CN103360366A - N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的制备方法 - Google Patents

N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的制备方法，其特征在于以2-巯基-4-(3-吡啶基)嘧啶为原料，共经过三步反应制得，其中由2-巯基-4-(3-吡啶基)嘧啶采用一锅法将碘甲烷甲基化与氧化两部反应合并，直接合成出2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶；然后采用上述方法制得的化合物2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶与原料化合物2-氨基-4-硝基甲苯反应得到目的产物N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺本制备方法全程不需要加入有机溶剂，产物处理简单，收率高，污染物排放少。

Description

N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种嘧啶衍生物的制备方法。
背景技术：
中国专利CN1972917B说明书实施例1中公开了一种N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成方法，即采用2-甲基-3-氨基-5-硝基吡啶与2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶反应制备得到。
Figure BSA0000093052360000011
而中国专利申请CN201110323144.7也公开了一种2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶的合成方法如下：
Figure BSA0000093052360000012
当R为甲基，X为碘时，该申请中公开的合成方法实际上为一种采用碘甲烷作为甲基化试剂制备2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶的方法，在该申请说明书实施例1中公开了2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶的合成方法，其中采用碘甲烷甲基化制备2-巯基-4-(3-吡啶基)嘧啶，然后再用双氧水氧化得到目标化合物，在该申请公开的制备方法中，碘甲烷甲基化和氧化分两步进行，两步反应的总收率约为59％，反应收率较低。当以此方法制备2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶，并以此继续制备N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺时，由于这两步反应收率低，反应的总收率也受到影响，此外，在使用碘甲烷甲基化后会产生大量含碘离子的废液，如废弃后会造成污染与浪费，如果回收碘的话，现有的回收碘工艺主要是向酸化的含碘离子的废液中加入氯酸钾等氧化剂后将其氧化成为碘单质，需要另外增加氧化剂的消耗，而氯酸钾作为易爆危险品，其使用也受到较大的限制。
发明内容
为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种化合物I(N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺)及其中间体化合物IV(2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶)的制备方法，采用一锅法制备将碘甲烷甲基化与氧化两部反应合并，提高了收率，缩短了反应流程。
本发明提供了一种化合物IV的制备方法，路线如下
步骤(1)为采用化合物II与碘甲烷反应得到化合物III；
步骤(2)为将化合物III氧化得到化合物IV；其特征在于：
所述步骤(1)和步骤(2)采用一锅法制备，以化合物II为原料，将化合物II溶于碱性溶液中，加入碘甲烷反应至反应完全得到化合物III，然后再向反应液中直接加入酸调pH至4-5，加入与化合物II摩尔比为3-10的H2O2至在20-50℃下反应至完全，用碱调pH至7.5-8，然后过滤，滤饼水洗，得到化合物IV。所述H2O2与化合物II的摩尔比优选为4-6。
所述H2O2优选配制成重量百分比30％的水溶液，即常用的30％工业用双氧水。
所述碘甲烷与化合物II的摩尔比为1.1-1.3∶1。
所述酸选自无机酸，优选盐酸、硫酸、磷酸中的一种或几种。所述碱选自无机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或几种，
所述制备方法，其特征是所述步骤(1)和步骤(2)采用一锅法制备后，将过滤得到的滤液用酸化后加入适量还原剂，可回收废液中的碘，所述酸化用酸优选硫酸或盐酸，酸化到滤液pH2-3，所述还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠中的一种或几种。还原剂逐渐加入并搅匀直至碘析出量最多为止。
本发明还提供了一种化合物I的制备方法，其特征在于在任一所述方法制备得到化合物IV后，进行步骤(3)：将化合物V和化合物IV与碱金属氢化物反应得到化合物I。反应式如下
Figure BSA0000093052360000022
所述步骤(3)中的碱金属氢化物优选氢化钠、氢化钾，反应温度为-20℃～50℃。
所述步骤(3)优选工艺如下，将摩尔比1∶1-2的化合物IV与化合物V加入反应器中，加入与化合物IV体积重量比5-10的有机溶剂，搅拌溶解后冷却至-20℃～0℃，保持在该温度范围内分批加入氢化钠，加入的氢化钠与化合物IV的摩尔比为2～6∶1，氢化钠加毕后保持温度在20-50℃直至反应完全得到化合物I。
所述有机溶剂优选DMF。
本发明提供的化合物I及其中间体化合物IV的制备方法，改进了现有技术中的工艺，采用一锅法从化合物II制备得到化合物IV，与现有技术中本为两步制作的工艺(对比例1-4)相比，意外的提高了反应的收率，从化合物II到化合物IV的总收率从58-64％提高到了75-80％，此外，根据中国专利申请CN201110323144.7中公开的现有技术，步骤(2)反应中加入的H2O2本身就需要过量，反应完毕后也需要加入还原剂消耗掉过量的H2O2，而步骤(1)得到的含碘废液如需要再进行回收碘操作时还需要加入氧化剂，而本发明提供的采用一锅法制备方法，由于在步骤(2)反应结束后，过量的H2O2与步骤(1)完毕后反应体系中存留的碘在步骤(2)结束过滤后均存留在滤液中，这时向直接向滤液中加入还原剂，即可析出并回收单质碘，既避免了另行回收碘时还需加入氧化剂，又减少了用于消耗过量H2O2的还原剂的用量，并且实验表明，采用实施例的制备工艺，在步骤(2)完成后从滤液中回收碘，比对比例从步骤(1)滤液回收碘收率更高，同时，本制备方法全程不需要加入有机溶剂，产物处理简单，收率高，污染物排放少。
具体实施方式
双氧水，密度1.11g/mL，含H2O230％，折合含H2O20.333g/mL
化合物II，市售，含量98.2％
实施例1-实施例4化合物IV的制备，配方如下
Figure BSA0000093052360000031
反应工艺：
将作为原料的化合物II及NaOH溶液投入反应釜中，搅拌溶解，降温至0℃左右。滴加碘甲烷，加毕后保温反应至反应完全。用0.1M盐酸调节pH至4-5，降温至20℃，加入双氧水，控制加入速度，使反应体系升温不超过50℃，加毕后保温反应至反应完全，用0.1M Na2CO3调节pH值至7.5-8，过滤，滤饼水洗，干燥后得到作为产物的化合物IV，产物称重并用HPLC检测化合物IV的含量。
HPLC条件：
以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相；以0.05mol/L磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水约900ml溶解后，再加10ml三乙胺，用磷酸调节pH值至3.0，再加水至1000ml)-乙腈(90∶10)作为流动相；检测波长为242nm。测定时待测适量，精密称定后用流动相溶解并定量稀释制成每1ml约含0.03mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪。
滤液收集后，稀硫酸酸化至pH2-3后缓慢加入0.1M亚硫酸氢钠溶液，直至碘析出量最多，过滤，测碘含量，计算按照I2计的回收碘量，并计算碘收率，
实施例1-4产物产量与化合物IV纯度以及回收碘量和碘收率见下表
Figure BSA0000093052360000041
收率计算公式为：((产物重量×化合物IV含量)/235.3)/((原料重量×含量)/189.2)。
碘收率计算公式为：(回收碘量/126.9)/((原料重量×含量)/189.2)。
对比例1-对比例4，按照CN201110323144.7实施例1中的方法，从化合物II经化合物III制备化合物IV，反应工艺如下：
步骤(1)化合物III的制备
称取化合物II(含量98.2％与实施例1-4原料相同)18.9g，溶于120ML浓度为1mol/L氢氧化钠溶液中，加入碘甲烷，反应约1小时，大量沉淀析出，过滤，用蒸馏水洗涤，滤饼干燥得固体化合物III13.6g，滤液收集。
步骤(2)化合物IV的制备
取步骤(1)制备得到的化合物III，溶于100ML丙酮，加入双氧水，40℃条件下反应2小时，反应液蒸干，溶于二氯甲烷，在加入饱和亚硫酸氢钠溶液，洗涤三次，蒸馏水洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得产物化合物IV，计算化合物IV收率。
碘的回收，将步骤1的滤液，用硫酸酸化至pH2-3后用加入双氧水至碘析出量最大，计算回收碘量以及回收碘双氧水的消耗量。
对比实施例1-4配方及结果见下表
Figure BSA0000093052360000042
Figure BSA0000093052360000051
通过对比例表明，采用现有技术的制备工艺，在双氧水用量相同的情况下，实施例1-4的化合物IV收率明显高于对比例1-4，而且对比例1-4中随着双氧水用量增加，收率没有明显提高，说明在步骤(2)中双氧水的加入量是合适的，而回收碘时则还需要另外加入双氧水等氧化剂，增加了氧化剂的消耗。
实施例5化合物I的制备
取按实施例1方法制备得到的化合物IV作为原料，
所述步骤(3)优选工艺如下，将摩尔比1∶1.5的化合物IV与化合物V加入反应器中，加入与化合物IV体积重量比为8的DMF，搅拌溶解后冷却至-10℃，保持在该温度内分批加入氢化钠，加入的氢化钠与化合物IV的摩尔比为2∶1，氢化钠加毕后保持温度在20-30℃直至反应完全得到化合物I。

Claims (9)

1.一种化合物IV的制备方法，路线如下
Figure FSA0000093052350000011
步骤(1)为采用化合物II与碘甲烷反应得到化合物III；
步骤(2)为将化合物III氧化得到化合物IV；其特征在于：
所述步骤(1)和步骤(2)采用一锅法制备，以化合物II为原料，将化合物II溶于碱性溶液中，加入碘甲烷反应至反应完全得到化合物III，然后再向反应液中直接加入酸调pH至4-5，加入与化合物II摩尔比为3-10的H2O2至在20-50℃下反应至完全，用碱调pH至7.5-8，然后过滤，滤饼水洗，得到化合物IV。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述H2O2与化合物II的摩尔比优选为4-6。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述碘甲烷与化合物II的摩尔比为1.1-1.3∶1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述酸选自无机酸，所述碱选自无机碱。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸中的一种或几种，所述碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或几种。
6.一种化合物I的制备方法，其特征在于在如权利要求1-5任一所述方法制备得到化合物IV后，进行步骤(3)：将化合物V和化合物IV与碱金属氢化物反应得到化合物I，反应式如下：
Figure FSA0000093052350000012
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所述步骤(3)中的碱金属氢化物优选氢化钠、氢化钾，反应温度为-20℃～50℃。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所述步骤(3)优选工艺如下，将摩尔比1∶1-2的化合物V与化合物IV加入反应器中，加入与化合物IV体积重量比5-10的有机溶剂，搅拌溶解后冷却至-20℃～0℃，保持在该温度范围内分批加入氢化钠，加入的氢化钠与化合物IV的摩尔比为2～6∶1，氢化钠加毕后保持温度在20-50℃直至反应完全得到化合物I。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是所述有机溶剂为DMF。
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