CN1416526A - 用于检测测试材料中有机分子的装置和方法 - Google Patents

用于检测测试材料中有机分子的装置和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1416526A
CN1416526A CN01806442A CN01806442A CN1416526A CN 1416526 A CN1416526 A CN 1416526A CN 01806442 A CN01806442 A CN 01806442A CN 01806442 A CN01806442 A CN 01806442A CN 1416526 A CN1416526 A CN 1416526A
Authority
CN
China
Prior art keywords
test site
test
array
illuminator
light
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01806442A
Other languages
English (en)
Inventor
G·哈特维希
H·洛绍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Friz Biochem Gesellschaft fuer Bioanalytik mbH
Original Assignee
Friz Biochem Gesellschaft fuer Bioanalytik mbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Friz Biochem Gesellschaft fuer Bioanalytik mbH filed Critical Friz Biochem Gesellschaft fuer Bioanalytik mbH
Publication of CN1416526A publication Critical patent/CN1416526A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
    • G01N21/6452—Individual samples arranged in a regular 2D-array, e.g. multiwell plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00427—Means for dispensing and evacuation of reagents using masks
    • B01J2219/00434—Liquid crystal masks
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00436—Maskless processes
    • B01J2219/00439—Maskless processes using micromirror arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00608—DNA chips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00659—Two-dimensional arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00702—Processes involving means for analysing and characterising the products
    • B01J2219/00707—Processes involving means for analysing and characterising the products separated from the reactor apparatus
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00722—Nucleotides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00725—Peptides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00729—Peptide nucleic acids [PNA]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/00745—Inorganic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/00745—Inorganic compounds
    • B01J2219/0075—Metal based compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6834—Enzymatic or biochemical coupling of nucleic acids to a solid phase
    • C12Q1/6837—Enzymatic or biochemical coupling of nucleic acids to a solid phase using probe arrays or probe chips
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/06—Libraries containing nucleotides or polynucleotides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/10—Libraries containing peptides or polypeptides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/18—Libraries containing only inorganic compounds or inorganic materials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
    • C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于检测测测试材料中有机分子，特别是生物分子和聚合物的装置。发明的装置包括一个测试***(300)，该测试***包括：一个测试位点(T)阵列，测试材料可以供给至该阵列上，每个测试位点都具有特异的探针分子(320)；一个照明***(100)，用于用光照明测试位点(T)的一个子阵列；和一个检测***(400)，用于识别探针分子(320)与待检测的分子(350)相互作用的那些测试位点(T)，照明***(100)包括一个独立可寻址的照明光源(B)的阵列，这些照明光源以这样排列，以使子阵列的每个测试位点(T)都分配至少一个照明光源(B)，该照明光源(B)基本上只照明上述测试位点。

Description

用于检测测试材料中有机分子的装置和方法
发明领域
本发明涉及一种用于检测测试材料中有机分子，特别是生物分子和聚合物的装置和方法。
背景技术
生物芯片主要用于生物技术和遗传研究中的脱氧核糖核酸(DNA)芯片和蛋白质芯片的实施例中。它们在医学诊断、药物和毒物试验，以及在农业方面都具有很大的潜力。
生物芯片通常包括一个具有有机分子(探针)区域的二维阵列，这些有机分子固定在表面上，并且可以特别地与包含在测试材料中的化学物质(靶)起反应。此处的目的是平行检测探针和靶之间的许多相互作用。当照明时，光敏生物芯片显示一种物理反应，该物理反应特异地取决于探针和靶之间的相互作用。
这些相互作用的检测可例如通过光学方法、放射自显影法、质谱法、或电学方法进行。在这样做时，必需在空间上对阵列上的各种探针进行寻址。尤其是，迄今为止对这群光敏生物芯片的光学(发光)和电学检测方法是已知的。对这些芯片来说，寻址可以通过空间受限的光学激发来实现。
迄今为止，激光扫描器或共聚焦显微镜已经应用于光学激发。此处关键的参数是跨过芯片的整个空间读出区的均匀度和可再现性。由于这些要求，所以由Minsky(US 3,013,467)所提出的原始共聚焦结构常常用作读出装置的基础，例如象在US 5,631,734和US 5,578,832中所介绍的。它包括一个可以在共聚焦显微镜下面移动的XYZ平移台。在JP 11094747中，用一旋转台代替平移台。在这些方法中，生物芯片必须经受台子正在进行的加速作用。这最终决定了芯片在其中可以读出的时间间隔。例如，在10μm分辨率情况下，对22×60mm扫描区的读出过程花大约半小时。
另一些光学读出***，如在WO 09947964A1中所介绍的那种，是基于活动的光学元件，这使得造价昂贵和/或易受到干扰。
用电读出光敏生物芯片的特种读出***迄今未知。
所有已知的扫描***的缺点是，它们容易受机械损伤、形体较大和价格昂贵。
发明描述
因此，本发明的目的是提供一种用于检测测试材料中有机分子，特别是生物分子和聚合物的装置和方法，或它们在测试***中的作用，该装置和方法不显示现有技术的缺点。
按照本发明，这个目的通过按照独立权利要求1所述的装置和按照独立权利要求12所述的方法解决。各优选实施例是从属权利要求的内容。
本发明的装置包括一个测试***、一个照明***和一个检测***，上述测试***包括测试位点阵列，测试材料可以加到该测试位点阵列。测试***
在本说明书中，术语“生物芯片”用于一个测试***，该测试***包括一个二维测试位点阵列，其中每个测试位点都具有特异的探针分子。探针分子固定在一个表面上，并可以特异地与包含在测试材料中的化学物质(靶)反应。此处的目的是平行检测探针和靶之间的许多相互作用。
术语“探针分子”特别包括生物分子、聚合物及它们与其它化学物质特别是生物分子、聚合物、染料、金属及氧化还原活性物质的络合物。探针分子优选地包含DNA、RNA或PNA片段(DNA-脱氧核糖核酸，RNA-核糖核酸，PNA-肽核酸：合成的DNA或RNA，其中磷酸糖部分被氨基酸取代)。在这些情况下，对应的生物芯片称为DNA芯片。包含蛋白质(相应的生物芯片术语：蛋白质芯片)或葡萄糖化合物(葡萄糖芯片)的探针分子同样是优选的。而且，探针分子特别地可以包括标记物质，特别是染料或氧化还原活性物质，和连接体(用来连接或附接分子部分的分子团)。
“靶”指的是测试材料中的有机分子，特别是可特异性地与探针分子相互作用的生物分子、聚合物、药物或其它活性物质。
在本发明的范围内，如果特异地取决于探针和靶之间相互作用的物理反应是由空间可限制的照明引起，并且阵列单元(测试位点)的光学寻址是可能的，则把生物芯片称作是光敏性的芯片。
为了能把测试材料供给到生物芯片上，应用一个供给装置。独立的供给装置，特别是注射器、移液管、管子、套管、管道及漏斗，和与测试***连接的装置，二者都可以考虑。后者可被结合到测试***的外壳，并可以有效的保护测试***免受干扰因素如杂质、机械应力、温差和蒸发的影响，且有助于测试材料的节约使用。照明***
在本发明的范围内，“照明***”指的是适合于在光敏性生物芯片上启动物理反应的一个或一个以上的照明光源。按照本发明，照明***包括一个独立可寻址的照明光源阵列，这些照明光源这样排列，以使测试***子阵列的每一测试位点都分配至少一个基本上只照明该测试位点的照明光源。
此外，照明***可以包括一个光学投影***，用于以这种方式把照明光源阵列成像在测试***上，以便在子阵列的每一测试位点上，至少有一个分配到该位点的照明光源可以成像。
“投影***”指的是适合于光学成像，特别是包括透镜和/或镜面的任何***。投影***可以包括其它的光学元件，特别是滤光片、孔径、偏振器和分光镜。在狭义上说，在本发明范围内的投影***指的是一种用于把照明光源成像在光敏性生物芯片上的光学***。
作为提供投影***的一种可供选择的方案，照明光源阵列可以基本上平行于测试***而排列，并排列在距其如此短的距离处，以致于从每个照明光源发出的发射光线基本上只照明分配给它的测试位点。在这种情况下，不需要投影***。
这里，照明光源阵列可以特别地由一个或一个以上下列元件组成：阴极射线管(CRT)、液晶器件/显示器(LCD)—它优选的是通过包括薄膜晶体管(TFT)的有源矩阵寻址、空间光调制器(SLM)、特别是一种数字微反射镜器件(DMD—一种独立可寻址的微型反射镜阵列)、发光二极管(LED)、聚合物显示器(OLED—有机LED)、电致发光显示器(EL)、激光器—尤其优选的是激光二极管和光纤激光器、等离子体显示板(PDP)、场致发光显示板(FED—一种小型化的阴极射线管阵列)和真空荧光显示器(VFD)。
按照本发明，照明***还可以特别包括“照明***”和“二维光学开关”元件的组合。这里，“照明***”指的是一种用于特定区域均匀照明的光学***。它包括一个或一个以上的照明光源和保证均匀照明的光学元件，特别是(镜面)反射器、透镜、积分器，和其它元件，如用于限定辐射场的孔径以及用于光谱限制的滤光片。在这种情况下，“积分器”指的是有助于使光束均匀化的光学元件，它特别是由若干散射盘组成，例如包括毛玻璃、一个微型透镜***，或这些元件与球形积分凹面镜的组合。尤其是，可以应用基于Khler的显微镜照明光学元件的原理的照明***(标题为“显微镜”，Fachlexikon Physik，Verlag Harri Deutsch，Frankfurt a.M.1989)。照明***还可以由一个或一个以上的均匀辐射场组成，该均匀辐射场由例如光纤束(生产厂家：例如，Schott-Fostec，Aubum，NY，USA)构成。
光学开关是一种可以在外部控制其透射或反射的光学元件。二维光学开关是一种正好包括此类光学开关的二维阵列。按照本发明，优选的是用液晶显示器件(LCD)或数字微型反射镜器件(DMD，制造厂家比如：Texas Instruments，TX，USA)作光学开关。检测***
检测***的目的是在照明下识别其探针分子与待检测的有机分子相互作用的那些测试位点，特别是识别在其处这些分子之间发生反应的那些位点。它最好包括一个或一个以上的用于提供及评估测量信号的检测器和装置。使检测***与所应用的测试***的读出方法类型，亦即，光诱导反应的类型协调是合适的。
对于尤其优选的用作测试***的具有电读出的生物芯片，特别是具有直接电读出(特别是根据专利申请DE 19921940，DE 19926457，和DE19945398)的DNA芯片，检测***优选的是包括一个用于测定测试位点和生物芯片导电表面之间电气连通的测量装置。这个测量装置优选的是电流、电荷、电压或电位测量装置，循环伏安法测量装置，电流测量装置，或电导率测量装置。循环伏安法测量装置是一种用于记录电流-电压曲线的测量装置，电压随时间而周期性和线性改变。电流测量装置是一种记录电流-时间曲线的测量装置。电导率测量装置使得可特别地通过在固定电压下测量电流或是通过在恒定电流下测量电压测量电导率。具有微电极的生物芯片提供电读出的空间限制，并因此提供测量的空间分辨率，或者提供限于各个测试位点的电读出。
在具有光读出的光敏性生物芯片的情况下，芯片的光诱导反应，特别是发光，是用光学方法检测的。这类芯片很流行，并且由例如：Affymetrix(CA，USA)、Nanogen(CA，USA)和Incyte/Synteni(CA，USA)制造。如果用这类能光学读出的生物芯片作为测试***，则检测***合适的是包括一种用于检测芯片的光诱导反应的光学检测器。有利的是，这种检测器是CCD(电荷耦合器件)、增强式CCD(CCD具有一个前面的光电倍增管，该光电倍增管由许多小金属管组成，因此达到总体较高的灵敏度)、CMOS摄像机(一种用CMOS技术制造的光学检测器—互补型金属氧化物硅—其明显的特点是它的大光学动态范围)、光电二极管阵列、光电晶体管阵列或者一个或一个以上的光电倍增管(光子检测器管，在其中电子释放、放大，并通过光子检测)。
整个光学构造，由照明***和，如果可用的话，一个投影***和一个光学检测***组成，该光学构造可以另外包括反射镜以使光路拐弯，并因此得到不同的几何形状，特别是较紧凑的设计。
总的说来，将本发明范围内所介绍的照明***，包括一个独立可寻址的照明光源阵列，和本身已知的扫描***相结合也是可能的。
在这种情况下，照明***这样定尺寸，以便只使光敏性生物芯片的一部分被照明。在第一步骤中，首先激发并读出芯片的这部分。在随后的步骤中，或是通过一个X-Y平移台将芯片移动一个场的宽度，或是通过活动的斜反射镜使照明场移动一个场的宽度。此后，将这样新选定的芯片区激发并读出。重复这个过程直至整个芯片被读出为止。在照明***由有限数量的象素阵列组成的情况下，可通过与一扫描过程结合，达到具高象素密度的整个芯片照明。
另一方面，如果照明***中的象素数大，则常常合适的是每次将多个照明光源成像在一个测试位点上。信号获得和检测方法
在一优选实施例中，将通过检测***所获得的信号传送到一个评估***，优选的是一台计算机上。这样，进行误差校正，特别是在照明***、生物芯片或检测***中潜在不均匀性的校正，也是可能的。这些不均匀性可能例如由不均匀照明、过程公差、及色调不匀效应和边缘效应等引起。使检测***所获取的信号与照明***的照明模式以及生物芯片上测试位点的类型和位置有关是有利的。
在一优选实施例中，检测***没有空间分辨率，因此在光敏性芯片的已经发生光诱导反应的全部测试位点被一起读出。作为测试***，这个实施例的优选例子包括，一个具有电读出的光敏性生物芯片，在该生物芯片上把所有测试位点都与一个公用测量电极接触。在这个实施例中各个测试位点的寻址，专门地通过测试位点专门光学激发进行。
在一同样优选的实施例中，检测***具有一维或二维空间分辨率，该分辨率是特别地通过多个能单独读出的检测器子区(象素)来实现。例如在电读出情况下，可以通过生物芯片与一测量装置相结合来实现检测***的空间分辨率，在上述生物芯片上把测试位点提供到多个可以单个读出的导电表面上，而测量装置具有合适数量的测试连线。在光学读出情况下，可以用一空间分辨的光学检测器，特别是CCD、增强式CCD、CMOS摄像机、光电二极管阵列或光电晶体管阵列来实现检测***的空间分辨率。这类具有空间分辨率的检测***最好是与照明***有相同数量的象素。除了相同数量的象素外，检测***的象素数与照明***象素呈整数比例也是可以的。如果采用这种空间分辨的检测***，那么，照明***的照明模式除了与生物芯片上测试位点的类型和位置相关之外，也可与由检测器获取的信号模式相关。
根据本发明，下面所介绍的方法可以应用于检测测试材料中的有机分子。
首先，提供一个光敏性生物芯片作为测试***，该光敏性生物芯片包括一个测试位点阵列，这些测试位点具有特异的探针分子。这些探针分子最好对测试材料中待检测的分子具特异性，或者对这些探针分子和测试材料之间待检测的相互作用具特异性。为此，提供一个用于对光敏性生物芯片进行光照明的合适照明***，该照明***包括一个可独立寻址的照明光源阵列，这些照明光源这样排列，以便对测试***子阵列的每个测试位点，都分配至少一个基本上只照明它的照明光源。在将测试材料提供给测试***之后，通过寻址照明各测试位点，按照预定模式将各个照明光源分配给测试位点。同时，检测测试位点，以了解它们的探针分子是否与待检测的有机分子相互作用。
优选的是，可以通过电化学法识别这种相互作用，特别是通过循环伏安法、电流测定法、电导率测量或其它的电流、电荷、电压、或电位测量进行。在生物芯片具有电读出的情况下，识别探针分子与待检测的有机分子之间的反应，优选的是可通过把测试位点排列在导电表面上，并通过测量测试位点和导电表面之间的电气连通检测该反应来进行。同样，这种电气连通优选的是通过电化学方法，特别是通过循环伏安法、电流测定法、电导率测量，或另外的电流、电荷、电压，或电位测量来检测。
探针分子和待检测的有机分子之间反应的同样优选的鉴定法是基于光学法、特别是基于发光的检测。
在按照先有技术所述的扫描照明法的情况下，例如应用一个激光扫描器的情况下，通常每次只能照明一个测试位点，但在本发明范围内所介绍的照明***能同时照明多个测试位点。结果，可从中选择许多照明模式。对于此处所介绍的检测方法，可选择调整到检测装置条件的最佳照明模式。尤其是，多个测试位点，优选的是与待检测的有机分子反应概率低的那些测试位点，首先可以同时照明和读出。如果在这一群中的内未检测出反应，则可以排除整个群的反应，并且可以省去进一步读出这一群中的各个测试位点。只有在这一群测试位点内确实有反应，或者不能可靠地排除时，这些测试位点在随后的步骤中，在不同的分组中或单独地进行进一步照明和读出才是必要的。因为，在这种操作情况下，整群测试位点在某些情况下同时读出，并可以分成非反应的，所以总的读出时间可以缩短。例如，在芯片具有N＝2n个测试位点(n是整数)的情况下，对该芯片与测试溶液的反应只有在一个测试位点处可检测到，如果应用下列读出方法，则只需要2n+1个读出步骤而不是N个读出步骤：首先，一次读出所有的测试位点，然后读出其每一半，而此后，在其中检测出反应的一半又分成两半，读出它们二者，将其中检测出反应的一半反复分成一半，直至最后，明确地鉴定出在其处可检测出反应的测试位点为止。在这个例子中，时间节约系数可为N/(2n+1)，例如在芯片具有1024个测试部分的情况下，时间节约系数为49。如果一个反应可在多个测试位点处检测到，则时间节约较少，因为重复过程必须分路进行。
照明模式特别是为了在读出期间，使相互十分接近的测试位点之间的相互作用减至最小，也可以对各测试位点之间的距离优化。这里，例如，在第一步中，只是每隔一个测试位点照明，而其余的测试位点都是在其后第二步中照明。在测试位点之间强力干扰和/或短距离的情况下，照明过的测试位点之间较大的间隙也可以是合适的。
为了增加读出法的灵敏度，特别是在强背景信号的情况下，该背景信号是恒定不变的或是随时间而变，当读出一个测试位点时，它的照明强度可以随时间而改变。尤其是，差动测量(具有照明的信号—没有照明的信号)是可能的。而且，照明可以随时间而周期性地改变，且信号(检测的探针分子和待检测的有机分子之间的反应)进一步用特定频率或特定相位处理。为此，将信号在具有相敏整流器的放大器(同步放大器)中处理，该放大器用脉动照明同步触发。在同步放大器出口处的整流信号然后是一个用于由照明启动的反应的样板。尤其是，通过这种同步法可抑制恒定信号或周期性信号，这些信号的频率与照明频率显著不同。在同步法中所用的频率应不同于在测量装置附近可能存在的任何干扰频率，特别是电源***的频率(50或60Hz)或其整数倍频率，必须小于所用的照明***和检测***的阈频率，并且优选的是在从1Hz到100Hz的范围内，在小型化读出***中的上限频率还能更高。特别优选使用的是在KHz范围内，例如3KHz的频率。
在测试位点周期性照明情况下，通过用不同的频率或相位照明各个不同的测试位点，也可以读出多个测试位点，而测试位点的探针分子与待检测的有机分子之间反应的鉴定借助于特定的频率或相位信号处理达到。
除了灵敏度增加和/或测量时间减少之外，测试位点的周期性照明和读出的另一优点是改善了测试***的再生能力。例如，由光激发所产生的不希望有的中间状态，特别是在刚好寻址的测试位点附近的探针、靶或其它分子的三重态，在暗时相可以松驰到正常状态。再生也可以存在于通过读出法而转变的可能的物质中，特别是在测试位点附近，特别是在电读出法情况下的离子随后被移去或送出。
附图简述
下面通过参照示范性的与附图相结合的实施例，更详细地说明本发明，其中：
图1示出照明光源对测试***上各测试位点基本分配的示意透视图。
图2示出根据本发明装置的基本结构示意图。
图3示出根据本发明示范性实施例的示意图，其中把液晶显示器(LCD)用作照明***(实施例1)。
图3A-3C示出其中除了照明光学元件外，还应用一个投影***的装置(实施例1a)。
图3D和3E示出结构更简单的没有投影***的装置，其中生物芯片非常接近液晶排列(实施例1b)。
图3A示出根据本发明的示范性实施例，具有LCD、投影***和电气检测。
图3B示出根据本发明的示范性实施例，具有LCD、投影***和利用分光镜的光学检测。
图3C示出根据本发明的示范性实施例，具有LCD、投影***和光学检测(非共线的)。
图3D示出根据本发明的示范性实施例，没有投影***，具有LCD和电气检测。
图3E示出根据本发明的示范性实施例，没有投影***，具有LCD和利用分光镜的光学检测。
图4示出根据本发明示范性实施例的示意图，其中把数字微型反射镜装置(DMD)用作照明***(实施例2)。
图4A示出根据本发明的示范性实施例，具有DMD、投影***和电气检测。
图4B示出根据本发明的示范性实施例，具有DMD、投影***和利用分光镜的光学检测。
图4C示出根据本发明的示范性实施例，具有DMD、投影***、和光学检测(非共线的)。
图5示出根据本发明示范性实施例的示意图，其中把一个视频投影仪用作照明***(实施例3)。
图5A示出根据本发明的示范性实施例，具有视频投影仪、投影***和电气检测。
图5B示出根据本发明的示范性实施例，具有视频投影仪、投影***和利用分光镜的光学检测。
图5C示出根据本发明的示范性实施例，具有视频投影仪、投影***和光学检测(非共线的)。
实施本发明的方式
首先参看图1和2说明工作原理。图1中实施例的测试***包括一个测试位点(T1-T4)阵列，每个测试位点都显示特异的探针分子。为了检验测试溶液中的有机分子(靶)，将有机分子供给到测试***中。当照明任一测试位点时，测试***具有显示物理反应的性质，该物理反应特异地取决于这个测试位点的靶和探针之间的相互作用。本发明的一个主要特点是用一照明***照明测试***的测试位点T1-T4，这里照明***包括一个照明光源阵列B11-B44。对每个测试位点都分配至少一个基本上只照明该测试位点的照明光源。在图1的实施例中，对每个测试位点都分配四个照明光源，例如对测试位点T1分配光源B11、B12、B13和B14。它们的照明通过起动照明光源B12示例性地表示。
图2以示意图形式示出了本发明所述装置的基本原理，该装置包括照明***100、投影***200、测试***300和检测***400。照明***100由独立可寻址的照明光源B1-B6组成，照明光源B1-B6可以通过投影***200投影到测试***300的测试位点T1-T3上。测试位点T1-T3包括若干特异的探针分子320，这些探针分子320可以特异地与包含在测试溶液中的靶350相互作用。作为例子，示出了靶350，该靶350特异地与测试位点T2的探针反应。在用分配到这个测试位点的照明光源之一B3或B4照明时，检测测试***300与检测***400的物理反应。这种物理反应是，例如，一个增加的流过测试位点T2的电流，这个增加的电流是由特异的探针+靶***与未反应的探针分子相比，前者增加的电导率引起的。此处，测试位点T1-T3位于测试***300的导电表面上。通过一个电流测量装置400检测由照明所感生的电流，该电流从附着的分子经过导电表面流到地。这里，可以联合检测多个测试位点T1-T3的反应(如在图2中那样)，或者可以例如通过单个可寻址的电极，单独对每个测试位点进行检测。可通过一个公用的电极读出如果多个测试位点，如图2中的T1-T3，则可以通过选择性照明识别出一个在探针分子和靶分子之间发生反应的测试位点。
在图2的情况下，在用照明光源B3或B4照明测试***时，在例如测量装置400处产生电流流动。反之，如果只有光源B1和B2或B5或B6起动，由于在测试位点T3或T1没有发生反应，结果将没有电流流动。
这样，在特别安排照明光源和测试位点情况下，当用一公用电极读出测试***时，也可以产生高分辨率的检测。
然而将各单个的测试位点或测试位点群供给到分别的电极上可能是切实可行的，例如通过空间受限的电场来达到较好的选择性和较好的信噪比，或者能影响探针和靶的相互作用。优选实施例：
下面将参照图3A-5C更详细介绍本发明的几个特定的实施例。这里介绍的装置的各个元件也可以用不同方法相互结合起来。原则上，不同的照明***100，可以和各种投影***200和测试***300，及适合于附属的读出法的检测***400结合。此外，可以将不同的照明***(包括具有标号101-149的元件)与各种二维光学开关(150、160)结合，特别是用于构成照明***100。而且，可以用不同的检测器；尤其是在具有CCD的实施例中，它可以用另一种光学检测器，优选的是用增强式CCD摄像机或CMOS摄像机代替。
第一类实施例：具有液晶显示器件(LCD)的照明***
第一组实施例(图3A-3E)的显著特点是，作为发射光学开关的一个例子，用液晶显示器件(LCD)作为二维光学开关。
照明***(101-132)采纳依照Khler的显微镜照明光学元件。该照明***(101-132)由具有镜面反射器102的灯101、光学积分器105、聚光镜130、滤光片110，和孔径120/132组成。这样选择灯101，与一个或一个以上的光谱滤光片110结合，以便把所发出的辐射在光谱上调到所用的生物芯片301/302上。尤其是，可以用白炽灯、优选的是卤素灯，或弧光灯用于这种目的。反射器102，最好具有一个抛物面形状，该反射器102这样放置，以便把由灯发射的光平行射到积分器105上。后者的目的是使光束均匀化并保证均匀照明。尤其是，散射盘，包括例如毛玻璃或微透镜***可用于这个目的。靠近积分器105后部安装的视场光阑120，把辐射限制到一个正好大到足够照明液晶显示器件150的区域。聚光镜130包括一个正透镜或透镜***，其目的是把由视场光阑120所发射的均匀辐射成像在液晶显示器件150上。它具有的焦距f1优选在10-300mm范围内，在示例性的实施例中是100mm，并且这样放置，以使视场光阑120清晰地在液晶显示器件150上成像。例如，当选定视场光阑120和液晶显示器件150同等尺寸的侧向延伸，并因此放大倍数V＝1时，聚光镜130正好排放在视场光阑和液晶显示器件中间，距每个的距离为2×f1处。在不同尺寸的情况下，放大倍数不等于1，优选的是在V＝1/5-5范围内，按照聚光镜130的成像方程用其它距离是可能的。
因为液晶显示器件150只透射偏振光，所以照明***已经可以包括一个偏振滤光片115，优选的是一种低损耗的偏振滤光片(偏振复元板)，优选的是靠近视场光阑120安装。低损耗的偏振滤光片，通过旋转各偏振分量的偏振方向并将它们重新引入光路，让入射光的偏振分量穿过并作用在若干垂直其反射的偏振分量上。这样，在偏振期间比在简单的偏振器情况下产生总体上较少的损耗。直接安装在聚光透镜130前面的是一个附加的孔径-聚光镜孔径132，用于调节照明***的光强。作为这些实施例中的二维开关，应用一种要在传送时工作的二维光学开关，示例性的是一种液晶显示器元件(LCD)150。它在二维空间具有一个象素数，象素数至少相当于生物芯片上待读出的矩阵单元(测试位点)数，优选的是至少为五倍。各单个的象素并因此，最后，在相关位置处照明***的亮度受计算机控制装置180控制。至此，实施例1a和1b相同。
在图3A-3C的实施例中，另外包括一个投影***200，该投影***200把照明后的LCD150投影到生物芯片301/302上。投影***200包括一个正透镜或透镜***。它用该领域的技术人员熟悉的方式这样定尺寸和定位，以使LCD150清晰地成像在生物芯片301/302上，并选定一个放大倍数，以便有助于刚好完全照明生物芯片301/302。例如，在尺寸为20mm×20mm的生物芯片301/302和同等尺寸LCD150的情况下，通过把投影光学元件200正好安装在LCD150和芯片301/302中间，距其中每个的距离为2×f2处，选定放大倍数为1，该投影光学元件200具有焦距f2，优选的是在10-300mm范围内，在示例性的实施例中是100mm。这样做时，选定芯片301/302和投影光学元件200(其焦距因此也是f2)之间的距离足够大以至于：首先在用于生物芯片301/302的投影光学元件下有其安装固定及任何可以在其间连接的探针供给***的余地，并且它可以方便地更换。其次，优选的是把该距离选定显著地大于芯片301/302的侧向延伸部分，这样使在芯片上各个位置处照明光束的入射角，及因此使照明强度，在每个表面单元上都尽可能相等。照明强度上的差别也可以用评价软件校正。
生物芯片301/302的读出取决于所用芯片的类型。在特别优选的能电读出的生物芯片301(图3A)的情况下，测量电信号并通过评价软件使电信号与LCD150的寻址模式有关。在这种情况下，不需要其它的光学元件。
对同样优选的具有光读出的生物芯片(发光芯片)302，需要一个附加的光学检测***(420-450)(图3B、3C)。这至少包括一个光学检测器450，优选的是CCD摄像机或加强式CCD摄像机(制造厂家：比如，Hamamtsu Photohics，Herrsching，德国)或CMOS摄像机(制造厂家：比如，Fraunhofer微电子电路和***研究院，杜伊斯堡，德国)，在示例性的实施例中是CCD摄像机。在检测器450的前面，安装一个光学滤光片430，该光学滤光片430专用于生物芯片302的发光波长并抑制杂散光。
一个特别优选的实施例(图3B)，在LCD150和投影光学元件200之间还包括一个分光镜420，借助于投影光学装置200，把从生物芯片302发出的辐射投影到检测器450上。如果LCD150和检测器450具有近似相同的尺寸，则不另需要检测光学元件。在这种情况下，CCD摄像机450直接设置在投影光学元件200的焦点处，通过分光镜420作倾斜。如果LCD150和检测器450尺寸不同，则通过附加的检测光学元件来保证适合检测器区域，或是包括在CCD摄像机450中，或是作为外部光学***(440，见下面)，具有合适的放大倍数。增加的灵敏性和对杂散光的抑制可以通过用一个双色分光镜420来达到，该双色分光镜420在激发光波长处比待检测的光波长处具有更大的透射作用。总之，颠倒“激发＝透射光束”和“检测＝反射光束”的规定也是可能的。
另一个优选实施例(图3C)是基于激发和检测光路的非共线排列(离轴排列)。这样，能独立地安装与投影光学元件200分开的检测光学元件440。这些光学元件440包括一个正透镜、透镜***或反射镜光学元件，并这样定尺寸，以便生物芯片302清晰地并且全部尺寸都成像在检测器450上。通过一个任选的偏向镜，可以把激发光路和检测光路在空间上进一步相互分开。
在图3D和3E实施例的情况下，省去了投影***200。当液晶显示器件150至少是与生物芯片301/302相同的尺寸，并具有与生物芯片301/302相同的分辨率时，这是可能的。在这种情况下，液晶显示器件150直接平行于生物芯片301/302上方排列，这样LCD150的照明图像直接投影到芯片上。为了排除芯片301/302上相邻测试位点(Ti)的激发，在这个实施例中，LCD150和芯片之间的距离小于芯片上各测试位点之间的距离，芯片上的各测试位点是用来自LCD的激发光的出射角的正弦划分的。
这个实施例可以优选地用于能电读出的芯片301，对该芯片301不需要其它的光学元件(420-450)来检测芯片的反应(图3D)。在具有光学读出芯片302的情况下，原则上，用一种类似于实施例1a所述的方式，通过结合在聚光镜130和视场光阑120之间的分光镜420(图3E)，或者用激发光路和检测光路的非共线排列进行发光检测是可能的。然而，在这里，必须接受由于穿过液晶显示器的双重通道(激发光和发光体的光)，特别是在穿过非共线排列的对角通道所造成的信号损失。这种变体的一个优点是由于穿过LCD的双重通道而产生较大的对比度。第二类实施例：具有数字微反射镜器件(DMD)的照明***
第二类实施例(图4A-4C)的明显特点是一个数字微反射镜器件(DMD)160，其作为反射光学开关的一个例子，用作二维光学开关。DMD是一种包括可独立寻址的微反射镜阵列，特别是像由Texas Instruments或Fraunhofer微电子电路和***研究院用硅片工艺所制造的那些。通过应用DMD，可以用高丰满度系数和对比度达到高的照明强度。在二维光学开关情况下，丰满度系数表示有效可开关的面积与总面积的比值。由于单个矩阵单元之间的间隙，丰满度系数一般小于1，但对DMD一般高于LCD。
照明***(101-132)包括一个具有聚光透镜103的灯101、一个任选的积分器(105)、一个聚光镜103、滤光片110及孔径120和132。正如在第一类实施例中的情况那样，这样选择与一个或一个以上的光谱滤光片110结合的灯101，以便在光谱上将所发射的光调到所用的生物芯片301/302上。聚光透镜103具有的焦距在20mm-200mm范围内，在示例性的实施例中为80mm，该焦距是它离开灯101的焦距长度，以使一束平行光束由其出射。这束光束在空间上受视场光阑120限制，并额外地可以通过安排在视场光阑前面的积分器(105)均匀化。
如在第一类实施例中那样，聚光镜130包括一个正透镜或透镜***，其目的是将由视场光阑120所限定的均匀辐射场成像在DMD160上。直接安装在聚光透镜130前面的是一个附加的孔径-聚光镜孔径132。因此调整照明***的光强是可能的。
在第二类实施例中，应用一个在反射时工作的二维光学开关，示例性的是一个数字微反射镜器件(DMD，制造厂家：Texas Instrument)160作为二维开关。它在两维上具有的微反射镜数至少相当于待读出的生物芯片301/302上的测试位点数(Ti)，优选的是至少五倍。各个微反射镜可以倾斜，因此，照明***100在相关位置处的亮度，由计算机控制装置180控制。
与图3D和3E中的实施例相反，在第二类实施例的情况下，在任何情况下都需要一个将照明后的DMD160投影到生物芯片301/302上的投影***200。作为图3A-C中所示的投影***200的可供选择的方案，包括反射镜光学元件202、204的投影***通常是可能的。此处可应用的根据Offner的投影***(Optical Engineering，14(1975)130-132页)包括一个凹面镜202和一个凸面镜204，并把DMD160按1∶1的比例成像在生物芯片301/302上。必需的放大系数相当于生物芯片301/302和DMD16之间的尺寸比例。由于投影***200的有限数的孔径(比如数值孔径(NA)～0.08)，所以只有从特定方向(主动位置)的DMD微反光镜反射的光到达生物芯片。微反射镜倾斜(被动位置)越多，则这个象素的激发光也缩小孔径越多。为了保证缩小孔径被限定，投影***包括一个投影孔径210。
对生物芯片的读出概率就像图3A-C的实施例那样。尤其是，用电读出(图4A)及用具有分光镜(图4B)或非共线性(图4C)的光学读出的实施例都是可能的。在通过分光镜420的光学读出(图4B)情况下，分光镜结合在DMD160和投影***200之间。第三类实施例：具有视频投影仪的照明***
对于第三类实施例(图5A-5C)，应用一个视频投影仪作为照明***。它可以作为一个完整的***购买，包括一个LCD(制造厂家：比如，菲利浦，三洋)，一个DMD(制造厂家：比如，Digital Projection，曼彻斯特，英国)，或者按照另一种原理工作。当挑选时，应考虑下列标准：在第三类实施例中的视频投影仪具有一个象素数(在示例性的实施例中为800×600)，该数字至少相当于生物芯片上的测试位点数；高对比度(大于100∶1)；可把生物芯片的尺寸(20mm×20mm)聚焦在一个区域上；显示足够的空间和瞬时稳定性、均匀性，及在适用于生物芯片的光谱范围内(特别是在400nm-1000nm处)的足够照明强度，并可用计算机控制。
从视频投影仪出射的图象通过反射镜240(图5A、5C)或分光镜422(图5B)投影到生物芯片301/302上。如果由于视频投影仪本身原因—常常是商品质量有问题装置的情况，而可能没有图象投影到生物芯片的尺寸上，则需要一个附加的投影***230。对具有低测试位点密度(相邻的测试位点之间的距离至少为0.1mm)的生物芯片，投影***230可以通过一个正透镜(f3＝10…300mm)(图3)来实现。这产生一个清晰的图象—与通常的视频投影仪的使用相反—靠近(＜500mm)投影仪190并且小(20mm×27mm)。生物芯片301/302可以设置在这个图象的位点处，并在该位点处用光激发。
通过两个光学***，用本身已知的方式，可以达到较小的照明视场并因此达到较高的象素密度。在第一***情况下，在投影仪附近(＜500mm)产生一个中间图象(最大边长100mm)。通过第二***将这个图象缩小到生物芯片301/302的尺寸。
第三类实施例的另一个改变是更换视频投影仪190的投影透镜***，或者是为特殊的顾客对它进行调整，以便能投影到生物芯片301/302的尺寸上。
在具有视频投影仪的实施例情况下，对生物芯片301/302的读出概率同样像对图3A-C中的实施例那样。尤其是，用电读出(图5A)和用分光镜(图5B)或非共线(图5C)的光学读出的实施例是可能的。在用分光镜422(图5B)光学读出的情况下，在具有视频投影仪190的实施例中，应用检测光学元件460来将生物芯片302成像在光学检测器450上。增加所有三类实施例中的分辨率
如果在二维光学开关150/160中或是在视频投影仪190中的象素数不足以用所希望的分辨率(至少为芯片上测试位点间的距离)来激发生物芯片301/302，则可以对芯片进行附加扫描：为了做到这点，把照明***100的图象缩小在芯片301/302的其中一部分上，以此达到所希望的分辨率。在第一步中，首先将芯片的这部分激发并读出。在随后步骤中，或是通过X-Y平移台将芯片移动一个图象的宽度，或是通过活动的成一定角度的镜面将图象移动一个图象的宽度。此后，将这样新选定的芯片区激发并读出。重复这个方法，直至整个芯片301/302都读出来为止。

Claims (23)

1.一种用于检测测试材料中有机分子，特别是生物分子和聚合物的装置，包括：
测试***(300)，包括一个测试位点(T)的阵列，测试材料可以供给到该阵列上，每个测试位点都具有特异的探针分子(320)；
照明***(100)，用于用光照明测试位点(T)的子阵列；
检测***(400)，用于识别探针分子(320)与待检测的有机分子(350)相互作用的那些测试位点(T)；
其特征在于：
照明***(100)包括一个独立可寻址的照明光源(B)阵列，这些照明光源(B)这样排列，以使子阵列的每个测试位点(T)都被分配至少一个照明光源(B)，该照明光源(B)基本上只照明该测试位点。
2.按照权利要求1的装置，还包括一个光学***(200)，用于以一种方式将照明***(100)成像在测试***(300)上，从而使分配至少一个照明光源(B)的子阵列的每个测试位点(T)可以成像。
3.按照权利要求1的装置，其中照明***(100)基本上平行于测试***(300)并在距其这样短的距离处设置，以使从分配到一个测试位点(T)上的每个照明光源(B)发射的辐射都基本上只照明一个测试位点。
4.按照上述权利要求其中之一的装置，其中照明***(100)包括一个照明元件(150、160)，该照明元件(150、160)选自：阴极射线管、LCD显示元件、TFT-LCD显示元件、场致发光显示元件、电致发光显示元件、等离子体显示屏、聚合物显示元件、LED阵列、照明式空间光调制器(SLM)，特别是数字微反射镜器件(DMD)、真空荧光显示器(VFD)、激光阵列和视频投影仪。
5.按照上述权利要求其中之一的装置，其中测试位点(T)排列在至少一个导电表面上，以及其中检测***(400)包括一个测量装置(410)，用于测定每个测试位点和该测试位点安放于其上的导电表面之间的电气连通。
6.按照权利要求5的装置，其中用于测定测试位点和导电表面之间电气连通的测量装置(410)是一种电流、电荷、电压或电位的测量装置、循环伏安法测量装置、电流测量装置或电导率测量装置。
7.按照上述权利要求其中之一的装置，其中检测***(400)包括一个光学检测器(450)，用于用光检测测试***(300)的光诱导反应，特别是用于检测从测试***发出的光。
8.按照权利要求7的装置，其中光学检测器(450)选自：CCD、增强式CCD、CMOS摄象机、光电二极管阵列、光电晶体管阵列及一个或一个以上的光电倍增管。
9.按照上述权利要求其中之一的装置，其中测试位点(T)的子阵列包括整个测试位点阵列。
10.按照权利要求1-8其中之一的装置，其中测试位点(T)的子阵列只包括测试***(300)上测试位点的一个子集，以及该装置另外包括一个运动装置，该运动装置有助于照明***和测试***、特别是一个平移台或活动斜镜面之间的相对运动。
11.按照上述权利要求其中之一的装置，其还包括一个数据处理***，用于存贮、评价和显示已检测的反应。
12.一种用于检测测试材料中的有机分子，特别是生物分子和聚合物的方法，具有下列步骤：
提供一个测试***(300)，该***包括一个测试位点(T)阵列，每个测试位点都具有一个特异的探针分子(320)；
提供一个照明***(100)，用于用光照明测试位点阵列，该照明***包括一个独立可寻址的照明光源(B)阵列，这些照明光源(B)这样排列，以便将测试***(300)子阵列的每个测试位点(T)都分配至少一个基本上只照射该测试位点的照明光源；
将测试材料供给到测试***(300)上；
按照预先选定的模式，用寻址法照明各测试位点(T)，将各个照明光源(B)分配到这些测试位点(T)上；和
识别探针分子(320)与待检测的有机分子(350)相互作用的那些测试位点(T)。
13.按照权利要求12的方法，其中探针分子(320)与待检测的有机分子相互作用的测试位点(T)用一种电化学方法，特别是通过电流、电荷、电压或电位测量、循环伏安测定法、电流测定法或电导率测量来识别。
14.按照权利要求12或13的方法，其中测试位点(T)排列在至少一个导电表面上，并且探针分子(320)和待检测的有机分子(350)之间发生反应的测试位点是通过测定测试位点与导电表面之间的电气连通来识别的。
15.按照权利要求12所述的方法，其中探针分子(320)与待检测的有机分子(350)相互作用的测试位点(T)是用一种光学方法，特别是通过检测发光来识别的。
16.按照权利要求12-15其中之一的方法，其中同时照明多个测试位点(T)并检验它们的光诱导反应。
17.按照权利要求16的方法，其中用于寻址照明光源的模式，根据各个测试位点(T)的探针分子(320)与待检测的有机分子(350)之间的相互作用的概率选定，如果相互作用的概率低，则同时照明许多测试位点(T)，而如果相互作用的概率高，则同时只照明一个测试位点或一些测试位点。
18.按照权利要求16或17的方法，其中用于寻址照明光源的模式这样选定，以便没有相邻的测试位点(T)被同时照明和/或同时照明的各测试位点之间的距离尽可能大。
19.按照权利要求12-18其中之一的方法，其中周期性地照明各测试位点(T)，并且用频率特异或相位特异的信号处理来进行反应的识别。
20.按照权利要求16、17或18的方法，其中用不同的频率或相位周期性地照明各种不同测试位点(T)，并且用频率特异或相位特异的信号处理进行反应的识别。
21.按照权利要求12-20其中之一的方法，其中已检测的信号用电子数据处理法评价，尤其是，这样可以利用装置的特征参数进行校正。
22.按照权利要求12-21其中之一的装置，其中测试位点T的子阵列包括整个测试位点阵列。
23.按照权利要求12-21其中之一的方法，其中测试位点T的子阵列只包括测试***(300)上测试位点的一个子集，以及其中通过照明***(100)与测试***(300)之间的相对运动，依次照明测试***的所有测试位点，并检验它们的光诱导反应。
CN01806442A 2000-03-17 2001-02-15 用于检测测试材料中有机分子的装置和方法 Pending CN1416526A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10013254A DE10013254A1 (de) 2000-03-17 2000-03-17 Vorrichtung und Verfahren zum Nachweis organischer Moleküle in einer Probensubstanz
DE10013254.5 2000-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1416526A true CN1416526A (zh) 2003-05-07

Family

ID=7635267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01806442A Pending CN1416526A (zh) 2000-03-17 2001-02-15 用于检测测试材料中有机分子的装置和方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7045362B2 (zh)
EP (1) EP1264167B1 (zh)
JP (1) JP2003527598A (zh)
CN (1) CN1416526A (zh)
AT (1) ATE294383T1 (zh)
AU (1) AU2001239178A1 (zh)
DE (3) DE10013254A1 (zh)
WO (1) WO2001069210A1 (zh)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10128449B4 (de) * 2001-06-12 2004-07-15 Robert Bosch Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Prüfung eines Materials
DK1412725T3 (en) * 2001-06-29 2019-03-25 Meso Scale Technologies Llc Multi-well plates for LUMINESCENSE TEST MEASUREMENTS
DE10155142C2 (de) 2001-11-12 2003-09-04 Friz Biochem Gmbh Dunkelfeld-Abbildungsvorrichtung zur ortsaufgelösten Dunkelfeldabbildung einer flächigen Probe
US6824275B2 (en) * 2001-12-31 2004-11-30 Texas Instruments Incorporated Folded projection lens
DE10236433A1 (de) * 2002-08-06 2004-02-19 Förderverein Institut für Medizintechnik Dresden e.V. Vorrichtung zur optischen Detektion diskret auf einem planaren Substrat oder in Kavitäten eines Substrates angeordneten flüssigen Proben in Tropfenform
DE10254685A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-03 Roche Diagnostics Gmbh Messeinrichtung zur optischen Untersuchung eines Testelements
CA2513985C (en) 2003-01-21 2012-05-29 Illumina Inc. Chemical reaction monitor
JP4230430B2 (ja) * 2003-09-25 2009-02-25 富士通株式会社 被検体評価装置および被検体評価方法
US20060211071A1 (en) * 2004-12-14 2006-09-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Device for aggregating, imaging and analyzing thrombi and a method of use
US7612350B2 (en) * 2005-01-18 2009-11-03 Olympus Corporation Scanning microscope and specimen image obtaining method in which adjacent data obtaining points are not consecutively obtained
DE102005049715B3 (de) * 2005-10-18 2007-05-10 Carl Zeiss Jena Gmbh Anordnung zur homogenen Ausleuchtung einer Ebene
EP1792563A1 (de) * 2005-12-02 2007-06-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Analysesystem mit organischer Leuchtdiodenanzeige
DE102006027836B4 (de) 2006-06-16 2020-02-20 Carl Zeiss Microscopy Gmbh Mikroskop mit Autofokuseinrichtung
JP2008102135A (ja) * 2006-10-06 2008-05-01 Sharp Corp 微細構造、該微細構造の製造方法、及びｄｎａ分析方法
US8231831B2 (en) * 2006-10-06 2012-07-31 Sharp Laboratories Of America, Inc. Micro-pixelated fluid-assay structure
US8232109B2 (en) * 2006-10-06 2012-07-31 Sharp Laboratories Of America, Inc. Micro-pixelated active-matrix fluid-assay performance
US8232108B2 (en) * 2006-10-06 2012-07-31 Sharp Laboratories Of America, Inc. Method of making micro-pixelated fluid-assay structure
US8236244B2 (en) * 2006-10-06 2012-08-07 Sharp Laboratories Of America, Inc. Micro-pixelated fluid-assay structure with on-board addressable, pixel-specific functionalization
US8236245B2 (en) * 2006-10-06 2012-08-07 Sharp Laboratories Of America, Inc. Micro-pixelated fluid-assay precursor structure
US8236571B2 (en) * 2006-10-06 2012-08-07 Sharp Laboratories Of America, Inc. Method of making micro-pixelated fluid-assay precursor structure
EP2037439A1 (de) * 2007-09-06 2009-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Elektronische Schutzmaßnahmen für organische Displays in medizinischen Kleingeräten
DE102007062250A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Evotec Ag Vorrichtung zur Untersuchung chemischer und/oder biologischer Proben
US8628940B2 (en) * 2008-09-24 2014-01-14 Pacific Biosciences Of California, Inc. Intermittent detection during analytical reactions
US8143030B2 (en) 2008-09-24 2012-03-27 Pacific Biosciences Of California, Inc. Intermittent detection during analytical reactions
WO2009120374A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Pacific Biosciences Of California, Inc. Methods and compositions for nucleic acid sample preparation
CN104862383B (zh) 2008-03-28 2019-05-28 加利福尼亚太平洋生物科学股份有限公司 用于核酸测序的组合物和方法
US8725477B2 (en) 2008-04-10 2014-05-13 Schlumberger Technology Corporation Method to generate numerical pseudocores using borehole images, digital rock samples, and multi-point statistics
WO2009126888A2 (en) 2008-04-10 2009-10-15 Services Petroliers Schlumberger Method for characterizing a geological formation traversed by a borehole
US8383369B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Pacific Biosciences Of California, Inc. Intermittent detection during analytical reactions
US8242462B2 (en) * 2009-01-23 2012-08-14 Lumencor, Inc. Lighting design of high quality biomedical devices
JP5623385B2 (ja) * 2009-03-26 2014-11-12 ユニバーサル・バイオ・リサーチ株式会社 反応光学測定装置およびその測定方法
US8311788B2 (en) * 2009-07-01 2012-11-13 Schlumberger Technology Corporation Method to quantify discrete pore shapes, volumes, and surface areas using confocal profilometry
US20110149294A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Electronics And Telecommunications Research Institute Integrated interferometric apparatus and bio detection sensor system using it
GB201019181D0 (en) * 2010-11-12 2010-12-29 Univ Leicester Improved optical arrangement
KR20130073354A (ko) * 2011-12-23 2013-07-03 한국전자통신연구원 바이오 칩 분석 장치
US9435993B2 (en) 2013-03-24 2016-09-06 Bruker Nano, Inc. Three dimensional microscopy imaging
JP6239562B2 (ja) * 2015-09-14 2017-11-29 株式会社東芝 照明デバイスおよびそれを備えるバイオ情報計測装置
US10901193B2 (en) 2016-02-26 2021-01-26 University Of Southern California Optimized volumetric imaging with selective volume illumination and light field detection
EP3336523A1 (en) * 2016-12-14 2018-06-20 F. Hoffmann-La Roche AG Illumination techniques for samples

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE383064C (de) * 1923-10-09 Unger A G Geb Aus einem die Wurstmasse aufnehmenden Behaelter und einem in diesem verschiebbaren, die Wurstmasse vorschiebenden Kolben bestehende Wurstfuellmaschine
US3013487A (en) * 1957-01-18 1961-12-19 Time Inc Apparatus for tension control
US3013467A (en) 1957-11-07 1961-12-19 Minsky Marvin Microscopy apparatus
US5500188A (en) * 1984-03-01 1996-03-19 Molecular Devices Corporation Device for photoresponsive detection and discrimination
DE3833064A1 (de) 1988-09-29 1990-04-05 Dynatech Ag Branch Denkendorf Leseeinheit fuer eine mikrotestplatte
JP2750605B2 (ja) * 1989-05-17 1998-05-13 スズキ株式会社 粒子凝集パターン判定方法
US5736410A (en) * 1992-09-14 1998-04-07 Sri International Up-converting reporters for biological and other assays using laser excitation techniques
US5631734A (en) * 1994-02-10 1997-05-20 Affymetrix, Inc. Method and apparatus for detection of fluorescently labeled materials
US5578832A (en) * 1994-09-02 1996-11-26 Affymetrix, Inc. Method and apparatus for imaging a sample on a device
US5545531A (en) * 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
CA2179364C (en) * 1995-06-27 1999-09-28 Klaus W. Berndt Method and apparatus for detecting microorganisms
DE19731078C2 (de) * 1997-05-28 2000-09-14 Micronas Intermetall Gmbh Meßeinrichtung
DE19736641A1 (de) * 1997-08-22 1999-03-11 Michael G Dr Weller Verfahren und Vorrichtung zur parallelen Messung von mehreren Analyten in komplexen Mischungen
US5985568A (en) * 1997-09-04 1999-11-16 Motorola, Inc. Method of photoelectro-manipulation of target molecules and apparatus therefor
JP3346727B2 (ja) 1997-09-19 2002-11-18 日立ソフトウエアエンジニアリング株式会社 バイオチップ及びバイオチップ読取り装置
US6185030B1 (en) 1998-03-20 2001-02-06 James W. Overbeck Wide field of view and high speed scanning microscopy
WO2000012123A2 (de) 1998-08-28 2000-03-09 Febit Ferrarius Biotechnology Gmbh Verfahren und messeinrichtung zur bestimmung einer vielzahl von analyten in einer probe
US5936730A (en) * 1998-09-08 1999-08-10 Motorola, Inc. Bio-molecule analyzer with detector array and filter device
US6203985B1 (en) 1998-09-08 2001-03-20 Motorola, Inc. Bio-molecule analyzer with photosensitive material and fabrication
DE19921940C2 (de) 1998-11-23 2003-02-06 Friz Biochem Gmbh Verfahren zur elektrochemischen Detektion von Nukleinsäureoligomerhybriden
DE19901761A1 (de) 1999-01-18 1999-07-01 Gerhard Dr Hartwich Verfahren zur elektrochemischen Detektion von Nukleinsäure-Oligomer-Hybridisierungsereignissen
DE19945398A1 (de) 1999-09-22 2001-04-05 Friz Biochem Gmbh Elektrochemische Detektion von sequenzspezifischen Nukleinsäure-Oligomer-Hybridisierungsereignissen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003527598A (ja) 2003-09-16
DE10013254A1 (de) 2001-10-04
DE50106036D1 (de) 2005-06-02
EP1264167B1 (de) 2005-04-27
DE10190978D2 (de) 2003-04-17
EP1264167A1 (de) 2002-12-11
US7045362B2 (en) 2006-05-16
WO2001069210A1 (de) 2001-09-20
AU2001239178A1 (en) 2001-09-24
ATE294383T1 (de) 2005-05-15
US20030035109A1 (en) 2003-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1416526A (zh) 用于检测测试材料中有机分子的装置和方法
KR101022769B1 (ko) 바이오칩용 광검출 장치
US6563653B2 (en) Digital imaging system for assays in well plates, gels and blots
US6867851B2 (en) Scanning of biological samples
US6784982B1 (en) Direct mapping of DNA chips to detector arrays
JP5789724B2 (ja) ルミネッセンス撮像スキャナ
US6586750B2 (en) High performance substrate scanning
CN1692296A (zh) 共焦点显微镜及采用它的荧光测量方法和偏振光测量方法
US10201054B2 (en) Optical detection device, its method for operating and computer program
US20030133009A1 (en) System and method for detecting with high resolution a large, high content field
US20020005493A1 (en) Optical components for microarray analysis
JPWO2004063731A1 (ja) 光検出装置
JP2002286643A (ja) 検査プレートからの発光像の読み取り装置及びそれに用いる光学系
WO2001057501A1 (en) Improved microarray reader
JP2004191160A (ja) バイオチップの測定方法および測定装置
EP3908877A1 (en) Laser line illumination using combined single-mode and multi-mode laser sources
US10634614B2 (en) High powered lasers for western blotting
KR20050087180A (ko) 회전식 스테이지를 이용한 바이오칩 스캐너
KR20050050858A (ko) 레이저 빔을 이용한 바이오칩 스캐너
AU773541B2 (en) A digital imaging system for assays in well plates, gels and blots
JP2003107003A (ja) 撮像装置

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication