KR20030029628A - 히드록삼산계 설폰산 유도체 및 그의 의약 용도 - Google Patents

히드록삼산계 설폰산 유도체 및 그의 의약 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염에 관한 것이다. 보다 상세하게는 리포다당류(LPS)의 억제제로서 유용한 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 히드록삼산계 설폰산 유도체의 합성에 유용한 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.

Description

히드록삼산계 설폰산 유도체 및 그의 의약 용도{Sulfonic acid derivatives of hydroxamic acids and their use as medicinal products}
패혈증(sepsis)은 감염을 동반하는 전신성 염증반응증후군(systemic inflammatory response syndrome)으로도 정의되며[Bone RC: Ann. Intern. Med. 115, 457(1991)], 우선 패혈증을 일으키는 균인 그람음성 균 또는 그의 세포벽 구성성분의 엔도톡신이 1차의 감염소에서 혈중에 과잉으로 침입하여, 순환기계를 통하여 전신에 분배되는 것으로부터 시작된다. 엔도톡신은 그람음성균의 죽음에 동반하여 유리되는 균체외막에 존재하는 리포다당체(LPS: lipopolysaccharide)이며, 이것은 생체내의 마크로파지, 호중구, 임파구 등의 염증세포 및 혈관내피세포를 자극하여 TNFα(tumor necrosis factorα)를 포함하는 염증성 사이토카인(IL-1, IL-6, IL-8 등)을 생산시킨다. 이와 같은 염증성 사이토카인의 현저한 상승은 중대한 다장기장해(multiple organ dysfunction syndrome: MODS)를 일으키고, 중종 생체를 죽음에 이르게 한다.
패혈증에 대한 화학요법으로서는 우선 감염균제거법을 위한 항생물질의 사용이 필수적이다. 통상은 속발성에 합병증이 일어날 확률이 높기 때문에, 항생물질의 투여는 합병증에 대한 화학요법 또는 외과적 처리와 병행하여 행하는 것이 일반적이다[Fujii 등, Pharmaceutical agent Journal, 34, 1501(1998)]. 그러나, 패혈증에 의한 사망률이 1980년대부터 명백하게 감소하지 않기 때문에, 상기 치료 방법은 한걔에 달하고 있다고 생각된다.
근내, TNFα 등의 염증성 사이토카인을 목표로한 항사이토카인 요법이 새로운 패혈증 치료법으로서 정력적으로 시도되었다. 그러나, TNFα중화항체, 가용성 TNFα 수용체 및 IL-1 수용체 길항제 등의 임상시험에서는 그의 유효성이 확인되지 않았다[Gou Wakabayashi 등,, Igaku no Ayumi Bessatsu, 108 (1998)]. 목표가 된 염증성 사이토카인은 과량으로 존재하면 유해한 반명, 어느 정도의 생산량이면 생체방어에 필수적이라고 생각된다.
즉, 사이토카인의 생물활성의 완전 제어는 패혈증 환자의 병태 단계에 따라서는 역으로 병변을 악화시키는 경우도 있다는 것을 의미하며, 이것이 이들의 임상성적에 반영된다고 생각된다[Masahiko Hirota 등,Nihon Gekagakkai Zasshi 100: 667-673 (1999), Gou Wakabayashi 등, Nihon Gekagakkai Zasshi 100: 674-678 (1999)].
또한 의료재료로서 개발된 엔도톡신 제거 컬럼은 임상에 있어 유효성이 확인되었지만[Kazuhiko Hanazawa 등, ICU 및 CCU, 197 (1999)], 고가로서 보험적용 범위내에서 사용에 제한이 있다. 이상의 실험은 패혈증의 병태에 있어 엔도톡신의 중요성을 시사하며, 또한 TNFα를 포함하는 각종의 염증성 사이토카인의 상류에 위치하는 엔도톡신 자체를 억제하는 저분자 화합물이 신규한 패혈증의 예방, 치료약으로서 유망하다는 것을 말해준다.
지금까지 히드록삼산 유도체는 MMP (ma트리x metalloproteinase) 저해제로서 연구가 진행되고 있고, 이들의 저해제중에는 염증성 사이토카인, 특히 TNFα의 억제작용을 작는 것이 많이 보고되고 있다. 이들의 다수는 패혈증의 예방, 치료약으로서 연구가 진행되고 있지만(예컨대, WO94/10990), 아직 임상응용에는 도달하지 않았다. 한편, 히드록삼산 유도체에 의한 엔도톡신(LPS)억제작용은 지금까지는 보고예가 없다.
본 발명은 이상과 같은 배경기술의 관점에 의해 만들어진 것이고, 그 목적은 LPS 억제제로서 유용한 신규한 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 따른 목적은 상기 화합물 합성을 위해 유용한 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 의약으로서 유용한 신규한 LPS 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 신규한 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염에 관한 것이다. 보다 상세하게는 리포다당류(LPS)의 억제제로서 유용한 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 히드록삼산계 설폰산 유도체의 합성에 유용한 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명자들은 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염이 LPS 억제작용을 갖는 것을 발견하고, 또한 동물모델에 있어서도 본 발명의 화합물이 LPS의 상승을 억제하는 것을 확인하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기의 것을 제공한다.
(1) 하기 식 (I)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
식중, X는 수소 또는 수산기의 보호기를 나타내고,
R1은 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 알케닐 또는 -(CH2)l-A 이며[1은 1∼4의 정수이고, A는 (a) 질소원자를 통해 결합하고, (b) 상기 결합질소원자에 인접하지 않는 위치에 질소, 산소 및 황에서 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로 원자를 포함할 수 있고, C) 상기 결합질소원자에 인접하는 탄소원자를 포함하고, 이의 하나 또는 두개는 옥소에 의해 치환되며, (d) 벤조축합되거나, 하나 이상의 다른 탄소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 옥소에 의해 치환되고(되거나), 다른 질소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된 5원 또는 6원환 함질소 헤테로 환을 나타낸다];
R2는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴이고;
Y는 O, NR7(R7은 R2와 동일하게 정의됨) 또는 S이고;
n은 1∼6의 정수이고;
R3은 수소, 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 수산기, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아실옥시, 카바모일, 저급 알킬아미노 또는 디저급알킬아미노기이며;
R4은 OR8(R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬임) 또는 NR10R11이고[R10및 R11은 같거나 다르고, 각각은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 아릴, 또는 R10및 R11은 인접 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로 환을 형성할 수 있음];
상기 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환기를 가질수 있다,
(2) R3이 수소인 상기 (1)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염,
(3) R4가 NHCH3또는 NHC6H5인 상기 (1) 또는 (2)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염,
(4) 하기 식 (II)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
식중, X는 수소 또는 수산기의 보호기를 나타내고,
R1은 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 알케닐 또는 -(CH2)l-A 이며[1은 1∼4의 정수이고, A는 (a) 질소원자를 통해 결합하고, (b) 상기 결합질소원자에 인접하지 않는 위치에 질소, 산소 및 황에서 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로 원자를 포함할 수 있고, C) 상기 결합질소원자에 인접하는 탄소원자를 포함하고, 이의 하나 또는 두개는 옥소에 의해 치환되며, (d) 벤조축합되거나, 하나 이상의 다른 탄소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 옥소에 의해 치환되고(되거나), 다른 질소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된 5원 또는 6원환 함질소 헤테로 환을 나타낸다];
R2는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴이고;
R12는 천연 또는 천연 이외의 α-아미노산의 특성기이고, 이것에 존재하는 관능기는 보호될 수 있고;
R6은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
Z는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌, 페닐렌 또는 나프탈렌이고;
상기 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환기를 가질수 있다,
(5) R12가 벤질인 상기 (4)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염,
(6) R6이 수소인 상기 (4) 또는 (5)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염,
(7) R1이 프탈이미도메틸인 상기 (1)∼(6)의 어느 하나의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염,
(8) R2가 이소부틸인 상기 (1)∼(7)의 어느 하나의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염,
(9) 5-메틸-3(R)-[1(S)-메틸카바모일-2-(4-설포메톡시페닐)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(2-설포에톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(4-설포부톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(5-설포펜톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-[1(S)-메틸카바모일-2-(4-설포메톡시페닐)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(2-설포에톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(4-설포부톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(5-설포펜톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-{1(S)-페닐카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(2-설포에틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(3-설포프로필카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(4-설포부틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(5-설포펜틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산,
5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(2-설포에틸카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산,
5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(3-설포프로필카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산,
5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(4-설포부틸카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산,
5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(5-설포펜틸카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산 및
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(4-설포페닐카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산으로 이루어진 군에서 선택되는 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염,
(10) 하기 식 (III)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
식중, R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴이고;는 단일 결합 또는 이중결합이며;
R13은가 단일 결합의 경우, 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 알케닐, -(CH2)l-A[1은 1∼4의 정수이고, A는 (a) 질소원자를 통해 결합하고, (b) 상기 결합질소원자에 인접하지 않는 위치에 질소, 산소 및 황에서 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로 원자를 포함할 수 있고, C) 상기 결합질소원자에 인접하는 탄소원자를 포함하고, 이의 하나 또는 두개는 옥소에 의해 치환되며, (d) 벤조축합되거나, 하나 이상의 다른 탄소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 옥소에 의해 치환되고(되거나), 다른 질소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된 5원 또는 6원환 함질소 헤테로 환을 나타낸다] 또는 -COOR14(R14는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴임)이거나,가 이중결합인 경우 CH2이고;
R2는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴이고;
Y는 O, NR7(R7은 R2와 동일하게 정의됨) 또는 S이고;
n은 1∼6의 정수이고;
R3은 수소, 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 수산기, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아실옥시, 카바모일, 저급 알킬아미노 또는 디저급알킬아미노기이며;
R4은 OR8(R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬임) 또는 NR10R11이다[R10및 R11은 같거나 다르고, 각각은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 아릴, 또는 R10및 R11은 인접 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로 환을 형성할 수 있음];
(11) 하기 식 (IV)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
식중, R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴이고;는 단일 결합 또는 이중결합이며;
R13은가 단일 결합의 경우, 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 알케닐, -(CH2)l-A[1은 1∼4의 정수이고, A는 (a) 질소원자를 통해 결합하고, (b) 상기 결합질소원자에 인접하지 않는 위치에 질소, 산소 및 황에서 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로 원자를 포함할 수 있고, C) 상기 결합질소원자에 인접하는 탄소원자를 포함하고, 이의 하나 또는 두개는 옥소에 의해 치환되며, (d) 벤조축합되거나, 하나 이상의 다른 탄소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 옥소에 의해 치환되고(되거나), 다른 질소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된 5원 또는 6원환 함질소 헤테로 환을 나타낸다] 또는 -COOR14(R14는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴임)이거나,가 이중결합인 경우 CH2이고;
R2는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴이고;
R12는 천연 또는 천연 이외의 α-아미노산의 특성기이고, 이것에 존재하는 관능기는 보호될 수 있고;
R6은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
Z는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌, 페닐렌 또는 나프탈렌이다.
(12) 상기 (1)∼(9)의 어느 하나의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염 및 약리학상 허용되는 담체를 포함하는 의약조성물, 및
(13) 상기 (1)∼(9)의 어느 하나의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효성분으로 하는 LPS 억제제이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 명세서중에 사용되는 기호에 대하여 이하 설명한다.
R1, R2, R3, R7, R9, R13및 R14에서 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-옥틸, n-데실 등이다.
R3, R6, R8, R10및 R11에서 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬이고, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 등이다.
R2, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R14에서 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴이고, 예컨대, 페닐, 나프틸, 또는 오르토 융합된 바이사이클릭 그룹이고 8∼10개의 환 원자를 가지며 적어도 하나의 환은 방향환인 아릴(예컨대, 인데닐 등), 등을 들수 있고, 바람직하게는 페닐이다.
R6, R8, R10및 R11에서 "헤테로아릴"은 1∼4개의 헤테로 원자(산소, 황 또는 질소)를 갖는 5∼6원환기 또는 이들에서 유도된 8∼10개의 환원자를 갖는 오르토 융합된 바이사이클릭 헤테로 아릴, 특히 벤젠 환과 축합된 벤조 유도체, 또는 프로필렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌기를 이들에 유합하여 유도된 것, 및 그의 안정한N-옥사이드 등이다. 예컨대, 피롤릴, 피롤리닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-옥사티아지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 벤토티에닐, 이소벤조푸라닐, 클로메닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈아지닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 신노리닐, 벤족사지닐 등이고, 바람직하게는 피리딜이다.
R2에서 "사이클로알킬"은 3∼7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 이고, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이다.
R2에서 "사이클로알킬알킬"의 사이클로알킬 부분은 상기한 "사이클로알킬"로 정의되고, 알킬 부분은 상기 한 "저급 알킬"과 같은 의미이다. 상기 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 3-사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸 등을 포함한다.
R1및 R13에서 "알킬렌"은 2∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고, 예컨대, 비닐, 알릴, 3-부테닐, 5-헥세닐 등이다.
R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13및 R14에서 "아릴알킬"의 아릴 부분은 상기한 "아릴"과 같은 의미이고, 알킬 부분은 상기한 "저급 알킬"과 같은 의미이다. 상기 아릴알킬의 예는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 3-(1-나프틸)프로필, 3-(2-나프틸)프로필 등이다.
R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13및 R14에서 "헤테로아릴알킬"의 헤테로아릴 부분은 상기한 "헤테로아릴"과 같은 의미이고, 알킬 부분은 상기한 "저급 알킬"과 같은 의미이다. 상기 헤테로아릴알킬의 예는 2-피롤릴메틸, 2-피리딜메틸,3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(2-피롤릴)프로필 등을 포함한다.
R1및 R13에서 "알킬티오알킬"의 알킬티오 부분의 알킬 부분은 상기한 "알킬"을 의미하고, 남아있는 알킬 부분은 상기한 "저급 알킬"을 의미한다. 상기 알킬티오알킬의 예는 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, n-프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, n-부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, sec-부틸티오메틸, tert-부틸티오메틸 등을 포함한다.
R1및 R13에서 "아릴티오알킬"의 아릴 부분은 상기한 "아릴"과 같은 의미이고, 알킬 부분은 상기한 "저급 알킬"과 같은 의미이다. 상기 아릴티오알킬의 예는 페닐티오메틸, 1-나프틸티오메틸, 2-나프틸티오메틸 등을 포함한다.
R1및 R13에서 "헤테로아릴티오알킬"의 헤테로아릴 부분은 상기한 "헤테로아릴"을 의히하고, 알킬 부분은 상기한 "저급 알킬"을 의미한다. 상기 헤테로아릴티오알킬의 예는 2-피롤릴티오메틸, 2-피리딜티오메틸, 3-피리딜티오메틸, 4-피리딜티오메틸, 2-티에닐티오메틸 등을 포함한다.
R1및 R13에서 "아릴알킬티오알킬"의 아릴알킬 부분은 상기한 "아릴알킬"을 의미하고, 남아있는 알킬 부분은 상기한 "저급 알킬"을 의미한다. 상기 아릴알킬티오알킬의 예는 벤질티오메틸, 펜에틸티오메틸 등을 포함한다.
R1및 R13에서 "헤테로아릴알킬티오알킬"의 헤테로아릴알킬 부분은 상기한"헤테로아릴알킬"을 의미하고, 남아있는 알킬 부분은 상기한 "저급 알킬"을 의미한다. 상기 헤테로아릴알킬티오알킬의 예는 2-피롤릴메틸티오메틸, 2-피리딜메틸티오메틸, 3-피리딜메틸티오메틸, 4-피리딜메틸티오메틸, 2-티에닐메틸티오메틸 등을 포함한다.
R1및 R13에서 "프탈이미도알킬"의 알킬 부분은 상기한 "저급 알킬"을 의미한다. 상기 프탈이미도알킬의 예는 프탈이미도메틸, 2-프탈이미도에틸 등을 포함한다.
R1및 R13에서 -(CH2)l-A의 A는 질수원자로 축합되어 있는 함질수 헤테로환이고, 예컨대, 하기와 같은 기를 들수 있다.
식중,는 R' 및 R"이 각각 수소인 경우는 단일 결합이고, R' 및 R"가 함께 환을 형성하는 경우는 이중결합이며,
R"'는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고,
Q'은 -CO-, -CH2-, -CH(저급 알킬)-, -C(저급 알킬)2-, -NH-, -N(저급 알킬)- 또는 -O-이고,
T'은 -O-, -NH- 또는 -N(저급 알킬)-이다.]
상기 함질소 헤테로 환으로는, 예컨대, 2-옥소-1-피롤리지닐, 2,5-디옥소-1-피롤리지닐, 1,2-디메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-4-일, 3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐, 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐, 2-메틸-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-4-일, 3-메틸-2,4,5-트리옥소-1-이미다졸리디닐, 2,5-디옥소-3-페닐-1-이미다졸리디닐 및 2,6-디옥소피페리디노 등이고, 식 (ii) 및 (iii)의 환, 특히 1,2-디메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-4-일, 3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐 및 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐이 특히 바람직하다.
상기 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 예컨대, 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 수산기, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬(단, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 아릴알킬티오알킬 및 프탈이미도알킬의 알킬 부분이 치환되지 않음), 알콕시, 알킬티오, 포르밀, 아실옥시, 옥소, 페닐, 아릴알킬, 카복실, -COORa에 의해 나타나는 그룹[Ra는 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아릴임], 카바모일, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 구아디니노, 하이드록시설포닐옥시, 아릴알킬옥시알킬 등에서 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임이로 치환될 수 있다. 여기서, "저급 알킬", "아릴알킬" 및 "아릴"은 상기와 같은 의미이다.
"알콕시"는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시이고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등이다.
"알킬티오"의 알킬 부분은 상기한 "저급 알킬"을 의미한다. 상기 알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등이다.
"아실옥시"는 2∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일옥시를 의미하고, 예컨대, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시 등이다.
"아릴알킬옥시알킬"의 아릴알킬 부분은 상기한 "아릴알킬"을 의미하고, 남아있는 알킬 부분은 상기한 "저급 알킬"을 의미한다. 상기 아릴알킬옥시알킬 은 벤질옥시메틸, 펜에틸옥시메틸 등을 포함한다.
R10및 R11이 인접하는 질소원자와 같이 형성한 "임의로 치환된 헤테로 환" 은 탄소원자 및 적어도 1개의 질소원자를 갖고, 환내에 다른 헤테로 원자로서 질소, 산소 및 황산에서 선택되는 적어도 하나의 원자를 임의로 포함하고, 환을 구성하는 탄소원자가 옥소에 의해 치환될 수 있는 4∼7원환기이고, 또한 이들 헤테로 환을 구성하는 인접하는 2개의 탄소원자를 이용하여 벤젠 환 등의 방향환을 축환하여도 좋다. 상기 헤테로 환은 아제티디노(azeti디no), 1-피롤리지닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 디옥소티오모폴리노, 2-옥소-1-퀴나졸리닐 등이다.
또한 상기 헤테로 환이 1-피페라지닐과 같이 환내에 다른 헤테로 원자로서 질소원자를 포함하는 경우, 저급 알킬(상기와 같음), 아릴알킬(상기와 같음), 헤테로아릴알킬(상기와 같음), 아릴(상기와 같음), 헤테로아릴(상기와 같음), -COORa에 의해 나타나는 그룹(Ra은 상기와같음) 또는 아실은 질소원자상에서 치환할 수 있다. 여기서 아실은 -CORa에 의해 나타나는 그룹이고, 여기서 Ra는 상기와 같다.
R12에 있어 천연 또는 천연 이외의 α-아미노산의 특성기로는, H2N-CH(R)-COOH로 나타나는 천연 또는 천연 이외의 α-아미노산중의 기 R이다. 천연의 α-아미노산에서 유도되는 특성기의 예는 이하와 같고, 대응하는 하미노산은 괄호에 나타낸다: 수소(글리신), 메틸(알라닌), 이소프로필(발린), 이소부틸(루신), 벤질(페닐알라닌), p-하이드록시벤질(티로신), 하이드록시메틸(세린), 머캅토메틸(시스테인), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 2-메틸티오에틸(메티오닌), 카복시메틸(아스파르트산), 2-카복시에틸(글루탐산), 2-인도릴메틸(트립토판), 4-이미다졸릴메틸(히스티딘), 4-아미노부틸(리신) 및 3-구아니디노프로필(아르기닌). 천연이외의 α-아미노산에서 유도되는 특성기의 예는 이하와 같고, 괄호내는 대응하는 천연이외의 아미노산을 나타낸다: 에틸(α-아미노-n-부티르산), n-프로필 (α-아미노-n-펜탄산), n-부틸(α-아미노-n-헵탄산), n-헵틸(α-아미노-n-노난산), 사이클로헥실메틸 (사이클로헥실알라닌), 페닐(α-아미노-페닐아세트산), 2-페닐에틸(호모페닐알라닌), 1-나프틸(α-아미노-1-나프틸아세트산), 2-나프틸(α-아미노-2-나프틸아세트산), 펜에틸(α-아미노-3-페닐부탄산), α-메틸벤질(α-메틸페닐알라닌), α,α-디메틸벤질(α,α-디메틸페닐알라닌) 등이다.
R12에 존재하는 임의의 (반응성) 관능기는 펩타이드 화학에서 알려진 방법으로 보호할 수 있다. 예컨대, 아미노기는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 이소보닐옥시카보닐시 또는 프탈이미도기의 형태로 보호될 수 있다. 카복실기는 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질 등의 형태로 보호될 수 있다. 하이드록시기는 tert-부틸, 벤질 또는 테트라하이드로프라닐에테르의 형태 또는 아세테이트의 형태로 보호될 수 있다. 머캅토기는 tert-부틸, 벤질, 또는 동일 형태의 기에 의해 보호될 수 있다.
X에서 "수산기 보호기"로서는 예컨대, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 실릴(예, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 등), 2-테트라하이드로프라닐 등이다. 상기 아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 예컨대, 할로겐 (불소, 염소, 브롬, 요오드), 수산기, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 (단, 아릴알킬의 알킬 부분에 치환이 없음), 알콕시, 알킬티오, 포르밀, 아실옥시, 옥소, 페닐, 아릴알킬, 카복실, -COORa에 의해 나타나는 기[Ra은 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아릴임], 카바모일, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 구아니디노, 하이드록시설포닐옥시, 아릴알킬옥시알킬 등에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 갖는 것도 좋다. 본 발명의 하합물에서 수산기의 보호기로서는 실릴, 2-테트라하이드로프라닐, 벤질 등이 바람직하다.
Z에서 "알킬렌"은 1∼5개의 탄소원자를 갖는 메틸렌쇄를 나타내고, 메틸렌 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 프로필렌 등이다.
Z에서 "페닐렌"은 예컨대, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌과 같은 -C6H4-에 의해 나타나는 2가 방향족 탄화수소기이다.
Z에서 "나프탈렌" 은 예컨대, 1,2-, 1,4-, 1,5-, 2,5- 또는 2,8-나프탈렌과 같은 -C10H6-에 의해 나타나는 2가 방향적 탄화수소기이다.
상기한 Z에서의 페닐렌 및 나프탈렌는 할로겐 (불소, 염소, 브롬, 요오드), 수산기, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 알콕시, 아실옥시, 하이드록시설포닐, 하이드록시설포닐옥시 등에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 여기에서, "저급 알킬", "알콕시" 및 "아실옥시"는 상기와 같은 의미이다.
식 (I) 및 (II)로 나타나는 히드록삼산계 설폰산 유도체 및 식 (III) 및 (IV)로 나타나는 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염이 비대칭(asymmetric) 탄소를 갖는 경우, 광학활성체 또는 라세미체로서 존재할 수 있고, 상기 라세미체는 자체 공지의 방법에 의해 각 광학활성체로 분리할 수 있다. 또한 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염은 또한 부가적인 비대칭 탄소를 갖고있는 경우는 그 화합물은 디아스테레오머 혼합물로서, 또는 단일한 디아스테레오머로서 존재할 수 있고, 이들은 또한 자체 공지의 방법에 의해 각각 분리할 수 있다.
또한 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염은 다형을 나타낼 수 있고, 또한 하나 이상의 다양한 호변이성체로서 존재할 수있고, 또한 용매화물로서 존재할 수 있다.
따라서 본 발명은 상기와 같은 입체이성질체, 광학이성질체, 다형체, 호변이성체, 용매화물 및 이들의 임의의 혼합물 등을 포함한다.
식 (I) 및 (II)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 식 (III) 및 (IV)의 화합물의 약리학상 허용되는 염으로서는, 예컨대, 알칼리금속염(리튬, 소듐, 포타슘 등과의 염), 알칼리 토금속 염(칼슘, 마그네슘 등과의 염), 알루미늄 염, 암모늄 염, 유기 염기(트리에틸아민, 몰폴린, 피페리딘, 트리에탄올아민, 트리스하이드록시메틸아미노메탄, 메글루민 등)와의 염, 천연 α-아미노산 (알라닌, 페닐알라닌, histi디ne, lysin, arginine 등)과의 염 등이다.
또한 다른 약리학상 허용되는 염은 예컨대, 무기산 부가염(염산, 브롬산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과의 염), 유기산 부가염(메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 타르타르산, 숙신산, 만델산, 말산 등과의 염), 아미노산(글루탐산, 아스파르트산 등)과의 염 등이다. 또한 결정화를 위해서 옥살산을 사용하여 염으로 할 수 있다.
식 (I) 및 (II)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 식 (III) 및 (IV)의 화합물의 바람직한 형태로서는, 유리산 또는 약리학상 허용되는 염을 들 수 있고, 양 형태에 있어서, 결정화가 가능하며, 임의의 유도체 및 그의 이성체를 고순도로 대향으로 제조할 수 있다.
식 (I) 및 (II)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 바람직한 형태로서는, 식 (I) 또는 (II)에서, R1이 프탈이미도메틸인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염, 식 (I) 또는 (II)에서, R2가 이소부틸인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염, 식 (I)에서, R3이 수소인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염, 식 (I)에서, R4가 NHCH3또는 NHC6H5인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염, 식 (II)에서, R12이 벤질인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염, 식 (II)에서, R6가 수소인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염 등이다.
구체적으로는 이들 바람직한 태양을 포함하여, 하기의 실시예에서, 실시예 1, 2, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 19, 21 및 22의 화합물이 바람직한 화하물로 들 수 있다.
본 발명의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 제조방법을 이하에 나타낸다.
일반식 (I)의 히드록삼산계 설폰산 유도체의 제조방법
도식 1
[식중, n은 1∼6의 정수, R9'는 R9와 같이 정의되고(단, 수소는 제외) 및 R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기와 같다]
상기 도식 1에서, 본 발명의 히드록삼산계 설폰산 유도체 (I) 또는 그의약리학상 허용되는 염은 카복실산 (VII)을 원료로하여 아미노 유도체 (VIII)를 이용하여, 펩타이드 합성에서 C 말단 활성화법[예,Pepuchidogousei no kiso∼jikken, Izumiya 등, Maruzen Shoten, p 91]에 의해 중간체 화합물 (VIa)로서 설폰산 유도체 (Va) 그리고 설폰산 유도체 (IIIa)의 변환을 경유하여 제조될 수 있다. 또한 원료가 되는 가복실산 (VII)은 문헌(일본특허공개공보 평6-506445호, 평4-352757호, 평7-157470호, 평4-502008호, 평6-65196호, 및 WO96/33968의 명세서, WO94/21625호의 명세서 등)기재의 화합물이고, 또는 이들 문헌에 기초하여 관용의 바업에 의해 제조한 것이다.
아미노 유도체 (VIII)는 예컨대, 하기에서 설명하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
이하, 각 공정에 대해 상세히 설명한다.
공정 1
공정 1은 카복실산 (VII) 및 아미노 유도체 (VIII)를 반응시켜 중간체 화합물 (VIa)를 제조하는 공정이다.
그의 대표적인 방법을 이하에 나타낸다.
공정 1-1) 혼합 산무수물을 이용하는 방법
중간체 화합물 (VIa)은 트리에틸아민, N-메틸모폴린 등의 아민 염기존재하에서, 카복실산 (VII)에 클로로탄산 이소부틸을 반응한 후, 아미노 유도체 (VIII)를 반응시켜 얻을 수 있다. 용매는 테트라하이드로퓨란 (THF), 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 등의 비프로톤성(aprotic) 용매가사용되고, -15℃∼실온에서 행할 수 있다.
공정 1-2) 산염화물을 상용하는 방법
카복실산 (VII)은 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드과 반응시켜 일단 산염화물을 제조한다. 염매는 메틸렌 클로라이드 또는 벤젠, 톨루엔등의 탄화수소 용매가 사용되고, -15℃∼실온 또는 가열중에 행할 수 있다. 중간체 화합물 (VIa)는 얻어진 염산화물을 트리에틸아민, 피리딘 등의 아민염기존재하에서 아미노 유도체 (VIII)와 반응시켜 얻을 수 있다. 용매는 THF, 에틸 아세테이트, DMF, 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 톨루엔 등의 비프로톤성 용매가 사용되고, -15℃∼실온 또는 가열중에 행할 수 있다.
공정 1-3) DCC-HOBt 법(커플링법)을 사용한 방법
중간체 화합물 (VIa)은 트리에틸아민 또는 N-메틸모폴린 등의 아민 염기 존재하에서, 카복실산 (VII) 및 아미노 유도체 (VIII)에 축합제로서 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt)을 실온 이하의 온도에서 작용시키는 것에 의해 얻을 수 있다. 축합제로서는 DCC 대신에, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIPCI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCI·HCl) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약) 등을 사용할 수 있다. 용매는 THF, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, DMF, 피리딘 등이다.
공정 1-4) 활성 에스테르법을 사용한 방법
카복실산 (VII) 및 펜타플루오로페놀 등의 페놀 유도체 또는N-하이드록시숙신이미드에 DCC 등의 축합체를 반응시켜 일단 활성 에스테르를 제조한다. 아민염기는 필요에 따라 사용하고, 사용하는 아민염기는 트리에틸아민 또는 N-메틸모폴린 등을 들 수 있다. 용매는 THF, DMF, 메틸렌 클로라이드 등의 비프로톤성 용매를 사용하고, 실온이하의 온도에서 행한다. 중간체 화합물 (VIa)은 얻어진 활성 에스테르를 아미노 유도체 (VIII)와 반응시켜 얻을 수 있다. 아민 염기는 필요에 따라 사용하고, 사용하는 아민 염기로는 트리에틸아민 또는 N-메틸모폴린 등을들 수 있다. 용매는 THF, DMF, 메틸렌 클로라이드 등의 비프로톤성 용매를 사용하고, 실온 이하의 온도에서 행할 수 있다.
공정 2
설폰산 유도체 (Va)는 탄산칼륨 또는 칼산세슘 등의 무기염기존재하에, 중간체 화합물 (VIa)을 할로알칸설폰산 또는 설톤(sultone)과 반응시켜 얻을 수 있다. 용매는 DMF, 아세토니트릴, 아세톤 등의 비프로톤성 용매가 사용되고, -15℃∼실온 또는 가온하에 행할 수 있다.
공정 3
공정 3은 설폰산 유도체 (Va)에서 설폰산 유도체 (IIIa)로 전환하는 공정이다. 예컨대, R9'가 tert-부틸기와 같은 산으로 제거되는 경우, 설폰산 유도체 (Va)는 염화수소, 또는 트리플루오로아세트산과 반응시켜 설폰산 유도체 (IIIa)로 전환할 수 있다. 용매는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 또는 염화메틸렌 등이 사용되고, 실온에서 행할 수 있다.
공정 4
공정 4는 설폰산 유도체 (IIIa)에 실릴 (트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 등), tert-부틸, 벤질, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 2-테트라하이드로프라닐 ℃hem. Pharm. Bull. Jpn. 23, 167, 1975) group 등)기 등으로 보호된 또는 비보호된 하이드록실아민 (XONH2; X는 상기와 같음)을 반응시켜, 히드록삼산계 설폰산 유도체 (I)로변환하는 공정이다. 반응조건은 공정 1에서의 조건을 적용할 수 있다. 보호된 하이드록실아민을 사용하는 경우는, 반응후에 통상의 수산기의 탈보호 조건[T. W. Greene 등, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nded., (JOHN WILEY & SONS, Inc.)]에 의해 상기 보호기를 제거할 수 있다.
설폰산 유도체 (Va)는 이하의 도식 2로 나타난 방법으로 제조할 수 있다.
도식 2
식중, n은 1∼6의 정수이고, R1, R2, R3, R4, R9'및 Y는 상기와 같다.
공정 5
공정 5는 카복실산 (VII) 및 아미노 유도체 (IX)를 반응시켜 설폰산 유도체 (Va)를 제조하는 공정이다. 이 공정은 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다.
본 발명의 히드록삼산계 설폰산 유도체 (I)은 이하의 도식 3으로 나타난 방법으로 제조할 수있다.
도식 3
식중, n은 1∼6의 자연수이고, X' 및 W는 X와 같고, 같거나 다를 수있고, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기와 같다.
공정 6
공정 6은 카복실산 (X) 및 아미노 유도체 (IX)를 반응시켜 설폰산 유도체 (Ia)를 제조하는 공정이다. 이 공정 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 7
공정 7은 설폰산 유도체 (Ia)를 히드록삼산계 설폰산 유도체 (I)로 변환하는 공정이고, W가 X와 동일 또는 다른 경우의 어느것에서도 공정 4와 같은 방법으로 행할 수 있다.
카복실산 (X)은 예컨대, 하기 도식 6에서 설명하는 벙법에 의해 제조할 수 있다. 아미노 유도체 (VIII) 및 (IX)는 예컨대, 하기 도식 5에서 설명하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
목적하는 치환기 R1의 도입은, 상기 치환기를 갖는 카복실산 (VII) 또는 (X)를 이용하면, 특단의 공정을 경유하는 것 없이, 상기 도식 1∼3의 방법으로 행할 수 있고, 그 밖에 예컨대, 이하의 도식 4의 방법으로 행할 수 있다.
도식 4
식중, n은 1∼6의 자연수이고, R1은 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬 또는 아릴알킬티오알킬, R14'은 R14과 같고(단, 수소 제외), R2, R3, R4, R9'및 Y는 상기와 같다.
공정 8
공정 8은 카복실산 (XI) 및 아미노 유도체 (VIII)를 반응시켜 중간체 화합물 (VIb)을 얻는 공정이다. 이 공정은 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다. 또한 원료인 카복실산 (XI)은 문헌(JP-A-7-157470 등)기재의 화합물 또는 이들 문헌에 기초하여 관용의 방법에 의해 제조된 것이다.
공정 9
공정 9는 중간체 화합물 (VIb) 및 할로알칸설폰산 또는 설톤을 반응시켜 설폰산 유도체 (Vb)를 제조하는 공정이다. 이 공정은 공정 2와 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 10
공정 10은 카복실산 (XI) 및 아미노 유도체 (IX)를 반응시켜 설폰산 유도체 (Vb)를 얻는 공정이다. 이 공정은 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 11
공정 11은 설폰산 유도체 (Vb)에서 치환기 R9'및 R14'를 제거하여 설폰산 유도체 (IIIb)를 얻는 공정이다. 예컨대, R9'및 R14'가 벤질기인 경우, 금속 촉매존재하에서 통상의 접촉수소첨가반응에 의해 상압 또는 가압하에서 행할 수 있다.금속촉매로서는 탄소상 팔라듐, 팔라듐 블랙 등을 사용할 수 있고, 용매는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 초산에틸 등의 에스테르계 용매 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등의 알콜계 용매가 사용되고, 실온에서 가온하에서 행할 수 있다.
공정 12
공정 12는 공정 11에서 얻은 설폰산 유도체 (IIIb)를 탈탄산시켜 설폰산 유도체 (IIIc)로 변환하는 공정이다. 용매는 n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매가 사용되고, 경우에 따라서는 N-메틸모폴린, 트리에틸아민 등의 3급 아민의 존재하, 실온 또는 가온하에서 행할 수 있다.
공정 13
공정 13은 공정 11에서 얻은 설폰산 유도체 (IIIb)를 2급 아민의 존재하에서 포름알데하이드와 반응시켜, 설폰산 유도체 (IIId)로 변환하는 공정이다. 2급 아민으로서는 피페리딘, 디에틸아민, 모폴린 등을 사용하고, 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매, DMF 등의 아민계 용매중에 실온 또는 가열하에서 행할 수 있다.
공정 14
공정 14는 공정 11에서 얻어진 설폰산 유도체 (IIId)에 구핵제(nucleophile)로서 아릴티올, 헤테로아릴티올, 알킬티올, 헤테로아릴알킬티올 또는 아릴알킬티올을 반응시켜 치환기 R1이 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬 또는 아릴알킬티오알킬인 설폰산 유도체(IIIa)를 얻는 공정이다. 이 반응은 무용매 또는 염화메틸렌 등의 할로겐화 염화수소계 용매, 메탄올 등의 알콜계 용매, DMF 등의 아미드계 용매에서 실온에서 가온하에서 행할 수 있다.
도식 1∼4에서 출발 화합물인 아미노 유도체 (VIII) 및 (IX)는 이하의 도식 5로 나타난 방법에 의해 제조할 수 있다.
도식 5
식중, n은 1∼6의 자연수이고, A' 는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등의 아미노보호기를 나타내고, L은 알콕시, 수산기, 이들에서 유도가능한 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원소 또는 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등과 같은 설폰산 에스테르이고, R3, R4및 Y는 상기와 같다.
공정 15
공정 15는 화합물 (XIIa) 및 다양한 아민 또는 알콜을 반응시켜 화합물 (XIIb)를 제조하는 공정이다. 이 공정은 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 16
공정 16은 화합물 (XIIb)의 아미노기의 보호기를 탈보호하여 아미노 유도체 (VIII)를 제조하는 공정이다.
보호기 A'은 tert-부톡시카보닐기인 경우, 트리플루오로아세트산, 수소 클로라이드를 포함하는 디옥산, 염화수소를 포함하는 메탄올, 브로화수소를 포함하는 아세트산 등의 산성 조건하에서 제거할 수 있다. 사용한 불활성 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸 에테르, THF, 디옥산 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜 등의 알콜계 용매, 또는 초산 등의 유기산이 바람직하다.
반응온도는 통상 0-100℃, 바람직하게는 0-50℃이다. 반응시간은 통상 15 분 - 12시간, 바람직하게는 15분 - 4 시간이다.
보호기 A'가 벤질옥시카보닐기인 경우, 산으로 처리하여 제거하는 방법 또는 접촉환원에 의해 제거하는 방법이 바람직하다.
산에 의한 방법에서 사용하는 산으로서는 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다. 사용한 용매로서는 메틸렌 클로라이드가 바람직하다. 반응온도 및 반응시간은 0-50℃ 및 5분 - 6시간이 바람직하다.
촉매환원에 의한 방법에서 사용하는 촉매로서는 탄소상 팔라듐, 팔라듐 블랙이 바람직하다. 사용한 용매로서는 메탄올, 에탄올, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜 등의 알콜계 용매 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 에틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매가 바람직하다. 본 방법에서, 수소의 압력은 통상 1-10 기압이고, 반응온도 및 반응시간은 0 - 100℃ 및 5분 - 24시간이 바람직하다.
공정 17
공정 17은 화합물 (XIIb) 및 할로알칸설폰산 또는 설톤을 반응시켜 화합물 (XIIc)를 제조하는 공정이다. 이 공정은 공정 2과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 18
공정 18은 화합물 (XIIc)의 아미노보호기를 탈보호시켜 아미노 유도체 (IX)를 제조하는 공정이고, 공정 16과 같은 방법으로 행할 수 있다..
공정 19
공정 19은 화합물 (XIIb)를 알킬화시켜, 단일공정 또는 단계적으로 말단에 이탈기를 갖는 화합물 (XIId: L=이탈기(이탈기))로 변환하는 공정이고, 이하의 방법 1) 또는 2)의 어느 것으로 행할 수 있다.
공정 19-1) 단일 공정 합성법
화합물 (XIIb)에 알킬화제를 작용시켜, 화합물 (XIId: L=할로겐)으로 변환하는 방법으로, 공정 2과 같은 방법으로 행할 수 있다. 알킬화제로서는 원하는 탄소쇄를 갖는 할로겐화알킬, 예컨대, 디브로모메탄, 1,2-디브로모에탄, 1-클로로-3-브로모프로판, 1-클로로-4-브로모부탄, 1-클로로-5-브로모펜탄 등을 사용하여 행할 수 있다.
공정 19-2) 단계적 합성법
본 방법은 이하의 i)∼iii)의 3공정으로 구성된다
i) 화합물 (XIIb)를 Mitsunobu 반응[J. Med. Chem., 1994,37, 674]에 의해 원하는 탄소쇄 길이를 갖는 모노 보호된 디올과반응시켜, 화합물 (XIId: L=알콕시)로 변환하는 공정이다. 모노 보호된 디올로서는 2-벤질옥시에탄올, 2-t-부틸디메틸실록시에탄올, 3-벤질옥시프로판올, 4-벤질옥시부탄올, 5-벤질옥시펜탄올 등을 사용할 수 있다. 활성화 시약으로서는 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트 (DEAD)가 바람직하다. 용매로서는 DMF, 아세토니트릴, THF, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 비프로톤성 용매를 사용한다. 본 공정은 -15℃∼실온 또는 가온하에서 행할 수 있다.
ii) 화합물 (XIId: L=알콕시)를 탈보호시켜, 화합물 (XIId: L=수산기)로 변환하는 공정이며, 공정 4과 같은 방법으로 행할 수 있다.
iii) 화합물 (XIId: L=수산기)의 수산기를 할로겐 또는 설폰산 에스테르 등의 이탈기를 갖는 화합물 (XIId: L=이탈기)로 변환하는 공정이다. L이 할로겐인 경우, 이 공정은 화합물 (XIId: L=수산기)를 트리페닐포스핀의 존재하에 사염화탄소 또는 사브롬화탄소와 반응시켜 행할 수 있다. 용매로서는 아세토니트릴, THF, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 비프로톤성 용매를 사용할 수 있다. 이 공정의 반응온도는 -15℃∼실온 또는 가온하가 바람직하가. L이 설폰산 에스테르인 경우는, 이 공정은 화합물 (XIId: L=수산기)를 아민 염기 존재하에 원하는 설포닐화제와 반응시켜 행할 수 있다. 설포닐화제로서는 메탄설폰산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드이 바람직하고, 아민 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-코리딘, 디이소프로필에틸아민 등 이 바람직하다. 용매로서는 아세토니트릴, THF, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 비프로톤성 용매를 사용할 수 있다. 본 공정의 반응온도는 -15℃∼실온이 바람직하다.
공정 20
공정 20은 공정 19에서 얻은 화합물 (XIId: L=이탈기)를 화합물 (XIIc)로 전환하는 공정이다. 이 공정은 문헌의 방법[F. Cortes, Organic Synthesis, II, 564 (1943)]에 준거하여 행할 수 있다. 하이드록시설포닐화제로서는 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨 등이 바람직하다. 용매로서는 물 또는 함수알콜을 사용할 수 있다. 본 공정의 반응온도는 실온 또는 가열하가 바람직하다.
도식 2에서 출발물질인 카복실산 (X)는 이하의 도식 6에 나타난 방법의 의해 제조할 수 있다.
도식 6
식중, X' 및 W는 X와 같은 의미이고, R9'및 R14'은 같거나, 함께 메틸렌 기 (-CH2-) 또는 디메틸메틸렌 [-C℃H3)2-]과같은 환성 구조를 형성할 수 있고, R15'은 R9'및 R14'와 같은 의미이고(단, R15'은 R9'및 R14'와 다른 기에서 선택됨), R1, R2, R9', R14'및 X은 상기와 같다.
공정 21
공정 21은 화합물 (XIa)를 탈보호하여 화합물 (XIb)로 변환하는 공정이다. 예컨대, R15'이 벤질기이고, R9'및 R14'이 t-부틸기인 경우, 공정 3과 같은 방법으로 행할 수 있고, 반대의 경우는(R15': t-부틸기, R9'및 R14': 벤질), 공정 11과 같은 방법으로 행할 수 있다. 또한 원료인 화합물 (XIa)는 JP-A-7-157470공보 기재의화합물이고, 또는 이들 문헌에 기초하여 관용의 방법에 의해 제조된 것이다.
공정 22
공정 22는 화합물 (XIb)을 탈탄산시켜 화합물 (VIIa)로 변환하는 공정이고, 공정 12과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 23
공정 23은 화합물 (VIIa)을N,O-이치환된 하이드록실아민 [X'ON(W)H]과 반응시켜, 화합물 (Xa)로 전환하는 공정이고, 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다.N,O-이치환된 하이드록실아민 [X'ON(W)H]은 시판 또는 문헌기재의 방법(Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1975,23, 167)에 의해 얻어지는O-보호된 하이드록실아민 [X'ONH2]를 이용하여 관용의 방법으로 제조할 수 있다.
공정 24
공정 24는 화합물 (Xa)를 탈보호시켜 카복실산 (X)으로 변환하는 공정이고, 문헌기재의 방법[T. W. Greene 등, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nded., (JOHN WILEY & SONS, Inc.)]에 의해 상기 보호기를 제거할 수 있다.
도식 5에서 출발 화합물인 화합물 (XIIa)는 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (XIIa)는 하기 식으로 나타난 아미노산의 아미노기를 tert-부톡시카보닐기나 벤질옥시카보닐기 등의 아미노 보호기에 의해 보호 [예,Pepuchidogouseino kiso∼jikken, Izumiya 등, Maruzen Shoten, p 16]하여 제조할 수 있다.
일반식 (II)의 히드록삼산계 설폰산 유도체의 제조방법
도식 7
식중, R6'및 R6'은 R6과 같고(단, R6'은 수소 제외), X'은 X과 같고, R1, R2, R6, R12, X 및 Z는 상기와 같다.
본 발명의 히드록삼산계 설폰산 유도체 (II) 및 그의 약리학상 허용되는 염은 도식 7의 방법에 의해 합성할 수 있다. 우선, 카복실산 (VII) 및 아미노 유도체 (XVIII)를 펩타이드 합성에서 C-말단 활성화법[예,Pepuchidogousei no kiso∼jikken, Izumiya 등, Maruzen Shoten, p 91]에 의해 축합하고, 중간체 화합물 (XVII)로서 그후 숙신산 유도체 (XVI)로 변환한다. 그후,O-보호된 히드록삼산계 유도체 (XV) 및 중간체 화합물 (XIV) 및O-보호된 히드록삼산계 설폰산 유도체 (XIII)로 변환을 경유하여 탈보호하여 제조할 수 있다.
또한 원료인 카복실산 (VII)은 상기와 같이 아미노 유도체 (XVIII)는 예컨대, 후기의 도식 11에서 설명하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
이하 각 공정을 상세하게 설명한다.
공정 25
공정 25는 카복실산 (VII) 및 아미노 유도체 (XVIII)를 반응하여 중간체 화합물 (XVII)을 제조하는 공정이고, 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 26
공정 26은 중간체 화합물 (XVII)을 숙신산 유도체 (XVI)로 변환하는 공정이고, 공정 3과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 27
공정 27은 숙신산 유도체 (XVI)를O-보호된 히드록삼산 유도체 (XV)로 변환하는 공정이고, 공정 4과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 28
공정 28은O-보호된 히드록삼산 유도체 (XV)를 탈보호하여 중간체 화합물 (XIV)로 변환하는 공정이다. 본 공정에서, R6'가 벤질기인 경우, 접촉환원에 의해 탈보호하는 방법이 바람직하다. 접촉환원에 의한 벙법의 촉매로서는 탄소상 팔라듐 또는 팔라듐 블랙이 바람직하다. 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜 등의 알콜계 용매, 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 또는 에틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매가 바람직하다. 본 발명에서, 수소의 압력은 통상 1-10기압이고, 반응온도 및 반응시간은 0-100℃ 및 5분 - 24시간이 바람직하다.
공정 29
공정 29는 중간체 화합물 (XIV)를 아미노알칸설폰산 유도체: R6''-NH-Z-SO3H (R6''및 Z은 상기와 같다)와 반응시켜O-보호된 히드록삼산 (XIII)을 제조하는 공정이다. 이 공정은 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 30
공정 30은O-보호된 히드록삼산계 설폰산 유도체 (XIII)에서 히드록삼산계 설폰산 유도체 (II)로 변환하는 공정이다.O-보호된 히드록삼산계 설폰산 유도체(XIII)의 보호기는 공정 4와 같은 통상의 수산기의 탈보호 조건에 의해 상기 보호기를 제거할 수 있다.
O-보호된 히드록삼산계 설폰산 유도체 (XIII)는 도식 8과 같은 방법으로 행할 수 있다.
도식 8
식중, R1, R2, R12, R6', R9', X' 및 Z는 상기와 같다.
공정 31
공정 31은 카복실산 (VII) 및 아미노 유도체 (XIX)를 반응시켜 중간체 화합물 (XXa)을 제조하는 공정이다. 이 공정은 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 32
공정 32는 중간체 화합물 (XXa)에서 숙신산 유도체 (XXIa)로 변환하는 공정이다. 이 공정은 공정 3과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 33
공정 33은 숙신산 유도체 (XXIa)를O-보호된 히드록삼산계 설폰산 유도체(XIII)로 변환하는 공정이다. 이 공정은 공정 4과 같은 방법으로 행할 수 있다.
O-보호된 히드록삼산계 설폰산 유도체 (XIII)는 이하의 도식 9의 방법, 즉, 히드록삼산계 설폰산 유도체 (I)에서의 도식 3과 같은 방법으로 행할 수 있다.
도식 9
식중, W은 X'과 같은 의미이고, 같거나 다르고, R1, R2, R12, R6', X' 및 Z 는 상기와 같다.
공정 34
공정 34은 카복실산 (X) 및 아미노 유도체 (XIX)를 반응시켜 설폰산 유도체 (XIIIa)를 제조하는 공정이다. 이 공정은 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 35
공정 35는 설폰산 유도체 (XIIIa)를 히드록삼산계 설폰산 유도체 (XIII)로 변환하는 공정이다. 이 공정은 공정 7과 같은 방법으로 행할 수 있다.
카복실산 (X)는 상기 도식 6에 따라 제조할 수 있고, 아미노 유도체 (XVIII) 및 (XIX)는 예컨대, 하기의 도식 11에서 설명하는 방법에 의해 제조할 수있다.
원하는 치환기 R1의 도입은 상기 치환기를 갖는 카복실산 (VII)을 사용하면, 상기 도식 7 및 도식 8로 나타난 방법으로 특단의 공정을 경유하지 않고 행할 수 있다. 또한 이외에 예컨대, 카복실산 (XI) 및 아미노 유도체 (XIX)를 사용하여 히드록삼산계 설폰산 유도체 (I)에서 도식 4와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
도식 10
식중, R1은 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 알킬티오알킬 또는 아릴알킬티오알킬이고, R14'은 R14와 같은 의미이고(단, 수소제외), R2, R12, R6', R9'및 Z는 상기와 같다.
공정 36
공정 36은 카복실산 (XI) 및 아미노 유도체 (XIX)를 반응시켜 중간체 화합물 (XXIIa)을 얻는 공정이다. 이 공정은 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다. 또한 원료인 카복실산 (XI)은 문헌(JP-A-7-157470 등)기재의 화합물이거나 또는 이들 문헌에 기초하여 관용의 방법에 의해 제조한 것이다.
공정 37
공정 37은 중간체 화합물 (XXIIa)의 치환기 R9'및 R14'를 제거하여 숙신산 유도체 (XXIIb)를 얻는 공정이다. 이 공정은 공정 11과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 38
공정 38은 공정 37에서 얻은 숙신산 유도체 (XXIIb)을 탈탄산시켜 숙신산 유도체 (XXIIc)로 변환하는 공정이다. 이 공정은 공정 12와 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 39
공정 39는 공정 37에서 얻은 숙신산 유도체 (XXIIb)를 2급 아민의 존재하에서 포름알데히드와 반응시켜, 숙신산 유도체 (XXIId)로 변환하는 공정이다. 이 공정은 공정 13과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 40
공정 40은 공정 39에서 얻은 숙신산 유도체 (XXIId)에 구핵제로서 아릴티올, 헤테로아릴티올, 알킬티올, 헤테로아릴알킬티올 또는 아릴알킬티올을 반응시켜, 치환기 R1이 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬 또는 아릴알킬티오알킬인 숙신산 유도체 (XXIa)를 얻는 공정이다. 이 공정은 공정 14와 같은 방법으로 행할 수 있다.
도식 7-10에서 출발 화합물인 아미노 유도체 (XVIII) 및 (XIX)는 이하의 도식 11로 나타난 방법에 의해 제조할 수 있다.
도식 11
식중, A'은 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등의 아미노-보호기이고, R12, R6', R6'및 Z는 상기와 같다.
공정 41
공정 41은 화합물 (XXIIIa) 및 벤질 알콜 등의 알콜 유도체를 반응시켜 화합물 (XXIIIb)를 제조하는 공정이다. 이 공정은 공정 1과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 42
공정 42는 화합물 (XXIIIb)의 아미노-보호기를 탈보호하여 아미노 유도체 (XVIII)를 제조하는 공정이고, 공정 16과 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 43
공정 43은 화합물 (XXIIIa) 및 아미노알칸설폰산 유도체: R6'-NH-Z-SO3H (R6'및 Z은 상기와 같다)를 반응시켜 화합물 (XXIIIc)를 제조하는 공정이다. 이 공정은 공정 29와 같은 방법으로 행할 수 있다.
공정 44
공정 44은 화합물 (XXIIIc)의 아미노-보호기를 탈보호하여 아미노 유도체 (XIX)를 제조하는 공정이고, 공정 16과 같은 방법으로 행할 수 있다.
도식 10에서 출발물질인 화합물 (XXIIIa)은 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (XXIIIa)은 하기 식의 아미노산의 아미노기를 tert-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기 등의 아미노 보호기에 의해 보호 [예,Pepuchidogousei no kiso∼jikken, Izumiya 등, Maruzen Shoten, p 16]하는 것에 의해 제조할 수 있다.
또한 R3을 비롯한 각종 치환기 간의 교환 등은 특정의 공정에서만 가능하지 않고, 화학구조식중에 존재하는 다른 관능기에 영향을 받지 않는 조건하인 한 어느 공정에서도 가능하다.
이와같이 합성한 본 발명의 히드록삼산계 설폰산 유도체는 공지의 분리정제수단, 예컨대, 농축, 추출, 크로마토그라피, 재침전, 재결정 등의 수단을 임의로 시행하여 임의의 순도의것으로 얻을 수있다.
또한 상기 히드록삼산계 설폰산 유도체의 약리학상 허용되는 염, 용매화물도 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한 상기 히드록삼산계 설폰산 유도체의 각종 이성질체 등도 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 히드록삼산계 설폰산 유도체 그의 약리학상 허용되는 염은 포유동물(예컨대, 인간, 개, 야옹이 등)에 대하여 우수한 LPS 억제작용을 갖고 또한 저독성이다.
따라서, 본 발명의 히드록삼산계 설폰산 유도체 및 그의 약리학상 허용되는 염은 LPS 억제제로서 유용하고, 예컨대, 패혈증, MOF, 만성관절류마티즘, 크론(Crohn's)증, 악액질(cachexia), 증증근무력증, 전신성에리테마토드(systemic lupus erythematodes), 천식, I형 당뇨병, 건선, 이외의 자기면역질환, 염증성 질환 등의 질환의 예방·치료에 유용하다.
본 발명의 히드록삼산계 설폰산 유도체 및 그의 약리학상 허용되는 염을 의약품으로서 이용하는 경우, 약리학상 허용되는 담체 등을 사용하여, 과립, 정제, 캡슐제, 주사제, 연고, 점안·점비액, 크림, 에어로졸 등의 형태의 의약조성물로 하여 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 특히 상기 히드록삼산계 설폰산 유도체 및 그의 약리학상 허용되는 염은 수용성에 있어 우수하여 주사제, 점안·점비액, 점적용제 등의 수용성 의약조성물을 제조할 수 있다.
상기 제제중에서는 상기 히드록삼산계 설폰산 유도체 및 그의 약리학상 허용되는 염의 유효량을 포함한다.
상기 히드록삼산계 설폰산 유도체 및 그의 약리학상 허용되는 염의 투여량은 투여 경로, 환자의 증상, 체중 또는 연령 등에 의해서 다르며, 투여목적에 따라 적합하게 설정할 수 있다. 통상, 성인에 경구투여하는 경우, 0.01-1,000 mg/kg 체중 /일, 특히 0.05-250 mg/kg 체중/일을 1회 내지 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
이하에 실시예를 들어 본발명의 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 제한되는 것은 아니다.
또한1H-NMR은 270 MHz 또는 300 MHz에서 측정하였다.1H-NMR의 케이칼 쉬프트는 내부표준으로 테트라메틸실란을 사용하여 상대적인 델타(δ)값을 파트퍼밀리온(parts per million :ppm)으로 나타내었다. 커플링 상수는 명백한 다중도를 헤르츠(Hz)로 나타내고, s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd (doublet of doublet), br s (broad singlet) 등으로 표시하였다.
실시예 1
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
(1) 1,2-디벤질 1-t-부틸 4-메틸-1,1,2-(R)-펜탄트리카복실레이트
출발물질로서 (D)-류신을 사용하고 JP-A-4-352757에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성을 수행하였다.
(2) 4-t-부톡시-2(R)-이소부틸-3(R 또는 S)-프탈이미도메틸숙신산
실시예 1(1)의 표제 화합물 및 N-브로모메틸프탈이미드를 사용하고 JP-A-4-352757에 기술된 방법과 유사한 방법으로 조 생성물을 수득하였다. 하기 방법에 따라 정제를 수행하였다. 조 생성물 (607 g, 약 1.32 mol)을 디이소프로필 에테르 (6L)에 용해시키고, 사이클로헥실아민 (151 mL, 1.32 mol)을 얼음 냉각하게 가하고 혼합물을 1.5시간동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 세척하고 (디이소프로필 에테르) 대기 건조시켰다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 (0.4 L)중에 현탁시키고, 2N 황산 수용액(1.32 L), 물 (2 L x 2) 및 포화 염수 (2 L)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 활성탄 (25 g/70℃/30 분)으로 처리한 후 여과하였다. 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 오일로서 표제 화합물(467.6 g, 91%, 68%de)을 수득하였다.
(3) N알파-(t-부톡시카보닐)-L-티로신 N-메틸아미드
DMF (2 L)wnd N-(t-부톡시카보닐)-L-티로신 (300 g, 1.07 mol) 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드 (86.4g, 1.28mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트(163g, 1.07mol, 이하 HOBt·H2O로 약칭함), N-메틸모르폴린(257mL, 2.65mol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(245g, 1.28mol, 이하 WSCI·HCl로 약칭함)을 연속하여 얼음 냉각하에(내부 온도 10℃) 가하였다. 온도를 실온으로 점차 승온시키면서 반응 혼합물을 70hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(10L)에 붓고 침전물을 여과에 의해 회수하고 물 및 에테르로 세척하였다. 수득한 침전물을 에틸 아세테이트 (7 L)로부터 재결정하여 백색 결정으로서 표제 화합물(265 g, 84%)을 수득하였다.
(4) L-티로신 N-메틸아미드 하이드로클로라이드
실시예 1 (3)의 표제 화합물 (160 g, 0.54 mol)을 클로로포름 (800 mL) 및 메탄올 (400 mL)의 혼합된 용매에 용해시키고, 아니솔 (295 mL, 2.72 mol) 및 4N 염산-디옥산 용액 (800 mL)을 얼음냉각(내부온도 7℃)하에 가하였다. 혼합물을 시간동안 동일한 온도 및 2시간동안 실온에서 교반하였다. 디이소프로필 에테르 (2 L)를 반응 용액에 가하고 침전물을 여과에 의해 회수하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (125 g, 측량)을 수득하였다.
(5) t-부틸 3(R)-[2-(4-하이드록시페닐)-1(S)-(메틸카바모일)에틸카바모일]-5-메틸-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노에이트
얼음 냉각(내부 온도 10℃)하에 DMF(1L)중 실시예 1(2)의 표제 화합물(200 g, 0.51 mol) 및 실시예 1(4)의 표제 화합물(200 g, 0.51 mol)의 용액에 HOBt·H2O(78.6g, 0.51 mol), N-메틸코르폴린(113ml, 1.03mol) 및 WSCI·HCl(118g, 0.62mol)을 연속적으로 가하였다. 온도를 점차적으로 실온으로 승온시키면서 반응혼합물을 16시간동안 교반하였다. 반응 용액을 냉수 (5 L)에 붓고, 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 수득한 침전물을 에틸 아세테이트 (3 L)에 용해시키고, 0.5N 염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수 (각각 1 L)로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (무수 황산마그네슘) 및 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (1.9 L)-디이소프로필 에테르 (1 L)로부터 재결정하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (201 g, 69%)을 수득하였다.
(6) t-부틸 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노에이트 세슘 염
실온에서 DMF (500 mL)중 실시예 1 (5)의 표제 화합물 (91.2 g, 161 mmol)의 용액에 1,3-프로판설톤 (21.7 g, 177 mmol) 및 탄산세슘 (57.8 g, 177 mmol)을 가하고 혼합물을 45시간동안 교반하였다. 디이소프로필 에테르 (2 L)을 반응 용액에 가하고, 침전물을 여과에 의해 회수하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜백색 고체로서 표제 화합물 (159 g, 측량)을 수득하였다.
(7) 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노산
실시예 1 (6)의 표제 화합물 (159 g, 161 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (500 mL)중에 현탁시키고 트리플루오로아세트산 (500 mL) 얼음 냉각하에 (내부온도 5℃)에 가하였다. 실온에서 혼합물을 4.5시간동안 교반하였다. 디이소프로필 에테르 (2 L)을 반응 용액에 가하고 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 수득한 침전물을 was recrystallized from 1.2N 염산 (3.5 L)로부터 재결정하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (77.7 g, 76%)을 수득하였다.
(8) 2-테트라하이드로피라닐 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸핵사노하이드록사메이트 나트륨 염
얼음 냉각(내부 온도 10℃)하에 DMF (50 mL)중 실시예 1 (7)의 표제 화합물 (13.80 g, 21.8 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린(4.8 mL, 43.7 mmol), O-2-테트라하이드로피라닐하이드록실아민 (3.07 g, 26.2mmol)을 연속하여 가하였다. 온도를 실온으로 점차 승온시키면서 반응 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 반응 용액을 소듐 디하이드로겐포스페이트 디하이드레이트(17.00g, 109mmol) 수용액(500mL)에 붓고 염화나트륨으로 포화시키고 THF-메탄올 (10/1)과의 혼합 용매로 추출하였다(500 mL x3). 부탄올을 추출액에 가하고 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 디이소프로필 에테르 (1 L)을 잔류물에 가하고, 침전물을 여과에 의해 회수하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (30.20 g, 측량)을 수득하였다.
(9) 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
실시예 1 (8)의 표제 화합물 (30.20 g, 21.8 mmol)을 물 (50 mL)-메탄올 (50 mL)-THF (50 mL) 혼합 용액중에 현탁시키고, 2.4N 염산 (50 mL)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 감압하에 반응 용액으로부터 메탄올 및 THF 를 증류시키고 침전물을 여과에 의해 회수하고 이소프로필 알코올 및 디이소프로필에테르로 세척하였다. 수득한 침전물을 물 (600 mL)중에 현탁시키고 탄산수소나트륨 (1.84 g, 21.8 mmol)으로 중화시켰다. 수득한 수용액을 합성 흡착 칼럼 (DIAION HP-20: 물, 50% 메탄올 수용액)을 사용하여 정제하고, 50% 메탄올 수용액으로 용출된 분획을 회수하고 침전물이 생길 때까지 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물-이소프로필 알코올로부터 재결정하여 백색 고체로서 표제 화합물 (4.01 g, 27%)을 수득하였다.
[알파]D 20= -50.3 (c = 1.0, MeOH)
실시예 2
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 칼륨 염
(1) 2-테트라하이드로피라닐 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸핵사노하이드록사메이트 칼륨 염
DMF (50 mL)중 실시예 1 (7)의 표제 화합물 (5.00 g, 7.20 mmol) 용액에 얼음 냉각(내부 온도 10℃)하에 N-메틸모르폴린(1.58 mL, 14.39 mmol), O-2-테트라하이드로피라닐하이드록실아민 (1.26g, 10.80mmol), HOBt·H2O(1.10g, 7.20mmol) 및 디이소프로필카보디이미드(1.36g, 10.80mmol, 이하 DIPCI로 약칭함)를 연속하여 가하였다. 온도를 실온으로 점차 승온시키면서 혼합물을 21시간동안 교반하였다. 아세트산(10mL)중 아세트산칼륨(0.71g, 7.20mmol) 용액을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 디이소프로필 에테르를 가하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 수득한 침전물을 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (5.82 g, 측량)을 수득하였다.
(2) 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 칼륨 염
메탄올 (100 mL)중 실시예 2 (1)중 표제 화합물 (5.82 g, 약 7.20 mmol) 용액에 메탄올 (50 mL)중 5% 염화수소 용액을 가하고 혼합물을 1.5시간동안 30℃에서교반하였다. 디이소프로필 에테르 (450 mL)를 반응 용액에 가하고 침전물을 여과에 의해 회수하고 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 수득한 침전물을 물-이소프로필 알코올로부터 재결정하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (2.85 g, 58 %)을 수득하였다.
실시예 3
5-메틸-3(R)-{1(R)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
[실시예 1의 화합물의 디아스테레오머중 한 종류]
(1) N알파-(t-부톡시카보닐)-D-티로신 N-메틸아미드
N-(t-부톡시카보닐)-D-티로신을 사용하여, 실시예 1 (3)에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 합성을 수행하였다.
(2) D-티로신 N-메틸아미드 하이드로클로라이드
실시예 3 (1)의 표제 화합물을 사용하여, 실시예 1 (4)에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성을 수행하였다.
[알파]D 22= - 73.1 (c = 1.0, H2O)
(3) 5-메틸-3(R)-{1(R)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
실시예 1 (2)의 표제 화합물 및 실시예 3 (2)의 표제 화합물을 사용하여, 실시예 1 (5)-(9)에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성을 수행하였다.
실시예 4
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
[실시예 1의 화합물의 디아스테레오머중 한 종류]
(1) 4-t-부톡시-2(R)-이소부틸-3(R 또는 S)-프탈이미도메틸숙신산
[실시예 1의 화합물의 디아스테레오머중 한 종류 (2)]
실시예 1 (2)의 표제 화합물을 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 수득하였다.
(2) N알파-(t-부톡시카보닐)-(O-3-설포프로필)-L-티로신 N-메틸아미드 세슘 염
실온에서 DMF (100 mL)중 실시예 1 (3)의 표제 화합물 (10.00 g, 34.0 mmol) 및 1,3-프로판설톤 (4.56 g, 37.4 mmol) 용액에 탄산세슘 (12.18 g, 37.4 mmol)을 가하고 혼합물을 15시간동안 교반하였다. 디이소프로필 에테르 (300 mL)를 반응 용액에 가하고 침전물을 여과에 의해 회수하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 (26.42 g, 측량)을 수득하였다.
(3) O-3-설포프로필-L-티로신 N-메틸아미드
실시예 4 (2)의 표제 화합물 (26.42 g, 약 34.0 mmol)을 메틸렌 클로라이드(50 mL) - 아니솔 (18.5 mL, 169.9 mmol)중에 현탁시키고 트리플루오로아세트산 (50 mL)을 얼음냉각하에 현탁액에 가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 및 실온에서 1시간동안 교반하였다. 디이소프로필 에테르 (300 mL)를 반응 용액에 가하고, 침전물을 여과에 의해 회수하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 옅은 갈색의 고체로서 조 생성물 (35.96 g)을 수득하였다. 물 (35 mL) - 이소프로필 알코올 (150 mL)로부터 재결정하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (8.00 g, 74%)을 수득하였다.
[알파]D 25= + 55.4 (C = 1.0, H2O).
(4) t-부틸 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노에이트 나트륨 염
DMF (30 mL)중 실시예 4 (1)의 표제 화합물 (1.54 g, 3.95 mmol) 및 실시예 4 (3)의 표제 화합물 (1.70 g, 3.95 mmol) 용액에 얼음 냉각(내부 온도 10℃)하에 HOBt·H2O(0.61g, 3.95mmol), N-메틸모르폴린(1.73 mL, 15.7 mmol) 및 WSCI·HCl(0.91g, 4.74mmol)를 연속하여 가하고, 온도를 실온으로 점차 승온시키면서 혼합물을 8시간동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 소듐 디하이드로겐포스페이트 디하이드레이트 (1.85 g, 11.85 mmol)를 가하였다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 THF-메탄올 (10/1) 혼합 용매로 추출하였다(100 mL x3). 부탄올을 추출액에 가하고 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 디이소프로필 에테르를 잔류물에 가하고 침전물을 여과에 의해 회수하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (1.62 g, 58%)을 수득하였다.
(5) 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노산
실시예 4 (4)의 표제 화합물 (1.62 g, 2.28 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)중에 현탁시키고 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 얼음냉각하에 (내부온도 5℃) 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 에테르를 얼음냉각하에 반응 용액에 가하고, 침전물을 여과에 의해 회수하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.41 g, 측량)을 수득하였다.
(6) O-(2-니트로벤질) 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸핵사노하이드록사메이트 나트륨 염
DMF (20 mL)중 실시예 4 (5)의 표제 화합물 (1.41 g, 2.23 mmol) 용액에 얼음 냉각(내부 온도 10℃)하에 N-메틸모르폴린(1.0mL, 9.80mmol), O-2-니트로벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.55g, 2.67mmol), HOBt·H2O(0.34g, 2.23mmol) 및 WSCI·HCl(0.51g, 2.67mmol)를 연속하여 가하고, 온도를 실온으로 점차 승온시키면서 혼합물을 48시간동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 소듐 디하이드로겐포스페이트 디하이드레이트 (1.04 g, 6.69 mmol)를 가하였다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 THF-메탄올 (10/1) 혼합 용매로 추출하였다(100 mL x3). 부탄올을 추출액에 가하고 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 디이소프로필 에테르를 잔류물에 가하고 침전물을 여과에 의해 회수하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.35 g, 19%)을 수득하였다.
(7) 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
실시예 4(6)의 표제 화합물 (350 mg, 0.435 mmol)을 THF-물 (9/1) 혼합 용매중에 현탁시키고 얼음냉각하에 1.5시간동안 고압 수은증기 전등을 사용하여 빛 방사시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 에테르를 가하여 침전되도록 하였다. 침전물을 재결정(디이소프로필 알코올-물)하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (93 mg, 32%)을 수득하였다.
실시예 5
5-메틸-3(R)-{1(R)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
[실시예 1의 화합물의 디아스테레오머중 한 종류]
(1) N알파-(t-부톡시카보닐)-(O-3-설포프로필)-D-티로신 N-메틸아미드
실시예 3 (1)의 표제 화합물을 사용하고 실시예 4 (2)에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 합성을 수행하였다.
(2) O-3-설포프로필-D-티로신 N-메틸아미드
실시예 5 (1)의 표제 화합물을 사용하여 실시예 4 (3)에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 합성을 수행하였다.
[알파]D 27= - 55.5 (C = 1.0, H2O)
(3) 5-메틸-3(R)-{1(R)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
표제 화합물 of 실시예 4 (1)의 표제 화합물 및 실시예 5 (2)의 표제 화합물을 사용하여, 실시예 4 (4)-(7)에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 합성을 수행하였다.
실시예 6
5-메틸-3(S)-{1(R)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
[실시예 1의 화합물의 광학 이성체]
(1) 1,2-디벤질 1-t-부틸 4-메틸-1,1,2-(S)-펜탄트리카복실레이트
출발 물질로서 (L)-류신을 사용하여 실시예 1 (1) 에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성을 수행하였다.
(2) 4-t-부톡시-2(S)-이소부틸-3(R 또는 S)-프탈이미도메틸숙신산
실시예 6 (1)의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1 (2)에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성을 수행하였다.
(3) 5-메틸-3(S)-{1(R)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
실시예 6 (2)의 표제 화합물 및 실시예 3 (2)의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1 (5)-(9)에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 합성을 수행하였다.
[알파]D 20= +46.5 (c = 1.02, MeOH)
NMR 데이타는 실시예 1 (9)의 표제 화합물의 NMR 데이타와 일치하였다.
실시예 7
5-메틸-3(S)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
[실시예 1의 화합물의 디아스테레오머중 한 종류]
실시예 6 (2)의 표제 화합물 및 실시예 1 (4)의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1 (5)-(9)에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성을 수행하였다.
NMR 데이타는 실시예 3 (3)의 표제 화합물의 NMR 데이타와 일치하였다.
실시예 8
5-메틸-3(S)-{1(R)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
[실시예 1의 화합물의 디아스테레오머중 한 종류]
(1) 4-t-부톡시-2(S)-이소부틸-3(R 또는 S)-프탈이미도메틸숙신산
[실시예 6 (2)의 화합물의 디아스테레오머중 한 종류]
표제 화합물 of 실시예 6 (2) 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 수득하였다. NMR 데이타는 실시예 4 (1)의 표제 화합물의 NMR 데이타와 일치하였다.
(2) 5-메틸-3(S)-{1(R)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
실시예 8 (1)의 표제 화합물 및 실시예 5 (2)의 표제 화합물을 사용하여, 실시예 4 (4)-(7)에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성을 수행하였다.
NMR 데이타는 실시예 4 (7)의 표제 화합물의 NMR 데이타와 일치하였다.
실시예 9
5-메틸-3(S)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
[실시예 1의 화합물의 디아스테레오머중 한 종류]
실시예 8 (1)의 표제 화합물 및 실시예 4 (3)의 표제 화합물을 사용하여, 실시예 4 (4)-(7)에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성을 수행하였다. NMR 데이타는 실시예 5 (3)의 표제 화합물의 NMR 데이타와 일치하였다.
실시예 10
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(2-설포에톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
(1) N알파-(t-부톡시카보닐)-(O-2-벤질옥시에틸)-L-티로신 N-메틸아미드
THF (150 mL)중 실시예 1(3)의 표제 화합물 (5.00 g, 16.99 mmol)의 용액에 얼음냉각하에 에틸렌 글리콜 모노벤질 에테르 (7.76 g, 50.96 mmol), 트리페닐포스핀 (13.37 g, 50.96 mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트 (40% 톨루엔 용액) (22.19 g, 50.96 mmol)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 2시간동안 동일한 온도 및 68시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 150 g, 헥산/에틸 아세테이트=5/1, 2/1, 1/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (7.86 g)을 수득하였다.
(2) N알파-(t-부톡시카보닐)-(O-2-하이드록시에틸)-L-티로신 N-메틸아미드
에탄올 (300 mL)중 실시예 10(1)의 표제 화합물 (7.86 g, 약 11.55 mmol) 용액에 얼음냉각하 및 질소 대기하에서 흑색 팔라듐(0.80 g)을 가하였다. 수소 치환후, 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과에 의해 반응 용액으로부터 제거하고 잔류물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 200 g, 클로로포름/메탄올=50/1, 20/1, 10/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (2.48 g, 실시예 10 (1)으로부터 2단계 수득율: 43%)을 수득하였다.
(3) N알파-(t-부톡시카보닐)-(O-2-브로모에틸)-L-티로신 N-메틸아미드
메틸렌 클로라이드 (50 mL)중 실시예 10(2)의 표제 화합물 (2.48 g, 7.33 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 (2.88 g, 10.99 mmol) 및 사브롬화탄소(2.92 g, 8.79 mmol)을 실온에서 연속하여 가하였다. 혼합물을 15분동안 동일한 온도에서 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL)을 반응 용액에 가하고 혼합물을 클로로포름 (100 mL)으로 추출하였다. 수득한 유기층을 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 100 g, 클로로포름/메탄올=50/1, 20/1)에 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (4.11 g)을 수득하였다.
(4) N알파-(t-부톡시카보닐)-(O-2-설포에틸)-L-티로신 N-메틸아미드 나트륨 염
실시예 10(3)의 표제 화합물 (4.11 g, 약 6.11 mmol)을 에탄올 (100 mL) - 물 (50 mL)중에 현탁시키고 용해시키기 위하여 80℃에서 가열하였다. 물 (50 mL)중 아황산나트륨(0.85 g, 6.72 mmol) 용액을 가하고 혼합물을 22시간동안 환류하에 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고 에탄올을 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 부탄올을 수득한 수층에 가하고 혼합물을 감압하게 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (1.65 g, 실시예 10 (3)로부터 2단계 수득율: 56%)을 수득하였다.
(5)O-2-설포에틸-L-티로신 N-메틸아미드
트리플루오로아세트산 (20 mL)중 실시예 10(4)의 표제 화합물 (1.65 g, 약 4.10 mmol) 용액을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 톨루엔을 반응 용액에 가하고 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (2.54 g, 측량)을 수득하였다.
(6) t-부틸 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(2-설포에톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노에이트 나트륨 염
DMF (20 mL)중 실시예 1 (2)의 표제 화합물 (1.60 g, 4.10 mmol) 및 실시예 10 (5)의 표제 화합물 (2.54 g, 약 4.10 mmol) 용액에 얼음 냉각(내부 온도 10℃)하에 HOBt·H2O(0.63g, 4.10mmol), N-메틸모르폴린(1.80mL, 16.40mmol) 및 WSCI·HCl(0.94g, 4.92mmol)를 연속하여 가하고, 온도를 실온으로 점차 승온시키면서 혼합물을 24.5시간동안 교반하였다. 반응 용액을 물(100mL)중에 용해된 소듐 디하이드로겐포스페이트 디하이드레이트(3.20g, 20.50mmol) 용액에 붓고 에틸 아세테이트(100mL)로 세척하였다. 수득한 유기층을 염화나트륨으로 포화시키고 THF-메탄올 (10/1) 용액으로 추출하였다(100 mL x3). 부탄올을 추출액에 가하고 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 메탄올을 수득한 잔류물에 가하고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (2.61 g, 91%)을 수득하였다.
(7) 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(2-설포에톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노산
실시예 10 (6)의 표제 화합물 (2.61 g, 3.75 mmol)을 트리플루오로아세트산(20 mL)에 현탁시키고 혼합물을 4시간동안 실온에서 현탁시켰다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 반응 용액에 가하고, 침전물을 여과에 의해 회수하여 백색 고체로서 표제 화합물 (2.20 g, 95%)을 수득하였다.
(8) 2-테트라하이드로피라닐 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(2-설포에톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸핵사노하이드록사메이트 나트륨 염
DMF (50 mL)중 실시예 10 (7)의 표제 화합물 (2.20 g, 3.56 mmol) 용액에 얼음 냉각하에 N-메틸모르폴린(0.78mL, 7.12mmol), O-2-테트라하이드로피라닐하이드록실아민(0.50g, 4.27mmol), HOBt·H2O(0.55g, 3.56mmol) 및 WSCI·HCl(0.82g, 4.27mmol)를 연속하여 가하고, 온도를 실온으로 점차 승온시키면서 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 반응 용액을 물(200mL)중에 용해된 소듐 디하이드로겐포스페이트 디하이드레이트(2.78g, 17.81mmol) 용액에 붓고 염화나트륨으로 포화시키고 TFH-메탄올(10/1) 혼합 용애로 추출하였다(200mL X 1, 100mL x3). 부탄올을 추출액에 가하고 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 잔류물에 가하고 침전물을 여과에 의해 회수하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (4.50 g, 측량)을 수득하였다.
(9) 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(2-설포에톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
실시예 10 (8)의 표제 화합물 (4.50 g, 약 3.56 mmol)을 물 (20 mL) - 메탄올 (40 mL) - THF (40 mL) 용액중에 현탁시키고 1N 염산 (20 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하고 감압하에 반응 용액으로부터 메탄올 및 THF 를 증류시켰다. 물 (300 mL) 및 1N 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 가하여 잔류물을 중화시켰다. 수득한 용액을 역상 칼럼 크로마토그래피 (Fuji Silysia Chemical Chromatorex ODS DM-1020T: 70 g, 물/메탄올=100/0, 10/1, 5/1)에 의해 정제하고, 부탄올을 용출액에 가하고 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물-이소프로판올로부터 재결정하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (0.73 g, 31%)을 수득하였다.
실시예 11
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(4-설포부톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
(1) N알파-(t-부톡시카보닐)-(O-4-설포부틸)-L-티로신 N-메틸아미드 세슘 염
실시예 1 (3)의 표제 화합물 및 1,4-부탄설폰을 사용하여 실시예 4 (2)에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성을 수행하였다.
(2) O-4-설포부틸-L-티로신 N-메틸아미드
실시예 11 (1)의 표제 화합물을 사용하고, 실시예 4 (3)에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 합성을 수행하였다.
(3) 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(4-설포부톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록삼산 나트륨 염
실시예 1 (2)의 표제 화합물 및 실시예 11 (2)의 표제 화합물을 사용하고,실시예 10 (6)-(9)에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 합성을 수행하였다.
실시예 12
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(5-설포펜톡시)페닐]에틸카바모일}- 2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
(1)N α -(tert-부톡시카보닐)-(O-5-클로로펜틸)-L-티로신N-메틸아미드
실시예 1 (3)의 표제 화합물 (10.00 g, 34.0 mmol), 1-브로모-5-클로로펜탄 (5.0 mL, 38.0 mmol), K2CO3(2.36 g, 17.1 mmol)의 DMF (100 mL) 용액을 70℃에서 22시간 교반하였다. 방치하여 냉각후, 용매를 갑압하에 증발하고 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(CHCl3)로 정제하여 표제 화합물 (7.56 g, 56%)을 얻었다.
(2)N α -(tert-부톡시카보닐)-(O-5-설포펜틸)-L-티로신N-메틸아미드 소듐 염
실시예 12 (1)의 표제 화합물을 사용하여 실시예 10 (4)와 동일한 방법에 의해 합성하였다.
(3)O-5-설포펜틸-L-티로신N-메틸아미드
실시예 12 (2)의 표제 화합물을 이용하여, 실시예 10 (5)와 동일한 방법에 의해 합성하였다.
(4) 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(5-설포펜톡시)페닐] 에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 1 (2)의 표제 화합물 및 실시예 12 (3)의 표제 화합물을 이용하여,실시예 10 (6)-(9)와 동일한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 13
5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}- 2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산 소듐 염
(1) 4-tert-부톡시-2(R)-이소부틸-3(R 또는 S)-(2-나프틸)메틸숙신산
실시예 1 (1)의 표제 화합물 및 2-나프틸 브로마이드를 이용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 합성하였다. 단, 정제는 플러쉬(flush) 컬럼 크로마토그라피 및 재결정(헥산)에 의해 수행하였다.
(2) 5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 13 (1)의 표제 화합물 및 실시예 4 (3)의 표제 화합물을 이용하여, 실시예 10 (6)-(9)와 동일한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 14
5-메틸-3(R)-{1(S)-페닐카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}- 2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
(1)N α -(tert-부톡시카보닐)-(O-tert-부틸)-L-티로신N-페닐아미드
N-(tert-부톡시카보닐)-(O-tert-부틸)-L-티로신 및 알라닌을 사용하여, 실시예 1 (3)과 동일한 방법에 의해 합성하였다.
(2) L-티로신N-페닐아미드 하이드로클로라이드
실시예 14 (1)의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1 (4)와 동일한 방법에 의해 합성하였다.
(3) 5-메틸-3(R)-{1(S)-페닐카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 1 (2)의 표제 화합물 및 실시예 14 (2)의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1 (5)-(9)와 동일한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 15
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
(1)N-(tert-부톡시카보닐)-L-페닐알라닌 벤질 에스테르
N-(tert-부톡시카보닐)-L-페닐알라닌 (30.0 g, 113 mmol) 및 벤질 알콜 (14.0 mL, 136 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)에 용해한 용액에 냉침하에 4-디메틸아미노피리딘 (1.38 g, 11.3 mmol) 및 WSCI·HCl (26.0 g, 136 mmol)을 순차적으로 첨가하여, 실온까지 서서히 승온하면서 63시간 교반하였다. 반응용액에서 감압하에 용매를 증발한 후, 잔류물에 물 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 추출하였다. 얻어진 추출액을 0.5N 염산, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화식염수 (각각 200 mL)로 세정하고, 건조 (무수황산마그네슘) 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산에서 재결정하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (33.1 g, 82%)을 얻었다.
(2) L-페닐알라닌 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 15 (1)의 표제 화합물 (17.8 g, 50.1 mmol)을 클로로포름 (60 mL)에 용해한 용액에, 냉각하 4N 염산-디옥산 용액 (40 mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응용액에 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 석출물을 여과, 디에틸 에테르 세정하고, 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (13.7 g, 94%)을 얻었다.
(3) tert-부틸 3(R)-[1(S)-벤질옥시카보닐-2-페닐에틸카바모일]-5-메틸-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노에이트
실시예 1 (2)의 표제 화합물 (10.0 g, 25.7 mmol) 및 실시예 15 (2)의 표제 화합물 (7.49 g, 25.7mmol)을 DMF (50 mL)에 용해한 용액에, 냉각하에 N-메틸모폴린 (8.5 mL, 77.0 mmol), HOBt·H2O (3.93 g, 25.7 mmol) 및 WSCI·HCl (5.91 g, 30.8 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 실온까지 서서히 승온하면서 14시간 교반하였다. . 반응용액을 냉수 (200 mL)중에 주입하고, 석출물을 여과하였다. 얻어진 석출물을 에틸 아세테이트 (300 mL)에 용해하고, 0.5N 염산, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화식염수 (각각 100 mL)로 순차적으로 세정하고, 건조(무수황산마그네슘)후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 백색결정으로서 표제 화합물 (12.3 g, 76%)을 얻었다.
(4) 3(R)-[1(S)-벤질옥시카보닐-2-페닐에틸카바모일]-5-메틸-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥산산
실시예 15 (3)의 표제 화합물 (12.0 g, 19.1 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 용해한 용액에 냉각하에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응용액에서 용매를 증류한 후, 디에틸 에테르-헥산에서 석출하여 백색분말로서 표제 화합물 (10.9 g, 정량적)을 얻었다.
(5) 2-테트라하이드로프라닐 3(R)-[1(S)-벤질옥시카보닐-2-페닐에틸카바모일]-5-메틸-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록사메이트
실시예 15 (4)의 표제 화합물 (10.90 g, 19.1 mmol)을 DMF (50 mL)에 용해한용액에 냉각하에 N-메틸모폴린 (2.1 mL, 19.1 mmol), 2-테트라하이드로프라닐하이드록실아민 (2.69 g, 23.0 mmol), HOBt·H2O (2.93 g, 19.1 mmol) 및 WSCI·HCl (4.40 g, 23.0 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온까지 서서히 승온하면서 14시간 교반하였다. 반응용액을 냉수 (200 mL)에 주입하고 석출물을 여과하였다. 얻어진 석출물을 물 및 디에틸 에테르로 세정한 후, 건조하여 백색고체로서 표제 화합물 (11.97 g, 93%)을 얻었다.
(6) 2-테트라하이드로프라닐 3(R)-[1(S)-카복시-2-페닐에틸카바모일]- 5-메틸-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록사메이트
실시예 15 (5)의 표제 화합물 (11.97 g, 17.9 mmol)을 메탄올 (100 mL) - DMF (150 mL)으로 된 혼합용매에 용해하고, 냉각하에 10% 탄소상의 팔라듐 촉매 (1.20 g)를 첨가하고, 수소치환후, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 셀라이트 요과에 의해 반응용매에서 촉매를 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 석출물을 여과, 수세, 건조하여 백색고체로서 표제 화합물 (9.17 g,89%)을 얻었다.
(7) 2-테트라하이드로프라닐 5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노하이드록사메이트 소듐 염
실시예 15 (6)의 표제 화합물 (5.79 g, 9.99 mmol)을 DMF (100 mL)에 용해한 용액에, 냉각하에 아미노메탄설폰산 (1.33 g, 12.0 mmol), 3-하이드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (1.63 g, 9.99 mmol, 이하, HOOBt라 약칭), N-메틸모폴린 (1.1 mL, 9.99 mmol) 및 WSCI·HCl (2.30 g, 12.0 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응용액을 인산이수소나트륨 2수화물(7.79 g, 49.9 mmol)을 용해한 수용액(400 mL)중에 주입하고, 식염으로 포화하고, THF-메탄올 (10/1)로 된 혼합용매(10/1)로 추출하고(500 mL ×3), 추출액에 부탄올을 첨가하여 감압하에 농축하였다. 잔사에 디이소프로필 에테르 (1L)를 첨가하고, 석출물을 여과, 건조하여 백색고체로서 표제 화합물 (37.80 g, 정량적)을 얻었다.
(8) 5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 15 (7)의 표제 화합물 (37.80 g, 약 9.99 mmol)을 물 (200 mL) - 메탄올 (400 mL) - THF (200 mL)로 된 혼합용매에 현탁하고, 실온하에 1N 염산 (200 mL)을 첨가하여 같은 온도에서 8시간 교반하였다. 반으용액에서 메탄올 및 THF를 감압하여 증류하고, 석출물을 여과, 이소프로필 알콜 및 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 얻어진 석출물을 물 (250 mL)로 현탁하고, 탄산수소나트륨 (0.84 g, 9.99 mmol)으로 중화하였다. 얻어진 수용액을 합성흡착제칼럼(DIAION HP-20: 물, 50% 메탄올 수용액)으로 정제하고, 50% 메탄올 수용액에서 용출한 분획을 수집하고, 석출물이 나타날때까지 감압하에 농축하였다. 잔사를 물-이소프로필 알콜에서 재결정하여 백색결정으로 표제 화합물 (1.37 g, 22%)을 얻었다.
실시예 16
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(R)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
[실시예 15의 화합물의 디아스테레오머]
(1) 2-테트라하이드로프라닐 5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(R)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-(프탈이미도메틸)헥사노하이드록사메이트 소듐 염
실시예 15 (6)의 표제 화합물 (1.00 g, 1.73 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해한 용액에 냉각하에 아미노메탄설폰산 (0.23 g, 2.07 mmol), N-메틸모폴린 (0.42 mL, 3.80 mmol), HOBt·H2O (0.26 g, 1.73 mmol) 및 WSCI·HCl (0.40 g, 2.07 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 그 때로 실온까지 서서히 승온하면서 16시간 교반하였다. 반응용액에 인산이수소나트륨 2수화물(1.35 g, 8.63 mmol)을 물 (80 mL)에 용해한 용액을 첨가하고, 식염으로 포화한후, THF로 추출하고(100 mL ×3), 추출액에 부탄올을 첨가하여 백색 분말로서 표제 화합물 (1.27 g, 정량적, 28%de)을 얻었다.
(2) 5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(R)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 16 (1)의 표제 화합물 (1.27 g, 약 1.73 mmol, 28%de)을 물 (25 mL)-메탄올 (60 mL)-THF (20 mL)로 된 용액에 현탁하고, 실온하에 1N 염산 (10 mL)을 첨가하여 같은 온도에서 7시간 교반하였다. 반응용액에서 메탄올 및 THF를 감압하에 증류하고, 물 (20 mL) 및 소듐 수소카보네이트 (1.00 g, 11.90 mmol)를 첨가하여 중화하였다. 얻어진 용액을 역상 컬럼 크로마토그라피 (Fuji Silysia Chemical Chromatorex ODS DM-1020T: 50 g, 물/메탄올=100/0, 50/1, 20/1, 10/1, 5/1)로 정제한 후, 후반의 용출액을 수집하고, 메탄올을 감압하에 증류하고, 동결전조하였다. 얻어진 동결건조물을 메탄올-디에틸 에테르에서 석출하여 백색고체로서 표제 화합물 (0.24 g, 21%)을 얻었다.
실시예 17
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(2-설포에틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 15 (6)의 표제 화합물 및 타우린을 이용하여 실시예 15 (7)∼(8)과동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 18
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(R)-(2-설포에틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
[실시예 17의 화합물의 디아스테레오머의 1종]
실시예 15 (6)의 표제 화합물 및 타우린을 사용하여 실시예 16 (1)-(2)과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 19
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(3-설포프로필카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 15 (6)의 표제 화합물 및 3-아미노프로판설폰산을 사용하여 실시예 15 (7)∼(8)과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 20
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(R)-(3-설포프로필카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
[실시예 19의 화합물의 디아스테레오머의 1종]
실시예 15 (6)의 표제 화합물 및 3-아미노프로판설폰산을 사용하여 실시예 16 (1)∼(2)과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 21
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(4-설포부틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 15 (6)의 표제 화합물 및 4-아미노부탄설폰산을 이용하여 실시예 15 (7)∼(8)과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 22
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(5-설포펜틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
(1) 5-브로모펜틸설폰산 소듐 염
1,5-디브로모펜탄 (23.2 g, 101 mmol), 에탄올 (40 mL) 및 물(40 mL)의 용액에 가열환류하에 아황산나트륨(4.24 g, 33.6 mmol)의 수 (15 mL)용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 거열환류후, 용매를 감압하에 증류하고, n-헥산/에탄올을 첨가하고, 석출한 결정을 n-헥산으로 세정후, 감압건조하여 표제 화합물 (3.81 g, 45%)을 얻었다.
(2) 5-아미노펜틸설폰산
실시예 22 (1)의 표제 화합물 (3.80 g, 15.0 mmol)에 암모니아수 (50 mL)를 첨가하였다. 실온하에서 4일간 교반한후, 에탄올로 용해시켜 불용물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 감압건조하여 표제 화합물 (3.53 g, 정량적)을 얻었다.
(3) 5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(5-설포펜틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 15 (6)의 표제 화합물 및 실시예 22 (2)의 표제 화합물을 이용하여 실시예 15 (7)∼(8)과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 23
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(4-설포페닐카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 15 (6)의 표제 화합물 및 설파닐산(sulfanilic acid)을 이용하여 실시예 15 (7)∼(8)과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 24
5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(R)-(4-설포페닐카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산 소듐 염
[실시예 23의 화합물의 디아스테레오머의 1종]
실시예 15 (6)의 표제 화합물 및 설파닐산을 이용하여 실시예 16 (1)∼(2)과동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 25
5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산 소듐 염
(1) 2-테트라하이드로프라닐 5-메틸-3(R)-[1(S)-카복시-2- 페닐에틸카바모일]-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노하이드록사메이트 소듐 염
실시예 13 (1)의 표제 화합물 및 실시예 15 (2)의 표제 화합물을 이용하여 실시예 15 (3)∼(6)과 동일한 방법으로 합성하였다.
(2) 5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 25 (1)의 표제 화합물 및 아미노메탄설폰산을 이용하여 실시예 15 (7)∼(8)과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 26
5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(2-설포에틸카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산 소듐 염
실시예 25 (1)의 표제 화합물 및 타우린을 이용하여 실시예 15 (7)∼(8)과 동일한 방법으로 합성하였다.
실험예 1; 대장균 배양 상청액(supernatant)중의 LPS에 대한 약제의 억제효과
대장균E. coliNIHJ JC-2 균주를 heart infusion broth (HIB, 5 mL) 함유 시험관에 하나의 백금 루프(loop)로 접종하고, 약 24시간 배양하였다. 배양한 균액을 원심분리(3000 rpm, 15분, 20℃, TOMY Seiko, RL-131)하여 3회 세정하였다(세청에는 1회당 신선한 HIB 배지를 10 mL 사용하였다). 세정한 균체를 신선한 HIB 배지 18.8 mL를 함유하는 삼각플라스크에서 제조한 균액을 0.2 mL 접종하였다(즉, 최종균액농도는 약 105CFU/mL가 되도록 하였다). 이 균체를 함유한 배양액에 2 mM의 농도로 조제한 가 화합물의 용액 1 mL를 첨가하였다(화합물을 최종농도는 100μM로 됨). 진탕기(RGR-1형, IWASHIYA, Ltd.)를 이용하여 37℃에서 진탕배양하고, 24시간후 배양액 2 mL를 샘플링하였다. 샘플링한 배양액은 여과(DISMIC, 0.45μm, Advantech Toyo)하고, 멸균증류수로 105-배 희석한 후, 리무루스(limulus) 시약(LAL ES, Wako Pure Chemical Industries)에 200μL 첨가하고, 미리 37℃로 가온해 둔 Toxinometer MT-285 (Wako Pure Chemical Industries)를 사용하여 LPS 농도를 측정하였다.
화하물의 LPS 억제율은 화합물 미첨가군에서의 LPS 농도에 대한 화하붐ㄹ 첨가군의 LPS 농도의 비율로 산출하였다. 그 결과, 실시예 1의 화합물의 억제율은 46.5∼65.8%이었다. 이하에 각 화합물의 억제율을 실시예 1의 화합물의 억제율을 1.0으로 하여 상대적으로 표 1에 나타내었다.
표 1: 대장균 배양 상청액중의 LPS에 대한 화합물의 억제효과
실험예 2; 랙트 복막염 모델에서 상승된 LPS에 대한 약제의 억제효과
래트 복막염(CLP; cecal ligation and puncture)모델은 Wichterman 등 (J. Surg. Res. 29, 189-201 <1980>)에 준하여 제작하였다. 즉, 하루 절식한 래트를 에테르 마취하여 개복하고, 인출한 맹장(cecum)근부를 3-0 실크 실로 결찰후, 18G의 주사바늘로 2부분에 구멍을 낸 후, 맹장내용물을 일부 누출하여 복부를 조심스럽게 절개부위를 봉합하였다. 동물을 Borrmann 케이지에 고정하고, 꼬리 정액에서 생리식염수 또는 약물 용액 (2 mg/mL)을 투여속도 2.5 mg/kg/hr로 주입펌프(22 M, Harvard, 투여량은 5 mL/kg/hr가 됨)를 사용하여 지속적으로 투여하였다.
CLP 처리 6시간후, 동물을 탄산가스로 치사시키고, 복강에 인산 버퍼화 식염수(PBS; 37℃, 10 mL)을 주입하여 세정한 후, 복수를 함유한 복강세정액(PLF; peritoneal lavage fluid)을 회수하였다. 얻어진 PLF의 회수량을 측정하고, 원심분리(1500 rpm for 5 min, 4℃)를 행하고, 그의 상청액을 채취하였다. 또한 심근에서 채취한 혈액을 혈청 분리 튜브를 사용하여 원심분리(3000 rpm for 10 min, 4℃)를 행하고, 이 혈액을 채취하였다. 복강중 또는 혈청중의 LPS 농도는 회수한 PLF의 상청액 및 혈청을 각각 멸균증류수로 105배 및 102배로 희석한 후, Toxinometer MT-285 (Waco Pure Chemical Industries)를 이용하여 측정하였다. 또한 복강당 LPS 량은 회수된 복강세정액(PLF)량 × PLF의 LPS 농도로 산출하였다.
화합물의 LPS 억제율은 생리식염수투여군의 LPS 농도에 대한 화합물 투여군의 LPS 농도의 비율로 하여 산출하였다. 각 화합물의 혈중 및 복강중에서의 LPS 억제율을 표 2에 나타내었다.
표 2: 래트 복막염 모델에서 상승된 LPS에 대한 화합물의 억제효과
상기 실험결과에서 본 발명의 히드록삼산계 설폰산 유도체는 LPS 억제작용을 갖는 것을 알 수 있었다.
제제예 1
이하의 성분을 포함하는 정제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
성분 정제당
실시예 1의 화합물 10 mg
락토우스 125 mg
옥수수전분 75 mg
탈크 4 mg
스테아린산 마그네슘 1 mg
전 중량 215 mg
제제예 2
이하의 성분을 포함하는 캅셀을 통상의 방법에 의해 제조하였다.
성분 캅셀당
실시예 1의 화합물 10 mg
락토우스 165 mg
옥수수저분 20 mg
탈크 5 mg
캅셀 1개분 중량 200 mg
제제예 3
이하의 성분을 포함하는 연고제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
성분 용량
실시예 1의 화합물 0.2 g
백색 바셀린 97.8 g
유동 파라핀 2 g
전 중량 100 g
제제예 4
이하의 성분을 포함하는 주사제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
성분 용량
실시예 1의 화합물0.2 g
소듐 클로라이드0.9 g
멸균정제수 적량
전 중량100g
제제예 5
이하의 성분을 포함하는 점안제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
성분
실시예 1의 화합물 0.1 g
소듐 클로라이드0.3 g
멸균정제수 적량
전 중량100 g
본 발명의 히드록삼산계 설폰산 유도체 및 그의 약리학상 허용되는 염은 LPS 억제작용을 갖고, 예컨대, 패혈증, MOF, 만성관절류마티즘, 크론(Crohn's)증, 악액질(cachexia), 증증근무력증, 전신성에리테마토드(systemic lupus erythematodes), 천식, I형 당뇨병, 건선, 이외의 자기면역질환, 염증성 질환 등의 질환의 예방·치료에 유용하다.
본 발명은 일본에 출원된 특허출원 2000-219245호 및 2000-219034호를 기초로 한 것으로, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되어 있다. 또한 본 명세서에서 인용한 특허 및 특허출원을 포함하는 문헌은 인용에 의해 그 내용의 전부가 개시된 것과 동일한 정도로 본 명세서중에 도입된 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 식 (I)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
    식중, X는 수소 또는 수산기의 보호기를 나타내고,
    R1은 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 알케닐 또는 -(CH2)l-A 이며[1은 1∼4의 정수이고, A는 (a) 질소원자를 통해 결합하고, (b) 상기 결합질소원자에 인접하지 않는 위치에 질소, 산소 및 황에서 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로 원자를 포함할 수 있고, C) 상기 결합질소원자에 인접하는 탄소원자를 포함하고, 이의 하나 또는 두개는 옥소에 의해 치환되며, (d) 벤조축합되거나, 하나 이상의 다른 탄소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 옥소에 의해 치환되고(되거나), 다른 질소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된 5원 또는 6원환 함질소 헤테로 환을 나타낸다];
    R2는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴이고;
    Y는 O, NR7(R7은 R2와 동일하게 정의됨) 또는 S이고;
    n은 1∼6의 정수이고;
    R3은 수소, 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 수산기, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아실옥시, 카바모일, 저급 알킬아미노 또는 디저급알킬아미노기이며;
    R4은 OR8(R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬임) 또는 NR10R11이고[R10및 R11은 같거나 다르고, 각각은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 아릴, 또는 R10및 R11은 인접 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로 환을 형성할 수 있음];
    상기 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환기를 가질수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 수소인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 NHCH3또는 NHC6H5인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  4. 하기 식 (II)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
    식중, X는 수소 또는 수산기의 보호기를 나타내고,
    R1은 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 알케닐 또는 -(CH2)l-A 이며[1은 1∼4의 정수이고, A는 (a) 질소원자를 통해 결합하고, (b) 상기 결합질소원자에 인접하지 않는 위치에 질소, 산소 및 황에서 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로 원자를 포함할 수 있고, C) 상기 결합질소원자에 인접하는 탄소원자를 포함하고, 이의 하나 또는 두개는 옥소에 의해 치환되며, (d) 벤조축합되거나, 하나 이상의 다른 탄소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 옥소에 의해 치환되고(되거나), 다른 질소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된 5원 또는 6원환 함질소 헤테로 환을 나타낸다];
    R2는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴이고;
    R12는 천연 또는 천연 이외의 α-아미노산의 특성기이고, 이것에 존재하는 관능기는 보호될 수 있고;
    R6은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    Z는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌, 페닐렌 또는 나프탈렌이고;
    상기 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환기를 가질수 있다.
  5. 제4항에 있어서, R12가 벤질인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R6이 수소인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, R1이 프탈이미도메틸인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, R2가 이소부틸인 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  9. 5-메틸-3(R)-[1(S)-메틸카바모일-2-(4-설포메톡시페닐)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(2-설포에톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(4-설포부톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(5-설포펜톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-[1(S)-메틸카바모일-2-(4-설포메톡시페닐)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(2-설포에톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(4-설포부톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-{1(S)-메틸카바모일-2-[4-(5-설포펜톡시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-{1(S)-페닐카바모일-2-[4-(3-설포프로폭시)페닐]에틸카바모일}-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(2-설포에틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(3-설포프로필카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(4-설포부틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
    5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(5-설포펜틸카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산,
    5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(설포메틸카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산,
    5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(2-설포에틸카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산,
    5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(3-설포프로필카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산,
    5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(4-설포부틸카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산,
    5-메틸-2(R 또는 S)-(2-나프틸메틸)-3(R)-[2-페닐-1(S)-(5-설포펜틸카바모일)에틸카바모일]헥사노히드록삼산 및
    5-메틸-3(R)-[2-페닐-1(S)-(4-설포페닐카바모일)에틸카바모일]-2(R 또는 S)-프탈이미도메틸헥사노히드록삼산으로 이루어진 군에서 선택되는 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염.
  10. 하기 식 (III)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
    식중, R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴이고;는단일 결합 또는 이중결합이며;
    R13은가 단일 결합의 경우, 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 알케닐, -(CH2)l-A[1은 1∼4의 정수이고, A는 (a) 질소원자를 통해 결합하고, (b) 상기 결합질소원자에 인접하지 않는 위치에 질소, 산소 및 황에서 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로 원자를 포함할 수 있고, C) 상기 결합질소원자에 인접하는 탄소원자를 포함하고, 이의 하나 또는 두개는 옥소에 의해 치환되며, (d) 벤조축합되거나, 하나 이상의 다른 탄소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 옥소에 의해 치환되고(되거나), 다른 질소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된 5원 또는 6원환 함질소 헤테로 환을 나타낸다] 또는 -COOR14(R14는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴임)을 나타내며, 또한가 이중결합인 경우, CH2를 나타내고;
    R2는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴이고;
    Y는 O, NR7(R7은 R2와 동일하게 정의됨) 또는 S이고;
    n은 1∼6의 정수이고;
    R3은 수소, 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 수산기, 트리플루오로메틸,시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아실옥시, 카바모일, 저급 알킬아미노 또는 디저급알킬아미노기이며;
    R4은 OR8(R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬임) 또는 NR10R11이다[R10및 R11은 같거나 다르고, 각각은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 아릴, 또는 R10및 R11은 인접 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로 환을 형성할 수 있음].
  11. 하기 식 (IV)의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
    식중, R9는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴이고;는 단일 결합 또는 이중결합이며;
    R13은가 단일 결합의 경우, 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 프탈이미도알킬, 알케닐, -(CH2)l-A[1은 1∼4의 정수이고, A는 (a) 질소원자를 통해 결합하고, (b) 상기 결합질소원자에 인접하지 않는 위치에 질소,산소 및 황에서 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로 원자를 포함할 수 있고, C) 상기 결합질소원자에 인접하는 탄소원자를 포함하고, 이의 하나 또는 두개는 옥소에 의해 치환되며, (d) 벤조축합되거나, 하나 이상의 다른 탄소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 옥소에 의해 치환되고(되거나), 다른 질소 원자는 임의로 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된 5원 또는 6원환 함질소 헤테로 환을 나타낸다] 또는 -COOR14(R14는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴임)을 나타내고, 또한가 이중결합인 경우, CH2를 나타내고;
    R2는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴이고;
    R12는 천연 또는 천연 이외의 α-아미노산의 특성기이고, 이것에 존재하는 관능기는 보호될 수 있고;
    R6은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    Z는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌, 페닐렌 또는 나프탈렌이다.
  12. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염 및 약리학상 허용되는 담체를 포함하는 의약조성물.
  13. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항의 히드록삼산계 설폰산 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 유효성분으로 하는 LPS 억제제.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7829085B2 (en) 1999-07-14 2010-11-09 Life Sciences Research Partners Vzw Methods of treating hemostasis disorders using antibodies binding the C1 domain of factor VIII
WO2004085396A1 (ja) * 2003-03-26 2004-10-07 Mitsubishi Pharma Corporation 虚血再灌流障害の予防または治療剤、臓器保存剤およびスクリーニング方法
US20070010573A1 (en) * 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US7785594B2 (en) 2003-08-14 2010-08-31 Life Sciences Research Partners Vzw Factor VIII inhibitory antibodies with reduced glycosylation
JPWO2005037265A1 (ja) * 2003-10-17 2006-12-28 三菱ウェルファーマ株式会社 併用薬剤
DK1685104T3 (da) * 2003-11-17 2008-04-14 Wyeth Corp Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede phthalomider
CN1917899B (zh) 2004-02-04 2013-04-17 塞浦西斯阿瓦药物集团 碱性磷酸酶对存在于粘膜屏障的脂多糖解毒的用途
CA2900876A1 (en) 2004-12-22 2006-08-17 Bhi Limited Partnership Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
LT3851447T (lt) * 2006-10-12 2023-12-27 Bellus Health Inc. Metodai, junginiai, kompozicijos ir transporteriai, skirti 3- amino-1- propansulfonrūgšties pristatymui
EP2874994B1 (en) * 2012-07-20 2020-01-08 Academia Sinica 3,5,n-trihydroxy-alkanamide and derivatives: method for making same and use thereof
WO2015112017A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Am-Pharma B.V. Chimeric alkaline phosphatase-like proteins
CN112029753A (zh) 2014-01-24 2020-12-04 安-法玛公司 碱性磷酸酶的下游处理
TWI781145B (zh) * 2017-02-28 2022-10-21 美商伊繆諾金公司 具有自分解肽連接子之類美登素衍生物及其結合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
US5318964A (en) 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
EP0689538B1 (en) 1993-03-16 1998-08-12 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
JPH07157470A (ja) 1993-03-18 1995-06-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JP3156794B2 (ja) * 1995-04-25 2001-04-16 富士薬品工業株式会社 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤
DE69915467T2 (de) * 1998-05-22 2005-01-27 Mitsubishi Pharma Corp. Hydroxamsäurederivate und ihre medizinische anwendung
US6797505B2 (en) * 1998-05-27 2004-09-28 Cell Genesys, Inc. Recombinant AAV vectors for gene therapy of hemophilia A

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