护，
R6表示氢，低级烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，
Z表示碳数1～6的亚烷基，亚苯基或亚萘基，
上述的芳烷基，杂芳烷基，杂芳烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，芳烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚氨基烷基，芳基，杂芳基可以有取代基]。
5.根据权利要求4所述的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，其中R12是苄基。
6.根据权利要求4或5所述的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，其中R6是氢。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，其中R1是邻苯二甲酰亚胺基甲基。
8.根据权利要求1～7中任意一项所述的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐，其中R2是异丁基。
9.选自下列的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐：5-甲基-3(R)-[1(S)-甲基氨基甲酰基-2-(4-磺基甲氧基苯基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[1(S)-甲基氨基甲酰基-2-(4-磺基甲氧基苯基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-苯基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(2-磺基乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(3-磺基丙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基丁基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(5-磺基戊基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]己异羟肟酸，
5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(2-磺基乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]己异羟肟酸，
5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(3-磺基丙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]己异羟肟酸，
5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基丁基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]己异羟肟酸，
5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(5-磺基戊基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]己异羟肟酸，和
5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基苯基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸。
10.式(III)所表示的化合物或其药理学上允许的盐：
[式中，R9表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基或芳基，
表示单键或双键，
当
Figure A0181305100062
为单键时，R13表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，杂芳基烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚胺基烷基，链烯基，-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一个整数，A表示(a)通过与氮原子键合，(b)与该键合氮原子不相邻的位置还可以含有作为杂原子的，选自氮，氧和硫中至少一种原子，(c)与该键合氮原子相邻的一面或两面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并缩合，或至于1个以上其它碳原子，可以被低级烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低级烷基或苯基取代的5或6员含氮杂环。]或-COOR14(R14表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基或芳基。)，或当
Figure A0181305100063
为双键时，表示CH2，
R2表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基，环烷基烷基或芳基，
Y表示O，NR7(R7与R2定义相同)或S，
n表示1～6中任意一个整数，
R3表示氢，卤素(氟，氯，溴，碘)，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，烷基，烷氧基，酰氧基，氨基甲酰基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，
R4表示OR8(R8表示氢，低级烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基。)，或NR10R11(R10和R11可以相同或不同，分别表示氢，低级烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳烷基或芳基，或R10和R11与相邻的氮原子一起形成可以被取代的杂环)。
11.式(IV)所表示的化合物或其药理学上允许的盐：
[式中R9表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基或芳基，
表示单键或双键，
当
为单键时，R13表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，杂芳基烷硫基烷基，杂芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳烷硫基烷基，邻苯二甲酰亚胺基烷基，链烯基，-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一个整数，A表示(a)通过与氮原子键合，(b)与该键合氮原子不相邻的位置还可以含有作为杂原子的，选自氮，氧和硫中至少一种原子，(c)与该键合氮原子相邻的一面或两面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并缩合，或至于1个以上其它碳原子，可以被低级烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低级烷基或苯基取代的5或6员含氮杂环。]或-COOR14(R14表示氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基或芳基。)，或当
为双键时，表示CH2，
R2表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基或芳基，
R12表示天然或非天然的α-氨基酸的特性基，此处存在的功能基可以被保护，
R6表示氢，低级烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，
Z表示碳数1～6的亚烷基，亚苯基或亚萘基。]。
12.一种药物组合物，含有权利要求1～9中任意一项所述的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐和药理学上容许的载体。
13.以权利要求1～9中任意一项所述的异羟肟酸的磺酸衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的LPS抑制剂。
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