CN1646490A - 新的阿托韦兹他汀半钙结晶以及制备它们的方法,以及新的制备阿托韦兹他汀半钙形式ⅰ,ⅷ和ⅸ的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的由形式IXa XIV XVI和XVII表示的阿托韦兹他汀形式和新的制备它们的方法以及制备阿托韦兹他汀半钙形式I，VIII和IX的方法。

Description

新的阿托韦兹他汀半钙结晶以及制备它们的方法， 以及新的制备阿托韦兹他汀半钙形式I，VIII和IX的方法
相关的申请的相互参照
本申请的申请专利范围属于2000年2月15日提出的序号为60/357,181的临时申请和2000年11月12日提出的序号为60/425,325的临时申请，其中两者都作为参考编入本申请。
技术领域
本发明涉及阿托韦兹他汀(atorvastatin)半钙结晶的多晶型物以及制备阿托韦兹他汀半钙结晶的新方法。
背景技术
阿托韦兹他汀，([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸)，本领域熟知式(I)的内酯形式和式(II)的钙盐，特别公开于美国专利4,681,893，5,273,995，和2000年11月17日提出的USSN60/166,153，所有这些都作为参考编入本申请。
Figure A0380820700071
制备阿托韦兹他汀及其半钙盐的方法也公开于美国专利申请公开文件No.2002/0099224；美国专利5,273,995；5,298,627；5,003,080；5,097,045；5,124,482；5,149,837；5,216,174；5,245,047，5,280,126；Baumann，K.L.etal.Tet.Lett.1992，33，2283-2284.，这些文献的全部以及特别是与制备阿托韦兹他汀和阿托韦兹他汀半钙相关的部分作为参考编入本申请。
阿托韦兹他汀为称为抑制素的一类药物的一种。目前，抑制素药物为最有效的药物，可用于有效降低心血管疾病患者血流低密度脂蛋白(LDL)粒子浓度。血流中高水平的低密度脂蛋白与妨碍血流的冠状动脉的病变的形成有关，可以突出并且促进血栓形成。Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(9th ed.1996)。这说明降低血浆LDL浓度可以降低心血管疾病患者以及无心血管疾病但具有高胆甾醇血的患者临床转变的危险。ScandinavianSimvastatin Survival Study Group，1994；Lipid Research ClinicsProgram，1984a，1984b。
抑制素药物的作用机制已经相当详细地阐明。它们通过竞争性地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶酶(“HMG-CoA还原酶”)阻碍肝脏中胆固醇及其他甾醇的合成。HMG-COA还原酶促进HMG到甲羟戊酸的转化，这是胆固醇生物合成中的速率控制步骤，因此，这种抑制导致肝脏中的胆固醇浓度的降低。极低密度脂蛋白(VLDL)是用于从肝脏向***细胞转运胆固醇和甘油三酯的生物学载体。VLDL在***细胞中分解代谢，释放脂肪酸，该脂肪酸可以保存在adopcytes中或通过肌肉氧化。VLDL变为中密度脂蛋白(IDL)，它通过LDL受体除去，或变为LDL。降低胆固醇的生产可以增加LDL受体数目的增加以及通过IDL新陈代谢相应减少LDL颗粒的生产。
阿托韦兹他汀半钙盐三水合物是以LIPITOR的商品名称由WarnerLambert Co.销售的。阿托韦兹他汀首先公开并申请保护于U.S.专利4,681,893。式(II)半钙盐公开于U.S.专利5,273,995。’995专利公开了半钙盐通过在CaCl2置换钠盐产生的盐水溶液中结晶得到，并且在乙酸乙酯和己烷的5∶3的混合物中重结晶纯化。
本发明提供新的阿托韦兹他汀半钙溶剂化物和水合物结晶。出现不同的结晶形式(polymotphism)是某些分子与分子的配合物的性质。如同式(1)中的阿托韦兹他汀或式(19)配合物中的阿托韦兹他汀，单分子可以产生各种具有不同的物理特性如熔点，X射线衍射图形，红外吸收指纹图谱与NMR光谱的固体。多晶型物物理特性中的差异由大块固体中相邻的分子(配合物)定向与分子间相互作用产生。相应地，多晶型物是共享相同分子式，然而与多晶型物家族其他形式相比具有不同的有利和/或不利的物理特性不同的固体。药用的多晶型物的一个最重要的物理特性是它们在水溶液中的溶解度，特别是它们在患者胃液中的溶解度。例如，通过胃肠道的吸收减慢时，对患者胃或肠中的条件不稳定的药物常常需要慢慢地溶解，以便使它不在有害的环境中累积。另一方面，当药物的效果与该药物峰值血流浓度，一种抑制素药物共有的，并且为GI***所迅速地吸收的药物提供的性质，有关时，更迅速地溶解的形式可能比相应量的更迟缓地溶解的形式显示增强的效果。
阿托韦兹他汀半钙的晶形I，II，III和IV是Warner-Lambert申请的美国专利5,959,156和6,121,461的物质并且阿托韦兹他汀半钙结晶形式V公开于共有国际申请WO01/36384(PCT申请PCT/US00/31555)。’156专利中宣称形式I比已知的非晶态的阿托韦兹他汀半钙具有更有利的过滤和干燥特征。按照’156专利，形式I的特征粉末X射线衍射图形在二θ角度9.150，9.470，10.266，10.560，11.853，12.195，17.075，19.485，21.626，21.960，22.748，23.335，23.734，24.438，28.915和29.234具有峰值。
共有的待审美国专利申请2002/0115709公开了阿托韦兹他汀半钙形式VII，其制备方法和包含它的药物组合物。
共有的待审美国专利申请2002/0183378公开了形式VI，VIII，IX，X，XI和XII，其制备方法和包含它们的药物组合物。
按照’378的公开，阿托韦兹他汀半钙形式VIII使用常规的CuKα辐射产生的粉末X射线衍射图形在2θ角度6.9，9.3，9.6，16.3，17.1，19.2，20.0，21.6，22.4，23，9，24.7，25.6和26.5+0.2具有峰值。在二θ角度4.8，5.2，5.9，7.0，8.0，9.3，9.6，10.4，11.9，16.3，17.1(宽峰)，17.9，18.6，19.2，20.0，20.8，21.1，21.6，22.4，22.8，23.9，24.7，25.6，26.5，29.0+0.2已经观察到附加峰。
对形式VIII进行同步加速器X射线粉末衍射分析，确定它的晶系与单元晶格大小。形式VIII具有点阵大小如下的单结晶的晶胞：a＝18.55-18.7，b＝5.52-5.53，c＝31.0-31.2以及a和c轴之间的角度β为97.5-99.5°。
阿托韦兹他汀半钙形式VIII下列化学位移位置产生交叉极化，幻角度旋转固态13C NMR光谱谐振：17.8，20.0，24.8，25.2，26.1，40.3，40.8，41.5，43.4，44.1，46.1，70.8，73.3，114.1，116.0，119.5，120.1，121.8，122.8，126.6，128.8，129.2，134.2，135.1，137.0，138.3，139.8，159.8，166.4，178.8，186.5ppm。形式VIII固态13C核磁共振特征在于在最低的ppm共振及其他谐振之间具有下列化学位移差：2.2，7.0，7.4，8.3，22.5，23.0，23.7，25.6，26.3，28.3，53.0，55.5，96.3，98.2，101.7，102.3，104.0，105.0，108.8，111.0，111.4，116.4，117.3，119.2，120.5，122.0，142.0，148.6，161.0和168.7。
阿托韦兹他汀半钙形式VIII可以以包含至多约3％重量比乙醇的乙醇溶剂化物的形式存在。通过Karl Fisher分析测定，阿托韦兹他汀半钙形式VIII样品也可以包含至多7％水。
’378申请公开可以通过升温，优选约78-80℃，悬浮在乙醇和水的混合物阿托韦兹他汀半钙可以得到阿托韦兹他汀半钙形式VIII。
它同时公开通过在回流下的增加的温度，优选78-80℃，用EtOH∶H2O混合物，优选5∶1比例的EtOH∶H2O处理形式V，可以从形式V开始得到形式VIII。一个特别优选的用于该方法的EtOH∶H2O混合物包含约4％体积的乙醇中的水。加热期间，有或者没有晶种都可以观察到阿托韦兹他汀形式V逐渐地溶解并且在78-80℃混浊。此时立即使该悬浮液冷却到室温。
然而进一步，’378申请公开了通过在升温的Et0H，优选无水EtOH，优选沸腾的EtOH中处理阿托韦兹他汀半钙可以得到形式VIII。在这个条件下，阿托韦兹他汀溶解并且重新沉淀。回流时可以加入MeOH。加入MeOH可以不利地影响产率，但是可以改善产物的化学纯度。通过该方法制备形式VIII的原料物质可以是阿托韦兹他汀半钙的结晶形式，优选形式I和V及其混合物或无定形的阿托韦兹他汀半钙。EtOH或其与水的混合物的量优选约10到约100ml g-1，更优选约20到约80ml g-1。
形式VIII也可以通过在某些1-丁醇/水和乙醇/水混合物悬浮足够时间引起阿托韦兹他汀半钙向形式VIII的转化以后制备。1-丁醇/水混合物应该升高的温度，优选回流温度下包含约20％体积1-丁醇。
按照’378申请，使用常规的CuKα，阿托韦兹他汀半钙形式IX在二θ角度4.7，5.2，5.7，7.0，7.9，9.4，10.2，12.0，17.0，17.4，18.2，19.1，19.9，21.4，22.5，23.5，24.8(宽峰)，26.1，28.7，30.0+0.2产生粉末X射线衍射图形辐射峰值使用同步加速器X射线粉末衍射分析测定形式IX晶系与单元晶胞大小。形式IX具有点阵大小如下的单结晶的晶胞：a＝18.75-18.85，b＝5.525-5.54，c＝30.9-31.15以及a和c轴之间的角度β为96.5-97.5°。
阿托韦兹他汀半钙形式IX下列化学位移位置产生交叉极化，幻角度旋转固态13C NMR光谱谐振：18.0，20.4，24.9，26.1，40.4，46.4，71.0，73.4，114.3，116.0，119.5，120.2，121.7，122.8，126.7，128.6，129.4，134.3，135.1，136.8，138.3，139.4，159.9，166.3，178.4，186.6ppm。形式IX固态13C核磁共振特征在于在最低的ppm共振及其他谐振之间具有下列化学位移差：2.4，6.9，8.1，22.4，28.4，53.0，55.4，96.3，98.0，101.5，102.2，103.7，104.8，108.7，110.6，111.4，116.3，117.1，118.8，120.3，121.4，141.9，148.3，160.4，168.6。
’378申请公开了通过将阿托韦兹他汀半钙悬浮在丁醇中并且通过，例如，过滤或倾析丁醇，优选通过过滤，分离形式IX，可以制备形式IX。该悬浮液适宜温度范围为78℃到溶剂的回流温度。分离形式IX之前在悬浮液中添加抗溶剂可以提高从悬浮液回收阿托韦兹他汀半钙。优选的抗溶剂包括异丙醇和正己烷。通过该方法制备形式IX的原料物质可以是结晶的或无定形的阿托韦兹他汀，优选形式I和V及其混合物。
’378申请进一步公开了通过在室温下，在乙醇，优选无水乙醇中悬浮形式VIII到足以使形式VIII转变为形式IX的时间后，其范围可以为几小时到24小时，一般需要约16小时，可以制备形式IX。此后，从该悬浮液回收形式IX。将形式VIII保持在潮湿空气下也可以制备形式IX。
然而进一步，’378专利公开通过在回流温度下将阿托韦兹他汀半钙形式V悬浮在1-丁醇与乙醇或水的混合物中维持足以使形式V转变成为形式IX的时间以后，从该悬浮液回收形式IX，也可以制备形式IX。优选的混合物包含约50体积百分比的各组分。
尽管形式I补救了一些无定形物质可制造性的缺陷，但是仍然需要进一步改进，除此之外，其他性质如流动性，蒸气不渗透性和溶解性然而需要进一步改进。进一步，发现新的药物的多晶型物结晶可以扩大物质的组成成分的范围，制剂科学家可以使用它设计具有目标释放曲线或其他需要的特征的药物剂型。
附图的简要描述
图1是使用具有铜阳极的常规X射线发生器得到的阿托韦兹他汀半钙形式IX的粉末X射线衍射图。
图2是使用具有铜阳极的常规X射线发生器得到的阿托韦兹他汀半钙形式IXa的粉末X射线衍射图。
图3是使用具有铜阳极的常规X射线发生器得到的阿托韦兹他汀半钙形式XIV的粉末X射线衍射图。
图4是使用具有铜阳极的常规X射线发生器得到的阿托韦兹他汀半钙形式XVI的粉末X射线衍射图。
图5是阿托韦兹他汀半钙形式XVII的特征粉末X射线衍射图。
发明概要
本发明提供新的固体结晶形式的阿托韦兹他汀半钙，和溶剂化物和水合物结晶。
更特别地，本发明提供使用常规的CuKα得到的特征X射线衍射图在二θ角度9.3和9.5±0.2具有辐射峰值的新的阿托韦兹他汀半钙固体结晶。另外，在二θ角度15.7，20.5，21.1，22.8，23.8，24.0，25.3，26.4，26.8，27.2，29.2，31.6±0.2观察到小峰。
在另一个方面，本发明提供使用常规的CuKα得到的特征X射线衍射图在二θ角度7.6，9.8，16.5，29.4±0.2具有辐射峰值的新的阿托韦兹他汀半钙固体结晶及其新的制备方法。
在另一个方面，本发明提供使用常规的CuKα得到的特征X射线衍射图在二θ角度16.5，21.9，29.5±0.2具有辐射峰值的新的阿托韦兹他汀半钙固体结晶及其新的制备方法。
在另一个方面，本发明提供使用常规的CuKα得到的特征X射线衍射图在二θ角度7.8，9.5，10.2，18.2，19.1，25.3 26.2，30.1±0.2具有典型的伦琴射线辐射峰值的新的阿托韦兹他汀半钙固体结晶及其新的制备方法。
在另一个方面，本发明提供新的制备阿托韦兹他汀半钙形式VIII的方法。
在另一个方面，本发明提供新的制备阿托韦兹他汀半钙形式IX的方法。
在另一个方面，本发明包含新的阿托韦兹他汀半钙固体结晶及其混合物与药学上可接受的载体的组合物和剂型，以及使用该新的形式治疗高脂血症的方法。
优选方案的详细说明
某些本发明阿托韦兹他汀半钙结晶处于溶剂水合物和水合物状态。水合物已经通过Karl Fisher和热重分析分析。
使用常规的CuKα辐射的粉末X射线衍射(“PXRD”)分析按照本领域已知的方法，使用装有固体探测器的SCINTAG粉末X射线衍射仪模型X’TRA进行。使用λ＝1.5418的铜放射线。测定范围：2-40度2θ。使用底部具有环状零背景石英片的环状标准铝试样容器引入样品。粉末样品被轻轻地研磨并且通过按压玻璃板填满样品容器环形的空腔。
以前论述，共有待审美国专利申请2002/0183378公开阿托韦兹他汀半钙形式IX可以使用1-丁醇与乙醇或水的混合物产生。现在已经发现在1-丁醇与水的混合物中，该混合物中总有一个稀释剂是主要的，悬浮阿托韦兹他汀半钙形式V将会得到更高纯度的以及结晶的阿托韦兹他汀半钙产品。该产物已经命名为形式IXa。阿托韦兹他汀半钙形式IXa的特点在于其PXRD图谱(图2)，它在某些方面与’378公开的形式IX相像，其PXRD图谱作为图1在这里被复制。但是，在两个图谱之间存在差异。最主要的差异在于约9.5的二θ角度。在9.3以及9.5度二θ，形式IX的PXRD图谱观察到单强峰，而形式IXa观察到双强峰。另外在形式IXa的PXRD图谱中，在15.7，20.5，21.1，22.8，23.8，24.0，25.3，26.4，26.8，27.2，29.2和31.6+0.2度二θ处有小峰。
阿托韦兹他汀半钙形式IXa被认为是一个特别结晶的，可滤过的以及纯的材料，具有与形式IX相似的内部结构，因此命名为形式IXa。形式IXa可以通过将阿托韦兹他汀半钙形式V悬浮在1-丁醇和水的混合物中，混合物中的1-丁醇或水组分约85％到约95％，更优选约90％。该悬浮液可以被加热以加速形式V向形式IXa的转化。在大约85℃加热十六小时通常足够。在这个条件下，可以得到高达95％的产率并且物质的杂质含量可以显著地降低。原料阿托韦兹他汀半钙的杂质含量可以减少约50％或更多。例如，当使用约1.3％化学纯度的形式V开始时，可以得到约0.7％化学纯度的形式IX。化学纯度通过高效液相色谱法(高压液相色谱法”)测量。HPLC在SpherisorbS5上进行，C8柱，250×4.6mm，梯度洗脱：溶剂0.05M KH3PO4，用1N KOH∶乙腈∶甲醇∶THF(62∶26∶8∶4)调节pH值为5；溶剂B：甲醇。HPLC***装备Waters泵以及UV检测装置以便在254nm检测。
在能被使用的具体的步骤之中，可能有提到下列。将形式V悬浮在90％1-丁醇和10％水的混合物(v/v)中。该混合物用量为每克形式V约20毫升。该悬浮液在90℃回流约16小时，之后其中形式y被转化成形式IX，那时通过传统方法，如过滤，回收该悬浮液。按照另一个具体的步骤，将形式V悬浮在10％1-丁醇和90％水的混合物(v/v)中。该混合物用量为每克形式V约20毫升。该悬浮液回流约16小时，之后其中形式V被转化成形式IX，那时通过传统方法回收该悬浮液。
本发明进一步提供已经命名为形式XIV的新的阿托韦兹他汀半钙多晶型物。阿托韦兹他汀半钙形式XIV的特点在于使用常规的CuKα得到的粉末X射线衍射图中，在7.6，9.8，16.5，18.1，20.0，20.4，21.9，22.4，23.6，29.4±0.2度二θ处具有峰值放射(图3)。最大特征峰在7.6，9.8，16.5，29.4±0.2度二θ。
概括地，形式XIV可以从阿托韦兹他汀半钙的水中的悬浮液中获得。按照美国专利5,969,156，当在阿托韦兹他汀钠水溶液中加入乙酸钙时，阿托韦兹他汀半钙形式I沉淀。也就是说形式I可以通过在水中悬浮无定形的阿托韦兹他汀半钙制备。在提供的具体实施例，实施例1，中，在由阿托韦兹他汀钠和乙酸钙于水中形成的混合物中使用形式I种晶之后不久加入乙酸钙溶液，此后，得到形式I。
我们已经发现将阿托韦兹他汀半钙悬浮在水中或将阿托韦兹他汀半钙在水中沉淀并不一定如研究’156专利之后所料，导致形式I的产生。相反地，在我们的操作中，阿托韦兹他汀半钙在水中的悬浮液得到以前未知的多晶型物，我们已经命名为式XIV。通过在7.6 16.5 20.0和19.4度二θ的峰，形式XIV容易地同形式I区分，那些峰值是形式IPXRD图谱所缺少的，(形式I也从水中沉淀得到，但是用形式I种晶)。
在下文实施例3中，人们将会注意到悬浮液没有搅拌或用形式I结晶种晶。阿托韦兹他汀半钙形式XIV可以通过将阿托韦兹他汀半钙悬浮在水中直到产生微悬浮液形式，然后使该悬浮液安静放置，直到精细结晶基本上转化成为白色薄片，而制备。通过传统方法，如倾析或过滤(有或者没有抽吸，它们不会阻塞过滤器)以及洗涤该结晶，可以从悬浮液分离该薄片。该微悬浮液的结晶是非常微细，产生外观如乳剂的悬浮液。通过悬浮液的外观检查可容易地发现从微悬浮液到薄片的转变。优选的工艺参数如下。优选的原料是阿托韦兹他汀半钙形式V。微悬浮液一般在约2到约10小时，平均约5小时内形成。微悬浮液转化成为白色薄片需要约一到约五天，更长时间是优选的，因其不更完全地转化以及得到更容易过滤的产物。可以发现导致产生形式XIV的其他条件，但是目前已知的好方法是将阿托韦兹他汀半钙在水中悬浮，不搅动并且不使用不同阿托韦兹他汀多晶型物种晶。在不使用任何物质种晶的情况下，形式XIV已经在我们的实验室得到。
形式XIV结晶可以在不接触溶剂的情况下被转化成另一结晶形式。这种新的形式已经命名为形式XVI。形式XVI的特点在于使用常规的CuKα得到的粉末X射线衍射图中，在7.7，9.9，16.5，17.7，18.3，20.0，21.9，29.5±0.2度二θ处具有峰值放射(图4)。最大特征峰在16.5，21.9，29.5±0.2度二θ。
形式XVI可以通过将形式XIV保持在约20℃到约50℃，优选约22℃或室温下，并且优选曝露在空气中，而得到。优选地，形式XIV在这个条件下保持约三个小时。形成形式XVI的其他条件可以凭经验决定。它给定的方法只是迄今为止已经发现适于产生它的方法。
本发明进一步提供已经命名为形式XVII的水合物形式的阿托韦兹他汀半钙多晶型物。形式XVII已经作为从含水乙醇沉淀得到的直接产物被分离。如美国专利申请2992/0183378(选择性地，参见PCT申请号为PCT/US 00/31555的国际申请WO 01/36384)所公开，形式VIII可以在约70温度下从形式V在96％乙醇/水混合物中的分散体中制备。使用该方法，干燥沉淀物，可以至少1升或更多的规模得到形式上XVII。
阿托韦兹他汀半钙形式XVII的特点在于使用常规的CuKα得到的粉末X射线衍射图在二θ角度19.1，20.6，21.4和23.6+0.2具有伦琴射线峰值。在7.8，9.5，10.2，18.2，19.1，25.3，26.2，30.1±0.2度二θ观察到附加峰。形式XVII的特征为图5的典型的X射线粉末衍射图谱。通过9-10，18-25度二θ范围的峰值图谱，可区分形式XVII和形式VIII(该物质通过完全干燥从96％乙醇/4％水沉淀出的物质得到)。特别地，形式VIII在19.2和20.0±0.2度2θ显示两个强峰，而形式XVII在19.1±0.2度2θ具有一个强峰，但是在20±0.2度2θ无强峰。
阿托韦兹他汀半钙形式XVII可以通过将96％乙醇和4％水(v/v)混合物中的阿托韦兹他汀半钙形式V加热到约78-80℃，接着冷却而得到。在回流温度下混合物中物质开始沉淀之后可以立即分离形式XVII，或者所有物质沉淀之后，物质冷却至室温，或所有固体与母液分离(例如通过过滤)之后分离形式XVII。尽管可能有其他方法得到形式XVII，但目前已知的最好的方法是将阿托韦兹他汀半钙形式V悬浮在至少约500毫升或更多的约96％乙醇和约4％水(v/v)的混合物并且回流该悬浮液，接着冷却。那时通过传统方法如过滤或者倾析，如形式XVII，回收固体。另外的实验细节提供于实施例6。反应器的量应该至少约1升。
本发明也提供新的用于制备已知的阿托韦兹他汀半钙形式的方法。
阿托韦兹他汀半钙形式I可以通过将形式XIV加热到约50℃或以上，优选约65℃得到。优选地，形式XIV在这个条件下保持约15小时。
从上述可知，形式XVII进行常规的干燥可转化为形式VIII。通过常规的干燥意思指制药工业领域技术人员通常使用的干燥方法。通常用于制药工业的设备的任何干燥方式都适合于该目的。优选的烘干温度范围为约40-70℃(温阶或只一个温度)。形式XVII到形式VIII所需的转变时间取决于使用物质的数量。真空可以优选地用于使用干燥的形式XVII到形式VIII的转变。通过在低于40℃至室温的温度下干燥形式XVII也可以制备形式VIII。
已经发现将形式V悬浮在50％1-丁醇和50％另外的有机溶剂像丙酮，异丙醇，四氢呋喃，1-丙醇和甲基叔丁基醚的混合物中可以制备阿托韦兹他汀半钙形式IX。该混合物的用量为每克形式V约20毫升。该悬浮液在回流温度加热约16小时，之后形式V被转化成形式IX，它可通过传统方法从悬浮液中回收。
阿托韦兹他汀半钙形式IXa，XIV，XVI和XVII用于降低患高胆甾醇血疾病或对高胆甾醇血敏感的患者的血浆低密度脂蛋白浓度。用于该目的时，一般将会对人类患者给药，单位剂量为约0.5毫克到约100毫克。对于大多数患者，剂量为约2.5到约80毫克每天，更优选约2.5到约20毫克每天，可以降低人类患者的血浆低密度脂蛋白浓度。这样的降低是否足够或者是否应该增加剂量或剂量频率可具有熟练水平的适当地训练的医务人员决定。
本发明另外的方面是包含该新的阿托韦兹他汀半钙形式的药物组合物和剂型。
本发明组合物包括包含新的阿托韦兹他汀半钙形式IXa，XIV，XVI和XVII的粉末，颗粒，团粒及其他固体组合物。另外，本发明预期的形式IXa，XIV，XVI和XVII的固体组合物可以进一步包括稀释剂，如纤维素物质像粉末纤维素，微晶纤维素，微粉纤维素(microfinecellulose)，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素盐及其他取代和未被取代的纤维素；淀粉；预凝淀粉；无机稀释剂如碳酸钙和二磷酸钙及其他制药工业已知的稀释剂。然而其他的适合的稀释剂包括蜡，糖和糖醇像甘露醇和山梨糖醇，丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及果胶，糊精和凝胶。
本发明预期的另外的赋形剂包括粘合剂，如金合欢胶，预凝淀粉，海藻酸钠，葡萄糖及干法和湿法粒化和轴向压片方法使用的其他粘合剂。可以存在于阿托韦兹他汀半钙形式IXa，XIV，XVI和XVII的固体组合物知道赋形剂进一步包括崩解剂像淀粉羟基乙酸钠，聚乙烯聚吡咯烷酮，低取代的羟基丙基纤维素等。另外，赋形剂可以包括片剂润滑剂如硬脂酸镁和硬脂酸钙以及硬脂酰延胡索酸钠；调味剂；增甜剂；防腐剂；药学上可接受的染料和助流剂如二氧化硅。
剂量包括适于口服，颊，直肠，肠胃外的(包括皮下，肌内以及静脉内)，吸入以及眼给药的剂量。尽管在任何给定的病例中最合适的途径取决于被治疗的症状的性质和严重程度，但是本发明最优选的途径是口服的。制剂可以方便地存在于单位剂量形式中，可以通过任何药学领域众所周知的方法制备。
剂型包括固体剂型，如片剂，粉末，胶囊，栓剂，香囊，锭剂和losenges以及液体悬浮液和酏剂。虽然本说明书没有打算限制，本发明也不打算附属于阿托韦兹他汀半钙的真溶液型药剂，因此区别于阿托韦兹他汀半钙的固态的性质也未论述。但是，使用新形式制备的溶液(例如为了释放，除阿托韦兹他汀之外，该溶液中的以某一比例与一种溶剂形成的溶剂化物)被认为在本发明预期的范围之内。
当然胶囊剂将会包含可以由凝胶或者其他常规的包封物质制造的胶囊内的固体组合物。片剂和粉末可以被涂敷。片剂和粉末可以涂有肠溶衣。肠溶衣涂层粉末形式可具有包含邻苯二甲酸醋酸纤维素，羟丙基甲基-纤维素酞酸盐，聚乙烯醇酞酸盐，羧甲基乙基纤维素，苯乙烯和马来酸的共聚物，甲基丙烯酸和异丁烯酸甲酯的共聚物，以及类似物质的涂层，如果需要，它们可以与合适的增塑剂和/或填充剂一起使用。糖衣片剂可在片剂表面上有一涂层或者可以为包含粉末或者颗粒与肠溶涂层的片剂。
优选的单位剂量的本发明药物组合物一般包含0.5到100毫克新的阿托韦兹他汀半钙形式IXa，XIV，XVI和XVII或者它们互相的混合物或者与其他阿托韦兹他汀半形式的。更通常地，单位剂量知道阿托韦兹他汀半钙形式的总重量为2.5毫克到80毫克。
如此公开了本发明各个方面，下列实施例提供本发明举例说明的具体方案。它们不打算以任何方式限制本发明。
实施例
(阿托韦兹他汀半钙形式IXa的制备)
实施例1
将阿托韦兹他汀半钙盐形式V(5克)悬浮在1-丁醇(90毫升)和水(10毫升)中，在回流温度(85℃)加热16小时。然后将该混合物冷却到室温，然后使用冰浴冷却到0℃。通过过滤分离产物并且在65℃真空干燥24小时，得到4.73克(95％)阿托韦兹他汀半钙结晶形式IXa。
实施例2
将atorvastatln半钙钙盐形式V(5克)悬浮在1-丁醇(10毫升)和水(90毫升)中，在回流温度加热16小时。然后将该混合物冷却到室温，然后使用冰浴冷却到0℃。通过过滤分离产物并且在65℃真空干燥24小时，得到阿托韦兹他汀半钙结晶形式IXa。
(阿托韦兹他汀半钙形式XIV的制备)
实施例3
阿托韦兹他汀半钙形式V(1克)被引入500毫升烧杯。加入水(240毫升)。该悬浮液混合5小时。出现微悬浮液。将其安静放置三天。三天后在该悬浮液中形成白色薄片。过滤该悬浮液并且通过XRD分析。所得形式为新的阿托韦兹他汀半钙形式XIV。
(阿托韦兹他汀半钙形式XVI的制备)
实施例4
将少量形式XIV等分试样在室温下在空气中暴露小时，然后通过XRD分析。所得形式为形式XVI。
(阿托韦兹他汀半钙形式XVII的制备)
实施例5
将湿的atoravstatin半钙盐形式V(53克)加入热的(约70℃)乙醇(约485毫升)溶液。乙醇中的水量为约4％。将该混合物回流加热约2小时。将该混合物冷却到15-20度。将固体过滤，用96％乙醇洗涤。然后通过X射线粉末衍射分析物质，发现包含形式XVII。常规的干燥(40-70度)产生阿托韦兹他汀半钙形式VIII。
实施例6
将20千克atoravstatin半钙盐形式V加入热的(约70℃)乙醇(约600升)溶液。乙醇中的水量为约4％，并且将其按照形式V的原始水分水平调节。将该混合物回流加热约2.5小时。将该混合物冷却到15-20℃并且在该温度搅拌至少3小时。将固体过滤，用96％乙醇洗涤。然后通过X射线粉末X射线衍射分析物质，发现包含形式XVII。在常规的干燥在40-70℃常规干燥，产生阿托韦兹他汀半钙形式VIII。
(阿托韦兹他汀半钙形式IX的制备)
实施例7
将1-BuOH(10毫升)和EtOH(10毫升)中的阿托韦兹他汀半钙盐形式V加热回流1小时。冷却将该混合物冷却到室温并且在此温度搅拌另外的16小时。过滤并且在65℃干燥24小时得到0.98g(98％)阿托韦兹他汀半钙形式IX。
实施例8
将atorvastatln半钙盐形式V(5克)悬浮在1-丁醇(90毫升)和丙酮(50毫升)中，在回流温度(71℃)加热17小时。然后将该混合物冷却到室温，然后使用冰浴冷却到0℃。通过过滤分离产物并且在65℃真空干燥24小时，得到4.6克(93％)阿托韦兹他汀半钙盐形式IX。
实施例9
将atorvastatln半钙盐形式V(5克)悬浮在1-丁醇(50毫升)和EPA(50毫升)中，在回流温度(91.5℃)加热15小时。然后将该混合物冷却到室温，然后使用冰浴冷却到0℃。通过过滤分离产物并且在65℃真空干燥24小时，得到4.7克(94％)阿托韦兹他汀半钙盐形式IX。
实施例10
将阿托韦兹他汀半钙盐形式V(5克)悬浮在1-丁醇(50毫升)和THF(50毫升)中，在回流温度(80℃)加热15小时。然后将该混合物冷却到室温，然后使用冰浴冷却到0℃。通过过滤分离产物并且在65℃真空干燥24小时，得到2.4克(48％)阿托韦兹他汀半钙盐形式IX。
实施例11
将atorvastatln半钙盐形式V(5克)悬浮在1-丁醇(50毫升)和1-丙醇(50毫升)中，在回流温度(95℃)加热16小时。然后将该混合物冷却到室温，然后使用冰浴冷却到0℃。通过过滤分离产物并且在65℃真空干燥24小时，得到4.8克(96％)阿托韦兹他汀半钙盐形式IX。
实施例12
将阿托韦兹他汀半钙盐形式V(5克)悬浮在1-丁醇(50毫升)和MTBE(50毫升)中，在回流温度(73℃)加热16小时。然后将该混合物冷却到室温，然后使用冰浴冷却到0℃。通过过滤分离产物并且在65℃真空干燥24小时，得到4.8克(97％)阿托韦兹他汀半钙盐形式IX。
这里公开了作为参考的本发明的特别优选方案并且用实施例说明了它，本领域技术人员可以理解，这里公开并且说明的本发明的改进不改变正如随后的权利要求所定义的本发明的精神和范围。

Claims (46)

1.阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物固体结晶，其特征为在粉末X射线衍射图9.3和9.5+0.2度二θ处具有峰。
2.权利要求1的阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物固体结晶，其特征为在粉末X射线衍射图15.7，20.5，21.1，22.8，23.8，24.0，25.3，26.4，26.8，27.2，29.2和31.6度二θ处有峰。
3.权利要求1的阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物的固体结晶，其特征为其使用Cukα放射产生的X射线衍射图基本上如图2所示。
4.制备具有形式IXa最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙的方法，其特征为包含以下步骤：
a)将阿托韦兹他汀半钙形式V在选自约85％到约95％1-丁醇和约5％到约15％水的混合物和约5％到约15％1-丁醇和85％到约95％水的混合物的混合物悬浮足够时间足以将形式V转变为具有形式IXa最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙，以及
b)从悬浮液回收具有形式IXa最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶。
5.权利要求4的方法，其中混合物含有90％体积的1-丁醇和约10％体积的水。
6.权利要求4的方法，其中混合物含有10％体积的1-丁醇和约90％体积的水。
7.权利要求4的方法，其中每克阿托韦兹他汀半钙形式V存在于至少约20毫升量的混合物中。
8.权利要求4的方法，其中从悬浮液回收具有形式IXa最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶之前将该悬浮液加热。
9.权利要求8的方法，其中升高的温度为大约该混合物的回流温度。
10.权利要求9的方法，其中该回流温度为大约85℃。
11.权利要求4的方法，其中形式V转变为具有形式IXa最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶的时间大约为16小时或者更少。
12.权利要求4的方法，其中形式V为不纯的以及具有形式IXa最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶的纯度比形式V高约50％或更多。
13.通过包含以下步骤的方法制备的具有形式IXa最少一个特征阿托韦兹他汀半钙固体结晶及其溶剂化物：
a)将阿托韦兹他汀半钙形式V在选自约85％到约95％1-丁醇和约5％到约15％水的混合物和约5％到约15％1-丁醇和85％到约95％水的混合物的混合物悬浮足够时间足以将形式V转变为具有形式IXa最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙，以及
b)从悬浮液回收具有形式IXa最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶。
14.通过包含以下步骤的方法制备的具有形式IXa最少一个特征的固体结晶和高纯度阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物：
a)将阿托韦兹他汀半钙形式V悬浮在90％体积1-丁醇和10％体积水的混合物中悬浮足以使形式V转变为具有形式IXa最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙的时间，以及
b)从该回收99.3％或者按高效液体色谱分离测定的以及通过254nm UV吸收定量的具有形式IXa最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶。
15.阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物固体结晶，其特征在于粉末X射线衍射图在7.6，9.8，16.5，29.4±0.2度二θ具有峰。
16.权利要求15的阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物的固体结晶，其特征在于它的粉末X射线衍射图在18.1，20.0，20.4，21.9，22.4和23.6±0.2度二θ具有峰。
17.权利要求15的阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物的固体结晶，其特征为其使用cukα放射产生的X射线衍射图基本上如图3所示。
18.制备具有形式XIV最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶的方法，其特征为包含以下步骤：
a)将阿托韦兹他汀半钙悬浮在水中，以及
b)从悬浮液回收薄片。
19.权利要求18的方法，其中悬浮的阿托韦兹他汀半钙为形式V。
20.权利要求18的方法，其中转变发生约5天。
21.权利要求18的方法，其中精细悬浮的固体在阿托韦兹他汀半钙悬浮在水中后约二到约10小时形成。
22.权利要求18的方法，其中精细悬浮的固体在约一到约五天转化成薄片。
23.权利要求22的方法，其中精细悬浮的固体在约五天转化成薄片。
24.阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物的固体结晶，其特征在于粉末X射线衍射图在16.5，21.9，29.5±0.2度二θ具有峰。
25.权利要求24的阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物的固体结晶，其特征在于该粉末X射线衍射图在7.7，9.9，16.5，17.7，18.3，20.0，21.9，29.5±0.2度二θ具有附加峰。
26.权利要求24的阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物的固体结晶，其特征为其使用cukα放射产生的X射线衍射图基本上如图4所示。
27.制备具有形式XVI最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶的方法，其特征为包含以下步骤：
a)将阿托韦兹他汀半钙形式XIV结晶在约20℃到约50℃放置，以及
b)回收具有形式XVI最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶。
28.权利要求27的方法，其中阿托韦兹他汀半钙在约22℃放置。
29.权利要求27的方法，其中阿托韦兹他汀半钙放置期间暴露于空气中。
30.阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物的固体结晶，其特征在于粉末X射线衍射图在19.1，20.6，21.4以及23.6±0.2度二θ具有峰。
31.权利要求30的阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物的固体结晶，其特征在于该粉末X射线衍射图在7.8，9.5，10.2，18.2，19.1，25.3，26.2，30.1±0.2度二θ具有附加峰。
32.权利要求30的atorvastati钙及其溶剂化物的固体结晶，，其特征为其使用cukα放射产生的X射线衍射图基本上如图5所示。
33.制备具有形式XVII最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶的方法，其特征为包含以下步骤：
a)将阿托韦兹他汀半钙形式V悬浮在约96％乙醇和约4％水的混合物中，
b)加热该悬浮液，
c)冷却该悬浮液，以及
d)从悬浮液回收具有形式XVII最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体。
34.权利要求33的方法，其中该混合物用量至少为约500毫升。
35.权利要求33的方法，其中该悬浮液加热到约78-80℃。
36.包含选自形式IXa，XIV，XVI和XVII的阿托韦兹他汀半钙或其混合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
37.阿托韦兹他汀形式IXa，XIV，XVI和XVII或其混合物在制备药物制剂知道用途。
38.包含阿托韦兹他汀半钙形式IXa，XIV，XVI，XVII或其混合物的药物制剂。
39.降低患高胆甾醇血疾病或对高胆甾醇血敏感的患者血浆低密度脂蛋白水平的方法，其中包括对该患者使用权利要求38的药物制剂。
40.制备具有形式I最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物固体的方法，其特征为包含以下步骤：
a)将阿托韦兹他汀半钙形式XIV结晶加热到约50℃或更高，以及
b)回收具有形式I最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶。
41.权利要求40的方法，其中阿托韦兹他汀半钙形式XIV加热到约65℃。
42.制备具有形式VIII最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶的方法，其特征为包含以下步骤：
a)提供阿托韦兹他汀半钙形式XVII，
b)将形式XVII干燥，使其变换成为具有形式VIII最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙，以及
c)回收具有形式VIII最少一个特征的阿托韦兹他汀。
43.权利要求42的方法，其中干燥包括将形式XVII加热到升高的温度。
44.权利要求43的方法，其中加热到约40℃到约70℃。
45.制备具有形式IX最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙固体结晶的方法，其特征为包含以下步骤：
a)将阿托韦兹他汀半钙形式V悬浮在大约50％1-丁醇和50％另外的有机稀释剂的化物中，以及
b)从悬浮液回收具有形式IX最少一个特征的阿托韦兹他汀半钙。
46.权利要求45的方法，其中有机稀释剂选自丙酮，2-丙醇，四氢呋喃，1-丙醇和甲基叔丁基醚。
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