CN1352545A

CN1352545A - 吲哚衍生物

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Publication number: CN1352545A
Application number: CN00808105A
Authority: CN
Inventors: 纳瓦·奇撒贝尔; 姆士·劳丹
Original assignee: Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
Current assignee: Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-24
Publication date: 2002-06-05
Anticipated expiration: 2020-05-24
Also published as: PT1189583E; EP1189583A1; ZA200110437B; CA2374158A1; PL351884A1; CY1106049T1; NO20015737L; CA2374158C; HK1047049A1; BG65379B1; EP1189583B1; HK1047049B; AU776968B2; EP1189583A4; IS6171A; NZ515867A; JP3840378B2; DK1189583T3; EE04675B1; IL130169A0

Abstract

本发明涉及1－(R¹)－2－(R²)－3－(Y－X－NH－A－或Z－A－)－4,5,6,7－(R)_0～4－吲哚,当化合物为碱性时,还包括它们的酸加和盐,其中A为C_1～4烯烃,X为>CH₂、>C=O或>C=S,其它符号具有不同的确定意义,以及含有这些化合物的药物、护肤和化妆品组合物。

Description

吲哚衍生物

发明所属技术领域和背景

本发明涉及新的吲哚衍生物，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗各种疾病的药物制剂方面的应用。

本发明所述的新化合物在结构和功能方面与褪黑激素有关。褪黑激素，即3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基吲哚，主要是一种由松果腺产生的激素。褪黑激素是在所有脊椎动物中由松果腺分泌的重要激素。到目前为止，在研究的所有哺乳动物中，包括人类，松果腺产生的褪黑激素在夜间增多迹象明显，体内褪黑激素的产生严重地受光线抑制，褪黑激素和光周期与生理过程的协调有关。动物和人类对褪黑激素的反应能力可能取决于褪黑激素受体。褪黑激素通过位于大脑的受体作用于中枢神经***(CNS)，影响神经机能。另外，一些研究表明，褪黑激素通过外部褪黑激素受体对外部器官具有直接影响。褪黑激素受体存在于心脏、肺、***、生殖腺、白血球、视网膜、脑垂体、甲状腺、肾脏、肠道和血管。注射到老鼠体内的放射性褪黑激素的残留样品证明了褪黑激素积累于大脑、脑垂体、肺、心脏、生殖腺和附属的性器官(Withyachumnarnkul等人，《生命科学》，12：1757-65，1986)。

褪黑激素的合成和分泌表现出一个随季节和年龄而变化的昼夜生理节奏，例如发育期和衰老期。充分证据表明，褪黑激素对调节多种神经和内分泌功能，特别是那些体现昼夜生理节奏和年度节奏的功能，起到重要作用。

褪黑激素已经被用于治疗人类很多疾病。已知一些疾病与生物钟异常有关。褪黑激素已经被用来调节与当地光周期循环不一致的昼夜生理节奏，使之重新同步。例如，快速穿越时区造成的睡眠紊乱，或者睡眠期延迟综合症(DSPS)患者，工作倒班时间改变，或盲人所经历的那些生理节奏失调等，都可以用褪黑激素或类似褪黑激素的药品来治疗(参见肖特等人的美国专利4,600,723和4,666,086；Lewy等人的美国专利5,242,941)。然而，在对正常人的研究中表明，褪黑激素还具有直接镇静/催眠性质(例如瓦尔得豪塞等人，《生理药理学》，100：222-226，1990；瓦尔拉斯等人，《生物科学》，29：327-329，1981；多林斯等人，Proc.Natl.Acad.Sci，99：1824-1828，1994；D’奥兰多等人的美国专利5,403,851)。迄今为止，已经确定受体有三种子型：mt-1、MT-2和Mellc(巴来特等人，《生物信号受体》，1999，8：6-14)。MT-2主要位于中枢神经***，mt-1位于CNS和外部器官，如肾脏和尿道(都伯科维奇等人，IUPHAR media，英国伦敦，187-193，1998)。现在所知道的子型不足以评价褪黑激素的多种作用，其它的受体还有待发现。

在许多啮齿动物实验示例中，褪黑激素被证明具有抗焦虑(古拉斯和金，《药理生化特性》，41：405-408，1992；Naranjo-Rodriguezet al.，Soc.Neurosci.Abst.，18：1167，1992；Golombek et al.，《欧洲药理学杂志》，237：231-236，1993)和抗惊厥活性〔布拉罗夫斯基，Electroencephalo.Clin.Neurophysiol.，41：314-319，1976；Fariello et al.，Neurology，27：567-570，1977；Rudeen etal.，Epilepsia，21：149-154，1980；Sugden，J.Pharmacol Exp.Ther.，227：587-591，1983；Golombek et al.，《欧洲药理学杂志》，210：253-258，1992〕。

褪黑激素对治疗偏头痛和周期性偏头痛都有效(Claustrat et al.，《头痛》，29：241-244，1989)。褪黑激素在治疗其它精神病症也有作用，特别是抑郁症，并且对躁狂症和精神***症也有效(Dobocovich，“抗抑郁症药物”，美国专利5,093,352；Miles and Philbrick，Biol.Psychiatry，23：405-425，1988；Sandyk and Kay，Schizophr.Bull.，16：653-662，1990)。在某些情况下，精神病错乱可能是构成生物钟异常的病因(例如季节性错乱)，并且已确定可以用褪黑激素治疗。

褪黑激素可以用于调节体温的昼夜生理节奏和年度节奏的变化。将外源的褪黑激素用于人体会降低体内温度〔Strassman et al.，J.Appl.Physiol，71：2178-2182，1991；Cagnacci et al.，J.Clin.Endocrinol.Merab.，75：447-452，1992〕。褪黑激素可能还具有止痛作用(Sugden，J.Pharmacol.Exp.Ther.，227：587-591，1983)。因此，类似褪黑激素的化合物可以用作非甾族的消炎药物、退烧药物，如阿斯匹林、醋氨酚和布洛芬的替代药物。

已经知道，褪黑激素的含量随年龄的增长而降低(Sack et al.，J.Pineal Res.，4：379-388，1986；Waldhauser et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，66：648-652，1988；Van Coavorden et al.，Am.J.Physiol.，260：E651-661，1991)，这可能是促成一些疾病的因素。神经退化性的疾病常常与年龄老化有关，如阿尔茨海默氏和帕金森氏症，可以用褪黑激素类的化合物治疗(Maurizi，Med.Hypotheses，31：233-142，1990；Sandyk，Int.J.Neurosci.，50：37-53，1990；Skeneet al.，Brain Rev.，528：170-174，1990)。

已经证明应用褪黑激素治疗老年人的睡眠紊乱有作用(Garfinkelet al.，Lancet，346：541-543，1995；Zisapel，U.S.Patent No.5,498,423)。经过静脉注射、鼻内注射和口服，褪黑激素(0.3-240mg)对人体的催眠效果已有报道。除了其催眠效果外，外源的褪黑激素可以通过对生物钟的恢复作用影响睡眠。使用褪黑激素能够使睡眠延迟综合症患者改善睡眠质量，并能使盲人的睡眠与昼夜循环同步。褪黑激素〔0.3-5mg/os〕对于治疗失眠患者的功效已经被研究所证明，这些研究主要以老人、用氨酰心安治疗的患者和慢性心脏病患者为研究对象，这些患者中大多数褪黑激素分泌功能很差或已经不正常。在这样一些研究中，为了防止激素迅速消失并且模拟其内生的情况，应用了通宵释放褪黑激素的配方(Nutrition，1998，14：1-2；The AgingMale，1998，1：1-8)。给睡眠紊乱和痴呆患者3mg褪黑激素，持续21天，会极大地提高睡眠质量，降低中间睡醒的次数，同时夜间(日落时)的焦虑行为也大大减少(Biol.Signals Recept.，1999，8(1-2)：126-131)。

我们最近发现，使用褪黑激素不仅能提高睡眠质量，而且可改善糖尿病患者的总体状况，经过长时间的治疗后发现HbAlc水平降低。

使中年(10个月)持续到老年(22个月)的Sprague-Dewlay老鼠每天饮用剂量为4μg/ml的水，对其补充褪黑激素，就能够将随年龄而增加的腹膜后和附睾脂肪的相对含量(身体重量的百分数，％)以及血浆胰岛素和莱普亭含量恢复到年轻时(4个月)的水平(Rasmussen et al.，Endocrinology，1999，140(2)：1009-12)。

甚至骨质疏松症可能也与褪黑激素有关(Sandyk et al.，Int.J.Neurosci.，62：215-225，1992)。实际上，褪黑激素被认为是抗衰老、抗紧张的激素(Armstrong and Redman，Med.Hypotheses，34：300-309，1991；Reiter，Bioassays，14：169-175，1992)。这可能是因为它具有自由基清除剂的作用(Pooggeler et al.，J.Pineal Res.，14：151-168，1993)或者它与免疫***的相互作用(Maestroni andConti，J.Neuroimmun.，28：167-176，1990；Fraschini et al.，Acta.Oncol.，29：775-776，1990；Guerrero and Reiter，Endocr.Ras.，18：91-113，1992)。褪黑激素可以保护身体防止缺血(Cho et al.，Brain Research，755：335-338，1997)，减少阿尔茨海默氏症的细胞死亡(Pappola et al.，J.Neurosci，17：1683-90，1997)，降低新生儿因内生褪黑激素水平低而患SIDS的风险(Laudon et al.，Isreal Patents Nos.115861/2，U.S.Patent No.5,500225)。

与上述有关的发现有，褪黑激素在很多癌症中有抑制肿瘤的性质，研究最多的为它对有***受体的乳腺癌的影响(Blasak and Hill，J.Neual.Transm.Suppl.，21：433-449，1986；Gonzalez et al.，Melanoma.Res.，1：237-243，1991；Lissoni et al.，Eur.J.Cancer，29A：185-189，1993；Shellard et al.，Br.J.Cancer，60：288-290，1989；Philo and Berkowitz，J.Urol.，139：1099-1102，1988；Clemens et al.，U.S.Patent No.5,196,435；Fraschini et al.，U.S.Patent No.5,272,141)。褪黑激素也可能对非癌细胞具有抗增殖效果，并且可能用于治疗良性肿瘤和增生症，如BPH(Zisapeal，U.S.Patent No.5,750,557；European Patent No.EP 0565296B)和牛皮癣。

对褪黑激素进行的研究大多数集中在它对生殖的影响，特别是对季节性繁殖物种(如仓鼠和绵羊)的影响，发现褪黑激素能调节繁殖力和发育、冬眠和皮毛颜色。这些影响对畜牧业应用具有显而易见的意义。褪黑激素对人类生殖激素的应用包括：避孕和致孕药剂、治疗过早发育、治疗经前期综合症和高催乳激素血(Pevere et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，47：1383-1386，1978；Purry et al.，Am.J.Psychiatry，144：762-766，1987；Waldhauser et al.，Clin.Endocrinol.Metab.，73：793-796，1991；Bispink et al.，PinealRes.，8：97-106，1990；Cagnacci et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，74：107-108，1992；Cohen et al.，U.S.Patents Nos.4,855,305；4,845,103；Fraschini et al.，5,272,141)。褪黑激素可能对于治疗其它内分泌病变起作用，特别是对生长激素的疾病(Cramer et al.，Arzeneim-Forsch，26：1076-1078，1976；Wrightet al.，Clin.Endocrinol.，24：375-382，1986；Paccotti et al.，Chronobiologica，15：279-288，1988；Valcavi et al.，Clin.Endocrinol.，39：139-199，1993)。褪黑激素可以用来减小***增大(见前面引述的Zisapel的美国和欧洲专利)。给***后的雄性幼鼠口服褪黑激素可以发现其依赖于雄激素的腹内***和储精囊会生长(Gilad et al.，J.of Urol.，159：1069-73，1988)。最近，我们研究了人体内良性***上皮细胞中的高亲和性褪黑激素受体，它可影响细胞生长和生存性(Endocrinology，137：1412-17，1996)。

除了松果腺之外，眼睛也可产生褪黑激素。最近褪黑激素被用于控制眼内压，并且可能对于治疗青光眼有用(Samples et al.，Curr.Eye Res.，7：649-653，1988；Rhode et al.，Ophthalmic.Res.，25：10-15，1993)。

肾脏也能表现出褪黑激素受体的性质，已经发现褪黑激素可影响后叶加压素和尿的***(Song et al.，FASEB J.，11：93-100，1997；Yasin et al.，Brain Res.Bull，39：1-5，1997)。

很明显，利用褪黑激素的治疗范围很宽，因此人们一直对确定新化合物能够对褪黑激素分泌***产生作用而作为治疗药物很感兴趣。这些化合物可能对褪黑激素的适应症具有更长的持久性、定位更具有选择性和更强的疗效。

与褪黑激素有关系，但从药理学或药物动力学方面不同的新化合物，可能会成为重要的新药。例如，美国专利5,403,851公开了应用取代的色胺、苯基烷基胺和相关化合物来治疗睡眠紊乱、内分泌疾病、免疫***紊乱等一些病症。国际专利申请WO 87/00432公开了治疗和控制牛皮癣组合物，其包含褪黑激素或相关的化合物。欧洲专利申请0330625A2公开了用于不同治疗作用的褪黑激素和其类似物的制备工艺，包括共同应用褪黑激素与叠氮胸苷以治疗AIDS。具有生物电子等排性质的萘环和吲哚环的褪黑激素类似物已经在下列文献中公开：J.Med.Chem.，1992，35：1484-5；Depreux et al.，EP 662471 A2 950712；Ladlow et al.，WO 9529173 A1 951102；Horn et al.，美国专利5,151,446；Adrieux et al.，美国专利5,194,614；Lesieur et al.，美国专利5,276,051。

有证据表明，褪黑激素***和对抗剂对于一系列疾病和适应症都有潜在的治疗效果。本发明是针对于比褪黑激素治疗选择性更强的化合物的需求而进行的。

上面所引述的专利、专利申请和文献论文的全部内容都作为本发明的参考文献。

本发明的概述

一方面，本发明提供了具有下述的结构式(I)和(II)的化合物：

并且当化合物为碱性时，还包括它们的酸中和的盐，其中：

每个R分别独立地选自卤素、C_1~4烷基、C_1～4烷氧基、NR′R″、硝基、芳基、芳基-C_1～4烷基或芳基-C_1~4烷氧基，且每个R′和R″分别为H或C_1~4烷基，或R′＝R″＝ClCH₂CH₂，或NR′R″组成一个饱和的3～8员杂环，m为0～4；

R¹选自氢、C_1~4烷基、C_1~4烷酰基、芳基-C_1~4-烷酰基或芳基-C_1~4-烷基；R²选自氢、卤素、C_1~4烷基、C_1～4烷氧基、芳基、芳基-C_1～4-烷基或芳基-C_1~4-烷基、芳基-C_1～4烷氧基和上述的NR′R″；

A为C_1～4烯烃；

X为＞CH₂、＞C＝O或＞C＝S；

Y为2-呋喃基、2-二氢呋喃基、2-四氢呋喃基或(2-R°-COO-)苯基，其中的任意一个基团都可以被C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、OH、上述的NR′R″或硝基中的1～2个取代基所取代，或Y为苯环上被分别选自卤素、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、OH、上述的NR′R″、硝基、芳基、芳基-C_1～4烷基、或芳基-C_1～4烷氧基中最多两个取代基取代的苯乙烯基；

R°为C_1～4烷基或上述的NR′R″；

Z选自2-(p-(3，5-二氧代异噁唑烷基-4-亚甲基)苯氧基)乙氨基、p-(3，5-二氧代异噁唑烷基-4-亚甲基)苯氧基、2-(p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲基)苯氧基)乙氨基、p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲基)苯氧基、2-(p-(3，5-二氧代异噁唑烷基-4-次甲基)苯氧基)乙氨基、p-(3，5-二氧代异噁唑烷基-4-次甲基)苯氧基、2-(p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-次甲基)苯氧基)乙氨基、p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-次甲基)苯氧基、3，5-二氧代异噁唑烷基-4-亚甲基氨基、2，4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲氨基和苯环上可能被分别选自卤素、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、OH、上述的NR′R″、硝基、芳基、芳基-C_1～4烷基或芳基-C_1～4烷氧基中的最多两个取代基选择取代的肉桂酰氧基；并且

每一个的芳基是未取代的苯基或被选自卤素、C_1～4烷基和C_1～4烷氧基中的1～3个取代基取代的苯基。

本发明的特殊实施例中，Y可以是苯乙烯基，苯环可以被分别选自卤素、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、OH、上述的NR′R″、硝基、芳基、芳基-C_1～4烷基、或芳基-C_1～4烷氧基中的最多两个取代基选择取代的苯乙烯基；和/或Z可以为肉桂酰氧基，苯环可以被卤素、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、OH、上述的NR′R″、硝基、芳基、芳基-C_1～4烷基或芳基-C_1～4烷氧基中的最多两个取代基选择取代的肉桂酰氧基。

另一方面，本发明提供了一种药品组合物，包含至少一种药物学可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、辅助剂和/或载体，以及至少一种本发明上面所述的化合物。

第三方面，本发明还涉及至少一种上面所述的化合物及其药物学可接受的盐的应用，包括在制备用于动物饲养所用的药物，或者用于***病变、阳痿、心血管的病变、中枢神经和精神疾病、生物钟紊乱、内分泌疾病、肿瘤疾病、免疫***、与衰老有关的疾病、眼科疾病、偏头痛、周期性偏头痛和皮肤病的控制或治疗等方面的药物的应用。

本发明的详细描述

在不偏离本发明化合物的总体构思的情况下，描述了本发明的一组优选化合物，该组化合物是结构式(I)中，m为1，R为吲哚环5位的一个取代基的化合物。另一组本发明的化合物是这样的化合物，即结构式(I)中至少符合下述条件之一的那些化合物，即m为1，R为5-甲氧基；和/或A为CH₂CH₂，且在此组化合物中，本发明的说明性的化合物，特别是在R¹＝R²＝H时，为下述的化合物：

X为-CO-，Y为2-呋喃基；或X为-CO-，Y为2-四氢呋喃基；或

X为-CH₂-，Y为2-四氢呋喃基；或X为-CO-，Y为2-乙酰氧苯基；或

X为-CO-，Y为3，4-二羟基苯乙烯基；或Z为3，4-二羟基肉桂酰氧基。

本发明的药物组合物优选是具有至少一个下述特征：

(i)它适合于口服、直肠用、不经肠胃用、穿过口腔用、肺内用(如吸入)、或者通过皮肤用；

(ii)它是单位剂量形式，每一单位剂量包含一定量的上述的至少一种化合物，含量范围为0.0025-1000mg；

(iii)它为受控释放配方，其中上述的至少一种化合物以预先确定的速度释放。

本发明的药物组合物中，药物学可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、辅助剂和载体是常规药物和兽药组合物中所常用的。本发明的药物组合物可以适合于人类和/或动物使用。

对于口服使用，本发明的药物组合物可以以例如片剂、胶囊、乳状液、溶液、糖浆和悬浮液的形式使用。对于不经肠胃使用，本发明的药物组合物可以以在水性或油性赋形剂中的针剂或者悬浮液、溶液或乳状液的形式使用。在特殊情况下使用的赋形剂中，对悬浮剂、稳定剂和/分散剂的需求当然要考虑活性化合物的溶解性或其他性质。本发明的药物组合物还可以含有生理上适合的防腐剂和抗氧剂。

本发明的药物组合物还可以作为栓剂使用，该栓剂含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。另外，本发明的药物组合物也可以制成长效剂的形式，其活性成分可以在预先选择好的时期内在体内缓慢释放。

本发明的化合物还可以通过穿过口腔、肺内或通过皮肤的方式施用。

下面进一步阐述或解释目前希望应用本发明的化合物所能够治疗的疾病，这些疾病包括***良性肿瘤和阳痿；心血管疾病包括高血压、防止血液凝固和过度失血；中枢神经***和精神疾病，例如睡眠紊乱、癫痫症和其它惊厥症、焦虑症、精神病、神经病；神经退化性疾病，例如Alzheimer’s症、帕金森氏症，发热和痛觉丧失；生命寿命方面的疾病，如快速穿越时区造成的睡眠紊乱、生理节奏睡眠失调如睡眠期延迟综合症、工作倒班问题和与季节有关的疾病如季节性心情紊乱(SAD)；内分泌疾病，例如避孕和致孕、过早发育、经前期综合症和高催乳激素血和生长激素不足；抗发炎的疾病如风湿性关节炎；肿瘤疾病包括例如癌和其它增生性疾病；免疫***紊乱包括AIDS；与衰老有关的疾病；眼科疾病；过敏性疾病例如哮喘；周期性偏头痛、偏头痛；抗运动障碍效果，糖尿病稳定和体重失调(过瘦、肥胖)；作为动物饲养的辅助例如调节繁殖能力、发育和毛皮颜色。

由于本发明的化合物(特别是结构式(I)中Y为上述的选择性取代的苯乙烯基，结构式(II)中Z为选择性取代的肉桂酰氧基)具有抗氧化和清除自由基的活性，因而进一步希望其具有潜在的用途，因而本发明的用途包括用于身体局部的护肤和化妆，如(仅以说明的实施例说明)软膏、雪花膏、药膏和洗液，其中含有本发明的至少一种化合物和至少一种稀释剂、载体和辅助剂。

下面以下述的实施例来对本发明进行说明。

实施例1 5-甲氧基-3-(2-(四氢呋喃

-2-甲酰胺基)乙基)吲哚(MLP-79)

将5-甲氧色胺(540mg，2.84mmol)悬浮于5ml苯中，将混合物在冰浴冷却下慢慢加入2-四氢呋喃甲酰氯(390μl，3.7mmol)的苯(5ml)溶液，反应混合物在室温搅拌15小时后用25ml***稀释，然后用水(25ml)、NaHCO₃溶液(2×25ml)和饱和NaCl溶液(25ml)萃取后用MgSO₄干燥，在真空中除去溶剂。用硅胶柱色谱进行进一步纯化，洗脱剂为含50％乙酸乙酯的CH₂Cl₂溶液。按每10ml收集馏分，产物在第19～32馏分中流出。得到的产物为油状，产量为220mg(～30％)。

NMR(CDCl₃)：δ＝1.71-22.8(m，4H，CH₂CH₂)；2.94(t，J＝6.8Hz2H，CH₂CH₂)；3.59(q，J＝6.8Hz，2H，CH₂NH)；3.70-3.82(m，2H，CH₂O)；3.81(s，3H，OCH₃)；4.32(dd，J1＝8.3Hz，J2＝5.8Hz，1H，C＝OCHO)，6.75(宽s，1H，CH₂NH)，6.85(dd，JI＝8.75Hz，J2＝＝2.45Hz，1H，芳环H)；7.05(s，1H，C＝CH)；7.10(dd，J1＝3.45Hz，J2＝0.72Hz 1H，芳环H)；7.26(d，J1＝8.75z，1H，芳环H)；8.17(s，1H，NH).

IR(纯)；ν＝3395(NH)，3302(NH)，2936，2868，1651，(CO酰胺)，1532(CH＝CH)，1484，1215，1066.实施例2 5-甲氧基-3-(2-(2-呋喃甲酰胺基)乙基)吲哚(MLP-76)

将5-甲氧色胺(300mg，1.57mmol)悬浮于5ml苯中，将混合物在冰浴冷却下慢慢加入2-呋喃甲酰氯(190μl，1.9mmol)的苯(5ml)溶液，反应混合物在室温搅拌15小时后用25ml***稀释，然后用水(25ml)、NaHCO₃溶液(2×25ml)和饱和NaCl溶液(25ml)萃取后用MgSO₄干燥，在真空中除去溶剂。用硅胶柱色谱进行进一步纯化，洗脱剂为含50％乙酸乙酯的CH₂Cl₂溶液，按每份10ml收集馏分，产物在第10～18馏分中流出。得到的油状产物在-8℃的CH₂Cl₂(0.5ml)中结晶，产量为220mg(50％)，熔点(m.p.)为89~90℃。

NMR：(CDCl₃)：δ＝3.03(t，J＝675Hz，2H，CH₂CH₂)；3.75(q，J＝6.2Hz，2H，CH₂NH)；3.81(s，3H，OCH₃)；6.52(宽s，1H，CH₂NH)；6.46(dd，J1＝3.46Hz，J2＝1.75Hz，1H，CH＝CH-CH)；6.86(dd，J1＝8.75Hz，J2＝2.45Hz，1H，芳环H)；7.04(d，J＝1.76Hz，1H，CH＝CH-CH)；7.05(s，1H，C＝CH)；7.10(dd，J1＝3.45Hz，J2＝0.72Hz，1H，芳环H)；7.26(d，J1＝8.75Hz，1H，芳环H)；8.17(s，1H，NH).

IR(KBr)：ν＝3361(NH)，3260(NH)，1630(CO酰胺)，1594(CH＝CHO)，1535，(CH＝CHO)，1295，1211.实施例3 5-甲氧基-3-(2-(2-四氢呋喃

甲基胺基)乙基)吲哚(MLP-92)

将2-四氢呋喃甲酰氯(0.56g，4.2mmol)溶于干THF中，在搅拌下滴加到5-甲氧色胺.HCl(90.94g，4.15mole)和三乙基胺(1.2ml，8.2mmol)的THF(10ml)溶液中，在室温搅拌20小时后，加入25ml乙酸乙酯，再用水、5％HCl溶液、5％NaHCO₃溶液、水、和饱和NaCl溶液洗涤。然后用MgSO₄干燥，在减压下除去溶剂，残留物经检验为酰胺(0.3g，收率为30％)。将此酰胺(0.285g，0.99mmol)的干THF(10ml)溶液在氩气气氛中搅拌下滴加到LiAlH₄(94g)的干THF(10ml)悬浮液中。将反应混合物加热回流18小时后冷却至0℃，加入lml水，过滤除去不溶性盐并将其用***(3×10ml)萃取，有机部分用饱和NaCl溶液(20ml)洗涤后，用MgSO₄干燥，再除去溶剂，得到的残留物(0.178g，收率65％)用闪蒸硅胶柱色谱纯化(用含0.03％NH₃的CH₂Cl₂∶CH₃OH比为92∶8的溶剂洗脱)，按每份10ml收集馏分，产物在第11～18馏分流出，得到的产物为浅黄色油状物。

NMR：(CDCl3)：δ＝1.45-2.23(m，4H.CH₂CH₂O)；1.75(ws*，2H，2NH₂)；2.65-2.85(m，2H，CH₂NH)；2.99(s，4H，CH₂CH₂NH)；3.70-3.86(m，2H，CH₂O-)；3.86(s，3H，OCH₃)；3.88-4.16(m，1H，CHO-)，6.85(dd**，J1＝8.75Hz，J2＝2.45Hz，1H，芳环H)；7.05(s，1H，C＝CH)；7.05(dd，J1＝4.85Hz，J2＝2.45Hz，1H，芳环H)，7.26(d，J＝11.25Hz，1H，芳环H)；7.98(s，1H，NH)。加入三氟乙酸按预想的方式使胺转变为铵盐衍生物，从而使谱图改变，主要变化为1.75和7.98处氨基的峰消失。

IR(纯)：ν＝3397(NH)，3292(NH)，2936，2828 1624(CH＝CH)，1585，1486，1455，1441，1215，1066.

ws*＝宽单峰，dd**＝双双峰。

实施例4 5-甲氧基-3-(2-(2-乙酰氧

基苯甲酰胺基)乙基)吲哚(MLP-77)

将5-甲氧色胺(400mg，2.1mmol)悬浮于5ml苯中，将混合物在冰浴冷却下慢慢加入乙酰水杨酰氯(500mg，2.5mmol)的苯(5ml)溶液。反应混合物在室温搅拌15小时后用25ml***稀释，然后用水(25ml)、NaHCO₃溶液(2×25ml)和饱和NaCl溶液(25ml)萃取后用MgSO₄干燥，真空除去溶剂。用硅胶柱色谱进行进一步纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶CH₂Cl₂(4∶5)，按每份10ml收集馏分，产物在第7～10馏分中流出。得到的油状产物在-8℃的CH₂Cl₂(0.5ml)中结晶，产量为270mg(40％)，熔点(m.p.)为120~121℃。

NMR：(CDCl3)：δ＝1.95(s，3H.CH₃CO)；3.03(t，J＝6.6Hz，2H，CH₂CH₂)；3.79(q，J＝5.6Hz，2H，CH₂NH)；3.81(s，3H，OCH₃)；6.42(宽s，1H，CH₂NH)；6.86(dd**，J1＝8.75Hz，J2＝2.45Hz，1H，芳环H)；7.05(s，1H，C＝CH)；7.04(d，J1＝8.75z，1H，芳环H)；7.29-7.23(m，2H，芳环H)；7.71(td***，J1＝8.75Hz，J1＝8.75Hz，J2＝2.45Hz，J3＝1.25Hz，1H，芳环H)；7.43(dd，J1＝9Hz，J2＝6.5Hz，芳环H)；8.05(s，1H，NH)。

IR(KBr)：ν＝3421(NH)，3344(NH)，1745，(C＝O酯)，1642(C＝O酰胺)，1530，(CH＝CH)，1485，1218.

dd**＝双双峰；td***＝双三峰

实施例5 咖啡酸5-甲氧色胺

将3，4-二羟基肉桂酸(1.13g，6.27mmol)溶解于25ml亚硫酰氯中，溶液在40～60℃搅拌5小时，除去溶剂，剩余物完全溶解于无水乙酸乙酯中，将溶液缓慢加入到含有乙胺(1ml)的5-甲氧色胺(1.2g)的苯溶液中。混合物搅拌过夜，加入水后再搅拌15分钟。除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯中，此溶液依次用水、饱和NaHCO₃溶液、水和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。除去溶剂，产物在柱色谱上用1∶9的甲醇/二氯甲烷纯化，此纯化过程重复3次以除去副产物。确定为咖啡酸5-甲氧色胺的部分在乙酸乙酯/己烷溶液中重结晶进一步纯化。得到的化合物为白色晶体(收率约为60％)。

NMR(CD₃OD)：d＝2.85(t，2H，J＝7.25Hz，CH₂NH)；3.43(t，2H，J＝7.25Hz，CH₂CH₂NH)；3.69(s，3H，OCH₃)；6.23(d，1H，J＝15.5Hz＝CHCONH)；6.64(dd，J1＝11.25Hz，J2＝2.5Hz，1H，芳环H，咖啡酸)；6.63(dd，J1＝8.75Hz，J2＝2.5Hz，1H，芳环H色胺基)；6.78(dd，J1＝8.75Hz，J2＝2.5Hz，1H，芳环H，色胺基c)；6.95(s，1H，-N-C＝CH)；6.92(dd，J1＝19.5Hz，J2＝2.45Hz，1H，芳环H，咖啡酸)；7.10(d，J＝7Hz，1H，芳环H，咖啡酸)；7.28(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CH)。由于谱图是在甲醇溶剂中检测，OH和NH基团上的质子与溶剂中氘交换，因而不能被发现。

检测自由基清除活性方法依照Blois，M.S.，Nature，1958，181：1199进行。含有3ml 0.1mMDPPH(在95％乙醇中)和0.5ml试验化合物的反应混合物，在室温下培养20分钟后测定A₅₁₇，以DPPH自由基的A₅₁₇相对于对照值减少的百分数来测定清除活性。结果见下表。

表1对DPPH自由基的清除活性(抗氧效果)

加入量(10μM)	相对于维生素E(生育酚)的清除活性
加入量(10μM)	相对于维生素E(生育酚)的清除活性	维生素E(生育酚)	1
咖啡酸	2.8	维生素E(生育酚)	1
咖啡酸	2.8	咖啡酸5-甲氧色胺	3.2
维生素C(抗坏血酸)	1	咖啡酸5-甲氧色胺	3.2
维生素C(抗坏血酸)	1	褪黑激素	0.25

实施例6 咖啡酸5-甲氧基色酚酯

制备方法类似于实施例5，只是以等当量的5-甲氧色胺酚代替5-甲氧色胺。产物的结构式为：

实施例7 2-(p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲基)苯氧基)乙基-5-甲氧基吲哚

(a)其始化合物的制备

在配置合适的烧瓶中，将25g(0.131mol)5-甲氧色酚溶解于300ml二甲基乙酰胺(DMA)中，并向该溶液中加入17.1g(0.138mol)对氟代苯甲醛和36.2g碳酸钾，再加入120ml DMA，此混合物在室温搅拌30分钟，在100℃再搅拌264小时。然后将混合物冷却，倾入500ml水，剧烈搅拌约一小时，此时有浅黄色固体生成。悬浮液用总共大约2.5升乙酸乙酯萃取，向水相中加入NaCl以帮助分离。合并有机相并用硫酸钠干燥后真空浓缩，得到大约110g深褐色液体，其中仍含有一些DMA。将该液体溶于500ml甲苯后过滤，滤液中加入500ml水并搅拌，加入几滴20％NaOH使溶液pH值呈碱性，然后加入NaCl以防止生成乳状液。搅拌一小时后，分离出有机层，用甲苯进行两次萃取。合并有机相并真空蒸发至干，得到30g褐色油状物，将其用500g硅胶柱色谱纯化，洗脱剂依次为：1L氯仿、1L 95∶5氯仿/丙酮、1L 90∶10氯仿/丙酮、500ml 84∶16氯仿/丙酮、1L 80∶20氯仿/丙酮、200ml 50∶50氯仿/丙酮、300ml 40∶60氯仿/丙酮。将含有3-(2-p-甲酰苯氧乙基)-5-甲氧基吲哚(薄层色谱：90∶10氯仿/丙酮Rf＝0.21，黄点)的各部分合并真空蒸发至干得到12.3g褐色油状物，在下一步使用。(b)中间体的制备

将12.3g(0.0417mol)步骤(a)的产物溶解于500ml甲苯，置于合适的烧瓶中，加入8.4g(0.0717mol)2，4-噻唑烷二酮，将混合物搅拌30分钟，并加入50ml甲苯帮助溶解。加入5.2ml哌啶，升温至110℃，并在此温度下搅拌约3小时。冷却后，沉淀出黄色固体，过滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到11g黄色固体，为2-(p-2，4-二氧代噻唑烷-5-次甲基)苯氧基)乙基-5-甲氧基吲哚，结构式为

(c)2-(p-(2 4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲基)苯氧基)乙基-5-甲氧基吲哚

在氩气气氛中，使70ml 1，4-二氧杂环己烷在合适配置的烧瓶中回流，加入1g步骤(b)的产物，经过大约30分钟得到透明溶液，将起冷却至50℃，随后加入70ml甲醇，此烧瓶温度保持在50℃。在第二个烧瓶中，在氩气气氛中，加入1g镁屑并以甲醇覆盖，加入两个碘晶粒，有泡沫产生后开始搅拌混合物直到碘的颜色消失。然后将第一个烧瓶中的内容物倾入第二个烧瓶中，升温至64℃。4小时内再加入1.4g镁屑，反应混合物回流5天，直到用UV检测转化率超过95％。冷却混合物，倾入500ml 20％的NH₄Cl溶液中，用3×200ml二氯甲烷萃取后，用5％柠檬酸水溶液和水洗涤，并用旋转蒸发仪蒸发至干，得到固体产物，将其溶于甲醇中并在-18℃结晶，得到400毫克的标题化合物，为黄色晶体。本发明化合物的生物学试验试验1

考察了口服本发明的化合物MLP-76、77、79和92对***后成年雄鼠中对雄性激素依赖的***再生的影响。将雄鼠(2.5个月)在麻醉下***并恢复7天，在这段时期内，***的平均重量大约减少了75％。从***后第7天开始，在每天光照结束前1小时，连续4天向这些老鼠皮下注射油性赋形剂(对照组)，或者注射含有丙酸***(每天每kg体重1mg)。其中一组分为几小组(每笼3～4只)，通过饮用水，向每小组施用或者本发明的一种化合物、褪黑激素(每升饮用水中加入10mg溶解于100μl乙醇中的溶液)，或者只是赋形剂(每升饮用水100μl乙醇)。第二组分为几小组(每笼3～4只)，通过饮用水，向每小组施用或者MLP-92、褪黑激素(每升饮用水中加入0.1或0.01mg溶解于100μl乙醇中的溶液)，或者只是赋形剂(每升饮用水100μl乙醇)。施用本发明化合物的小组中，每只老鼠大约摄入了4ml溶液，即每天摄入40mcg衍生物。在停止施用的第二天早晨，将老鼠杀死，取出精囊和腹内***并称重。

结果列于表2、3中。与未经处理的对照组比较，***使***后动物的精囊和腹内***重量增加。在***存在下，褪黑激素和本发明四种化合物大大降低了腹内***体由***所促进的再生(表2)。MLP-92和MLP-76的效力比MLP-79、MLP-77和褪黑激素更强。褪黑激素和MLP-92对***再生的影响与剂量有关，而褪黑激素比发明的化合物效力差(MLP-92和褪黑激素的IC50分别为88nM和230nM)。

此实验表明口服本发明化合物与褪黑激素的效果类似，对成年鼠的***生长具有直接的抑制作用。

表2 ***和本发明化合物对鼠***

后腹内***和精囊重量的影响

每升饮用水10mg	***(mg/g体重)	A	精囊(mg/g体重)	B
每升饮用水10mg	***(mg/g体重)	A	精囊(mg/g体重)	B	对照组(n＝3)	0.27±0.07		0.73±0.05
***(n＝4)	0.77±0.02		2.38±0.16		对照组(n＝3)	0.27±0.07		0.73±0.05
***(n＝4)	0.77±0.02		2.38±0.16		***+MLP-92(n＝4)	0.49±0.04	66	1.54±0.21	51
***+MLP-77(n＝4)	0.57±0.05	40	2.69±0.49	-18	***+MLP-92(n＝4)	0.49±0.04	66	1.54±0.21	51
***+MLP-77(n＝4)	0.57±0.05	40	2.69±0.49	-18	***+MLP-76(n＝4)	0.49±0.09	66	1.82±0.25	44
***+MLP-79(n＝3)	0.50±0.04	54	2.00±0.39	23	***+MLP-76(n＝4)	0.49±0.09	66	1.82±0.25	44
***+MLP-79(n＝3)	0.50±0.04	54	2.00±0.39	23	***+褪黑激素	0.55±0.08	44	1.88±0.03	30

(n＝3)

A＝相对于***刺激生长的抑制百分率(***)B＝相对于***刺激生长的抑制百分率(精囊)

表3 ***和不同剂量的MLP-92对鼠阉

割后腹内***和精囊重量的影响

	***(mg/g体重)	A	精囊(mg/g体重)	B
	***(mg/g体重)	A	精囊(mg/g体重)	B	对照标准(n＝4)	0.36±0.11		0.59±0.03
***(n＝4)	0.62±0.1		1.95±0.24		对照标准(n＝4)	0.36±0.11		0.59±0.03
***(n＝4)	0.62±0.1		1.95±0.24		***(n＝3)+MLP-920.01mg/l	0.57±0.04	19	1.57±0.25	28
***(n＝3)+MLP-920.1mg/l	0.46±0.1	62	1.45±0.13	37	***(n＝3)+MLP-920.01mg/l	0.57±0.04	19	1.57±0.25	28
***(n＝3)+MLP-920.1mg/l	0.46±0.1	62	1.45±0.13	37	***(n＝3)+褪黑激素0.01mg/l	0.66±0.08	-15	1.81±0.28	10
***(n＝3)+褪黑激素0.1mg/l	0.54±0.09	31	1.55±0.24	30	***(n＝3)+褪黑激素0.01mg/l	0.66±0.08	-15	1.81±0.28	10

A＝相对于***刺激生长的抑制百分率(***)

B＝相对于***刺激生长的抑制百分率(精囊)实验2

检测了MLP-92和MLP-77在老鼠不同器官中的分布。将含有1×10⁶dpm的¹²⁵I标记(标记方法按瓦库里等人，Acta Endocrinol.，106，152-7，1984)的本发明化合物的100mcl生理盐水注射到成年雄鼠，一小时后将老鼠杀死并将各个器官解剖称重，用伽玛计数器测定老鼠器官(大脑、下丘脑、垂体、眼睛、甲状腺、心脏、肺、肾脏、脾、睾丸、***和精囊)中的放射性衍生物的含量，结果以dpm/g器官湿重来表示。为了比较，应用³H-褪黑激素的类似实验(威瑟亚朱姆那恩库等人，《生命科学》，38：1757-65，1986)的结果也列于表4。

结果表明，相对于褪黑激素在垂体积累较多，MLP-92、79和77则选择性地积累于***。这些保留方式提高了这些化合物作为潜在药物治疗***良性肿瘤生长的可能性。

表4 IP注射6×10⁶dpm¹²⁵I标记MLP-92

和125-I MLP-77一小时后，在成年雄鼠体内的分布

	³H-褪黑激素，dpm×10³/100g湿组织	¹²⁵I-MLP-92，dpm×1000/g湿组织	¹²⁵I-MLP-77，dpm×1000/g湿组织	¹²⁵I-MLP-79，dpm×1000/g湿组织
	³H-褪黑激素，dpm×10³/100g湿组织	¹²⁵I-MLP-92，dpm×1000/g湿组织	¹²⁵I-MLP-77，dpm×1000/g湿组织	¹²⁵I-MLP-79，dpm×1000/g湿组织	下丘脑	0.6	1.02	3.3	0.6
脑干		23	1.51	0.43	下丘脑	0.6	1.02	3.3	0.6
脑干		23	1.51	0.43	前脑		0.33	0.75	0.53
垂体	1.84	5	8.9	0.73	前脑		0.33	0.75	0.53
垂体	1.84	5	8.9	0.73	眼睛		1	6.7	1
甲状腺		1.54	10.9	2.5	眼睛		1	6.7	1
甲状腺		1.54	10.9	2.5	心脏		1	7.42	1.66
肺	0.74	1.77	14.4	1.83	心脏		1	7.42	1.66
肺	0.74	1.77	14.4	1.83	肝脏		1.57	9	1.46
脾		1.2	10	1.43	肝脏		1.57	9	1.46

肾脏		2	15.3	2.46
肾脏		2	15.3	2.46	睾丸	0.6	1	8.9	1.4
***	1.0	6.14	18	2.23	睾丸	0.6	1	8.9	1.4
***	1.0	6.14	18	2.23	精囊	1.0	0.8	5.6	1

尽管通过一些具体的实施例对本发明进行了详细说明，但是对于本领域的普通技术人员来说，可以对本发明进行各种各样的修正和改进。所以本发明并不受这些实施例的限制，本发明的精神和保护范围由下面的权利要求来限定。

Claims

1.具有下列结构式(I)和(II)结构的化合物：

并且当化合物为碱性时，还包括它们的酸加和盐，式中：

每一个R分别选自卤素、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、NR′R″、硝基、芳基、芳基-C_1～4烷基或芳基-C_1～4烷氧基中，并且R′和R″分别为H或C_1～4烷基，或R′＝R″＝ClCH₂CH₂，或NR′R″组成一饱和的3～8员杂环，m为0～4；

R¹选自氢、C_1～4烷基、C_1～4烷酰基、芳基-C_1～4-烷酰基或芳基-C_1～4-烷基；

R²选自氢、卤素、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、芳基、芳基-C_1～4-烷基或芳基-C_1～4-烷基、芳基-C_1～4烷氧基和上述的NR′R″；

A为C_1～4烯烃；

X为＞CH₂、＞C＝O或＞C＝S；

Y为2-呋喃基、2-二氢呋喃基、2-四氢呋喃基或(2-R°-COO-)苯基，这些基团中的任一个可以被C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、OH、上述的NR′R″或硝基中的1-2个取代基所取代，或Y为苯环可被选自卤素、C_1~4烷基、C_1～4烷氧基、OH、上述的NR′R″、硝基、芳基、芳基-C_1～4烷基、或芳基-C_1～4烷氧基中的最多两个取代基分别取代的苯乙烯基；

R°为C_1～4烷基或上述的NR′R″；

Z选自2-(p-(3，5-二氧代异噁唑烷基-4-亚甲基)苯氧基)乙氨基、p-(3，5-二氧代异噁唑烷基-4-亚甲基)苯氧基、2-(p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲基)苯氧基)乙氨基、p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲基)苯氧基、2-(p-(3，5-二氧代异噁唑烷基-4-次甲基)苯氧基)乙氨基、p-(3，5-二氧代异噁唑烷基-4-次甲基)苯氧基、2-(p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-次甲基)苯氧基)乙氨基、p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-次甲基)苯氧基、3，5-二氧代异噁唑烷基-4-亚甲基氨基、2，4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲氨基和肉桂酰氧基，肉桂酰氧基的苯环可被选自卤素、C_1~4烷基、C_1~4烷氧基、OH、上述的NR′R″、硝基、芳基、芳基-C_1~4烷基或芳基-C_1~4烷氧基中的最多两种取代基分别取代；以及

每一个芳基是未取代的苯基或被选自卤素、C_1～4烷基和C_1～4烷氧基中的1～3个取代基取代的苯基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：

Y为2-呋喃基、2-二氢呋喃基、2-四氢呋喃基或(2-R°-COO-)苯基，其中的任一个基团可被选自C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、OH、上述的NR′R″或硝基中的1～2个取代基取代；

Z选自2-(p-(3，5-二氧代异噁唑烷基-4-亚甲基)苯氧基)乙氨基、p-(3，5-二氧代异噁唑烷基-4-亚甲基)苯氧基、3，5-二氧代异噁唑烷基-4-亚甲基氨基、2-(p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲基)苯氧基)乙氨基、p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲基)苯氧基和2，4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲氨基；并且R、NR′R″、m、R¹、R²、A、X、R⁰和芳基分别为权利要求1中所定义。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中m为1，R为吲哚环5-位上的取代基。

4.根据权利要求2所述的化合物，其中下列条件中至少有一种适用，即m为1，R为5-甲氧基；和/或A为CH₂CH₂。

5.根据权利要求2所述的化合物，其为5-甲氧基-3-(2-(2-呋喃甲酰胺基)乙基)吲哚，其结构式如下：

6.根据权利要求2所述的化合物，其为5-甲氧基-3-(2-(2-四氢呋喃甲酰胺基)乙基)吲哚，其结构式如下：

7.根据权利要求2所述的化合物，其为5-甲氧基-3-(2-(2-四氢呋喃甲基胺基)乙基)吲哚，其结构式如下：

8.根据权利要求2所述的化合物，其为5-甲氧基-3-(2-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)乙基)吲哚，其结构式如下：

9.根据权利要求1所述的化合物，其为咖啡酸5-甲氧色胺，其结构式如下：

10.根据权利要求1所述的化合物，其为咖啡酸5-甲氧色酚酯，其结构式如下：

11.根据权利要求1所述的化合物，其为2-(p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-亚甲基)苯氧基)乙基-5-甲氧基吲哚，其结构式如下：

12.根据权利要求1所述的化合物，其为2-(p-(2，4-二氧代噻唑烷基-5-次甲基)苯氧基)乙基-5-甲氧基吲哚，其结构式如下：

13.一种药物组合物，包含至少一种药物学可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、辅助剂和/或载体以及至少一种权利要求1所述的化合物及其药物学可接受的盐。

14.根据权利要求13所述的的药物组合物，其中所述的化合物选自由权利要求2所定义的化合物及其药物学可接受的盐。

15.根据权利要求13所述的药物组合物，其具有至少一种下述特征：(i)它适合于口服、直肠、不经肠胃注射、穿过口腔、肺内、或者通过皮肤施用；(ii)它是单位剂量形式，每一单位剂量包含一定量的上述至少一种化合物，含量范围为0.0025-1000mg；(iii)它为控制释放配方，其中上述的至少一种化合物以预先确定的速度释放。

16.根据权利要求14所述的药物组合物，其具有至少一种下述特征：(i)它适合于口服、直肠、不经肠胃注射、穿过口腔、肺内、或者通过皮肤施用；(ii)它是单位剂量形式，每一单位剂量包含一定量的上述至少一种化合物，含量范围为0.0025-1000mg；(iii)它为控制释放配方，其中上述的至少一种化合物以预先确定的速度释放。

17.一种用于身体局部的护肤和化妆的组合物，包含至少一种权利要求1所述的具有抗氧化和清除自由基活性的化合物，和至少一种稀释剂、载体和辅助剂。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中结构式(I)中的Y为权利要求1所定义的选择性取代的苯乙烯基，结构式(II)中的Z为为权利要求1所定义的选择性取代的肉桂酰氧基，其它符号的意义与权利要求1所定义的相同。