CN1093082A - N，n-双取代芳基环烷基胺及其盐，含有该化合物的药物组合物及其应用以及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的N，N-双取代芳基环烷
基胺(式中，n、m、A、X和R1至R7如权利要求1中
所限定)，异构体，异构体混合物及其盐。它们具有有
价值的性质，尤其是对胆固醇生物合成有抑制作用。
Description
本发明涉及N，N-双取代的芳基环烷基胺，与生理上可接受的有机或无机酸生成的盐，制备这些化合物和含有这些化合物的药物组合物的方法以及它们的应用。
本发明的化合物是胆固醇生物合成的抑制剂，尤其是酶-2，3-环氧基鲨烯-羊毛甾醇环化酶，一种胆固醇生物合成的关键酶的抑制剂。本发明的化合物适于治疗和预防高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。另外它还可能用于包括治疗过分增生的皮肤和血管疾病、肿瘤、胆石病和真菌病。
参与胆固醇生物合成的化合物对治疗很多综合症都是重要的。尤其要提到的是高胆固醇血症和高脂血症，这些是出现动脉粥样硬化血管变化及其后遗症的危险因素，如冠心病、大脑局部缺血、间歇性跛行和坏疽。
通常认为，对于出现动脉粥样硬化血管的变化，过高的血清胆固醇量作为主要的危险因子是主要的。由大量的临床研究已认识到，通过降低血清胆固醇可以降低患冠心病的危险性（Current Opinion in Lipidology 2（4）：234[1991]）。因为身体中大部分胆固醇是自身合成的，仅小部分是由化合物中吸收的，所以抑制生物合成胆固醇是一种降低胆固醇提高的特别好的方法。
另外，所叙述的治疗高增生的皮肤和血管病和肿瘤病、治疗和预防胆石病和真菌病中的应用都可作为胆固醇生物合成抑制剂的另外一些可能的应用。在这方面，在后一种情况下，参与真菌生物中的麦角甾醇生物合成在很大程度上以类似于参与哺育动物细胞中的胆固醇生物合成的方式进行。
胆固醇或麦角甾醇生物合成是由乙酸开始通过相当多的反应步骤而进行的。这种多步骤过程提供了许多干预的可能性，其中以下面提到的作为例子：
曾叙述过β-内酯和β-内酰胺，它们具有能抗高胆固醇血症的作用，抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A（HMG-CoA）合成酶（参见J.Antibiotics 40，1356[1987]，US-A-4751237，EP-A-0462667和US-A-4983597）。
酶HMG-CoA还原酶的抑制剂是Statin类型的3，5-二羟基羧酸及其内酯，其代表物，lovastatin、Simvastatin和Pravastatin都用于高胆固醇血症中。这些化合物还可用于治疗真菌感染（US-A-4375475、EP-A-0113881、US-A-5106992），皮肤病（EP-A-0369263）和胆石病与肿瘤病方面（US-A-5106992;Lancet 339，1154-1156[1992]）。另外可以治疗的是用lovastatin抑制平滑肌细胞增生（Cardiovasc.Drugs Ther.5，Suppl.3，354[1991]）。
酶角鲨烯合成酶的抑制剂，如类异戊二烯-（氧膦基甲基）膦酸酯，以及它们在治疗高胆固醇血症、胆石病和肿瘤病方面的适用性都叙述于EP-A-0409181和J.Med.Chemistry 34，1912[1991]中，此外，降低胆固醇和抗真菌的Squalestatins描述于J.Antibiotics45，639-647[1992]和J.Biol.Chemistry 267，11705-11708[1992]中。
诸如已发现在治疗中作为抗真菌疾病制剂方法的桂萘甲胺和特平萘芬（terbinafine），烯丙基胺中已知作为酶角鲨烯环氧酶的抑制剂的如烯丙基胺NB-598，它具有抗高胆固醇血症作用（J.Biol Chemistry 265，18075-18078，[1990]）和氟代角鲨烯衍生物，它们是有低胆固醇血的作用（US-A-5011859）。此外，也曾描述过具有潜在低胆固醇血活性和/或抗真菌活性的哌啶和氮杂萘烷（EP-A-0420116、EP-A-0468434、US-A-5084461和EP-A-0468457），它们的作用机理还不十分清楚，并且它们是角鲨烯环氧酶和/或2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂。
酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂的实例是二苯基衍生物（EP-A-0464465）、氨基烷氧基苯衍生物（EP-A-0410359）和哌啶衍生物（J.Org.Chem.57，2794-2803[1992]），它们具有抗真菌的活性。此外，在哺乳动物细胞中，通过萘烷、氮杂萘烷、和1，2-二氢化茚衍生物（WO89/08450，J.Biol.Chemistry254，11258-11263[1981]，Biochem.Pharmacologg37，1955-1964[1988]和JP 64/003144），也可通过2-氮杂-2，3-二氢角鲨烯和2，3-环亚胺角鲨烯（Biochem.Pharmacology 34，2765-2777[1985]、类角鲨烯（Squalenoid）环氧乙烯醚（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，461[1988]）和29-亚甲基-2，3-氧角鲨烯（J.Am.Chem.Soc.113，9673-9674[1991]）而都能抑制这种酶。
最后，作为酶羊毛甾醇14α-去甲基酶的抑制剂也可以提及具有潜在抗高脂血症作用的类固醇衍生物，并且它们同时影响酶HMG-CoA还原酶（US-A-5041432、J.Biol.Chemistry 266，20070-20078[1991]，UA-A-5034548）。此外，这类酶被由N-取代的咪唑和三咪唑所代表的吡咯类抗真菌药所抑制。例如这类包括市售的抗真菌药酮康唑和氟康唑（fluconazole）。
下述通式Ⅰ的化合物是新的。令人惊奇地发现它们是酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的非常有效的抑制剂（国际分类：EC5.4.99.7）。
酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环酶可催化胆固醇或麦角甾醇生物合成中的关键步骤，即2，3-环氧角鲨烯转化成羊毛甾醇，它是在生物合成过程中具有类固醇结构的第一种化合物。与较早的生物合成步骤的抑制剂相比，例如HMG-CoA合成酶和HMG-CoA还原酶，由该酶的抑制剂可以预料具有较大选择性的优点，因为较早物质合成步骤的抑制作用导致在生物合成生成的甲瓦龙酸降低，并因此还可能对甲瓦龙酸相关的物质多萜醇、辅酶Q和异戊烯-t-RNA的生物合成有负影响（参见J.Biol.Chemistry 265，18-75-18078[1990]）。
在抑制2，3-环氧角鲨烯转化成羊毛甾醇之后的生物合成步骤的情况下，存在着具有类固醇结构的中间产物在体内的积累并出现所产生的毒性作用的危险。例如对于三苯乙醇（一种链甾醇还原酶抑制剂）就描述过这个问题。由于会生成白内障、鳞癣和脱发而从市场上撤下这种物质（引自J.Biol.Chemistry265，18-75-18078[1990]）。
正如在开始已经指出的那样，在文献中偶然描述过2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂。然而，这些化合物的结构完全不同于在下面将提到的、通式Ⅰ的本发明化合物的结构。
本发明涉及提供抗高胆固醇血症的物质，这些物质适于治疗和预防动脉粥样硬化，并与已知的活性化合物相比，它们的区别在于具有更好的抗高胆固醇血症的作用，并具有更大的选择性，因而更为安全。如酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂一样，由于本发明化合物具有高的活性，它也能抑制真菌生物中的麦角甾醇生物合成，因而它们也适宜于治疗真菌病。
本发明N，N-双取代的芳基环烷基胺及其盐具有通式Ⅰ结构。该化合物也可随意地以对映体、非对映体或其混合物的形式存在。
在通式Ⅰ中，
n表示数值1或2，
m表示数值0或1，
A表示单键，直链或支链C1-17亚烷基、C2-17亚烯基或C2-4亚炔基，
X是羰基或磺酰基，
R1是直链或支链C1-5烷基，
R2是直链或支链C1-5烷基，它可由下述基团取代：一个或两个羟基、烷氧基、在烷基部分有1-5个碳原子的烷基羰氧基，（烷基部分是直链或支链的）烷氧基羰基氧基（上述取代基不能在该烷基的1位结合，这些基团中两个基团不能连接到同一碳原子上），或氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基或烷基羰基，
R3、R4和R5可以是相同的或不相同的，各个代表氢原子或烷基，
R6代表氢原子、直链或支链C1-5烷基、C3-6环烷基、烯丙基或炔丙基或任选地卤素取代的苄基，
R7代表氢原子，C3-6环烷基，由烷基、一个或两个卤素原子或三氟甲基任意取代的苯基，或R7代表被卤素原子或烷基任意取代的萘基、四氢萘基或噻吩基，
若X是磺酰基，R7是氢原子，则A不可能是单键，并且
除非另外说明，上述烷基和烷氧基部分可各有1-3个碳原子，上述的卤素原子可以各自代表氟、氯或溴原子。
通式Ⅰ的优选化合物、其对映体、非对映体以及其盐是那些化合物，其中
n是数1;
m是数1;
A表示单键，直链或支链C1-17亚烷基、C2-4亚烯基，
X是羰基或磺酰基，
R1是直链或支链C1-5烷基，
R2是直链或支链C1-5烷基，它可以被下述基团取代：一个或两个羟基、烷氧基、在烷基部分有1-5个碳原子的烷基羰氧基，（烷基部分可以是直链或支链）或烷氧基羰基氧基（而上述的这些取代基不能连接在烷基的1位上，这些基团中两个基团不能连接到同一碳原子上），或氨基羰基、氰基或烷基羰基，
R3代表氢原子或烷基;
R4和R5可以是相同的或不相同的，每个代表氢原子或甲基，
R6代表直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基、烯丙基或炔丙基，或任选地卤素取代的苄基，
R7代表氢原子，C3-6环烷基或由1个或2个卤素原子或三氟甲基任意取代的苯基;
若X是磺酰基，R7是氢原子，则A不可能是单键，以及
除非另外说明，上述每个烷基和烷氧基部分都含1-3个碳原子，并且上述的每个卤素原子各代表氟、氯或溴原子。
通式Ⅰ的特别优选的化合物是那些化合物、其对映体、非对映体以及其盐。
n是数1;
m是数1;
A表示单键，直链或支链C1-17亚烷基或2-亚丙烯基;
X是羰基或磺酰基;
R1是直链或支链C1-5烷基;
R2是直链或支链C1-5烷基，它可被下述取代基取代：一个或两个羟基、烷氧基、在烷基部分有1-4个碳原子的烷基羰基氧基，（烷基部分可以是直链或支链）或烷氧基羰基氧基，（而上述这些取代基不能连接在烷基的1位上，这些基团中两个基团不能连接在同一碳原子上），或氨基羰基、氰基或烷基羰基，
R3代表氢原子或甲基;
R4和R5每个代表氢原子;
R6代表直链或支链C1-3烷基、环丙基、烯丙基或炔丙基，或可任选地氟取代的苯甲基;
R7代表氢原子、环己基、在4位被氯原子或三氟甲基任选地取代的苯基;或R7代表3，4-二氯苯基、4-氯-3-甲苯基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基或1，2，3，4-四氢萘基;
若X代表磺酰基，R7是氢原子，则A不可能是单键;以及
除非另外说明，上述每个烷基和烷氧基部分都可含1-3个碳原子，
但特别是下述这些化合物、其对映体、非对映体以及其盐：
（1）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（2-甲氧基乙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（2）反式-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基环己胺
（3）反式-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
（4）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（5）反式-4-[4-（3-乙酸基丙基）甲氨基甲苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
（6）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-氰基丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（7）反式-4-[4-（1-氨基羰基乙基）甲氨基甲苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
（8）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（R-2，3-二羟基-2-甲丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（9）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（2-羟基乙基）异丙基氨基甲苯基]环己胺
（10）顺式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟基丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
（11）反式-4-[4-（3-羟基丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（4-三氟甲基苯甲酰基）环己胺
（12）反式-N-环己基羰基-N-甲基-4-[4-（3-羟基丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
（13）反式-N-（4-氯-3-甲基苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟基丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（14）反式-N-（3，4-二氯苯基乙酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟基丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（15）反式-4-[4-（3-羟基丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（1，2，3，4-四氢萘-2-羰基）-环己胺
（16）反式-N-（5-氯噻吩基-2-羰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟基丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺。
制备方法
通式Ⅰ的化合物可按下述方法制备：
a）通过通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应
通式Ⅱ中n、m、A、X、R1和R3-R7如上文所限定的：
通式Ⅲ中R2如上文所限定，Y表示可反应的离去基团，如氯、溴或碘原子之类的卤素原子或磺酰氧基。
反应是在适当的溶剂中，如乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜，或在上述溶剂的混合物中，任选地在诸如碳酸钾、碳酸钠或叔胺（它难于烷基化，如N-乙基二异丙胺）之类的一种碱存在下，在温度为0-100℃，优选为0-40℃时方便地进行。
b）通式Ⅰ的化合物，其中R2是通式Ⅳ的基团
（式中R9是氢原子或甲基，R10代表甲基或羟甲基）：
则由通式Ⅱ的化合物（式中n、m、A、X、R1和R3至R7如上文所限定）与通式Ⅴ的环氧化物反应，
式（Ⅴ）中R9和R10如上文所限定。
反应是在诸如乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，或上述溶剂混合物的适宜溶剂中，在温度0-100℃，优选为0-40℃下很方便地进行。
c）通过通式Ⅵ的化合物
（式（Ⅵ）中，n、m、A、X和R3-R7如上文所限定，Z1表示如氯或溴原子的卤素原子、磺酰氧基之类的可反应离去基团）与通式Ⅶ的胺反应：
式（Ⅶ）中R1和R2如上文所限定。
反应是在适宜的溶剂，如乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中或在上述溶剂的混合物中，任选地在有诸如碳酸钾、碳酸钠或叔胺（它难于烷基化，如N-乙基二异丙胺）之类的一种碱存在下，在温度0-100℃，优选为0-40℃下很方便地进行。
d）通过通式Ⅷ的化合物
（式Ⅷ中），n、m和R1-R6如上文所限定）
与通式Ⅸ的烷基化剂反应
式（Ⅸ）中，A、X和R7如上文所限定，Z2代表可反应的离去基团，如卤素原子，优选为氯原子，或咪唑烷基（imidazolide）。
若Z2代表卤素原子，则反应可在适宜的惰性溶剂中，如***、甲苯、二氯甲烷等，优选的在温度为-50至50℃下，在卤氢酸结合剂，如叔胺、碳酸钠或碳酸钙存在下进行。不仅可以使用通式Ⅷ的游离胺而且也可用其盐，采用适宜的碱，如叔有机胺，则在原处就可从胺盐中释放出胺。
若Z2代表咪唑烷基时，则反应可优选地在如二甲苯或四氢呋喃的惰性溶剂中，在室温至反应混合物的沸点之间的温度下进行。
若通式Ⅷ化合物有一个或两个羟基，则反应可以更改以使其使用二或三当量通式Ⅸ化合物，并在反应结束后对由羟基生成的酯基进行再皂化。
对这样形成的酯基的任选的后续皂化作用最好在含水溶剂中，如在水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在如氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱金属碱存在下，于0-100℃温度之间通过碱性水解而进行。
若根据本发明，得到的通式Ⅰ的化合物中，R2是羟基取代的烷基，则可以通过与适宜的酰化剂反应而将化合物转化成通式Ⅰ的化合物，式中R2代表由烷基羰基氧基或烷氧基羰基氧基取代的烷基，或者
可通过氧化作用转化成通式Ⅰ的化合物，式中R2代表烷基羰基甲基。
后续的酰化可在二氯甲烷、氯仿、***、四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺中的一种溶剂或溶剂混合物中，用如乙酸酐的羧酸酐、如乙酰氯或烷基氯碳酸酯的羧酸卤化物，任选地在有一种无机或叔有机碱，如碳酸钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺或吡啶存在下，而后三种可同时作溶剂用，于-25℃至100℃温度，优选为-10℃至80℃温度下很方便地进行。
后续氧化可在适宜的溶剂或溶剂混合物中，如在丙酮、吡啶、水/吡啶、冰醋酸、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯中，在-20℃至100℃温度下很方便地进行。所用的氧化剂可以是如与N，N-二环己基碳化二亚胺和三氟乙酸相结合的二甲基亚砜（根据Pfitzner-Moffatt进行氧化），在冰醋酯中或丙酮中的铬酸、在氯仿中的二氧化锰或在冰醋酸、吡啶或在丙酮中的高锰酸钾。
由上述方法制备的通式Ⅰ的化合物可用已知方法进行纯化和分离，如结晶、蒸馏或色谱法。
另外，制得的通式Ⅰ的化合物如有必要可用无机或有机酸转化成其酸加成盐，特别是药用的可转化成其生理上可接受的盐。适宜的酸实例包括盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
在本发明化学式Ⅰ的化合物中，与环烷基环和氮原子连接的芳基可是呈平伏的或轴向的排列。本发明包括纯异构体和不同异构体的混合物。
原料
通式Ⅱ的原料化合物可从通式Ⅹ的化合物通过使叔丁氧基羰基裂解而制得：
（式中n、m、A、X、R1和R3-R7如上文所限定）
通式Ⅹ的化合物，可由通式Ⅺ的酮开始制备，
（式中n、m、R1和R3-R5如上文所限定），首先用化学式R6NH2的胺（式中R6如上文所限定）还原地胺化这些化合物，然后用通式Ⅸ酰化剂与它们进行反应。
式（Ⅸ）中，A、X、R7和Z2如上文所定义。
通式Ⅺ的酮可由式Ⅻ的化合物开始制备
（式中，R3和R4如上文所限定），通过用化学式R1NH2（式中R1如上文所限定）的胺还原性胺化，随后将氨基与三甲基氯硅烷反应，用锂交换溴原子，将所得到的有机锂化合物与通式ⅩⅢ的化合物反应，
（式中，n、m和R5如上文所限定），接着用水裂解，将叔丁氧基羰基引入氨基中，催化氢化烯烃双键，例如用钯/硫酸钡作氢化催化剂，最后水解乙二醇缩酮。
通式Ⅵ的原料化合物（式中R3和R4各自表示氢原子，n、m、R5和X如上文所限定，R6、R7和A有上文给出的含义，除了氢卤酸敏感基团，如烯丙基、炔丙基、环丙基、亚烯基、或亚炔基，基团Z1-CH（R3）-处在相对于环烷基的4位，而Z1表示氯原子）可通过通式ⅩⅣ的化合物氯甲基化而制得
式中，R4表示氢原子，n、m、R5和X如上文所限定的，R6、R7和A具有上文给出的含义，除了上述氢卤酸敏感基团。
制备通式Ⅵ的化合物的另一种方法（式中n、m、A、X和R3-R7如上文所限定，Z1表示溴原子或磺酰氧基）是由通式ⅩⅤ的化合物
（式中R3和R4如上文所限定），以类似于对化学式Ⅹ的化合物所描述的反应顺序，转化成通式ⅩⅥ的化合物，
（式中，n、m、A、和R3-R7如上文所限定），然后，将羟基转化成磺酰氧基或由溴原子取代。
通式Ⅷ的原料化合物的制备，可以首先制备通式ⅩⅥ的化合物（式中n、m和R3-R6如上文所限定，基团-X-A-R7用叔丁氧基羰基取代），再通过相应的磺酰氧化合物将它们转化成通式ⅩⅦ的化合物
（式中，n、m和R1-R6如上文所限定），接着裂解叔丁氧基羰基。
通式ⅩⅣ的原料化合物的制备，可以首先将通式ⅩⅧ的化合物
（式中n、m、R4和R5如上文所限定），用化学式R6NH2的胺（式中R6是如上文所限定）进行还原性胺化，接着用通式Ⅸ的酰化剂与所得到的化合物反应。
式中，A、X、R7和Z2如上文所限定的。
另外，首先制备通式ⅩⅣ的化合物（式中n、m、A、X、R4、R5和R7如上文所限定，R6表示氢原子），然后将这些化合物与化学式R6-Y（式中R6有上述的含意，除氢原子外，Y是可反应的离去基团，如卤素原子，氯、溴、碘原子，或磺酰氧基）烷化剂反应。
通式Ⅰ的化合物具有重要的生物学性质。它们是胆固醇生物合成的抑制剂，尤其是酶2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环酶的抑制剂。由于它们的生物性质，特别适于治疗和预防高脂血症，尤其是高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症和由此造成的动脉粥样硬化血管的改变和它们的后遗症，如冠心病、大脑局部缺血、间歇跛行、坏疽和其他后遗症。
为了治疗这些疾病，通式Ⅰ的化合物可以其本身作单一治疗使用或与其他降低胆固醇或降低类脂的物质一起使用，其中这些化合物可以优选以口服制剂给药，并且也可任选地以栓剂形式如直肠制剂给药。在这种情况下可以合用的物质是例如：
结合胆酸的树脂，如消胆胺、降脂2号树脂等，
抑制胆固醇吸收的化合物，如谷甾醇和新霉素，
参与胆固醇生物合成的化合物，如HMG-CoA还原酶抑制剂，如lovastatin、simvastatin、pravastatin等，
角鲨烯环氧酶抑制剂，如NB 598和类似的化合物，以及
角鲨烯合成酶抑制剂，如类异戊二烯-（氧膦基甲基）-膦酸酯类和squalestatin的代表物。
可以提及的另外可能配合的药物是降脂类药（fibrate类），如安妥明、降脂苯酰、二甲苯氧庚酸等，和烟酸，它的衍生物和类似物，如氧甲吡嗪酸和丙丁酚。
此外，通式Ⅰ的化合物适合于治疗与过量细胞增生相关的疾病。胆固醇是一种主要的细胞成分，并且对于细胞增生，即细胞***来说应该有适当的量存在。通过抑制胆固醇的生物合成抑制细胞增生可通过如在开始所提到的，用Statin型lovastatin的HMG-XCoA还原酶抑制剂抑制平滑肌细胞的实例来说明。
与过量细胞增生相关的主要疾病实例是癌。在细胞培养与体内试验中，曾表明血清胆固醇降低或HMG-CoA还原酶抑制剂干预胆固醇生物合成都降低肿瘤的生成（Lancet 339，1154-1156[1992]）。本发明的化学式Ⅰ的化合物由于其胆固醇生物合成抑制活性而因此能适宜于治疗癌。它们可以按其本身化合物用于此目的或有助于已知的治疗原则。
可以提及的另外实例是高增生皮肤病，如牛皮癣、基部细胞癌、鳞状细胞癌、角化病和角质化疾病。这里使用的词“牛皮癣”，其意思是高增生的炎性皮肤病，它改变了皮肤的调节机制。特别是，所形成的损害包括在表皮、皮肤的炎性反应以及如淋巴因子和炎性因子调节分子表达方面的增生的原发与继发的变化。牛皮癣皮肤在形态上的特征在于表皮细胞转化率增高，表皮增厚、炎性向细胞渗入真皮层的不正常的角质化，多形核白细胞渗入表皮，这引起基部细胞循环增加。并还有高角化细胞和角化不全的细胞。词“角化病”、“基部细胞癌”、“鳞状细胞癌”和“角质化疾病”都涉及高增生皮肤病，其中皮肤细胞的增生与分化调节机制被阻断。
化学式Ⅰ的化合物作为皮肤高增生拮抗物即作为抑制人体角化细胞高增生的制剂是有活性的。由于这一点，该化合物适宜于作治疗高增生皮肤病，如牛皮癣、基部细胞癌、角质化疾病和角化病的制剂。为治疗这些疾病，化学式Ⅰ的化合物可以口服或表面给药，并且它们可按其本身单一治疗形式使用或与已知的活性化合物组合使用。
另外值得注意的实例是高增生血管病，如由外科测试术，如PTCA（经皮的经腔冠状血管成形术）或分流术所引起的血管狭窄和血管闭塞，而这些基于平滑肌细胞的增生。正如在开始时所提到的，已知通过如lovastatin的Statin类HMG-CoA还原酶抑制剂可以抑制这种细胞的增生。由于它们对胆固醇生物合成的抑制作用，通式Ⅰ的化合物也适宜于治疗和预防这些疾病，它们可以按其本身使用或与已知的活性化合物结合起来使用，例如静脉给药的肝素，优选为口服。
本发明通式Ⅰ的化合物另一种可能的应用是预防和治疗胆石病，胆石的形成是因胆汁中胆固醇的浓度超过胆固醇在胆液中最大溶解度，导致胆固醇以胆石形式沉淀而引起的。fibrate类的低血脂的制剂导致提高了中性类固醇通过胆汁的分泌，并且增加了对胆石形成的灵敏性。
与此相反，胆固醇生物合成抑制剂，如lovastatin或pravast-atin，并没有导致胆石形成，但能引起胆汁中胆固醇浓度的降低，这样降低了所谓结石形成指数（一种胆石形成几率的量度）。在Cut31，348-350[1990]和在Z.Gastroenterol.29，242-245[1991]中对此作过描述。
此外，lovastatin对溶解胆石的有效性，尤其与熊去氧胆酸配合的有效性描述于Gastroenterology102，No.4，Pt.2，A319[1992]中。由于它们的作用方式，因此通式Ⅰ的化合物对预防和治疗胆石病也是重要的。它们可按本身使用，也可以与已知治疗法，如用熊去氧胆酸治疗或碎石术法配合治疗，优选的是口服。
最后，通式Ⅰ的化合物适宜于治疗因病原真菌引起的感染，如白色念珠菌、黑曲霉、须发癣霉、青霉菌属、分支孢子菌属等所引起的。正如前面提到的，在真菌生物中固醇生物合成最终产物不是胆固醇，而是麦角固醇，这对真菌细胞膜的完整与功能是重要的。因此，抑制麦角固醇生物合成会导致产生疾病，并可能导致破坏真菌生物。
对于真菌病的治疗，可以口服或表面使用通式Ⅰ的化合物。它们可以按本身使用，也可以与已知的抗真菌的活性化合物配合使用，尤其与在固醇生物合成的其他步骤中干预的那些活性化合物配合使用，如角鲨烯环氧化酶抑制剂特比萘芬和桂萘甲胺，或吡咯型的羊毛甾醇14α-脱甲酶抑制剂如酮康唑和氟康唑。
通式Ⅰ化合物还有一个可能的应用是涉及饲养家禽中的应用。给产蛋鸡喂食HMG-CoA还原酶抑制剂lovastatin降低蛋中的胆固醇含量已有描述（FASEB Journal 4，A533，Abstract 1543[1990]）。生产低胆固醇的蛋是具有意义的，因为通过低胆固醇含量的蛋可以降低人体内胆固醇负载量，而无须改变饮食习惯。由于它们对胆固醇生物合成的抑制作用，也可以在家禽产卵生产低胆固醇蛋时使用通式Ⅰ的化合物，优选的将该物质作添加剂加到饲料中。
由以下方法测定通式Ⅰ化合物的生物活性。
Ⅰ.在洋地黄皂苷-可沉淀固醇中加入14C-醋酸盐的抑制作用的测量
方法
在培养3天后，在无胆固醇的介质中刺激人肝细胞瘤的细胞（HEP-G2）达16小时。在该刺激阶段加入待试验的物质（溶于二甲基亚砜，最终浓度为0.1%）。在加入200μM/L2-14C-醋酸盐后，混合物于37℃再保温2小时。
分离细胞，固醇酯水解，在提取后，用洋地黄皂苷沉淀固醇。加入到洋地黄皂苷-可沉淀固醇的14C-醋酸酯可用闪烁测量法测定。
以试验浓度为10-7M/L和10-8M/L研究抑制作用。发现了如下述的通式Ⅰ化合物A-Q在这些试验浓度时显示出很好的抑制作用，如在试验浓度为10-7M/L时有至少50%的抑制作用：
A＝反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（2-甲氧基乙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
B＝反式-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基环己胺
C＝反式-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
D＝反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
E＝反式-4-[4-（3-乙酰氧基丙基）甲氨基甲苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
F＝反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-氰丙基）-甲氨基甲苯基]-环己胺
G＝反式-4-[4-（1-氨基羰基乙基）甲氨基甲苯基]-N-（4-氯苯基甲酰基）-N-甲基环己胺
H＝反式-N-（4-氯苯甲酰）-N-甲基-4-[4-（R-2，3-二羟基-2-甲丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
I＝反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（2-羟乙基）异丙基氨基甲苯基]环己胺
K＝顺式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
L＝反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（4-三氟甲基苯甲酰基）环己胺
M＝反式-N-环己基羰基-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
N＝反式-N-（4-氯-3-甲基苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
O＝反式-N-（3，4-二氯苯基乙酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
P＝反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（1，2，3，4-四氢萘-2-羰基）环己胺
Q＝反式-N-（5-氯噻吩基-2-羰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
上述化合物抑制14C-醋酸酯加入的百分数示于下表：
Mol/l 10-710-8
A -88 -80
B -82 -77
C -77 -36
D -77 -47
E -75 -40
F -82 -61
G -86 -61
H -88 -58
I -87 -60
K -76 -35
L -83 -50
M -77 -41
N -78 -40
O -77 -49
P -73 -37
Q -80 -62
正如前面叙述的，酶2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环酶的抑制剂在文献中偶而有描述，但是根据它们的结构，这些化合物与本发明化学式Ⅰ的化合物有很大的不同。在EP 0468457中描述了在结构上与通式Ⅰ化合物非常相近的化合物。为比较起见，因此按上述测定方法以试验浓度10-5M/L和10-6M/L测定该公开申请文本中的实施例1化合物。这里测得的抑制值为41%和13%，表明这些化合物比本发明通式Ⅰ化物明显地低。
Ⅱ.在口服后老鼠体内作用的测定
酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环酶的抑制作用引起肝与血浆中2，3-环氧角鲨烯量的提高。因此，所生成的2，3-环氧角鲨烯量用作在整个动物中的有效性的直接测量值。由下述方法进行测定。
通过胃管将悬浮于浓度为1.5%含水甲基纤维素中的试验物质给药予雄性Wistar鼠（体重160-190g）。在给药后5小时，从眶下方静脉取血，用Bligh和Dyer方法（Canad.J.Biochem.Physiol37，912[1959]）提取血浆，用前置柱方法纯化，然后用HPLC分析。用校准物质鉴定和定量分析所得到的峰。用内标检查其结果的再现性。
用浓度0.1mg/kg和1.0mg/kg进行了研究。通过实施例将上述物质A-I的结果汇集于下表中：
血浆（鼠）中的2，3-环氧角鲨烯浓度（μg/ml）
mg/kg 0.1 1.0
A 1.35 4.55
B 1.28 4.83
C 0.75 3.01
D 0.71 4.11
E 1.01 4.37
F 0.73 3.07
G 0.41 1.42
H 0.79 1.46
I 1.50 1.71
在该试验条件下在对照动物中未出现可测量的2，3-环氧角鲨烯量。
到目前为止，在文献中描述的还没有任何一种酶-2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环酶的抑制剂在整个动物体中对胆固醇生物合成具有抑制活性。
Ⅲ.正常脂血金仑鼠中脂质的降低
用无胆固醇的仑鼠食物随意喂雄性金仑鼠十二天。待试验的物质以浓度为0.01-0.10%混入食物中，在实验期结束时，用标准方法测定总胆固醇、HDF部分和VLDL+LDL部分，以无试验物质喂养的对照组用以对比。
试验了上述化合物A的低脂血活性。其结果汇集于下表：
浓度 总胆固醇 VLDL+LDL HDL
0.01% -21.8% -28.8% -17.3%
0.03% -28.6% -42.9% -23.6%
0.10% -35.1% -42.5% -30.6%
在有疗效剂量的化合物A至I是无毒的。例如，对老鼠按100mg/kg，每天一次，口服四天后化合物D和H未显示出毒性作用。
对于药物应用，通式Ⅰ的化合物可以按本身已知的方式加入以供口服、直肠和表面用药的通常药物制剂中。
口服制剂包括如片剂、包衣片剂和胶囊。对于直肠用药，优选的是栓剂。对于体重为60公斤的人日剂量为1-1200mg，对于体重为60kg的人日剂量优选的为5-100mg。日剂量最好分成1-3个单个剂量。
在表面使用的情况下，其化合物可以按制剂给药，其制剂约含每天为1-1000mg，最好10-300mg活性化合物。其日剂量最好分成1-3个单个剂量。
表面制剂包括凝胶、霜剂、洗剂、软膏、粉剂、气雾剂以及其他方便制剂以便将药剂施用到皮肤上。表面施用的活性物质的量是每克制剂为1-50mg，而优选为每克制剂为5-20mg。除了施用于皮肤上外，本发明的表面制剂也可用于可以进行表面处理的粘膜。例如可将表面制剂施用于口腔粘膜、下结肠粘膜等。
对于用于生产低胆固醇蛋的产蛋家禽，可以采用通常的方法如以添加到适宜的饲料中而将通式Ⅰ的活性化合物给药予动物。在最终的饲料中活性化合物的浓度通常是0.01-1%，优选为0.05-0.5%。
可将活性化合物这样加到饲料中，除了活性化合物外，可任选地加入通常的维生素/矿物混合物，按照本发明的产蛋鸡的饲料可含如玉米、大豆粉、肉粉、饲料脂肪、豆油。上述化学式Ⅰ的一种化合物作为活性化合物以0.01-1%，优选为0.05-0.5%浓度与这种饲料混合。
下面的实施例用于说明本发明。所指出的Rf值是根据由E.Merk of Darmstadt得到的制成板测定的，更具体地是根据下面：
a）氧化铝F-254（E型）
b）硅胶60 F-254
测定的。
原料制备的实施例
实施例A
4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己酮
将800ml甲苯中的8%甲胺溶液，在冰冷却时加到100g 4-溴苯甲醛和300g分子筛（3
）中。在室温下将混合物搅拌过夜，抽吸过滤除去分子筛并蒸去溶剂。其残余物溶于1.4升冰冷甲醇中，在用冰冷却下分批加入48克硼氢化钠。然后在0℃下将混合物搅拌30分钟，在10℃搅拌1小时，在室温搅拌2小时，然后蒸发至干，取残余物于冰水中，用半浓盐酸酸化并用醚提取两次。除掉醚，再用浓氢氧化钠溶液在冷却时使该水相变成碱性，再用醚提取三次。有机相用水和饱和盐水溶液洗涤，干燥并蒸发。得到96.8克无色油状的N-甲基-4-溴苄基胺。
将该产品溶于466ml无水四氢呋喃中，在-15℃至-20℃下滴加300ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液。此后立刻在相同温度下滴加52.5g三甲基氯硅烷，并搅拌得到的混合物达10分钟。然后在-75℃至-65℃再滴加320ml上述正丁基锂溶液，其混合物在-75℃再搅拌20分钟，然后在-75℃至-65℃滴加76克在225ml无水四氢呋喃中的1，4-环己烷二酮-单乙二醇缩酮溶液。在这温度下将混合物搅拌30分钟后，使之再回到室温，然后倒入水中，并用乙酸乙酯提取三次。有机相用水和饱和盐水溶液洗涤，干燥和蒸发。残余物从***中结晶。得到87.1g4-羟基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己酮-乙二醇缩酮，熔点为98-100℃。
这种产品与65.7克在1200ml甲苯和200ml乙二醇中的P-甲苯磺酸溶液用水分离器一起回流，直到停止水分离（约2.5小时），然后冷却并用乙酸乙酯稀释溶液。用氢氧化钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤、干燥与蒸发。将油状残余物溶于700ml无水四氢呋喃中，分批加入75克焦碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌混合物2小时。蒸去溶剂，将残余物溶于***，用水洗涤、干燥并蒸去***。得到无色油状的122克4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-环己-3-酮-乙二醇缩酮。
将这产品溶于400ml甲醇与400ml乙酸乙酯的混合物中，在15克钯/硫酸钡存在下，于室温5巴氢气压下氢化。过滤掉催化剂并蒸去溶剂。其残余物在低温从二异丙基醚中重结晶。得到88克4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己酮-乙二醇缩酮，熔点117-118℃。
47.5克这种产品与900ml丙酮、90ml水和4.5克P-甲苯磺酸吡啶鎓一起回流16小时。在冷却并加水后，蒸去丙酮，将含水的混合物与乙酸乙酯合并。用水两次提取有机相，用饱和盐水溶液洗涤，干燥与蒸发。从石油醚重结晶后得到34克标题化合物，熔点62-64℃。
以相同方法得到以下化合物：
a）4-（3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己酮
由3-溴苯甲醛、甲胺和1，4-环己烷二酮-单乙二醇缩酮作原料。
无色油
Rf值：0.38（硅胶，石油醚/乙酸乙酯3∶1，V∶V）
b）4-[4-（1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基）苯基]-环己酮
由4-溴乙酰苯、甲胺和1，4-环己烷二酮-单乙二醇缩酮作原料。
油
Rf值：0.35（硅胶，石油醚/乙酸乙酯3∶1，V∶V）
实施例B
4-（4-羟甲基苯基）环己酮
为了保护羟基，首先采用文献中已知方法通过与二氢吡喃反应（200ml四氢呋喃、50ml 1，2-二氢吡喃、催化量的P-甲苯磺酸、在室温下搅拌48小时），将所有31克（0.166mol）4-溴苄基醇转化成相应的四氢吡喃醚。按实施例A中描述的将得到的产物与正丁基锂和1，4-环己二酮单乙二醇缩酮反应。得到58克（理论值的81%）4-羟基-4-[4-（2-吡喃基氧甲基苯基）环己酮-乙二醇缩酮，熔点：99-101℃。
在30ml吡啶中的3.5克这种产品在用冰冷却时与2.2ml亚硫酰氯合并。得到的油（2.7克）（它是两种物质的混合物）在40ml乙酸乙酯和20ml甲醇中，在有1.5克钯/碳酸钙存在下于室温5巴氢气压下进行氢化。生成的油（2.4克）在40ml丙酮和10ml水中与0.2克对-甲苯磺酸吡啶鎓回流过夜。用柱色谱法（硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1，V∶V）纯化粗制产品。得到1.0克标题化合物，熔点58-60℃。
实施例C
顺式和反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-甲基环己胺
按实施例A中对4-溴苯甲醛所描述的方法，将6.3克（0.02Mol）4-（4-叔丁氧羰基-甲氨基甲苯基）环己酮与甲胺和硼氢化钠反应。得到的产物用柱色谱法纯化（氧化铝，乙酸乙酯/甲醇＝20∶1至1∶1，V∶V）。首先，得到少量无色油状的顺式异构体。
Rf值：0.56（氧化铝，乙酸乙酯/甲醇＝24∶1，V∶V）
然后，作为另一馏分，得到4.0克（理论值的60.2%）无色油状的标题化合物反式异构体。
Rf值：0.34（氧化铝，乙酸乙酯/甲醇＝24∶1，V∶V）
以相同方法得到下述化合物：
a）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-环丙基环己胺
由4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-环己酮和环丙胺作原料，
无色油，
Rf值：0.51（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1，V∶V）
b）反式-N-烯丙基-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己胺
由4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-环己酮和烯丙胺制得。
无色油，
Rf值：0.52（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，V∶V）
c）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-炔丙基环己胺
由4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-环己酮和炔丙胺制得。
无色油，
Rf值：0.39（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，V∶V）
d）反式-4-[4-（1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基）-苯基]-N-甲基环己胺
由4-[4-（1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基）-苯基]环己酮和甲胺制得。
油，
Rf值：0.5（氧化铝，乙酸乙酯/甲醇＝10∶1，V∶V）
e）反式-4-（3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-甲基环己胺
由4-（3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-环己酮和甲胺基制得。
无色油，
f）反式-N-甲基-4-苯基环己胺
由4-苯基环己酮和甲胺制得。
熔点：40℃。
g）反式-N-环己基-4-苯基环己胺
由4-苯基环己酮和环己胺制得。
熔点：68-70℃。
h）反式-N-异丙基-4-苯基环己胺
由4-苯基环己酮和异丙基胺制得。
熔点：61-63℃
i）反式-N-己基-4-苯基环己胺
由4-苯基环己酮和己胺制得。
无色油，
Rf值：0.25（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝9∶1，V∶V）
j）反式-N-新戊基-4-苯基环己胺
由4-苯基环己酮和新戊基胺制得。
无色油。
k）反式-4-（4-羟甲基苯基）-N-甲基环己胺
由4-（4-羟甲基苯基）环己酮和甲胺制得。
熔点：131-134℃。
l）反式-4-苯基环己胺
由4-苯基环己酮和苄基胺，接着催化除去N-苄基
（钯/炭）。
熔点：从46-48℃开始烧结。
m）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-乙基环己胺
由4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己酮和乙胺制得。
无色油，
Rf值：0.45（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V）
n）反式-N-苄基-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己胺
由4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-环己酮和苄基胺制得。
无色油。
Rf值：0.45（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，V∶V）
o）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氟苄基）环己胺
由4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己酮和4-氟苄基胺制得。
无色油
Rf值：0.43（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，V∶V）
实施例D
反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
在300ml***中，在2.7克（0.026Mol）三乙胺存在下，将8克（0.024Mol）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-甲基环己胺与4.6克（0.026Mol）4-氯苯甲酰基氯反应。得到10.3克标题化合物，熔点152-154℃。
以同样的方法制备下述化合物：
a）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-环丙基环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-环丙基环己胺和4-氯苯甲酰基氯制得。
熔点：151-152℃。
b）反式-N-烯丙基-N-（4-氯苯甲酰基）-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-N-烯丙基-4-（4-叔丁氧基羰基甲氨基甲苯基）环己胺和4-氯苯甲酰基氯制得。
无色油。
Rf值：0.43（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，V∶V）
c）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-炔丙基环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-炔丙基环己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
无色油。
Rf值：0.46（硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，V∶V）
d）反式-4-[4-（1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基）-苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
由反式-4-[4-（1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基）-苯基]-N-甲基环己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔点：172-174℃。
e）反式-4-（3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
由反式-4-（3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-甲基环己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔点：134-135℃。
f）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-苯基环己胺
由反式-N-甲基-4-苯基环己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔点：138-140℃。
g）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-环己基-4-苯基环己胺
由反式-N-环己基-4-苯基环己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔点：164-166℃。
h）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-异丙基-4-苯基环己胺
由反式-N-异丙基-4-苯基环己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔点：130-132℃。
i）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-己基-4-苯基环己胺
由反式-N-己基-4-苯基环己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔点：105℃。
j）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-新戊基-4-苯基环己胺
由反式-N-新戊基-4-苯基环己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
无色晶体。
k）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-羟甲基苯基）环己胺
由反式-4-（4-羟甲基苯基）-N-甲基环己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔点：211-213℃。
l）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-4-苯基环己胺
由反式-4-苯基环己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔点：232-234℃。
m）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-甲基环己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔点：105-106℃。
n）反式-N-乙酰基-N-苄基-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-N-苄基-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己胺和乙酰氯制得。
油。
Rf值：0.66（氧化铝，乙酸乙酯/石油醚＝1∶3，V∶V）
o）反式-N-乙酰基-N-（4-氟代苄基）-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氟代苄基）-环己胺和乙酰氯制得。
无色油。
p）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氟代苄基）-N-甲基磺酰基环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氟代苄苯）-环己胺和甲基磺酸氯制得。
无色油。
q）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-甲基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-甲基环己胺和4-苯基-3-丁烯酰基氯制得。
无色油。
Rf值：0.5（硅胶，石油醚/乙酸乙酸＝1∶1，V∶V）
r）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-乙基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-乙基环己胺和4-苯基-3-丁烯酰基氯制得。
无色油。
Rf值：0.74（氧化铝，石油醚/乙酸乙酸＝2∶1，V∶V）
s）反式-N-苄基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-环己胺
由反式-N-苯甲基-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己胺和4-苯基-3-丁烯酰基氯制得。
无色油。
Rf值：0.26（氧化铝，石油醚/乙酸乙酸/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V）
t）顺式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
由顺式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-甲基环己胺和4-氯苯甲酰基氯制得。
熔点：98-100℃。
u）反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-己酰基-N-甲基环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-甲基环己胺与己酸氯制得。
熔点：83-85℃。
v）反式-4-[4-（1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基）-苯基]-N-（4-氯苯基磺酰基）-N-甲基环己胺
由反式-4-[4-（1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基）-苯基]-N-甲基环己胺和4-氯苯磺酸氯制得。
熔点：55℃。
实施例E
反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-（4-羟甲基苯基）环己胺
在250ml四氢呋喃中，将15.3克反式-4-（4-羟甲基苯基）-N-甲基环己胺与16.7克二-叔丁基焦碳酸酯反应。得到17.7标题化合物，熔点：111-113℃。
实施例F
反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-乙基-4-苯基环己胺
将在20ml二甲基甲酰胺中的1克反式-N-（4-氯苯甲酰基）-4-苯基环己胺与0.14克55%氢化钠混合，在15分钟后，加入0.62克乙基碘。在室温下1小时后，蒸发其反应溶液，将残余物放入水中，用乙酸乙酯提取，并干燥与蒸发有机相。在用柱色谱法纯化后（硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至3∶1，V∶V），得到0.73克标题化合物，熔点：127-129℃。
实施例G
反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-氯甲基苯基）-环己胺
将33.8克反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-苯基环己胺、24.3克仲甲醛和24.3克氯化锌在室温下悬浮于1300ml二氯甲烷中，当温度升到29℃时，在2.5小时期间通入氯化氢。得到的溶液搅拌过夜，倒入1500ml冰水中，然后搅拌直到相分离。用水洗涤有机相，干燥与蒸发浓缩，其残余物在乙酸乙酯中重结晶。得到30.1克标题化合物，熔点：174-176℃。
按相同的方法得到下述化合物：
a）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-环己基-4-（4-氯甲基苯基）环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-环己基-4-苯基环己胺和仲甲醛制得。
熔点：205-209℃。
b）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-异丙基-4-（4-氯甲苯基）环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-异丙基-4-苯基环己胺和仲甲醛制得。
熔点：160-163℃。
c）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-己基-4-（4-氯甲基苯基）环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-己基-4-苯基环己胺和仲甲醛制得。
熔点：119℃。
d）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-新戊基-4-（4-氯甲基苯基）环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-新戊基-4-苯基环己胺和仲甲醛制得。
Rf值：0.49（硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1，V∶V）
e）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-4-（4-氯甲基苯基）环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-4-苯基环己胺和仲甲醛制得。
熔点：240℃，从230℃烧结。
f）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-乙基-4-（4-氯甲基苯基）环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-乙基-4-苯基环己胺和仲甲醛制得。
无色油。
Rf值：0.38（硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，V∶V）
实施例H
反式-4-（4-溴甲基苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
在20ml二氯甲烷中，将710mg反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-羟基甲苯基）环己胺与723mg四溴甲烷和572mg三苯基膦反应。得到250mg标题化合物，熔点：181-193℃。
实施例I
反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-（4-甲磺酰氧甲苯基）环己胺
在120ml二氯甲烷中的15.4克反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-（4-羟基甲苯基）环己胺在0℃与4.5ml甲磺酸氯混合，然后缓慢滴加在20ml二氯甲烷中的8.1ml三乙胺。搅拌过夜后，加水，有机相用水洗涤，干燥和蒸发浓缩。在低温下从二异丙基醚重结晶后，得到12.1克标题化合物，熔点：138-139℃。
实施例K
反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
在50ml二甲基甲酰胺中，将6.0克反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-（4-甲磺酰氧基甲苯基）环己胺，4.2克碳酸钾和1.6克N-甲基-3-羟基丙胺一起加热到50℃过夜。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。有机相干燥后，除去溶剂，并从石油醚中再结晶，得到7.1克标题化合物，熔点：63-65℃。
实施例L
反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺
在150ml二氯甲烷中于室温下将7.1克反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺与20ml三氟乙酸合并，2小时后，加入冰和6N氢氧化钠溶液，分出有机相，洗涤、干燥并蒸发。其残余物从***重结晶后，得到3.1克标题化合物，熔点：144-146℃。
实施例M
反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺
按实施例L所述，将10.3克反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺与三氟乙酸反应。得到8.12克标题化合物，熔点：149-151℃。
按相同的方法制备下述化合物：
a）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-环丙基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-环丙基环己胺和三氟乙酸制得。
粘性树脂。
b）反式-N-烯丙基-N-（4-氯苯甲酰基）-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-N-烯丙基-N-（4-氯苯甲酰基）-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己胺和三氟乙酸制得。
无色油。
c）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-炔丙基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-炔丙基环己胺和三氟乙酸制得。
粘性油。
d）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（1-甲氨基乙基）苯基]环己胺
由反式-4-[4-（1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基）-苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺和三氟乙酸制得。
熔点：153-155℃。
e）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（3-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-4-（3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺和三氟乙酸制得。
熔点：118-120℃。
f）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基环己胺和三氟乙酸制得。
熔点：105-107℃。
g）反式-N-乙酰基-N-苄基-4-（4-甲氨基甲苯基）-环己胺
由反式-N-乙酰基-N-苄基-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）环己胺和三氟乙酸制得。
粘性树脂。
Rf值：0.53（氧化铝，乙酸乙酯/甲醇＝24∶1，V∶V）
h）反式-N-乙酰基-N-（4-氟苄基）-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-N-乙酰基-N-（4-氟苄基）-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-环己胺和三氟乙酸制得。
Rf值：0.30（氧化铝，二氯甲烷/甲醇＝40∶1，V∶V）
i）反式-N-（4-氟苄基）-N-甲磺酰基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氟苄基）-N-甲磺酰基-环己胺和三氟乙酸制得。
Rf值：0.38（氧化铝，二氯甲烷/甲醇＝40∶1，V∶V）
j）反式-4-（4-甲氨基甲苯基）-N-甲基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-甲基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）环己胺和三氟乙酸制得。
油。
Rf值：0.2（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶3，V∶V∶V）
k）反式-N-乙基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-乙基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）环己胺和三氟乙酸制得。
油。
Rf值：0.24（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V）
l）反式-N-苄基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-N-苯甲基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-环己胺和三氟乙酸制得。
油。
Rf值：0.4（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V）
m）顺式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺
由顺式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺和三氟乙酸制得。
熔点：110-112℃。
n）反式-N-己酰基-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-4-（4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基）-N-己酰基-N-甲基环己胺和三氟乙酸制得。
熔点：42-44℃。
o）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（1-甲氨基乙基）苯基]环己胺
由反式-4-[4-（1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基）苯基]-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基环己胺和三氟乙酸制得。
熔点：82-85℃。
最终产品制备的实施例：
实施例1
反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）-甲氨基甲苯基]环己胺
5.0克（0.013Mol）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺、2.1克（0.0148Mol）碳酸钾和2.1克（0.015Mol）3-溴-1-丙醇一起在30ml二甲基甲酰胺中于室温下搅拌40小时。然后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。在用水和饱和盐水溶液洗涤后，其混合物经蒸发，残余物用柱色谱法（氧化铝，乙酸乙酯/甲醇＝70∶1至40∶1，V∶V）纯化。得到3.8克（理论值的68%）标题化合物，熔点98-100℃。1H-NMR谱（200MHz，CDCl3：以ppm表示的信号：
1.35（m，1H），1.6-2.1（m，9H），2.2（2s，3H），2.35-2.55（m，1H），2.6（t，2H），2.8-3.1（m，3H），3.45（s，2H），3.75（t，2H），3.6+4.6（t+m，1H），7.0-7.5（m，8H）.
将***的盐酸加到丙酮中的碱溶液里，接着用***沉淀氢氯化物，得到上述化合物的氢氯化物。
熔点：162-164℃。
以相同的方法得到下述化合物：
a）反式-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基环己胺
由反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和氯乙酰胺制得。
熔点：133-135℃。
b）反式-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和氯乙酰胺得到。
熔点：138-140℃。
c）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（2-甲氧基乙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和（2-溴甲基）甲醚制得。
熔点：55-57℃。
d）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-氰丙基）-甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和4-溴丁腈制得。
熔点：112-114℃。
e）反式-4-[4-（1-氨基羰基乙基）甲氨基甲苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和2-氯丙酰胺制得。
熔点：160-162℃。
f）顺式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）-甲氨基甲苯基]环己胺
由顺式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和3-羟丙基胺制得。
熔点：62-64℃。
g）反式-4-（4-（3-氰丙基）甲氨基甲苯基]-N-己酰基-N-甲基环己胺
由反式-N-己酰基-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和4-溴丁腈制得。
无色油。
Rf值：0.56（氧化铝，乙酸乙酯/石油醚＝1∶2，V∶V）
h）反式-N-己酰基-N-甲基-4-[4-（2-甲氧基乙基）-甲氨基乙苯基]环己胺
由反式-N-己酰基-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和（2-溴乙基）甲醚制得。
油。
Rf值：0.68（氧化铝，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1，V∶V）
i）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（2-甲氧基乙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和（2-溴乙基）甲醚制得。
熔点：127-129℃。
j）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-二甲基氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和N，N-二甲基氯乙酰胺制得。
熔点：95-97℃。
k）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（2-羟乙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和溴乙醇制得。
熔点：76-78℃。
l）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
熔点：69-71℃。
m）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（3-氰丙基）甲氨基甲苯基]环丙胺
由反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和4-溴丁腈制得。
Rf值：0.29（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，V∶V）
n）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-环己胺
由反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和N-甲基氯乙酰胺制得。
熔点：115-117℃。
o）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（5-羟戊基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和5-氯-1-戊醇制得。
油。
Rf值：0.71（氧化铝，乙酸乙酯/甲醇＝50∶1，V∶V）
p）反式-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-N-己酰基-N-甲基环己胺
由反式-N-己酰基-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）-环己胺和氯乙酰胺制得。
熔点：84-86℃。
q）反式-N-乙酰基-N-苄基-4-[4-（3-羟丙基）-甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-乙酰基-N-苄基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值：0.66（氧化铝，乙酸乙酯/甲醇＝50∶1，V∶V）
r）反式-N-乙酰基-N-苄基-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）环己胺
由反式-N-乙酰基-N-苄基-4-（4-甲氨基甲苯基）-环己胺和氯乙酰胺制得。
熔点：99-101℃。
s）反式-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氟苄基）-N-甲磺酰基-环己胺
由反式-N-（4-氟苄基）-N-甲磺酰基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和碘乙酰胺制得。
熔点：114-116℃。
t）反式-N-（4-氟苄基）-N-甲磺酰基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
由反式-N-（4-氟苄基）-N-甲磺酰基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
熔点：79-81℃。
u）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-环丙基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-环丙基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
熔点：118-123℃。
v）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-炔丙基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-炔丙基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值：0.53（氧化铝，二氯甲烷/甲醇＝50∶1，V∶V）
w）反式-N-烯丙基-N-（4-氯苯甲酰基）-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-烯丙基-N-（4-氯苯甲酰基）-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值：0.56（氧化铝，二氯甲烷/甲醇＝50∶1，V∶V）
x）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[3-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（3-甲氨基甲苯基）环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
蜡。
Rf值：0.68（氧化铝，乙酸乙酯）
y）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（1-（（3-羟丙基））甲氨基乙基）苯基]-环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（1-甲氨基乙基）苯基]环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
熔点：88-90℃。
z）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（1-（2-羟乙基）甲氨基乙基）苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（1-甲氨基乙基）苯基]环己胺和溴乙醇制得。
熔点：118-120℃。
aa）反式-4-[4-（1-氨基羰基甲基-甲氨基乙基）-苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（1-甲氨基乙基）苯基]环己胺和碘乙酰胺制得。
熔点：173-175℃。
ab）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（1-（3-羟丙基）甲氨基乙基）苯基]-环己胺
由反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（1-甲氨基乙基）苯基]环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值：0.4（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V）
ac）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（1-（2-羟乙基）甲氨基乙基）苯基]-环己胺
由反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（1-甲氨基乙基）苯基]环己胺和溴乙醇制得。
熔点：80-82℃。
ad）反式-4-[4-（1-氨基羰基甲基-甲氨基乙基）-苯基]-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基环己胺
由反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（1-甲氨基乙基）苯基]环己胺和碘乙酰胺制得。
熔点：170-172℃。
ae）反式-4-[4-（2-羟乙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）环己胺
由反式-4-（4-甲氨基甲苯基）-N-甲基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）环己胺和溴乙醇制得。
油。
Rf]值：0.4（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V）
af）反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）-环己胺
由反式-4-（4-甲氨基甲苯基）-N-甲基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf]值：0.5（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V）
ag）反式-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-N-甲基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）环己胺
由反式-4-（4-甲氨基甲苯基）-N-甲基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）环己胺和氯乙酰胺制得。
熔点：118-120℃。
ah）反式-N-乙基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
由反式-N-乙基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值：0.55（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V）
ai）反式-N-苄基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
由反式-N-苄基-N-（4-苯基-3-丁烯酰基）-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值：0.45（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶0.5，V∶V∶V）
实施例2
反式-4-[4-（3-乙酸基丙基）甲氨基甲苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-环己胺
在50ml***中的2.3克（5.4mM）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺和1.1ml（6mM）乙基二异丙基胺在冰冷却时与0.5克（6mM）乙酰氯混合，混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用***稀释后，用冷的稀氢氧化钠溶液提取，用水和饱和盐水溶液洗涤***相，干燥与蒸发。用柱色谱法（氧化铝，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1，V∶V）纯化后得到1.6g（理论值的63%）标题化合物，熔点：100-102℃。1H NMR谱（200MHz，CDCl3）;以ppm表示信号：
1.35（m，1H），1.6-2.1（s+m，12H），2.2（s，3H），2.4-2.55（t+m，3H），2.8-3.1（m，3H），3.4（s，2H），3.55 and 4.6（2m，1H），4.1（t，2H），7.0-7.45（m，8H）.
以相同的方法得到下述化合物：
a）反式-4-[4-（3-乙酸丙基）甲氨基甲苯基]-N-乙酰基-N-苄基环己胺
由反式-N-乙酰基-N-苄基-4-[4-（3-羟丙基）-甲氨基甲苯基]环己胺和乙酰氯制得。
油。
Rf值：0.67（氧化铝，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1，V∶V）。
b）反式-4-[4-（3-乙氧羰基氧丙基）甲氨基甲苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺和氯甲酸乙酯制得。
熔点：87-89℃。
c）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-新戊酰氧丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺和新戊酰氯制得。
熔点：100-102℃。
d）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-异丁酰氧丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺和异丁酰氯制得。
熔点：79-81℃。
实施例3
反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（2-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
在3ml甲醇中在室温下搅拌407mg（1mM）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和75mg（1.3mM）1，2-环氧丙烷，直到反应完全。在蒸去溶剂后，得到320mg（理论值的69%）标题化合物，熔点：90-92℃。
1H-NMR谱（200MHz，CDCl3）：以ppm表示信号：
1.1（d，3H），1.5-1.7（m，6H），1.8-2.0（m，2H），2.2（s，3H），2.25-2.45（m，3H），2.8（s，3H），3.35-3.7（q，2H），3.8-4.0（m，2H），7.1-7.8（2q，8H）.
按相同方法制备下述化合物：
a）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（S-2，3-二羟基-2-甲丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和（S）-2-甲基缩水甘油制得。
熔点：103-105℃。
b）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（R-2，3-二羟基-2-甲丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和（R）-2-甲基缩水甘油制得。
熔点：104-106℃。
c）反式-4-[4-（S-2，3-二羟基丙基）甲氨基甲苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和（S）-2-缩水甘油制得。
熔点：109-111℃。
d）反式-4-[4-（R-2，3-二羟基丙基）甲氨基甲苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-甲氨基甲苯基）环己胺和（R）-2-缩水甘油制得。
熔点：109-111℃。
实施例4
反式-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（2-氧丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
用Pfitzner-Moffatt法（380mg（1.94mM））二环己基碳化二亚胺、35mg（0.3mM）三氟乙酸、0.9ml（12.8mM）二甲基亚砜和2ml苯）氧化285mg（6.13mM）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（2-羟丙基）-甲氨基甲苯基]环己胺。得到无色晶体状的160mg（理论值的56%）标题化合物，熔点：98-100℃。
1H-NMR谱（200MHz，CDCl3）;以ppm表示的信号：
1.35（m，1H），1.5-2.0（m，9H），2.15（s，2H），2.3（s，2H），2.4（m，1H），2.8（s，3H），3.15（s，2H），3.55（s，2H），3.9（m，1H），7.1-7.7（2q，8H）.
实施例5
反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（2-羟基乙基）-异丙基氨基甲苯基]环己胺
按实施例1中所述，在3ml二甲基甲酰胺中，将380mg（1mM）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-氯甲基苯基）环己胺与280mg（2mM）碳酸钾和110mg（1.07mM）2-异丙基氨基乙醇反应。得到259mg（理论值的58.5%）无色晶体状的标题化合物，熔点：98-100℃。
以相同方法制得下述化合物：
a）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（2-羟乙基）-n-戊氨基甲苯基]-环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-（4-氯甲基苯基）环己胺与2-n-戊氨基乙醇制得。
熔点：40℃。
b）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-4-[4-（3-羟丙基）-甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-4-（4-氯甲苯基）-环己胺和3-羟丙基甲胺制得。
熔点：157-160℃。
c）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-乙基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-乙基-4-（4-氯甲苯基）环己胺和3-羟丙基甲胺制得。
油。
Rf值：0.72（氧化铝，乙酸乙酯）。
d）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-环己基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-环己基-4-（4-氯甲苯基）环己胺和3-羟丙基甲胺制得。
泡沫。
Rf值：0.41（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V）。
e）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-异丙基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-异丙基-4-（4-氯甲基苯基）环己胺和3-羟丙基甲胺制得。
油。
Rf值：0.35（氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V）
f）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-新戊基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-新戊基-4-（4-氯甲苯基）环己胺和3-羟丙基甲胺制得。
Rf值：0.58（石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V）
g）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-己基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-己基-4-（4-氯甲基苯基）环己胺和3-羟丙基甲胺制得。
油。
Rf值：0.53（石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V）
实施例6
反式-4-[4-（3-羟丙基-甲氨基甲基）苯基]-N-甲基-N-（4-三氟甲基苯甲酰基）环己胺
用冰冷却时，将在少量二氯甲烷中的145mg（0.69mM）4-三氟甲基苯甲酰氯溶液滴加到3ml二氯甲烷中的200mg（0.69mM）反式-4-[4-（3-羟丙基）-甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺和0.1ml（0.73mM）三乙胺中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物后，用水、1N氢氧化钠溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后干燥和蒸发。其残余物用柱色谱法（氧化铝，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1，V∶V）纯化。得到130mg（理论值的40.8%）标题化合物，熔点：87-89℃。
用相同的方法得到下述化合物：
a）反式-N-环丙基羰基-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺和环丙烷羧酸氯制得。
油。
Rf值：0.45（氧化铝，二氯甲烷/甲醇＝40∶1，V∶V）
b）反式-N-环己基羰基-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺和环己烷羧酸氯制得。
熔点：66-68℃。
c）反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-硬脂酰基环己胺
由反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺和硬脂酸氯制得。
熔点：55-57℃。
d）反式-N-（4-氟苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺和4-氟苯甲酰氯制得。
熔点：105-107℃。
e）反式-N-（4-氯-3-甲基苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
由反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺和4-氯-3-甲基苯甲酰氯制得。
熔点：98-100℃。
f）反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（2-萘基乙酰基）环己胺
由反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺和2-萘乙酸氯制得。
熔点：127-129℃。
g）反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（1，2，3，4-四氢萘-2-羰基）环己胺
由反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺和1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸氯制得。
熔点：93-95℃。
h）反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（5-甲基噻吩基-2-羰基）环己胺
由反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺和5-甲基噻吩-2-羧酸氯制得。
熔点：85-87℃。
i）反式-N-（5-氯噻吩-2-羰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
由反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺和5-氯噻吩-2-羧酸氯制得。
熔点：92-94℃。
实施例7
反式-N-（3，4-二氯苯基乙酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
141mg（0.68mM）3，4-二氯苯乙酸（在5ml二甲苯中）与112mg（0.54mM）N，N′-二环己基碳化二亚胺混合，并加热到50℃达1小时。在加入200mg（0.68mM）反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己烷后，将混合物在140℃搅拌过夜。冷却到室温并加入乙酸乙酯后，混合物用水和饱和盐水溶液洗涤，然后干燥与蒸发。用柱色谱法纯化（氧化铝，乙酸乙酯/甲醇＝100∶1至10∶1，V∶V）后，得到110mg（理论值的34%）标题化合物，熔点：82-84℃。
用相同的方法得到下述化合物：
a）反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（4-戊酰基）环己胺
由反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基环己胺，N，N′-羰基二咪唑和4-戊炔酸制得。
油。
Rf值：0.66（氧化铝，乙酸乙酯/甲醇＝100∶1，V∶V）
在下文中，通过几个实施例说明药物给药形式的制备：
实施例Ⅰ
含5mg反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺的片剂
组成：
1片含有：
活性化合物 5.0mg
乳糖 148.0mg
土豆淀粉 65.0mg
硬脂酸镁 2.0mg
220.0mg
制备方法
通过加热由土豆淀粉制成10%浓度的浆料。将活性物质、乳糖和剩余的土豆淀粉混合，并用上述的浆料，通过筛孔为1.5mm的筛子造粒。颗粒在45℃下干燥，并且再过一次上述筛子，与硬脂酸镁混合并压制成片。
片重：220mg
模：9mm
实施例Ⅱ
含5mg反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）-甲氨基甲苯基]环己胺的糖衣片
根据已知方法用一种主要由糖和滑石粉组成的复盖物包裹实施例Ⅰ制备的片剂。制得的糖衣片剂用蜂蜡抛光。
糖衣片剂重：300mg
实施例Ⅲ
含5mg反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）-甲氨基甲苯基]环己胺栓剂
组成：
1个栓剂含有：
活性化合物：5.0mg
栓剂材料（如Witepsol W 45
）1695.0mg
1700.0mg
制备方法
将细粉状的活性物质悬浮于熔融栓剂材料中，该料已冷却到40℃。将物料在37℃倒入稍预冷的栓剂模中。
栓剂重：1.7g
实施例Ⅳ
含5mg反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）-甲氨基甲苯基]环己胺的胶囊
组成：
1个胶囊含：
活性物质 5.0mg
乳糖 82.0mg
淀粉 82.0mg
硬脂酸镁 1.0mg
170.0mg
制备方法
将粉末混合物充分混合并在胶囊装填机上，装入3号硬明胶胶囊中，不断地校正最终重量。
实施例Ⅴ
含5mg反式-4-[4-（3-羟丙基）-甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（4-三氟甲基苯甲酰基）环己胺的片剂
组成：
1片含有：
活性物质 5.0mg
乳糖 148.0mg
土豆淀粉 65.0mg
硬脂酸镁 2.0mg
220.0mg
制备方法
通过加热由土豆淀粉制成10%浓度的浆料，将活性物质、乳糖和剩余的土豆淀粉混合，并用上述浆料通过筛孔为1.5mm的筛子造粒。其颗粒在45℃下干燥，再通过上述筛子，与硬脂酸镁混合并压制成片。
片重：220mg
模：9mg
实施例Ⅵ
含有1克反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺的表面施用的霜剂
一种表面施用的化学式Ⅰ的化合物的制剂可具有以下组成：
1、活性化合物 1.0克
2、硬脂醇 4.0克
3、十六烷醇 4.0克
4、矿物油 3.0克
5、多乙氧基醚60 4.5克
6、硬脂酸脱水山梨酯 4.5克
7、丙二醇 10.0克
8、羟苯甲酸甲酯 0.18克
9、羟苯甲酸丙酯 0.02克
10、水 适量至100.00克
将组分2-6加热到80℃直到每个组分都熔化。然后将组分1溶于油相，组分7和10加热到90℃，并将组分8和9溶于所得到的水相。然后将水相加到油相，并快速搅拌，以便得到乳化液。再让混合物缓慢冷却到50℃，以固化乳化液。在不断搅拌下将制剂冷却到室温。
下面的实施例说明制备产蛋鸡饲料的制备：
实施例Ⅶ
产蛋鸡饲料含有反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺作为活性化合物
玉米 633g/kg
大豆粉 260g/kg
肉粉 40g/kg
饲料脂肪 25g/kg
豆油 17g/kg
磷酸氢二钙 12g/kg
碳酸钙 6g/kg
维生素/矿物混合物 5g/kg
活性化合物 2g/kg
仔细混合这些组分后可以得到按上面指出的1kg饲料量。
Claims (10)
1、通式Ⅰ的N，N-双取代芳基环烷胺、其对映体、非对映体及其盐，
式中：
n代表数值1或2，
m代表数值0或1，
A代表单键，一种直链或支链C1-17亚烷基，C2-17亚烯基或C2-4亚炔基，
X是羰基或磺酰基，
R1是直链或支链C1-5烷基，
R2是直链或支链C1-5烷基，它可由下述基团取代：一个或两个羟基、烷氧基、在烷基部分有1-5个碳原子的烷基羰基氧基，(烷基部分是直链或支链的)、烷氧基羰基氧基，(而上述的取代基不能连结在烷基的1位，这些基团中两个基团不能连接到同一碳原子上)、或氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基或烷基羰基，
R3、R4和R5可以相同或不相同，每个表示氢原子或烷基，
R6表示氢原子、直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基、烯丙基或炔丙基，或可任意地被卤素取代的苄基，
R7表示氢原子、C3-6环烷基、由烷基、一个或两个卤素原子或三氟甲基任意取代的苯基，或R7表示由卤素原子或烷基任选取代的萘基、四氢萘基或噻吩基，
如果X是磺酰基、R7是氢原子时，则A不可能是单键，以及
除非另外说明，上述的烷基和烷氧基部分可有1-3个碳原子，上述的卤素原子每个可表示氟、氯或溴原子。
2、根据权利要求1所述的通式Ⅰ的N，N′-双取代芳基环烷胺、其对映体、非对映体及其盐，
n是数值1，
m是数值1，
A是单键，直链或支链C1-17亚烷基或C2-4亚烯基，
X是羰基或磺酰基，
R1是直链或支链C1-5烷基，
R2是直链或支链C1-5烷基，它可由下述基团取代：一个或两个羟基，烷氧基或在烷基部分有1-5个碳原子的烷基羰基氧基，（而烷基部分可以是直链的或支链的）、烷氧基羰基氧基，（而上述的取代基不能连接在烷基的1位，这些基团中两个基团不能连接在同一碳原子上）、或氨基羰基、氰基或烷基羰基，
R3表示氢原子或烷基，
R4和R5可以是相同的或不相同的，各自都表示氢原子或甲基，
R6代表直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基、烯丙基或炔丙基、或任选地被卤素取代的苄基，
R7表示氢原子、C3-6环烷基或由1或2个卤素原子或由三氟甲基任选取代的苯基，
若X是磺酰基，R7是氢原子时，则A不可能是单键，以及
除非另外说明，上述烷基和烷氧基部分可各有1-3个碳原子，上述卤素原子可以各自代表氟、氯、溴原子。
3、根据权利要求1所述的通式Ⅰ的N，N′-双取代芳基环烷胺、其对映体、非对映体及其盐，其中：
n是数值1，
m是数值1，
A是单键，直链或支链C1-17亚烷基或2-亚丙烯基，
X是羰基或磺酰基，
R1是直链或支链C1-5烷基，
R2是直链或支链C1-5烷基，它可被下述取代基取代：一个或两个羟基、烷氧基或在烷基部分有1-4个碳原子的烷基羰基氧基，（而烷基部分可以是直链或支链的）、或烷氧基羰基氧基，（而上述取代基不能连接在烷基的1位上，这些基团中的两个基团不能连接在同一碳原子上）、或氨基羰基、氰基或烷基羰基，
R3表示氢原子或甲基，
R4和R5各代表氢原子，
R6表示直链或支链C1-3烷基、环丙基、烯丙基、炔丙基或任选地被氟取代的苄基，
R7表示氢原子、环己基、在4位由氯原子或三氟甲基任选地取代的苯基，R7表示3，4-二氯苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基或1，2，3，4-四氢萘基，
若X表示磺酰基，R7是氢原子时，A不可能是单键，以及
除非另外说明，上述每个烷基和烷氧基部分可有1-3个碳原子。
4、根据权利要求1所述的通式Ⅰ的下述化合物，其对映体、非对映体以及其盐：
（1）反式-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基-4-[4-（2-甲氧乙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（2）反式-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲基环己胺
（3）反式-4-（4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基）-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
（4）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（5）反式-4-[4-（3-乙酸丙基）甲氨基甲苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
（6）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-氰基丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（7）反式-4-[4-（1-氨基羰基乙基）甲氨基甲苯基]-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基环己胺
（8）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（R-2，3-二羟基-2-甲丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（9）反式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（2-羟基-乙基）异丙基氨基甲苯基]环己胺
（10）顺式-N-（4-氯苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
（11）反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（4-三氟甲基苯甲酰基）环己胺
（12）反式-N-环己基羰基-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]环己胺
（13）反式-N-（4-氯-3-甲基苯甲酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（14）反式-N-（3，4-二氯苯基乙酰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺
（15）反式-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-（1，2，3，4-四氢萘-2-羰基）环己胺
（16）反式-N-（5-氯噻吩基-2-羰基）-N-甲基-4-[4-（3-羟丙基）甲氨基甲苯基]-环己胺。
5、根据权利要求1-4中至少一项中所述化合物与无机或有机酸所形成的生理上可接受的盐。
6、药物组合物，它含有根据权利要求1-4中至少一项中的化合物、或根据权利要求5中的生理上可接受的盐，并任选地与一种或多种惰性载体和/稀释剂一起。
7、根据权利要求1-5中至少一项中的化合物的应用，它用于制备药物组合物，该组合物用于抑制胆固醇的生物合成、治疗和预防高脂血症、治疗与过分细胞增生相关的疾病、预防和治疗胆石疾病或治疗真菌病。
8、根据权利要求1-5中至少一项中的化合物的应用，它用于制备供产蛋鸡产低胆固醇蛋用的饲料。
9、制备根据权利要求6所述药物组合物的方法，其特征在于根据权利要求1-5中至少一项的化合物通过非化学方法加入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
10、制备根据权利要求1-5中至少一项的化合物的方法，其特征在于：
a）通过通式Ⅱ的化合物
（式中n、m、A、x、R1和R3到R7如权利要求1-4中所限定的）与通式Ⅲ的化合物反应，
式中
R2如权利要求1-4中所限定，Y是可反应的离去基团，或
b）为制备通式Ⅰ的化合物，式中R2代表通式Ⅳ的基团
式中R9表示氢原子或甲基，R10表示甲基或羟甲基，通式Ⅱ的化合物（其中n、m、A、X、R1和R3至R7如权利要求1-4所限定）与通式Ⅴ的环氧化物反应，
通式Ⅴ中：R9表示氢原子或甲基，R10表示甲基或羟甲基，或
c）通过通式Ⅵ的化合物
（式中，n、m、A、X和R3-R7如权利要求1-4中所限定，Z1表示可反应离去基团）与通式Ⅶ的胺反应：
（通式Ⅶ中，R1和R2如权利要求1-4中所限定的，或
d）通式Ⅷ的化合物
（式Ⅷ中，n、m和R1-R6如权利要求1-4中所限定）与通式Ⅸ的烷基化剂反应
通式（Ⅸ）中，A、X和R7具有权利要求1-4中给出的意义，Z2表示可反应的离去基团），并且
若需要的话，通过与适宜的酰化剂反应可将通式Ⅰ的化合物，（其中R2表示羟基取代的烷基）转化成通式Ⅰ的化合物，其中R2表示由烷基羰基氧基或烷氧基羰基氧基取代的烷基，或
若需要的话，可通过氧化作用将通式Ⅰ的化合物（其中R2表示羟基取代的烷基）转化成通式Ⅰ的化合物，其中R2表示烷基羰基甲基，
若需要的话，可在反应d期间，通过采用二至三当量的通式Ⅸ的化合物将通式Ⅷ化合物中的一个或两个羟基转化成相应的酯基，并且该酯基再进行皂化，或这样得到的通式Ⅰ的化合物用无机或有机酸转化成它的盐。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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| US5962507A (en) * | 1994-04-25 | 1999-10-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh | O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them |
| IL110943A (en) * | 1994-09-13 | 1997-02-18 | Univ Ramot | Compositions comprising an inhibitor of cholesterol synthesis for the treatment of skin disorders |
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| WO1999026614A1 (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-03 | Euro-Celtique S.A. | Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof |
| DE19754795A1 (de) * | 1997-12-10 | 1999-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6410521B1 (en) * | 1998-06-12 | 2002-06-25 | Osteoscreen, Inc. | Nutritional supplements for stimulating bone growth |
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Cited By (1)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |