CN1383823A - 通过施用mek抑制剂治疗或抑制嗜中性白细胞趋化性的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗或预防嗜中性白细胞趋化性的方法。本发明特别提供了一种通过向患者施用MEK抑制剂以治疗或防止嗜中性白细胞移行的方法。

Description

通过施用MEK抑制剂治疗或抑制嗜中性白细胞趋化性的方法
                 发明的领域
本发明涉及一种通过向患者单独施用化合物-MEK抑制剂或与PI3K抑制剂结合施用，治疗或抑制患者的嗜中性白细胞移行或趋化性的方法。
                发明的背景
嗜中性白细胞在炎症应答中具有关键的作用，并构成了初始宿主防御策略(Scapini P.，Lapinet Vera J.A.，Gasperini S.，Calzetti F.，BazzoniF.，Cassatella M.A.作为趋化因子的细胞来源的嗜中性白细胞(Theneutrophil as a cellular source of chemokines)。免疫学综述(Immunol.Rev.)2000；177；195-203)。在对炎性刺激的应答中，嗜中性白细胞在脉管***中被汇集，通过血管屏障，并最终覆盖炎症的部位。通常慢性疾病特征在于过量的单核白细胞/巨噬细胞或淋巴细胞浸润，急性状态的特征在于大量的嗜中性白细胞流入。嗜中性白细胞是包括缺血性再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、急性呼吸疾病综合症、囊性纤维化、特发性肺纤维化、脓毒症、内毒素血症、肺气肿、石棉沉着病的大量疾病中的关键免疫效应细胞(Mackay R.趋化因子：免疫学上的高冲击因子(Chemokines：Immunology’s high impact factors)。自然免疫(Nat.Immunol).2001；2(2)：95-101)。各种研究清楚地表明：例如IL-8、f-MLP和C5a的化学吸引剂活化了嗜中性白细胞并引起各种官能反应，例如趋化性、呼吸爆发和吞噬作用。
趋化性细胞因子是小的、可诱导的、分泌的、促炎细胞因子，主要是帮助炎症位置的白细胞的募集反应。根据保守的四个半胱氨酸残基中前二个的排列，将趋化因子总科的成员分为四个亚类(Rossi D.，ZlotnikA.趋化因子及其受体的生物学(The biology of chemokines and theirreceptors).Ann.Rev.Immunol.2000；18：217-242)。IL-8是趋化因子的CXC类中的主要成员，主要帮助嗜中性白细胞的募集反应。趋化因子通过结合靶细胞表面的趋化因子受体介导它们的生物学反应，所述趋化因子受体属于G-蛋白连接的七个跨膜结构域受体系列。结合了CXC趋化因子的受体被称为CXCRs。具有相似亲和力的IL-8与CXCR1和CXCR2结合。多项研究表明了在活体外和活体内的IL-8-特异性嗜中性白细胞的移行/趋化性(Luu N.T.，Rainger G.E.，Nash G.B.外源趋化剂破裂流动嗜中性白细胞跨内皮转移的差别性能(Differential ability ofexogenous chemotactic agent to disrupt transendothelial migration offlowing neutrophils).免疫学杂志(JImmunol).2000；164：5961-5965；SatoE.，Simpson K.L.，Grisham M.B.，Koyoma S.，Robbins R.A.活性氧和氮类减弱了白细胞介素-8诱导的嗜中性白细胞体外趋化活性(Reactiveoxygen and nitrogen species attenuate interleukin-8-induced neutrophilchemotactic activity，in vitro).生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2000；275；10826-10830；以及Rennekampff H.O.，HansbroughJ.F.，Kiessig V.，Dore C.，Sticherling M.，Schroder J.M.生物活性白细胞介素-8在伤口中被表达并且促进了伤口愈合(Bioactive interleukin-8 isexpressed in wounds and enhances wound healing)。外科学研究杂志(J.surg.Res.)2000；93：41-54)。此外，来自IL-8受体同系物-/-小鼠的嗜中性白细胞显示正常脱粒，但缺乏向伤处移行的能力(BeckerM.D.，O’Rourke L.M.，Blackman W.S.，Planck S.R.，Rosenbaum J.T.在白介素-8受体同系物敲除小鼠中白细胞移行减少，但滚动和停滞正常(Reduced leukocyte migration，but normal rolling and arrest，ininterleukin-8 recptor homologue knockout mice)。眼科学研究杂志(Invest Opthalmol.Vis.Sci.)2000；41：1812-1817)。显然，该方法不能被其它化学吸引剂，例如f-MLP或C5a所取代。在多种疾病中，嗜中性白细胞浸润的增加与局部IL-8水平的增加有关(Aggarwal A.，BakerC.S.，Evans T.W.，Haslam P.L.，在急性呼吸窘迫综合征中G-CSF和IL-8与肺嗜中性细胞增多严重程度有关，但GM-CSF与之无关(G-CSFandIL-8 but not GM-CSF correlate with severity of pulmonaryneutrophilia in acute respiratory distress syndrom).欧洲呼吸杂志(EurResp.J.)2000；15：895-901；Lin K.J.，Lin J.，hanasawa K.，Tani T.，KodamaM.白介素-8是菌血症和感染性疾病严重程度的先兆(Interleukin-8 asa predictor of the severity of bacteremia and infectious disease).休克(Shock)2000；14；95-100；以及Tabary O.，Escotte S.，Couetil J.P.，HubertD.，Dusser D.，Puchelle E.，Jacquot J.囊性纤维化患者气道腺体细胞在对胞外NaCl含量反应中通过I kappa B激酶α通路产生IL-8的高敏感性(High susceptibility for cystic fibrosis human airway gland cells toproduce IL-8 through the I kappa B kinase alpha pathway in responseto extracellular NaCl content).免疫学杂志(J.Immunol.)2000；164：3377-3384)，以及相反地，IL-8抗体减少了嗜中性白细胞向受伤处的募集反应(Dumont R.A.，Car B.D.，Voitenok N.N.，JunkerU.，Moser B.，Zak O.，O’Reilly.在实验性脂多糖诱导的兔脑膜炎中白介素-8的***性中和显著降低嗜中性脑脊液淋巴细胞增多(Systemicneutralization of interleukin-8 markedly reduces neutrophilicpleocytosis during experimental lipopolysaccharide-induced meningitisin rabbits).感染与免疫(Infect.Immun.)2000；68：5756-5763)。
尽管IL-8的效应器功能相当明显，但介导这些功能的通过IL-8受体诱发的传输信号机理刚刚为人所了解。很明显，IL-8诱发了钙流动；但是，它在趋化性的调节中并不具有指导性的作用(Ben-BaruchA.，Bengali K.M.，Biragyn A.，Johnston J.J.，Wang J.M.，KimJ.，Chunthrapi A.，等.白介素-8受体β：羧基末端在信号转导中的作用(Interleukin-8 receptor beta：The role of the carboxy terminus insignal transduction).生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1995；270：9121-9128)。上述研究表明：IL-8活化了磷酸肌醇-3激酶(PI3K)以及Ras/Raf/MAPk路径，并依次活化了细胞外调节的激酶(ERK)和p38，但不涉及JNK(Yaffe M.B.，Xu j.，Burke P.A.，Brown G.E.，引发嗜中性呼吸爆发与物种有关并引起有丝***原激活的蛋白激酶(MAPK)活化(Priming of the neutrophil respitatory burst is species dependent andinvolves mitogen-activated protein kinases(MAPK)activation)。外科学(Surgery)1999；126：248-254；Shyamala V.，Khoja H.在中国仓鼠卵巢细胞中白介素-8受体R1和R2活化有丝***原激活的蛋白激酶并诱导c-fos，与Ras和Raf-1无关(Interleukin-8 receptors R1 and R2 activatemitogen-activated protein kinases and induce c-fos，independent of Rasand Raf-1 in Chinese hamster ovary cells).生物化学(Biochemistry)1998；37：15918-15924；以及Richardson R.M.，Ali H.，PridgenB.C.，Haribabu B.，Synderman R.人白介素-8受体的多种信号途径。由磷酯酰反应独立调节(Multiple signaling pathways of humaninterleukin-8 receptor A.Independent regulation by phosphorylation)。生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1998；273：10690-10695)。小分子抑制剂和敲除小鼠均表明了PI3K在趋化因子诱发的趋化性中的首要意义。但是，ERK的作用是有争议的。现有研究使用2-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)苯并吡喃-4-酮证明了缺乏IL-8诱发的趋化性抑制(Knoll D.，WorthenG.S.，johnson G.L.，白介素-8刺激的磷酯酰肌醇-3-激酶活性调节人嗜中性白细胞的移行，与细胞外信号调节激酶和p38有丝***原激活的蛋白激酶无关(Interleukin 8-stimulated phosohatidylinositol-3-kinaseactivity regulates the migration of human neutrophils independent ofextracellular signal-regulated kinase and p38 mitogen-activated proteinkinases)。美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.)1997；94：3052-3057)。研究成果清楚地表明，与最近改进的化合物，例如2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺相比，2-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)苯并吡喃-4-酮是效果较差和口服非生物可利用的化合物。因此，为了开发ERK和PI3K在IL-8诱导的趋化性中的潜在作用，最近有关于使用生物有效的MEK抑制剂，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺和渥曼青霉素的报道(Sebolt-Leopold J.S.，Dudley D.T.，Herrera R.，Van Becelaere K.，WilandA.，Gowan R.C.，Tecle H.，等.MAP激酶途径的阻断抑制了体内克隆肿瘤的生长(Blockade of the MAP kinase pathway suppresses growth ofcolon tumors in vivo)。国家医学杂志(Nat.Med.)1999；5：810-816)。结果表明IL-8以时间依赖性方式活化ERK并可被2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺或渥曼青霉素明显阻断。渥曼青霉素能够100％阻断趋化性，而2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺仅能够阻断60％趋化性。将渥曼青霉素和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺结合所表现出的加合抑制效果提示了通向IL-8诱导的趋化性的两条独立路径的可能性。在兔嗜中性白细胞中，应用真皮内的募集作用测定证明：通过口服2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺，可阻断～50％的IL-8诱导的体内趋化性。因此，MEK是响应IL-8介导的趋化性的重要途径，且阻断MEK路径是治疗由嗜中性白细胞介导的疾病的可选择的方法。
                        发明的概述
本发明提供了一种抑制嗜中性白细胞移行/趋化性的方法。本方法包括向患者施用治疗可接受量的化合物MEK抑制剂，所述患者具有包括或至少部分特征在于嗜中性白细胞移行/趋化性的疾病或状态，或者处于嗜中性白细胞移行或趋化性的危险中。该方法还包括进一步施用治疗有效量的化合物PI3K抑制剂的步骤。
在本发明的一个实施方案中，化合物MEK抑制剂是2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺。
在本发明的另一实施方案中，化合物MEK抑制剂是2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4-氧-4H-[1]苯并吡喃。
在本发明的再一实施方案中，还向患者施用治疗有效量的化合物PI3K抑制剂。
在本发明的另一实施方案中，化合物PI3K抑制剂是渥曼青霉素。
本发明还涉及一种治疗或预防嗜中性白细胞移行/趋化性的方法，该方法包括向具有嗜中性白细胞移行/趋化性的疾病或状态，或者处于嗜中性白细胞移行或趋化性的危险中的患者施用治疗可接受量的2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺和渥曼青霉素。
在本发明提供的再一优选实施方案中，MEK抑制剂是式I的化合物，以及其药物可接受盐、酯、酰胺或药物前体，
其中，
R1是氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、三氟甲基或CN；
R2是氢；
R3、R4和R5分别是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、硝基、CN或(O或NH)m-(CH2)n-R9、其中R9是氢、羟基、COOH或NR10R11；
n是0-4；
m是0或1；
R10或R11分别独立地是氢或C1-C8烷基，或与它们连接的氮结合在一起形成3-至10-元环，该环任选含有1、2或3个另外的选自O、S、NH或N-C1-C8烷基的杂原子；
Z是COOR7、四唑基、CONR6R7、CONHNR10R11或CH2OR7；
R6和R7分别是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、O＝C-C1-C8烷基、芳基、杂芳基，任选含有1、2或3个选自O、S、NH或N烷基的杂原子的C3-C10环烷基；或R6和R7与氮连接在一起，形成3-至10-元环，该环任选含有1、2或3个另外的选自O、S、NH或N烷基的杂原子；
其中任意的上述烷基、炔基和烯基可以是未取代的或被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基取代。
在更优选的实施方案中，MEK抑制剂是[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]胺；[4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸钠；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸；4-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；2，3，5-三氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(4-碘-苯基氨基)-5-甲氧基-苯甲酸；5-甲基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸；2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；5-氯-N-(2-羟乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺；N-乙基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
[5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰氨基]-乙酸；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-丙基-苯甲酰胺；
5-溴-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N，N-二乙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
N-丁基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N，N-二乙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙基)-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(3-羟基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(3-二甲基氨基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-(3-二甲基氨基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-苄基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-吡啶-4-基-甲基-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-吡啶-4-基-甲基-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-吡啶-4-基-甲基-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-苯乙基-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-苯乙基-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-N-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
5-溴-N-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-2-二乙基氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-{2-[双(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-{2-[双(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(3-二甲基氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-{2-[双(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(3-羟基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(3-二乙基氨基-2-羟基丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(3-羟基-丙基)2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
N-{2-[双(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(3-二乙基氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-(2-二乙基氨基-乙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(3-二乙基氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(3-羟基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
5-氟-N-(3-羟基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(3-二乙基氨基-丙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(3-二乙基氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
[5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-；
5-溴-N-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
[5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-；
N-(3-二乙基氨基-2-羟基-丙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-环丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-苄氧基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-苄氧基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-(2-羟基-乙基)-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-乙基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-5-硝基-N-苯基-苯甲酰胺；5-氯-N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-苄氧基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；5-溴-N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N(3-甲基-苄基)-苯甲酰胺；N-环丙基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N-苄氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-环己基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-苄基)-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-苄基)-5-硝基-苯甲酰胺；5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N-环己基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-环己基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-苄基)-苯甲酰胺；5-溴-N-环己基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-苄基)-苯甲酰胺；N-环己基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-苄氧基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-苄氧基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-5-硝基-N-苯基-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N-(2-羟基-乙基)-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；5-氟-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-苄氧基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N-烯丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苄醇；[5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-甲醇；
[2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-甲醇；
[5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-甲醇；或
N-烯丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺。
在另一实施方案中，MEK抑制剂是式II的化合物，以及其药物可接受盐、酯、酰胺或药物前体，
其中，R1a是氢、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、三氟甲基或CN；
R2a是氢；
R3a、R4a和R5a分别是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、CN或(O或NH)m-(CH2)n-R9a、其中R9a是氢、羟基、CO2H或NR10aR11a；
n是0-4；
m是0或1；
R10a和R11a分别是氢或C1-8烷基，或与它们连接的N结合在一起，形成3-至10-元环，该环任选含1、2或3个选自O、S、NH或N-C1-8烷基的另外的杂原子；
R6a是氢、C1-8烷基、O＝C-C1-8烷基、芳基、芳烷基或C3-10环烷基；
R7a是氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、任选含选自O、S或NR9a的杂原子的C3-10环烷基；且
其中任何上述烷基、烯基和炔基可以是未取代或被环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基取代；或R6a和R7a与它们连接的N结合在一起，形成任选含1、2或3个选自O、S或NR10aR11a的另外的杂原子的5至10元环。
在另一实施方案中，MEK抑制剂是
4-氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(甲氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯氧基乙氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-噻吩基甲氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环戊氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-呋喃甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-乙氧基-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(1-甲基丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-苯基丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-5-苯基戊-2-烯-4-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丁氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-噻吩基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲基-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯氧基乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-3-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环戊氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-(2-氟苯基)-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(正丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(呋喃-3-基甲氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(丁-2-烯氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-丁氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-戊-2-烯-4-炔氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苄基)-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔氧基]-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(噻吩-2-基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-(2-氟苯基)-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(异丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-3-炔氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲氧基-苯甲酰胺；
4-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-苯基甲氧基-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-苯基甲氧基-苯甲酰胺；
5-氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-苯基甲氧基-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-苯基丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-呋喃基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-噻吩基基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-3-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲基-丙-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丁氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(异丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯氧基乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(正丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(1-甲基-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-(3-氟苯基)-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(4，4-二甲基-戊-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(环戊氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-羟基-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-甲基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-5-氯-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基苯甲酰胺；
4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)--N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-乙氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-乙氧基-4-硝基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-5-氯-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明提供了式III的化合物，以及其药物可接受盐、(C1-6)酰胺和(C1-6)酯，
Figure A0211898800511
其中，R1是氢、卤素或硝基；R2是氢或氟；R3是氢或氟；R4是氢、碘、溴、氯或氟；
R5是氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基或氰基；
n是1至5；
R6、R7、R9、R9和R10分别是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、羟基、C1-8烷氧基、全卤(C1-3)烷基、羟基(C1-8)烷基、(C1-5)烷氧基(C1-5)烷基、[(C1-4)烷基]2氨基乙基、(C2-7)杂环(C1-5)烷基或芳氧基(C1-5)烷基，或独立地结合形成任选含选自O、S、NH和N-烷基的另外杂原子的3-10元环，其中独立选择R7和R8，使n＞1；
Ra和Rb独立地是氢或C1-4烷基；
W是O或NRa；
R11是氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、羟基(C1-8)烷基、(C1-5)烷氧基(C1-5)烷基、苯基、C2-7杂芳基、(C1-8)烷基羰基、(苯基)羰基、(苯基)(C1-3烷基)羰基或三氟(C1-6)烷基；
其中，上述烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基和苯基可任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、卤素、氰基、(C1-3)烷氧基、COOR、OCORa、CONRaRb、NRaCORb、SO、SO2、SO4和SO2NRaRb。
本发明提供的特定的MEK抑制剂包括：
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；盐酸盐；
N-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-N-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；和
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯甲酰胺。
本发明提供的其它MEK抑制剂包括：
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-4-氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4，5-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4，5-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-(3-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(4-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
N-(2，2-二甲基-1，3-二噁乙环(dioxinan)-5-基氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
N-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-((R)2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-((S)2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-N-((R)2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-((S)2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-N-((R)2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-3-甲基-丁氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；盐酸盐；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基-乙氧基]-苯甲酰胺；盐酸盐；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-(2-羟基-乙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺；
乙酸2-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基氨基氧]-乙基酯；
[3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-苯基]-(4-羟基-异噁唑(isoxazolidin)-2-基)-甲酮(methanone)；
5-溴-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟--苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(3-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-丁氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-((S)-3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-((R)-3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
(S)-5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
(R)-5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
(S)-5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
(R)-5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氯-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺。
                   附图的简要说明
图1显示了2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(化合物A)阻断人多形核白细胞(PMNs)中的IL-8活化的MAPK。通过在分离的人PMNs中的磷酸-特异性ERK抗体测定MAPK活化，所述分离的人PMNs用3nM IL-8刺激若干时间阶段(A)。将PMNs用2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(B)或渥曼青霉素(C)温育30分钟，并随后用3nM IL-8刺激5分钟。通过采用蛋白质印迹(Western blotting)测量p-ERK活性，以监测抑制剂的作用。使用ERK抗体校正印迹。
图2显示了在各种浓度下使用2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(化合物A)或渥曼青霉素的嗜中性白细胞趋化性的抑制。在交换孔移行小室中，用各种浓度的2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(化合物A)或渥曼青霉素预温育嗜中性白细胞。随后，用3.125nM IL-8刺激细胞3小时，在此期间用细胞分选仪(另作描述)将移行的细胞定量。根据与只有IL-8的对照实验的移行细胞的数量差，计算抑制百分数。
图3显示了2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(化合物A)和渥曼青霉素在阻断IL-8介导的嗜中性白细胞趋化性中的加合效果。用浓度恒定的渥曼青霉素(0.01μM，panel A)或2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(0.01μM，panel B)和各种浓度的2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(组A)或渥曼青霉素(组B)预温育嗜中性白细胞30分钟，随后用IL-8(3.125nM)刺激。同上所述将移行的细胞定量，并计算抑制百分数。
图4显示了2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(化合物A)阻断IL-8介导的嗜中性白细胞趋化性。在交换孔移行小室中，用单一浓度(1μM)的2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺预温育嗜中性白细胞，并用各种浓度的IL-8刺激。在IL-8刺激后测量移行的细胞数量3小时并表示为对照百分数。各值代表由各组中至少3个不同供体一式两份得到的平均±S.E.。
图5表示了2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(化合物A)阻断体内嗜中性白细胞趋化性。每隔约8小时的时间间隔，用30mg/kg2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺向兔子给药三次。在最后一次给药3小时后，向动物注射125IIL-8(10μCi)，并且在10分钟后，向兔子背部局部位置真皮内注射各种剂量的冷(未标记的)IL-8。60分钟后，将动物处死，进行钻取活组织检查，使用γ计数器测量皮肤内的放射性。各值表示***性实验的平均值±标准偏差，每组三只动物，每次处理一式三份。星号表示每次处理中对照动物与施药动物间的显著差异(P＜0.05)。
                   发明的详细说明
本发明提供了一种治疗、预防和/或抑制嗜中性白细胞移行或趋化性的方法，本方法包括向患者施用药物可接受量的化合物MEK抑制剂，所述患者具有包括或至少部分特征在于嗜中性白细胞移行/趋化性的疾病或状态，或者处于嗜中性白细胞移行或趋化性的危险中。具体说，本发明提供了一种对需要嗜中性白细胞移行抑制的患者进行嗜中性白细胞移行的抑制的方法，所述方法包括向患者施用药物可接受量的化合物MEK抑制剂。
本发明的患者具有的疾病或状态包括嗜中性白细胞移行/趋化性作为其症状，或处于包括嗜中性白细胞移行/趋化性作为其症状的危险中。本领域技术人员已经能够识别具有包括嗜中性白细胞移行/趋化性作为其症状疾病或状态。并且，处于部分或全部特征在于嗜中性白细胞移行/趋化性的疾病或状态的危险之中的患者也能够容易地被本领域技术人员识别。例如，处于所述疾病或状态危险之中的患者通常包括缺血性再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、急性呼吸病综合症、囊性纤维化、特发性肺纤维化、脓毒症、内毒素血症、肺气肿、石棉沉着病。如上所述，本发明提供了一种治疗嗜中性白细胞传递的疾病或状态的方法，包括向患者施用药物可接受量的化合物MEK抑制剂。术语“患者”是指包括人在内的所有动物。患者的例子包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊和猪。
术语“移行”是指疾病或状态导致的嗜中性白细胞的汇集、聚集、定位、趋化性或其它移动。
可用于抑制嗜中性白细胞移行/趋化性的本发明的化合物是MEK抑制剂。MEK抑制剂是在名为“Enzyme Assays”(美国专利5525625，第6栏，第35行起)的测定中测定具有MEK抑制作用的化合物。此处将美国专利5525625的全部公开引作参考。MEK抑制剂的例子是2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4-氧-4H-[1]苯并吡喃和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺。具体地，如果化合物在名为“CascadeAssay for Inhibitors of MAP Kinase Pathway”，美国专利5525625第6栏第36行-第7栏第7行的测定中显示活性和/或在名为“In Vitro MEKAssay”，上述引用的专利第7栏第4行至第27行的测定中显示活性，该化合物就是MEK抑制剂。或者，在如以下实施例5所述的测定中测量MEK抑制。该测定也公开于WO02/06213A1中，其全部公开在此处引作参考。
可与MEK抑制化合物结合用于抑制嗜中性白细胞移行/趋化性的PI3K抑制化合物是在如下所述的测试中显示PI3K抑制的化合物。PI3K抑制剂的例子是渥曼青霉素(Calbiochem，La Jolla，CA；Cat.No.681675)、苯并[b]噻吩-2-羧酰胺、5，6-二甲氧基-3-苯氧基-N-1H-四唑-5-基-。具体地，任何能够阻断PI3K的催化活性的化合物都是PI3K抑制剂。现有技术已知的其它PI3K抑制剂也可在本发明中使用。
本发明方法的MEK和PI3K抑制剂可作为药物可接受组合物的一部分向患者施用。向患者或动物施用组合物的方式以是口服、直肠、非肠道(静脉内、肌内或皮下)、脑池内、***内、腹膜内、膀胱内、局部(粉剂、软膏或滴剂)或口腔或鼻腔喷雾。可以在施用PI3K抑制剂之前、之中或之后施用有丝***抑制剂。同时施用可以采用相同(通过局部或全身注射起效)或不同的路径(例如口服MEK抑制剂而有丝***抑制剂是静脉施用)。MEK抑制剂可与PI3K抑制剂一起配制，例如用于静脉注射剂或输液，活性剂通常以它们各自通常的剂型配制，并各自施用，但通常同时施用，或在治疗期间一起施用。或者，以单一剂型将试剂配制在一起，此时，相对于MEK抑制剂，PI3K抑制剂存在的浓度为约1-1000重量份，而相对于PI3K抑制剂，MEK抑制剂存在的浓度为约1000-1重量份。通常，试剂以约等剂量施用，或在健康调整因素所许可的范围内。本发明还包括使用其它药物制剂，例如第二MEK抑制剂、第二PI3K抑制剂，以及助剂、增强剂或其它药物活性和药物可接受物质。一方面，各个活性可分别随时间各自变化。例如，患者可接受第一MEK抑制剂和PI3K抑制剂一段时间，随后用第二MEK抑制剂代替MEK抑制剂。
本发明还提供了组合物、包装单位和含有至少一种MEK抑制剂和至少一种PI3K抑制剂的试剂盒。例如，本发明包括：(a)单一制剂(例如片剂、溶液或悬浮液)，包括PI3K抑制剂和MEK抑制剂；(b)含有分开的活性制剂的泡罩包装，例如片剂或胶囊形式的MEK抑制剂和PI3K抑制剂的胶囊或溶液的安瓿；以及(c)试剂盒，将分开的各活性制剂包装在一个盒子中，并带有使用说明书。
适用于非肠道注射的组合物包括生理可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳剂，以及用于再形成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的含水或无水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇和丙三醇等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)，以及可注射有机酯，例如油酸乙酯。可通过例如，在分散液的情况下使用诸如卵磷脂的包衣，通过保持所需颗粒尺寸或使用表面活性剂保持适当的流动性。
上述组合物还可以含有诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂的助剂。可使用各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等防止微生物的作用。还希望使用等渗压试剂，例如糖和氯化钠等。可使用例如单硬脂酸铝和明胶这样的延迟吸收试剂延迟注射用药物制剂的吸收。
口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种常用的惰性赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)湿润剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些络合硅酸盐和碳酸钠；(e)阻滞溶液，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)湿润剂，例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型中还含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以以软填充和硬填充的明胶胶囊形式使用，使用诸如乳糖、奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
诸如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可使用包衣和外壳而制备，例如肠溶衣和其它本领域已知的技术。它们可以含有不透明剂，且可以成为以延迟方式在肠道特定部分释放活性化合物或化合物的组合物。可使用的包埋组合物的例子是聚合物质和蜡。如果需要，活性化合物可以是使用一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。
用于口服的液体剂型包括药物可接受乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体制剂还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水和其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯或上述物质的混合物等。
除上述惰性稀释剂外，组合物还包括诸如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂的助剂。
除活性化合物之外，悬浮液还含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯基山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、aluminummetahydroxide、膨润土、琼脂和黄芪胶或上述物质的混合物等。
用于直肠给药的组合物优选是通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体，诸如椰子油、聚乙二醇或栓蜡混合而制备的栓剂，其在常温下是固体而在体温下是液体，并随后在直肠或***内熔化并释放活性组分。
用于本发明化合物局部给药的剂型包括软膏、粉末、喷雾和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与生理可接受载体或任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼部制剂-眼膏、粉末和溶液也在本发明的考虑范围内。
本方法的化合物向患者施用的剂量范围为约0.1mg/天-约1000mg/天。对于体重约70kg的普通成人，剂量范围优选为每天约0.01mg/kg体重-约100mg/kg体重。但特定使用剂量可以变化。例如，在决定化合物的治疗有效量时，应当考虑许多因素，例如剂量可根据患者的需要、待治疗症状的严重程度和化合物或待用化合物的药物活性变化。对于特殊患者的最佳剂量变化的判断是本领域技术人员公知的。
本方法的化合物可作为药物可接受盐、酯、酰胺或药物前体施用。此处使用的术语“药物可接受盐、酯、酰胺和药物前体”是指本发明化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和药物前体，它们应当在药物安全判断的范围内，适于与患者的组织接触，无毒性、刺激性、过敏反应等，匹配的合理的益处/危险比例且对于预期用途有效，以及本发明化合物可能的两性离子形式。术语“盐”是指本发明化合物相对无毒、无机和有机酸加成盐。所述盐在化合物的最终分离和纯化过程中就地制备或分别将纯化的化合物以其游离碱形式与适合的有机或无机酸反应，并分离由此形成的盐而制备。代表性的盐包括氢溴化物、氢氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酰萘酸盐(naphthylate mesylate)、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactiobionate)和月桂基硫酸盐等。可以包括基于碱金属或碱土金属的离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒性的铵、季铵和胺阳离子，非限制性地包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(参见例如S.M.Berg，等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，此处引作参考)。
本发明化合物的药物可接受的、无毒的酯的例子包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直链或支链的。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯和芳烷基酯，例如(非限制性地)苄基。优选C1-C4烷基酯。本发明化合物的酯可根据常规方法制备。
本发明化合物的药物可接受的、无毒的酰胺的例子包括衍生自氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺的酰胺，其中烷基是直链或支链的。在仲胺的情况下，胺还可以是含一个氮原子的5或6元杂环形式。优选衍生自氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺的酰胺。本发明化合物的酰胺可根据常规方法制备。
术语“药物前体”是指化合物能够在体内迅速转化，得到上述通式的母体化合物，例如在血液中水解。T.Higuchi和V.Stella提供了详尽的讨论，“作为新的传递***的前药(Pro-drug as Novel DeliverySystem)，”A.C.S Symposium Series的第14卷，以及药物设计中的生物可逆转载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，ed.EdwardB.Roche，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987，二者在此处引作参考。
此外，本方法的化合物可以以非溶剂化形式以及与诸如水，乙醇等药物可接受溶剂的溶剂化形式存在。总之，对于本发明的目的而言，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
本方法的化合物由于化合物中存在不对称中心而以不同的立体异构形式存在。认为化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物均是本发明的一部分。
本发明中的术语“卤素”或“卤”是指氟、溴、氯和碘原子或氟代、氯代、溴代和碘代。例如术语氟或氟代在此处应当理解为是相同的。
此处使用的术语“芳基”是指具有5-12个碳原子的环、二环或三环芳环部分。典型的芳基的例子包括苯基、萘基和芴基。芳基可以被一个、两个或三个选自氟、氯、溴、碘、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的基团取代。典型的取代的芳基3-氟苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-硝基萘基、2-甲基-4-氯-7-氨基芴基等。
术语“芳氧基”是指通过氧原子键合的芳基，例如苯氧基、3-溴苯氧基、萘氧基和4-甲基-1-芴氧基。
“杂芳基”是指具有4-11个碳原子的单环、二环或三环的芳环部分以及一个、二个或三个选自O、S或N原子的杂原子。例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、噻唑基、噁唑基、呫吨基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、萘啶基(naphthyridyl)、吡啶、苯并咪唑和三嗪基。杂芳基可以被选自氟、氯、溴、碘、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的基团取代。取代的杂芳基的例子包括氯代吡喃基、甲基噻吩基、氟带吡啶基、氨基-1，4-苯并异噁唑基(benzisoxazinyl)、硝基异喹啉基和羟基吲哚基。
杂芳基可通过氧键合，得到杂芳氧基，例如噻吩氧基、异噻唑氧基、苯并呋喃氧基、吡啶氧基和4-甲基异喹啉氧基。
杂环基，包括但不限于杂芳基，包括呋喃基、(异)噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-***基、四唑基、吡啶(pyridinyl)、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基和它们的非芳香对应物。杂环基的例子还包括噻吩基、哌啶基、喹啉基、异噻唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡咯烷基、八氢吲哚基、八氢苯并硫代呋喃基、八氢苯并呋喃基、(异)喹啉基、萘啶基、苯并咪唑基和苯并噁唑基。
取代烃基的更普通的形式包括羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基环烷基、羟基芳基和对应于词头氨基-、卤代-(例如氟-、氯-或溴-)、硝基-、烷基-、苯基-、环烷基-等的形式，或取代基的混合。因此，根据式(I)，取代的烷基的例子包括但不限于羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硝基烷基、卤代烷基、氰基烷基、烷基烷基(支链烷基，例如甲基戊基)、(环烷基)烷基、苯基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(杂环基)烷基和(杂环基)氧烷基。因此式I包括羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基环烷基、羟基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、氨基环烷基、氨基芳基、烷基烯基、(烷芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(羟基芳基)炔基等。R6、R7、R8和R9包括羟基(C1-8)烷基、(C1-5)烷氧基(C1-5)烷基、氨基烷基(例如[(C1-4)烷基]2氨基甲基)、全卤(C1-3)烷基(例如三氟甲基或三氟乙基)、(C2-7)杂环(C1-5)烷基和芳氧(C1-5)烷基。类似地，R10包括羟基(C1-8)烷基、(C1-5)烷氧基(C1-5)烷基和三氟(C1-6)烷基。术语“烷基”是指直链或支链脂族基。通常的烷基包括甲基、乙基、异丙基、正丁基、2，3-二甲基己基和1，1-二甲基戊基。如同此处定义的那些术语，烷基可以是未取代的或被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基取代。通常取代的烷基包括氯甲基、3-羟基丙基、2-甲基氨基丁基和2-(羟基甲基氨基)乙基。芳基和芳氧基取代的烷基的例子包括苯基甲基、2-苯基乙基、3-氯苯基甲基、1，1-二甲基-3-(2-硝基苯氧基)丁基和3，4，5-三氟萘基甲基。被杂芳基或杂芳氧基取代的烷基的例子包括噻吩基甲基、2-呋喃基乙基、6-呋喃基氧基辛基、4-甲基喹啉氧甲基和6-异噻唑己基。环烷基取代的烷基包括环丙基甲基、2-环己基乙基、哌啶基-2-甲基、2-(哌啶-1-基)-乙基和3-(吗啉-4-基)丙基。
此处使用的术语“烷氧基”是指与氧原子连接的直链或支链烷基。此处使用的术语“C1-8烷氧基”是指与氧原子连接的具有1-8个碳原子直链或支链的烷基。通常C1-8烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。术语“C1-8烷氧基”在其定义中包括术语“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”。
“烯基”是指具有一个或多个双键的直链或支链的碳链。其例子包括丁-2-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、1，1-二甲基-己-4-烯、3-乙基-4-甲基-戊-2-烯基和3-异丙基-戊-4-烯基。烯基可以是未取代的或被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基取代，例如2-溴乙烯基、3-羟基-2-丁烯基、1-氨基乙烯基、3-苯基丙-2-烯基、6-噻吩基-己-2-烯、2-呋喃氧基-丁-2-烯基和4-萘氧基-己-2-烯。
“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链的碳链。通常炔基包括丙-2-炔基、2-甲基-己-5-炔基、3，4-二甲基-己-5-炔基和2-乙基-丁-3-炔。炔基可以被烷基或烯基取代，例如被芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基取代，例如4-(2-氟苯基)-丁-3-炔基、3-甲基-5-噻吩基戊-4-炔基、3-苯氧基-己-4-炔基和2-呋喃氧基-3-甲基-己-4-炔基。
烯基和炔基可分别具有一个或多个双键或三键，或双键和三键的结合。例如，具有双键和三键的通常的基团包括己-2-烯-4-炔、3-甲基-5-苯基戊-2-烯-4-炔基和3-噻吩氧基-己-3-烯-5-炔基。
术语“环烷基”是指非芳香环或稠环。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、二环庚基、金刚烷基(adamantyl)和环己基、环任选含有一个、二个或三个选自O、S和氮的杂原子。所述基团包括四氢呋喃基、四氢吡咯基、八氢苯并呋喃基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、八氢吲哚基和八氢苯并硫代呋喃基(octahydrobenzothiofuranyl)。环烷基可以被与烷基和烯基相同的取代基取代，例如卤素、羟基、芳基和杂芳氧基、例子包括3-羟基环己基、2-氨基环丙基、2-苯基吡咯烷基和3-噻吩吗啉-1-基。
式I的2-(4-溴和4-碘苯基氨基)苯甲酸衍生物可以根据有机化学领域技术人员已知的或根据WO98/37881教导的合成方法，由市场可购得的原料制备。典型的合成是通过4-溴或4-碘苯胺与苯甲酸反应得到2-(苯基氨基)-苯甲酸而进行，所述苯甲酸在2-位上具有离去基团。该方法见流程1的描述，其中L是离去基团，例如诸如氟的卤素。
苯胺与苯甲酸衍生物的反应通常是这样完成的：在诸如二异丙基氨基化锂、叔丁基锂、氢化钠、三乙胺和Hunig’s碱的碱存在下，将苯甲酸和等摩尔或过量苯胺在非反应性有机溶剂，诸如四氢呋喃或甲苯中反应。反应通常在约-78℃至约100℃下进行，且一般在约2小时至4天中完成。通过除去溶剂，例如通过减压蒸发分离产物并在需要的情况下进一步纯化，例如色谱、结晶或蒸馏的一般方法。
2-(苯基氨基)-苯甲酸(例如式I，其中R7为氢)可与有机或无机碱，例如吡啶、三乙胺、碳酸钙或氢氧化钠反应，制备药物可接受盐。游离酸还可与式HOR7(R7是除氢之外的基团，例如甲基)的醇反应，制备相应的酯。苯甲酸与醇的反应在偶联剂的存在下进行。一般的偶联剂包括2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、溴-三(吡咯烷)-磷鎓六氟磷酸盐(PyBrOP)，以及(苯***氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)。苯基氨基苯甲酸和醇衍生物通常在非反应性有机溶剂中以约等摩尔量混合并加入等摩尔量的偶联剂，所述有机溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或二甲苯。如果需要，加入诸如三乙胺或二异丙基乙胺的碱作为酸清除剂。偶联反应通常在约10分钟至2小时后完成，且通过例如减压蒸发除去反应溶剂，容易地分离产物，并通过诸如色谱或从溶剂，例如丙酮、***或乙醇中结晶的常规方法纯化产物。
本发明的式I苯甲酰胺，其中Z是CONR6R7可通过上述苯甲酸与式HNR6R7的胺反应而容易地制备。反应是通过在偶联剂的存在下，将约等摩尔量的苯甲酸与胺在非反应性溶剂中反应而进行。一般的溶剂是氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯和二甲苯。一般的偶联剂包括DCC、EEDQ、PyBrOP和PyBOP。当在约0℃至约60℃的温度下进行时，反应通常在约10分钟至约2小时后完成。通过除去反应溶剂，例如通过蒸发容易地分离酰胺产物，并通过诸如色谱、结晶或蒸馏的常用方法进行进一步的纯化。可通过偶联苯甲酸和式H2HNR10R11的肼类似地制备酰肼(z＝CONHNR10R11)。
本发明的苄醇，式I化合物，其中Z是CH2OR6而R6是氢，可通过还原以下流程相应的苯甲酸而容易地制备。
常用的还原剂一般包括溶于四氢呋喃的硼烷。还原反应通常在诸如四氢呋喃的非反应性有机溶剂中进行，并且当在约0℃至约40℃的温度下进行时，通常在约2小时至约24小时内完成。
式II的4-溴和4-碘苯基氨基苯氧肟酸衍生物可根据有机化学领域技术人员已知的和WO98/37881教导的合成方法由市售原料制备。一般的合成是通过以下方法进行的：将4-溴或4-碘苯胺与在2-位上具有离去基团的苯甲酸反应，得到苯基氨基苯甲酸，并随后将苯甲酸苯基氨基衍生物与羟基胺衍生物反应。该方法见流程Ia所描述。
                     流程Ia
其中，L是离去基团，例如诸如氟、氯、溴或碘的卤素，或活化的羟基，诸如二乙基磷酸根、三甲基甲硅氧基、对硝基苯氧基或苯基磺酰氧基。
苯胺与苯甲酸衍生物的反应通常是这样完成的：在诸如二异丙基氨基化锂、叔丁基锂、氢化钠、氨基钠的碱的存在下，将苯甲酸与等摩尔量或过量的苯胺在非反应性有机溶剂，诸如四氢呋喃或甲苯中混合。反应通常在约-78℃至约25℃的的温度下进行，并通常在约2小时至约4天内完成。通过例如减压蒸发除去溶剂，并在需要的情况下通过诸如色谱、结晶或蒸馏的常规方法进一步纯化。
接着，在肽偶联剂的存在下，苯基氨基苯甲酸与羟基胺衍生物HNR6aOR7a反应。可以使用的羟基胺衍生物包括甲氧基胺、N-乙基异丙氧基胺和四氢嗪。一般的偶联剂包括2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、溴-三(吡咯烷)-磷鎓六氟磷酸盐(PyBrOP)以及(苯并***氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)。苯基氨基苯甲酸和羟基氨基衍生物通常在诸如二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或二甲苯的非反应性有机溶剂中以约等摩尔量混合。如果需要，加入诸如三乙胺或二异丙基乙胺的碱作为酸清除剂。偶联反应通常在约10分钟至2小时后完成，且通过例如减压蒸发除去反应溶剂，容易地分离产物，并通过诸如色谱或从溶剂，例如丙酮、***或乙醇中结晶的常规方法纯化产物。
制备本发明化合物的另一方法包括将苯甲酸首先转化为异羟肟酸衍生物，并随后将异羟肟酸衍生物与苯胺反应。该合成工序见流程2的描述。
                         流程2
其中，L是离去基团。在流程2中两个步骤的常规反应条件与流程1a描述的相同。
制备本发明化合物的再一方法包括将苯基氨基苯氧肟酸与流程3描述的酯形成基团反应。
                     流程3
Figure A0211898800821
其中L是诸如卤素的离去基团，且碱是三乙胺或二异丙胺。
式III的化合物可通过本领域技术人员容易得到的技术和工序由市售原料制备，如以下流程所示的WO02/06212教导的常规合成。
式III化合物通常可如流程1b所示，在碱的存在下，通过肽偶联剂的作用将2-(芳基氨基)-苯甲酸(1)与烷氧基胺(2)连接得到。优选的偶联剂包括二苯基氯化膦(DPP-Cl)、苯并***基-氧-三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并***-1-基氧-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或1，1’-羰基二咪唑(CDD。优选的碱包括二异丙基乙基胺、三乙胺、4-甲基吗啉或吡啶或取代的吡啶，例如4-二甲基氨基吡啶或2，6-二甲基吡啶。优选的溶剂是极性非质子溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。反应通常在约-78℃至约25℃的的温度下进行，并通常在约2小时至约5天内完成。通过例如减压蒸发除去溶剂，分离酰胺产物，并在需要的情况下通过诸如色谱、结晶或蒸馏的常规方法进一步纯化。
         流程1b：由苯甲酸到苯甲酰胺的常规制备
或者，也可以如流程2a所示，通过将烷氧基胺(2)和“活化的”苯甲酸衍生物(3)接触常规制备公开的化合物，其中活性基团“X”表示酸卤化物、酸酐、混合酸酐或活化的酯，例如五氟苯基酯、硝基苯基酯或硫代酸酯。优选的碱包括二异丙基乙基胺、三乙胺、4-甲基吗啉、吡唑、吡啶或取代的吡啶，例如4-二甲基氨基吡啶或2，6-二甲基吡啶。优选的溶剂是极性非质子溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。这些既是常规又可组合(平行合成)的合成方法在以下实施例中进一步阐述。
流程2a：由“活化的”苯甲酸衍生物到苯甲酰胺的常规制备
Figure A0211898800832
优选的组合方法见流程3a的概述，其中式III化合物是通过在聚合物负载的(PS)4-甲基吗啉(5)存在下，在二甲基甲酰胺中，采用机械摇动过量五氟苯基酯(4)与烷氧基胺(2)反应得到的。在反应约16-72小时后，加入聚合物负载的胺(6)和二氯甲烷。在另外机械搅拌数小时后，通过过滤、溶剂蒸发和色谱纯化得到目标产物III。
流程3a：由苯甲酸五氟苯基酯到苯甲酰胺的常规组合制备
对于制备其中R11＝氢的式III化合物，优选的合成方式是使用式(2)的试剂，其中R6、R7、R8、R9、R10如以上式III的定义，且R11一般是羟基(W＝O)或氨基(W＝NRa)保护基团。此时，上述一般流程1b、2a和3a可以调整为包括所述保护基团的常规除去步骤。适合的保护基团包括但不限于乙烯基醚、甲硅烷基醚、缩醛、丙酮化合物和氨基甲酸酯。所述调整见以下示意。
如流程4的描述，式IIa的优选化合物可通过苯甲酸(1)与乙烯基醚(7)、肽偶联剂(例如PyBOP)和碱(例如二异丙基乙基胺)反应，提供乙烯基醚胺(8)而得到。用酸进一步处理乙烯基醚，得到式IIa的化合物。
        流程4：使用乙烯基醚作为羟基保护基团的
               羟基化苯甲酰胺的典型制备
如下面流程5所示，式IIb的优选化合物还可以通过在肽偶联剂(例如PyBOP)和叔胺碱(例如二异丙基乙基胺)的存在下，将苯甲酸(1)与诸如叔丁基二甲基甲硅烷基醚的适合的保护基团反应，得到叔丁基二甲基甲硅烷基醚胺(10)的反应得到。在质子溶剂中进一步处理甲硅烷基醚(10)，得到式IIb的化合物。
    流程5：使用甲硅烷基醚作为羟基保护基团的
             羟基化苯甲酰胺的典型制备
式IVa的优选化合物可通过流程6所阐述的类似方法制备。例如在例如二苯基氯化膦(DPP-Cl)的肽偶联剂存在下，在例如4-甲基吗啉(NMM)的叔胺碱存在下，用氨基甲酸酯(11)处理苯甲酸，得到氨基甲酸酯酰胺(12)。随后用适合的酸，例如三氟乙酸或盐酸处理(12)，得到通式IVa的胺，其可作为酸盐分离或在常规条件下中和，得到游离碱。流程6：使用叔丁基氨基甲酸酯作为氨基保护基团的氨基取代的苯
               甲酰胺的典型制备
Figure A0211898800861
在流程7所示的式IIIa的优选化合物的合成中，描述了使用保护基团的另一实施例。丙酮化合物-酰胺(14)可通过在肽偶联剂(例如DPP-Cl)和叔碱，例如4-甲基吗啉(NMM)存在下，丙酮化合物(13)与苯甲酸(1)结合得到。或者其可以根据流程2，通过在叔胺碱(例如二异丙基乙基胺)的存在下，用丙酮化合物(B)处理苯甲酸五氟苯基酯(4)而制备。丙酮化合物-酰胺(14)向优选的化合物IIIa的转化可以通过在常规的酸性水解条件下处理而完成，例如甲醇中的对甲苯磺酸。
   流程7：使用丙酮化合物作为二醇保护基团的
             二羟基苯甲酰胺的典型制备
Figure A0211898800871
式III的化合物还可以通过修饰式III的其它化合物而制备。例如，可以在碱(例如碳酸钾)的存在下，通过用烷基化试剂(例如碘甲烷)处理，使其中R6＝H(15)的式III化合物转化为其中R6＝烷基(16)的式III化合物。通过用酰基氯(例如乙酰氯)和碱，例如三乙胺处理，使其中R11＝H(17)的式III化合物转化为其中R11＝烷基羰基(18)的式III化合物。此外，可由其中R4＝碘(20)的式III化合物制备其中R4＝H(19)的式III化合物。在流程8-10中有这些例子的阐述。
         流程8：使用N-烷基化的叔苯甲酰胺的典型制备
        流程9：使用乙酰化的乙酸酯的典型制备
        流程10：芳基碘化物的典型氢解
以下实施例用于阐述本发明的部分实施方案，但并不因此对说明书，包括权利要求的范围有任何限制。
以下详细的实施例阐述了由本发明方法提供的对于嗜中性白细胞移行/趋化性的抑制。
                     实施例
原料和方法：
试剂和动物
所有实验均使用购自Charles River Breeding Lab(Wilmington，MA，USA)的雄性新西兰兔(3.0-3.5kg)。用于蛋白质印记的磷酸特异性抗体和ECL试剂包括p44/42 MAP(ERK)和p38 MARP激酶(New England Biolabs，Waltham，MA)。IL-8得自Sigma ChemicalCo.(St.Louis，MO)，而***素E2(PGE2)得自Caymen Chemical，AnnArbor，MI)，Lymphoprep沉淀溶液得自NycoMed，Inc。RIPA缓冲液由Dubelcco’s Phosphate Buffered Saline(PBS)制备，SDS，和脱氧胆酸钠得自Sigma Chemical Co.，以及NP-40得自Amersham PharmaciaBiotech。
嗜中性白细胞的分离
从健康人供体得到的全血中分离多形核白细胞(PMNs)。使用Dextran密度梯度从血的残余物中分离血清。使用Lymphoprep沉淀溶液，通过于2500rpm离心15分钟进一步分离红细胞(RBCs)和PMNs。使用0.2％NaCl溶解RBCs，用1.8％NaCl中和，并将残余的嗜中性白细胞再悬浮于RPMI结合缓冲液中，最终浓度为10百万细胞/mL。
体外嗜中性白细胞趋化性
在3μM孔尺寸的聚碳酸酯膜交换板(Corning-Costar，Cambridge，MA)上用1百万细胞/孔进行嗜中性白细胞趋化性的测定。将各种抑制剂制备成1或10mM的二甲亚砜(DMSO)储备溶液。在RPMI结合缓冲液中制备抑制剂稀释液，保持在所有条件下DMSO的最终浓度恒定。在暴露于IL-8之前，在板的顶部孔中，用各抑制剂将嗜中性白细胞于室温下预温育30分钟。
将等浓度的各抑制剂置于底部孔中，以防止浓度梯度。维持所有孔中的DMSO浓度作为赋形剂对照。在仅用于趋化性测试的底部孔中加入浓度为3.125nM的人IL-8，并在37℃温育板3小时。用具有适当的正向和侧向扩散的FACS分析定量完全移行通过3μM过滤器的嗜中性白细胞。在减去空白读数(无IL-8)后，计算各条件下的相对于完全对照(仅有IL-8)的抑制百分数。
激酶的活化
在加入IL-8(3.125nM)之前，在1.5-ML微型驱除(microfuge)管中于室温下用各抑制剂预温育嗜中性白细胞30分钟。初始进行并显示最佳的ERK活化的时间为在暴露于IL-8之后5分钟。因此，在室温下将嗜中性白细胞暴露于IL-85分钟，然后经RIPA缓冲液溶解得到全部细胞溶胞产物并使用磷酸特异性抗体，p44/42MAP(ERK)和p38 MAPK激酶，通过蛋白质印记分析。使用化学发光法进行常规蛋白质印记分析。用各非磷酸化抗体校正全部印记。
IL-8皮肤募集模型
用Purina LaboratoryRabbit Diet#5321喂养并根据行业指南安置动物。在恰好开始研究之前，使用装配了#40外科刀片的电动剃刀在兔子的背部刮出10×30cm的矩形，用于真皮内(ID)注射。
在实验进行之前，让兔子口服赋形剂对照或2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(30mg/kg)三次，间隔为8小时。向用于对照的兔子施用赋形剂。在t＝0时，使用27-号E-Z注入装置(Deseret Medicial Inc，Sandy，Utah)向兔子静脉内注射(IV)14.5-ng/kg(10μCi)剂量的人125I-IL-8(Amersham LifeScience，Budhinghamshire，England)。在t＝15分钟，用异氟烷气麻醉兔子，并用0.01-3.3μg人IL-8(Leukosite Inc.，Boston，MA)注射ID(100μL/每个部位)。用于i.d.趋化因子注射的赋形剂通常由补充了0.2％牛血清白蛋白(BSA)(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)和0.01mM***素E2(PGE2)(Caymen Chemical，Ann Arbor，MI)的无菌生理盐水组成。在t＝85分钟时，用0.5mL IV剂量的Beuthanasia-D Special (Schering-Plough Animal Health，Kenilworth，NJ)处死兔子，并使用6.35mm直径钻孔器(O’Brien Consolidated Industries，Lewiston，ME)取得皮肤活检组织。在初始实验中，还使用不同直径的孔(4.76，6.35，7.94，9.53，11.11，12.70，14.29，15.88和17.46mm)，用于评定募集面积的大小。称量活检组织的重量，并使用γ计数器(Packard Model#05005，Downers Grove，IL)测定样品相关的放射性。
体内实验数据分析
在各实验中得到各实验条件下的一式三份样品。在不实验IL-8和不使用IL-8的1μg最高剂量的研究中，数据表示为原始计数或调整后计数。首先通过减去基准对照值、校正组织重量差和将活性调整至理论100mg组织重量的样品值，以调整计数。在剂量-应答研究中，使用1μg剂量的IL-8，从重量校正处理过的样品中减去重量校正本底(赋形剂处理过的皮肤)，并将数据表示为对IL-8的1μg剂量的最大应答百分数。本实验室的历史记录显示，1μg剂量产生了对IL-8的约最大募集应答。用本方法校正数据可以减小推测由于血液白细胞计数的差异而导致的动物间的差别。
结果表示为平均值±SEM。使用General Linear Models Procedure和Pepeated Measures of Analysis of Variance进行统计学评价，p值方差分析小于0.01被认为是显著差异。
                 实施例1
用2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(化合
           物A)和渥曼青霉素抑制ERK的IL-8活化
为了确认ERK的IL-8活化，用3nM IL-8将嗜中性白细胞刺激若干时间段，范围从0-30分钟(图1A)。与前述观察一致，IL-8刺激后1分钟ERK的IL-8活化明显，但在处理5分钟后变得最大。在IL-8处理15分钟后，未观察到明显的ERK活化。因此，对于所有的后续实验来说，为了评价特定的激酶抑制剂的抑制效果，应当使用合适的抑制剂温育后，用IL-8刺激嗜中性白细胞5分钟。这些结果与前述观察一致，其中用CXCR2活化的ERK的CXCR1以时间和剂量依赖性方式转染嗜中性白细胞或成纤维细胞的IL-8刺激(Shyamala V.，Khoja H.在中国仓鼠卵巢细胞中白介素-8受体R1和R2活化有丝***原激活的蛋白激酶并诱导c-fos，与Ras和Raf-1无关(Interleukin-8 receptors R1 and R2activate mitogen-activated protein kinases and inducec-fos，independent of Ras and Raf-1 in Chinese hamster ovary cells).生物化学(Biochemistry)1998；37：15918-15924；Knall C.，Young S.，NickJ.A.，Buhl A.M.，Worthen G.S.johnson G.L.在人嗜中性白细胞中Ras/Raf/有丝***原活化的蛋白激酶途径的白介素-8调节作用(Interleukin-8 regulation of the Ras/Raf/mitogen-activated proteinkinase pathway in human neutriphils).生物化学杂志(J.biol.Chem.)1996；271：2832-2838)。
渥曼青霉素是已确定的PI3K抑制剂，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺最近被描述为有效的、特异的、小分子的、变构的MEK1抑制剂，在体外激酶测定中具有17nM的IC50。相似地，在用克隆癌细胞的细胞测定中，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺降低了内源组成性MARP的活化或具有0.15μM的IC50的软琼脂中的生长。为了检查MEK1/2或PI3K在ERK的IL-8活化中的作用，使用各种浓度的2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺或渥曼青霉素(0-100μM)温育PMNs 30分钟并随后用IL-8处理5分钟。2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺和渥曼青霉素表现出随剂量变化的IL-8活化ERK的抑制(图1B和C)。但是，与渥曼青霉素相比，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺更为有效。2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺在0.01μM的浓度下开始抑制ERK活化，并在0.1μM时几乎完全阻断了ERK活化(表1B)。PI3K在ERK的IL-8活化中的作用是有争议的。已经发现，使用渥曼青霉素的PI3K抑制在一定程度上以较低的药物浓度降低了IL-8引发的ERK活化。但是，在较高浓度(10μM)IL-8引发的ERK活性被完全阻断。在较高的药物浓度下未观察到作用于PMNs的细胞毒性。这些结果证明，IL-8通过MEK1/2活化ERK，并且提示了ERK活化可部分地通过PI3K依赖的路径传递。以平行方式进行激酶测定，以检查响应IL-8的MEK1/2活性。与ERK活性结果一致，已经发现MEK1/2随IL-8活化，且该活化通过使用2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺或渥曼青霉素的预处理被抑制。综上所述，这些结果证明，IL-8通过PI3K-和MEK1/2依赖性路径活化ERK。
                    实施例2用2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(化合物
A)或渥曼青霉素抑制IL-8刺激的嗜中性白细胞趋化性
为了评价介导IL-8导致的嗜中性白细胞趋化性中ERK的作用，我们起初在体外趋化性小室试验中测定了2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺或渥曼青霉素。MEK抑制剂-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺以0.14μM的IC50抑制了体内嗜中性白细胞趋化性。如图2所示，趋化性抑制按剂量应答曲线进行，最小抑制为0.001μM，在浓度为0.1μM时上升至约60％。但是，在1、10或100μM的较高浓度下，在趋化性抑制上没有进一步增加。与事实一致，0.1μM的2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺几乎完全阻断了ERK的IL-8活化，并且抑制剂浓度的进一步增加并未带来附加的益处。2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺的IC50与以前公开的报道(Sebolt-LeopoldJ.S.，Dudley D.T.，Herrara R.，Van Becelaere K.，Wiland A.，GowanR.C.，Tecel H.，et al.MAP激酶途径的阻断抑制了体内克隆肿瘤的生长(Blockade of the MAP kinase pathway suppresses growth of colontumors in vivo).Nat.Med.1999；5：810-816)一致。为了更好地比较结果，用至少3个不同的供体对相同样品进行ERK活化的趋化性分析和Western分析。
使用渥曼青霉素的PI3K抑制还抑制了嗜中性白细胞趋化性(图2)。但是，渥曼青霉素比2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(IC50＝0.02μM)更为有效。与2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺相反，渥曼青霉素表现出陡斜的剂量应答曲线，并以1-10μM完全阻断了IL-8引发的嗜中性白细胞趋化性。在较低的渥曼青霉素浓度下(0.001μM)，产生了25％-30％的中等抑制，0.1μM下的抑制更为有效(60-70％)，并在1μM时达到100％。潜在的固定增加与渥曼青霉素的性能有很大关系，渥曼青霉素仅在较高浓度下阻断ERK的IL-8活化，而在较低浓度下不能阻断(图1C)。这些现象表明，在较低浓度下，渥曼青霉素阻断了PI3K介导的路径，但并不阻断ERK依赖性路径。但是，它可以在较高浓度下阻断ERK依赖性路径。这两条路径均影响IL-8介导的趋化性。
                   实施例32-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(化合物A)
或渥曼青霉素在趋化性抑制中的加合效果
为了更好地评价与IL-8引发的嗜中性白细胞趋化性相关的两条路径，结合使用两种抑制剂-MEK和PI3K。在试验的一个系列中，将各种剂量的2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺与一种浓度(0.01μM)的渥曼青霉素结合在一起测试，在试验的另一系列中，用各种剂量的渥曼青霉素与一种浓度(0.1μM)的2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺结合在一起测试(图3)
根据蛋白质印记的观察结果选择渥曼青霉素的浓度为0.01μM；在此浓度下，渥曼青霉素在IL-8引发的ERK活化方面具有最小的效果，但抑制了～30％趋化性。在向0.01μM渥曼青霉素中加入2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺后，趋化性的抑制以剂量依赖性方式增加，但在～70％处曲线平直，而不象单独使用2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺一样，具有～50％的最大抑制。既然渥曼青霉素明显不能在该浓度下阻断ERK，在抑制上的差异似乎说明了渥曼青霉素在不依赖MEK的路径上的加合效果。
相似地，恒定存在的0.1μM 2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(在此浓度下，IL-8引起的ERK活化被完全抑制)和浓度增加的渥曼青霉素使渥曼青霉素剂量应答曲线变陡。2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(0.01μM)完全阻断了ERK活化，并有助于抑制约50％趋化性。在较低浓度的渥曼青霉素下，WEK-依赖性路径主要被阻断，由MEK抑制剂产生的另外的阻断效果更为显著(28％比65％-单独的0.01μM渥曼青霉素与渥曼青霉素+2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺相比)。在每个结合处理的化合物加合效果表明IL-8诱发的趋化信号机理随PI3K的含量分为两条道路，一条依赖MEK，而另外一条不依赖MEK。
为了测试在任何给定的IL-8剂量下ERK的作用是否相等，在变化的IL-8剂量(0.001-100nM)下，使用单一浓度(0.1μM)的2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺进行体外趋化性测试。数据(图4)表明，0.1μM的2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺在3nM IL-8浓度下一贯地阻断～60％趋化性、在0.1nM下阻断大于～80％，而在～100nM IL-8浓度下仅阻断～30％。这表明在较低IL-8浓度下介导IL-8诱发的趋化性中，ERK路径的作用比在较高浓度下的高。
                   实施例4
            MEK抑制剂在体内的作用
为了测试在体外趋化性试验中注意到的观察结果在体内是否有效，采用在材料与方法中描述的最近开发的体内兔嗜中性白细胞募集测试方法。因为它的确立早于应答人IL-8的兔嗜中性白细胞(BelayetH.M.，Kanayama N.，Khatun S.，Asahina T.，Okada Y，.Kitamura K.，等，药理剂量的白介素-8栓剂引发了兔卵泡成熟(Pharmacologic dose ofInterleukin 8 suppositories Induce follicular maturation In rabbits).细胞因子(Cytokine)2000；12：361-367)，在我们的体内研究中使用人IL-8。在进行试验之前，用赋形剂对照或2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺(30mg/kg)PO向兔子给药三次，时间间隔8小时。在最终剂量和试验之间间隔3小时。如同另外的描述，以结合放射性标记(125I)的IL-8测量嗜中性白细胞募集。在对照动物中，嗜中性白细胞募集清楚地表现出剂量依赖性增加，但用2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰给药的动物在试验的所有IL-8浓度下具有持续降低的向皮肤募集的嗜中性白细胞数目(图5)。但是，该降低在测试的较高浓度下明显(～50％)。尽管不能直接比较体外和体内测试的IL-8的实际浓度，体外的观察结果与体内的观察结果平行，其中在3nM IL-8时达到～50％抑制。因此，显然MEK抑制剂，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺在体外以及体内部分抑制了嗜中性白细胞移行/趋化性。
                         实施例5
                 测量MEK抑制的细胞分析
在测试中进行化合物作为MEK抑制剂的评价，以测量它们对于在鼠克隆26(C26)癌细胞中抑制MAP激酶的磷酸化的抑制活性。既然ERK1和ERK2仅表示已知的用于MEK的底物，对于细胞内ERK磷酸化抑制的测量提供了使用本发明化合物的细胞MEK抑制的直接读出信息。简单地说，测试包括在37℃下用各种浓度的试验化合物(或赋形剂对照)处理指数增长的C26细胞1小时。随后漂洗细胞至其中不含化合物/对照并将其溶解在含70mM NaCl、50mM磷酸甘油酯、10mMHEPES、pH7.4、1％TritonX-100、1mMNa3VO4、100μM PMSF、10μM亮抑酶肽和10μM抑肽素的溶液中。使用第一抗体识别的二元磷酸化ERK1和ERK2，对上清液进行凝胶电泳和蛋白质印记。为了评价总MARK水平，随后将印记剪成小条并用多克隆抗体识别的未磷酸化的ERK1和ERK2的1∶1混合物再标记。
从上面可以看出，应当理解并懂得，上述发明的很多改进和变化可以很容易地获得。此处列举的讨论、说明和实施例中的本发明具体实施方案的阐述，并不在其实践上构成限制。以下权利要求，包括所有的等同方案构成了本发明的范围。

Claims (15)

1.一种对于需要抑制嗜中性白细胞移行的患者进行嗜中性白细胞移行抑制的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物，即MEK抑制剂。
2.一种治疗嗜中性白细胞介导的疾病或状态的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物，即MEK抑制剂。
3.权利要求2的方法，其中嗜中性白细胞介导的疾病或状态包括缺血性再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、急性呼吸疾病综合症、囊性纤维化、特发性肺纤维化、脓毒症、内毒素血症、肺气肿和石棉沉着病。
4.权利要求1或2的方法，其中所述施用步骤还包括施用治疗有效量的化合物，即磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂。
5.权利要求4的方法，其中PI3K抑制剂包括渥曼青霉素。
6.权利要求4的方法，其中PI3K抑制剂包括苯并[b]噻吩-2-羧酰胺、5，6-二甲氧基-3-苯氧基-N-1H-四唑-5-基-。
7.权利要求1、2或4的方法，其中MEK抑制剂包括2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺。
8.权利要求1、2或4的方法，其中MEK抑制剂包括N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺。
9.权利要求1、2或4的方法，其中MEK抑制剂包括
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；盐酸盐；
N-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-N-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；和
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯甲酰胺。
10.权利要求1的方法，其中MEK抑制剂是式I的化合物，以及其药物可接受盐、酯、酰胺或药物前体，
Figure A0211898800031
其中，
R1是氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、三氟甲基或CN；
R2是氢；
R3、R4和R5分别是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、硝基、CN或(O或NH)m-(CH2)n-R9、其中R9是氢、羟基、COOH或NR10R11；
n是0-4；
m是0或1；
R10或R11分别独立地是氢或C1-C8烷基，或与它们连接的氮结合在一起，形成3-至10-元环，该环任选含有1、2或3个另外的选自O、S、NH或N-C1-C8烷基的杂原子；
Z是COOR7、四唑基、CONR6R7、CONHNR10R11或CH2OR7；
R6和R7分别是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、O＝C-C1-C8烷基、芳基、杂芳基，任选含有1、2或3个选自O、S、NH或N烷基的杂原子的C3-C10环烷基；或R6和R7与氮连接在一起，形成3-至10-元环，该环任选含有1、2或3个另外的选自O、S、NH或N烷基的杂原子；
其中任意的上述烷基、炔基和烯基可以是未取代的或被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基取代。
11.权利要求10的方法，其中MEK抑制剂是
[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；
(4-碘-2-甲基-苯基)-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]胺；
[4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)苯甲酸；
3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸钠；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸；
4-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；
5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；
2，3，5-三氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；
2-(4-碘-苯基氨基)-5-甲氧基-苯甲酸；
5-甲基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；
5-氯-N-(2-羟乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺；
N-乙基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
[5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰氨基]-乙酸；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-丙基-苯甲酰胺；
5-溴-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N，N-二乙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
N-丁基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N，N-二乙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙基)-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(3-羟基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(3-二甲基氨基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-(3-二甲基氨基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-苄基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-吡啶-4-基-甲基-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-吡啶-4-基-甲基-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-吡啶-4-基-甲基-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-苯乙基-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-苯乙基-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-N-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
5-溴-N-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-2-二乙基氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-{2-[双(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-{2-[双(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(3-二甲基氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-{2-[双(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(3-羟基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(3-二乙基氨基-2-羟基丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(3-羟基-丙基)2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
N-{2-[双(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(3-二乙基氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-(2-二乙基氨基-乙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(3-二乙基氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(3-羟基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
5-氟-N-(3-羟基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(3-二乙基氨基-丙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(3-二乙基氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
[5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-；
5-溴-N-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
[5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-；
N-(3-二乙基氨基-2-羟基-丙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-环丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-苄氧基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-苄氧基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-乙基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-5-硝基-N-苯基-苯甲酰胺；
5-氯-N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；
N-烯丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-苄氧基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；
N-烯丙基-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
5-溴-N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；
5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；
N-烯丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；
N-烯丙基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N(3-甲基-苄基)-苯甲酰胺；
N-环丙基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；
N-苄氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
N-环己基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-烯丙基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-苄基)-苯甲酰胺；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-苄基)-5-硝基-苯甲酰胺；
5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；
N-环己基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-环己基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-苄基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-环己基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-苄基)-苯甲酰胺；
N-环己基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
N-苄氧基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-苄氧基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-5-硝基-N-苯基-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-烯丙基-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
5-氟-N-(2-羟基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-环丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；
N-环丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
N-烯丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-苄氧基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-烯丙基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(4-氨磺酰基-苄基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；
N-烯丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苄醇；
[5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-甲醇；
[2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-甲醇；
[5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-甲醇；或
N-烯丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺。
12.权利要求1的方法，其中MEK抑制剂是式II的化合物，及其药物可接受的盐、酯、酰胺或药物前体
Figure A0211898800111
其中，R1a是氢、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、三氟甲基或CN；
R2a是氢；
R3a、R4a和R5a分别是氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、CN或(O或NH)m-(CH2)n-R9a、其中R9a是氢、羟基、CO2H或NR10aR11a；
n是0-4；
m是0或1；
R10a和R11a分别是氢或C1-8烷基，或与它们连接的N结合在一起，形成3-至10-元环，该环任选含1、2或3个选自O、S、NH或N-C1-8烷基的另外的杂原子；
R6a是氢、C1-8烷基、O＝C-C1-8烷基、芳基、芳烷基或C3-10环烷基；
R7a是氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、任选含选自O、S或NR9a的杂原子的C3-10环烷基；且
其中任何上述烷基、烯基和炔基可以是未取代或被环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基取代；或R6a和R7a与它们连接的N结合在一起，形成任选含1、2或3个选自O、S或NR10aR11a的另外的杂原子的5至10元环。
13.根据权利要求12的方法，其中MEK抑制剂是
4-氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(甲氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯氧基乙氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-噻吩基甲氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环戊氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-呋喃甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-乙氧基-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(1-甲基丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-苯基丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-5-苯基戊-2-烯-4-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丁氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-噻吩基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲基-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯氧基乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-3-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环戊氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-(2-氟苯基)-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(正丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(呋喃-3-基甲氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(丁-2-烯氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-丁氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-甲基-戊-2-烯-4-炔氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苄基)-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔氧基]-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(噻吩-2-基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-(2-氟苯基)-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(异丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-3-炔氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲氧基-苯甲酰胺；
4-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-苯基甲氧基-苯甲酰胺；
4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-苯基甲氧基-苯甲酰胺；
5-氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-苯基甲氧基-苯甲酰胺；
5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-苯基丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-呋喃基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-噻吩基基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-3-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲基-丙-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丁氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(异丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯氧基乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(正丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(1-甲基-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(3-(3-氟苯基)-丙-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(4，4-二甲基-戊-2-炔氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-N-(环戊氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-羟基-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-甲基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-5-氯-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基苯甲酰胺；
4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)--N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)4-硝基-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-乙氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-乙氧基-4-硝基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-5-氯-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺。
14.权利要求1的方法，其中MEK抑制剂是式III的化合物，及其药物可接受盐，
Figure A0211898800171
其中，R1是氢、卤素或硝基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是氢、碘、溴、氯或氟；
R5是氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基或氰基；
n是1至5；
R6、R7、R8、R9和R10分别是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、羟基、C1-8烷氧基、全卤(C1-3)烷基、羟基(C1-8)烷基、(C1-5)烷氧基(C1-5)烷基、[(C1-4)烷基]2氨基乙基、(C2-7)杂环(C1-5)烷基或芳氧基(C1-5)烷基，或独立地结合形成任选含选自O、S、NH和N-烷基的另外杂原子的3-10元环，其中独立选择R7和R8，使n＞1；
Ra和Rb独立地是氢或C1-4烷基；
W是O或NRa；
R11是氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、羟基(C1-8)烷基、(C1-5)烷氧基(C1-5)烷基、苯基、C2-7杂芳基、(C1-8)烷基羰基、(苯基)羰基、(苯基)(C1-3烷基)羰基或三氟(C1-6)烷基；
其中，上述烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基和苯基可任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、卤素、氰基、(C1-3)烷氧基、COOR、OCORa、CONRaRb、NRaCORb、SO、SO2、SO4和SO2NRaRb；
前提是当R11是苯基且n是1时，W不能是O；
进一步的前提是化合物不是
5-溴-N-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3，4-二氟-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(2-二甲基氨基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺。
15.权利要求1的方法，其中MEK抑制剂包括
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-4-氟-N-(2-羟基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4，5-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4，5-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-(3-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(4-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
N-(2，2-二甲基-1，3-二噁乙环(dioxinan)-5-基氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
N-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-((R)2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-((S)2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-N-((R)2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-N-((S)2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-N-((R)2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-3-甲基-丁氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；盐酸盐；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基-乙氧基]-苯甲酰胺；盐酸盐；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-(2-羟基-乙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺；
乙酸2-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基氨基氧]-乙基酯；
[3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-苯基]-(4-羟基-异噁唑(isoxazolidin)-2-基)-甲酮(methanone)；
5-溴-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟--苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；
N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-N-(3，4-二羟基-丁氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(3-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(3-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-丁氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丁氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-苯氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-3，4-二氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-苯甲酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-苯基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-((S)-3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-((R)-3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
(S)-5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
(R)-5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
(S)-5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
(R)-5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(3-羟基-2-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺；
3，4-二氯-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-3-甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰胺。
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