CN1362409A - 2-苯氧基嘧啶衍生物及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类2-苯氧基嘧啶衍生物,它们的化学结构由权利要求1中的结构式及其不同的取代基团所表示。这类化合物是蛋白激酶及其变型的抑制剂,它们可用于治疗和预防增生性疾病及对现有药物产生耐药性的疾病,如癌症和炎症类疾病,此外也可用于治疗神经变性类疾病如老年性痴呆症、心血管疾病、病毒性感染和霉菌感染。
Description
技术领域
本发明涉及一类2-苯氧基嘧啶衍生物、其盐及药用前体,这类化合物具有抑制蛋白激酶及其变型的活性的作用,可用于治疗和预防增生性疾病如癌症及炎症类疾病,同时也可用于治疗和预防神经衰退性疾病如老年性痴呆症、心血管疾病、病毒感染和霉菌感染等。
背景技术
蛋白激酶是一类在蛋白质中的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸的羟基上磷酸化的酶。这种简单的生物化学反应涉及到细胞的各种活动,包括生长、***和增生。从某种意义上来讲,蛋白激酶的活性影响到细胞周期活动中的每一个环节。同时,不正常的蛋白激酶活性与各种类型的疾病(从常见的牛皮癣到致命的脑膜癌)都具有密切的联系。
蛋白激酶通常被分成酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶两大类。
在蛋白激酶中,人们普遍认为酪氨酸蛋白激酶在许多细胞功能中起着非常重要的作用,特别是参与细胞信号的传递。虽然详细和精确的作用机制还不明朗,但是大量的研究结果证明酪氨酸蛋白激酶在细胞的增生、癌变和***过程中扮演着不可缺少的重要角色。
酪氨酸蛋白激酶又分为受体类和非受体类两大类别。受体类酪氨酸蛋白激酶通常由细胞外、贯穿细胞膜和细胞内三部分组成,而非受体类酪氨酸蛋白激酶则完全在细胞内。
受体类酪氨酸蛋白激酶含具有不同生物活性的大量且各异的贯穿细胞膜的受体。至今,根据受体部分的特征,已有约20个家族的受体类酪氨酸蛋白激酶被发现和鉴别。其中,HER亚族包括EGFR、HER2、HER3和HER4,与这一亚族的受体结合的配基包括表皮生长因子、TGF-β、细膜核模质、HB-EGF等。另一亚族是与胰岛素受体相关的酪氨酸蛋白激酶,包括INS-R、IGF-IR和IR-R。PDGF亚族则由PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、C-kit和FLK-II组成。还有一类FLK亚族,它包括KDR、FLK-1、FLK-4和Flt-1。由于结构和功能上的相似性,人们通常将PDGF和FLK两亚族归划在一起。有关受体类酪氨酸蛋白激酶的详细阐述,可参阅Madhani,2001,Cell;106(1):9-11。
非受体类酪氨酸蛋白激酶也具有多种亚族,像Abl、Src、Frk、Btk、Csk、ZAP70、FES/FPS、Fak、Jak、Ark和LIMK。每个亚族还可进一步分成不同的亚亚族。例如,Src是最大的亚族之一,它包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。该亚族被广泛认为与肿瘤形成密切相关。有关非受体类酪氨酸蛋白激酶的详细阐述,可参阅Adjei,2001,Curr Pharm Des;7(16):1581-1594。
不论是受体类还是非受体类,这些酪氨酸蛋白激酶经参与细胞的信息传递过程从而与癌症、神经功能衰退、牛皮癣和免疫功能异常等多种疾病相关。
酪氨酸蛋白激酶如Abl的活性增强与血液中骨髓干细胞类疾病如慢性骨髓细胞型白血病直接相关。
酪氨酸蛋白激酶如c-erB-2、c-Src、EGF-R、PDGF-R和ZAP70等的活性异常与人体内恶性肿瘤的形成有着密切的联系。例如,EGF-R活性增强导致头颈部癌症,而c-erB-2的高活性与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和结肠癌有关,等等。因此,酪氨酸蛋白激酶的抑制剂可用于治疗上述的肿瘤疾病。
此外,体内酪氨酸蛋白激酶活性的异常也与其它一系列疾病有关,如牛皮癣(Dvir et al,1991,J Cell Biol;113:857-865)、纤维变性、动脉粥样硬化和心瓣变窄(Buchdanger et al,1992,Proc Natl Acad Sci USA;92:2258-2262)、自主免疫疾病、过敏、哮喘和器官移植时的排斥反应(Klausneret al,1991,Cell;64:875-878)、炎症(Berkois,1992,Blood;79(9):2246-2254)、血栓形成(Salari et al,1990,FEBS Lett;263(1):104-108)及神经***疾病(Ohmichi et al,1992,Biochemistry;31:4034-4039)。
参与调节和减缓上述疾病状态的蛋白激酶抑制剂代表着治疗这些疾病的最新方法和趋势。目前已有许多治疗用途的蛋白激酶抑制剂的例子,以下只是其中的一些例子。(1)抑制Src、Raf和CDK用于治疗癌症(Martin,2001,Nature Rev Mol Cell Biol;2(6):467-475;Rowinsky et al,1999,J ClinOncol;17(11):3631-3652;Malumbres et al,2000,Biol Chem 381(9-10):827-838);(2)抑制CDK-2或RDGF-R用于治疗心瓣变窄(Buchdanger et al,1995,Clin Cancer Res;1(8):813-821);(3)抑制CDK-5和GSK-3用于治疗老年性痴呆症(Aplin et al,1996,J Neurochem;67(2):699-707);(4)抑制c-Src用于治疗骨质疏松症(Schmidt et al,1996,Proc Natl Acad Sci USA;93(7):3068-3073);(5)抑制GSK-3用于治疗II型糖尿病(Frame et al,2001,Mol Cell;7(6):1321-1327);(6)抑制P38用于治疗炎症(Wang et al,2000,J Immunol;166(11):6877-6884);(7)抑制VEGFR-1-3和TIE-1,2用于治疗血管再生性疾病(Hattori et al,2001,J Exp Med;193(9):1005-1014);(8)抑制uL97用于治疗病毒感染(Mendez et al,1999,Transplantation;67(5):755-757);(9)抑制CSF-1R用于治疗骨质性疾病(Hajiwaro et al,2001,Int J Hematol;73(1):100-107);(10)抑制Lck用于治疗自主免疫性疾病(Kanner et al,1995,J Immunol;154(6):2996-3005)和(11)抑制Abl用于治疗慢性骨髓细胞型白血病(Zimmermann et al,1997,Bioorg Med Chem Lett;7(2):187-192),然而同时带来意外的耐药性(Gorre et al,2001,Science;293(5531):876-880)。
美国专利5,302,739、美国专利4,770,691、美国专利4,427,437和Jojima等人(Jojima et al,1966,Agr Biol Chem;30(9):896-905)公开了一系列具有除杂草作用的2-苯氧基嘧啶类化合物。最近,Boehm等人(Boehm et al,2001,Bioorg Med Chem Lett;11(21):1123-1126)也发表了一类具有抑制P38α活性的苯氧基嘧啶衍生物。但是,这些公开化合物的主要化学结构特征以及它们的作用和用途与本发明无关。
本发明所涉及的2-苯氧基嘧啶衍生物是具有选择性的酪氨酸蛋白激酶的有效抑制剂,它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶的活性而发挥,从而选择性地消除或减少特定的疾病组织。这类化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有Abl、P38β、PDGF-R、C-kit等。当然,也不能排除这类化合物抑制其它与疾病相关的蛋白激酶的可能性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类特异、高效并经口服或注射给药有效的化合物,它们能通过抑制参与细胞信息传递的酪氨酸蛋白激酶的活性而治疗人体血液类疾病、固体类恶性肿瘤疾病及其它细胞增生性疾病。
本发明的另一个目的是提供一类新型化合物用于治疗对现有药物产生耐药性的疾病如慢性骨髓细胞型白血病、胃肠道粘连性肿瘤和脑膜癌,它们能通过抑制或阻止酪氨酸蛋白激酶的变型而对抗耐药性。
上述发明目的中所述的人体血液类疾病是淋巴细胞型和骨髓细胞型的血液肿瘤,它们包括急性淋巴细胞型白血病、急性原始淋巴型白血病、B型细胞淋巴瘤、T型细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤、Burkett氏淋巴瘤、急性骨髓细胞型白血病、慢性骨髓细胞型白血病、骨髓发育不全症和早幼粒细胞型白血病;
所述的固体类恶性肿瘤疾病的发生部位是一种或多种同时存在,它们是乳腺、卵巢、结肠、肺、脑、骨、呼吸道、胃、胰腺、***、肝、胆、咽喉、膀胱、子宫、皮肤等部位;
所述的其它细胞增生性疾病包括血管增生性疾病如关节炎和心瓣变窄、纤维增生性疾病如肝硬化和动脉粥样硬化以及肾小球细胞增生性疾病如肾小球肾炎、糖尿性肾炎、慢性肾硬化和器官移植时的排斥反应。这些化合物还可用于治疗代谢性疾病如牛皮癣、慢性伤口溃烂、炎症和神经衰退性疾病如老年性痴呆症。
其中,
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8是氢、卤素、烷基、芳基、芳烷基、芳烷杂环基、环烷基、环状杂烷基或环状杂烷化烷基;
R4是氢、卤素、羟基、烷氧基或含1-6个碳原子的烷基;
R9选自氢、氧、硫、次甲基(-CH2-)、二级氨基(-NH-)、烷基或-Z-R10;
其中Z表示氧、硫、次甲基(-CH2-)、二级氨基(-NH-)或烷基;
R10是芳基、芳烷基、芳烷杂环基、环烷基、氢或卤素、烷基、环状杂烷基、环状杂烷化烷基。
上述技术方案中,带有游离键价的杂原子都是由氢原子结合,其中的“杂原子”指氧(O)、氮(N)和硫(S)原子;
所述“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)原子;
所述烷基是指含有1-12个碳原子的单价烷,可以是直链、分叉或环状,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等;
所述“环烷基”是指一类环状并含有3-15个碳原子但无共轭双键的烷基,它们可含有1-4个环,无取代基的例子有环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环已烷基等,取代基则指含有一个或更多的以下基团:卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、硫基等;
所述“芳基”是指单环或双环的芳香环,如苯基、有取代基的苯基以及稠形的基团如萘基、菲基等,芳基含有至少一个六元环、并可能是1-5个六元环相连接,相连的环之间具有碳与碳原子间或碳与杂原子间形成的的共轭双键,此外,芳基上可能存在卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、羧基、酰基、氰基、硫基等取代基团;
所述“芳香杂环基”是指五元或六元的单个芳香环或8元或10元的双环中含至少一个杂原子,其中,氮原子可多个共存,也可能与氧或硫原子并存,芳香杂环基的例子有噻嗯基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、哌啶基、噻唑基、吡唑基、***基、异噁唑基、异噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪氮杂基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基等,这些环上还可能存在不同的取代基,如卤素、烷基、烷氧基、羟基、环烷基、硝基、氨基、硫基等;
所述“环状杂烷基”是指环中的1-3个碳原子被杂原子置换后的环状烷基,例如哌嗪基等,环上还可能存在如卤素、烷基、烷氧基、羟基、环烷基、硝基、氨基、硫基等取代基团,此外,杂原子为硫时,可能是砜或亚砜,若杂原子为氮时,有可能是四价氮。
上述技术方案中,较常用的化合物为所述的R2、R3、R5、R6、R7为氢;所述的R9为-Z-R10,其中Z表示氧、硫、次甲基(-CH2-)、二级氨基(-NH-)或烷基;R10是芳基、芳烷基、芳烷杂环基、环烷基、氢或卤素、烷基、环状杂烷基、环状杂烷化烷基。
除本发明直接描述的化合物外,这些化合物的药用型盐类也在本发明的保护范围中,本发明涉及化合物的药用型盐类包括与无机酸、有机酸或无机碱、有机碱所形成的各种盐。
酸性盐的例子有醋酸盐、已二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑碘酸盐、环戊基丙酸盐、双葡糖酸盐、十二烷磺酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、亚磺酸盐、庚酸盐、已酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、萘磺酸盐、尼古丁酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、异丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐;碱性盐的例子则有碱金属(如钠、钾)盐、碱性二价金属(如镁)盐、氨盐和含1-4个碳原子的烷基胺盐。
本发明的上述2-苯氧基嘧啶衍生物、其盐或药用前体可以和与能作为药用的载体组合成药用制剂。
所述2-苯氧基嘧啶衍生物、其盐或药用前体可以作用于蛋白激酶及其变型,调控和改变蛋白激酶及其变型的催化功能。
其中所作用的蛋白激酶及其变型可以是酪氨酸蛋白激酶及其变型,包括受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型和非受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型。受体类的酪氨酸蛋白激酶及其变型包括PDGFRα、PDGFRβ、EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-IR、IRR、CSFIR、C-kit、C-fms、Flk-IR、Flk-4、KDR/Flk-1、Flt-1、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R和FGFR-4R;非受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型包括Abl、Src、Frk、Btk、Csk、MAP、P38、ZAP70、Fes/Fps、Fak、Jak、ArkYes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。
所述蛋白激酶及其变型也可以是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶及其变型,包括CDK2、MAP、P38、Raf和PKC。
给予人体有效剂量的上述的化合物,可用于治疗和预防与蛋白激酶及其变型相关的疾病。
本发明涉及的化合物可经由药用型的载体对人体给药,这些药用载体包括离子交换树脂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人体血清白蛋白)、缓冲物(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾等)、部分饱和植物油的甘油脂、水和盐的混合物或电解质(如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠等)、锌盐、胶态硅胶、三聚硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、聚乙烯甘油醇、羧酸甲基纤维素钠、聚酰化物、蜡类及羊毛脂等。
本发明涉及的化合物可通过不同途径对人体给药,具体的给药途径包括口服、非胃肠道给药、口腔吸入、透过皮肤给药、直肠给药、鼻腔给药、舌下给药、面颊给药、***给药及通过植入性容器给药;非胃肠道给药又包括在皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或浸渗。
本发明涉及的化合物可制成不同的剂型用于人体给药,具体的剂型有水溶液注射剂、油状混悬液注射剂、口服胶囊剂、口服片剂、口服水溶液、口服混悬液、直肠栓剂、滴眼液、眼膏、皮肤用软膏、皮肤用霜剂、皮肤用喷雾剂、口腔喷雾剂、口腔气雾剂、鼻腔喷雾剂和鼻腔气雾剂等,同时还包括这些不同剂型的缓释剂和控制释放速度和剂量的制剂。
本发明涉及的化合物在用于人体进行治疗和预防疾病时,所用的剂量受多种因素的影响,这些因素包括年龄、体重、健康状况、性别、种族、饮食习惯、给药时间、排尿频率及是否使用其它药物,等等。
本发明涉及的化合物具有特异的药理活性,它们的活性是通过抑制蛋白激酶特别是酪氨酸蛋白激酸及其变型而起作用的。在背景技术一节中已阐述了与蛋白激酶的活性相关的各类疾病,本发明通过抑制蛋白激酶及其变型的活性,对于增生性疾病特别有效,同时还可以解决目前临床使用药物所存在的耐药性问题。
由此本发明的化合物特别适用于治疗和预防下述各种疾病:
发生在以下部位和组织的固体恶性肿瘤:乳腺、卵巢、结肠、肝、胆、肺、胃、***、胰腺、咽喉、膀胱、脑、皮肤等;
淋巴细胞型血液类肿瘤:急性淋巴细胞型血病、急性原始淋巴细胞型白血病、B细胞型白血病、T细胞型白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤和Burkett氏淋巴瘤;
骨髓细胞型血液类肿瘤:急性骨髓细胞型白血病、慢性骨髓细胞型白血病、骨髓发育不全症和早幼粒细胞型白血病;
其它还包括发生在中枢神经***和外周神经***内的肿瘤;
由于酪氨酸蛋白激酶对细胞功能的调控及细胞的增生和繁殖起着非常重要的作用,本发明的化合物对任何影响细胞功能调控和细胞增生的疾病可能具有治疗和预防作用,这些疾病包括炎症、神经衰退性疾病、病毒感染及霉菌感染等。
本发明的化合物可以通过(但不局限于)以下的合成路线来制备:上述合成路线以本发明中的一小类化合物为例提出,其它化合物可以以类似方式制备;也可以通过其它合成路线制备。
本发明化合物的生物活性可以通过测定它们酶氨酸蛋白激酶的抑制作用来加以评估,其抑制作用通常用半数抑制浓度(IC50)来表示,在实施例二十中给出了部分化合物的半数抑制浓度实验值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述,这些实施例只是用来帮助理解本发明,并不限制本发明所涉及的任何技术和用途:
实施例一:制备中间体4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯胺
将3-乙酰基吡啶(121克,1摩尔)和N,N-二甲基醛酰胺二甲基半糖醛(119克,1摩尔)溶解于500毫升无水二甲基甲酰胺中,在110℃回流反应3小时。溶剂蒸干后,加入***使产物沉淀并结晶,分离和干燥后得到182克白色结晶。
先将金属钠(18.4g,0.8mol)溶解于500ml纯乙醇中,加入硫胍(76.1g,2mol)和176g以上白色结晶,然后加热回流反应6小时。反应完毕后,加入1000ml蒸馏水,再用冰乙酸调至酸性,强力搅拌并加热至沸腾,用pH试纸确定溶液呈现酸性后,迅速冷却至30℃并过滤沉淀物,沉淀物干燥后得到138.6g白色固体。
将94克以上白色固体溶解于500毫升1N氢氧化钠溶液中,加入碘甲烷(70.5g,1mol),在室温下搅拌反应3小时。反应液过滤后用冰乙酸调至中性析出白色沉淀。该沉淀物在乙醇中重结晶后得到85.3克白色结晶。
将61克以上白色结晶溶解于300毫升甲醇-水(7∶3)混合液中,加入50克偏二亚硫酸钾(KHSO5)。在室温下搅拌反应3小时,然后将溶剂蒸干,再用水洗产物后用无水硫酸镁除水,干燥后得到57.8克白色固体。
分别将47克以上白色固体溶解于75ml二甲基甲酰胺和3-羟基-4-甲基-苯氨基甲酸叔丁酯(44.7g,0.2mol)溶解于150ml二甲基甲酰胺中。将两种溶液混合后,慢慢滴加35ml混悬14.4g氢化钠于二甲基甲酰胺中的溶液,在15分钟左右加完。在室温下搅拌反应18小时后,用柠檬酸调至酸性,倒入2000ml冰水中析出沉淀。沉淀物过滤后用水冲洗。然后,在潮湿时溶解于二氯甲烷中。用无水硫酸镁除水后蒸去溶剂,得到油状物。用***溶解该油状物后,加入200毫升1N氢氧化钠溶液提取产物,分离后得到水相溶液,再用200毫升1N盐酸中和后产生晶状沉淀。沉淀过滤并干燥后得到73.4克微黄色结晶。
将70克以上微黄色结晶溶解于250毫升含25%三氟乙酸的二氯甲烷中,在室温下搅拌反应8小时。反应结束后,加入200毫升蒸馏水并分离得到有机相溶液。用无水硫酸镁除水后,蒸去二氯甲烷溶剂得到56.4克标题化合物。
该产物为微黄色固体,熔点:145-147℃。MS(ESI)m/z 278。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.66(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.97(d,J=5.4Hz,1H),7.20(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),6.52(s,1H),6.35(d,J=8.2Hz,1H),4.82(s,2H),2.40(s,3H)。
实施例二:4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2氧)-苯基]-苯酰胺
将实施例一中所得的标题化合物(2.78g,0.2ml)和4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酸(2.33g,0.2mol)溶解于50毫升二氯甲烷中,加入N,N-二环已基碳化二亚胺(1.94ml,0.2mol)后在室温下搅拌反应3小时。反应完成后,用水洗反应液再分离得到有机相溶液,用硫酸镁除水后蒸去溶剂,干燥后得到3.88克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:209-214℃。MS(ESI)m/z 510。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.66(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.97(d,J=5.4Hz,1H),7.74-7.76(m,3H),7.23-7.24(m,2H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),3.57(s,2H),2.37-2.58(m,11H),2.30(s,3H)。
实施例三:N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用苯甲酸制备得到3.14克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:181-183℃。MS(ESI)m/z 382。1HNMR(400MHz,CDCl3) δ9.57(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.66(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.86(d,J=7.7Hz,2H),7.74(s,1H),7.56(s,3H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.20(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例四:4-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用4-甲基苯甲酸制备得到3.38克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:106-110℃。MS(ESI)m/z 396。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.97(d,J=5.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.15-7.26(m,6H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例五:3-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用3-甲基苯甲酸制备得到3.05克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:116-117℃。MS(ESI)m/z 396。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.75(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.48(dd,J=7.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(s,1H),7.18-7.20(m,2H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例六:4-甲氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用4-甲氧基苯甲酸制备得到3.27克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:96-98℃。MS(ESI)m/z 412。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例七:3-甲氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用3-甲氧基苯甲酸制备得到2.93克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:102-104℃。MS(ESI)m/z 412。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.97(d,J=5.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.59(dd,J=7.9Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例八:4-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用4-氟苯甲酸制备得到2.60克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:193-196℃。MS(ESI)m/z 400。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.30(m,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例九:3-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用3-氟苯甲酸制备得到2.32克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:187-189℃。MS(ESI)m/z 400。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(dd,J=7.7,8.3Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例十:4-氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用4-氨基苯甲酸制备得到3.01克标题化合物。
该产物为微黄色固体,熔点:165-167℃。MS(ESI)m/z 397。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.91(s,2H),6.89(m,2H),2.40(s,3H)。
实施例十一:3-氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用3-氨基苯甲酸制备得到2.64克标题化合物。
该产物为微黄色固体,熔点:171-174℃。MS(ESI)m/z 397。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.28(s,2H),2.40(s,3H)。
实施例十二:4-羟基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用4-羟基苯甲酸制备得到3.14克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:203-206℃。MS(ESI)m/z 398。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.74(m,2H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.09(m,2H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例十三:3-羟基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用3-羟基苯甲酸制备得到2.87克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:208-210℃。MS(ESI)m/z 398。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.56(dd,J=7.9,8.0Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例十四:N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-异尼古丁酰胺
按实施例二所述的方法,用异尼古丁酸制备得到2.95克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:168-169℃。MS(ESI)m/z 383。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.81(m,2H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.97(d,J=5.4Hz,1H),7.73(m,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例十五:N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-尼古丁酰胺
按实施例二所述的方法,用尼古丁酸制备得到3.13克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:176-178℃。MS(ESI)m/z 383。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),9.03(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.50(dd,J=4.7,7.2Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例十六:6-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-尼古丁酰胺
按实施例二所述的方法,用6-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)尼古丁酸制备得到3.86克标题化合物。
该产物为白色固体,熔点:216-219℃。MS(ESI)m/z 495。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),9.14(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),8.18(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),3.73(s,2H),2.59(m,4H),2.51(m,4H),2.40(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例十七:4-硝基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用4-硝基苯甲酸制备得到3.11克标题化合物。
该产物为淡黄色固体,熔点:213-216℃。MS(ESI)m/z 427。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),8.27(m,2H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),7.97(d,J=5.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例十八:3-硝基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法,用3-硝基苯甲酸制备得到2.85克标题化合物。
该产物为淡黄色固体,熔点:215-218℃。MS(ESI)m/z 427。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.74(d,J=4.9Hz,1H), 8.61-8.65(m,3H),8.34(d,J=8.5Hz,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(dd,J=8.0,8.5Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.19(dd,J=4.9,8.2Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例十九:Abl酪氨酸蛋白激酶活性的测定
酶反应溶液包括50mM Tris-HCL缓冲液(pH7.5)、10mM氯化镁、1mM EDTA、10μM γ-32P标记的ATP(3000-5000cpm/pmol)、0.2mM ATP和10μg Abl肽类底物EAIYAAPFAKKK(1mg/ml,从New England Biolabs,MA,USA购得,产品目录号为P6051)。该反应液体积为40μl。将此反应液与溶解于二甲基亚砜中的测试化合物混合均匀后,加入10μl Abl酪氨酸蛋白激酶(10000单位/ml,从Cell Signaling Technology,MA,USA购得,产品目录号为6150),从而开始酶反应。
在30℃反应10分钟后,加入40μl 10%三氯乙酸溶液终止反应,离心2分钟(10000rpm)。吸取35μl上清液并滴在P81离子交换滤纸(Whatman)上,用6%冰乙酸冲洗滤纸三遍后,在室温下自然干燥。然后将干燥后的滤纸置放于放射线计数瓶内,在β-射线计数仪上测定放射量。Abl酪氨酸蛋白激酶的活性按滤纸上的放射量进行计算。
本发明所涉及化合物对Abl酪氨酸蛋白激酶的抑制作用以造成50%酶活性抑制的化合物浓度(IC50)来表示。
实施例二十:本发明化合物对Abl酪氨酸蛋白激酶的抑制作用
本发明的化合物对Abl酪氨酸蛋白激酶具有明显且很强的抑制作用,它们的半数抑制浓度(IC50)在0.025-2.0μM的范围内。
下表给出了对实施例二至十八中的化合物进行测试的结果值(化合物用对应的实施例名称来表示)。
表1 本发明化合物对Abl的抑制作用(化合物以实施例的名称代表)化合物 侧链基团 IC50(μM)
实施例二
0.031
实施例五
0.027
实施例七
0.062
实施例九
0.215
Claims (10)
2、如权利要求1所述的2-苯氧基嘧啶衍生物,其特征在于:所述的R2、R3、R5、R6、R7为氢。
3、如权利要求1或2所述的2-苯氧基嘧啶衍生物,其特征在于:所述的R9为-Z-R10,其中Z表示氧、硫、次甲基(-CH2-)、二级氨基(-NH-)或烷基;R10是芳基、芳烷基、芳烷杂环基、环烷基、氢或卤素、烷基、环状杂烷基、环状杂烷化烷基。
4、一种2-苯氧基嘧啶衍生物的治疗用途,其特征在于:采用如 1至3中所述的2-苯氧基嘧啶衍生物、其盐或药用前体和与能作为药用的载体组合成药用制剂。
5、如权利要求4所述的2-苯氧基嘧啶衍生物的治疗用途,其特征在于:所述2-苯氧基嘧啶衍生物、其盐或药用前体可以作用于蛋白激酶及其变型,调控和改变蛋白激酶及其变型的催化功能。
6、如权利要求5所述的2-苯氧基嘧啶衍生物的治疗用途,其特征在于:所述蛋白激酶及其变型是酪氨酸蛋白激酶及其变型。
7、如权利要求6所述的2-苯氧基嘧啶衍生物的治疗用途,其特征在于:所述酪氨酸蛋白激酶及其变型包括受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型和非受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型。
8、如权利要求5所述的2-苯氧基嘧啶衍生物的治疗用途,其特征在于:所述蛋白激酶及其变型是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶及其变型。
9、一种2-苯氧基嘧啶衍生物的治疗用途,其特征在于:给予人体有效剂量的如权利要求1所述的化合物,可用于治疗和预防与蛋白激酶及其变型相关的疾病。
10、如权利要求9所述的2-苯氧基嘧啶衍生物的治疗用途,其特征在于:所述与蛋白激酶及其变型相关的疾病包括与受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型相关的疾病、与非受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型相关的疾病以及与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶及其变型相关的疾病。
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