EA008907B1 - Производные индола - Google Patents

Производные индола Download PDF

Info

Publication number
EA008907B1
EA008907B1 EA200101241A EA200101241A EA008907B1 EA 008907 B1 EA008907 B1 EA 008907B1 EA 200101241 A EA200101241 A EA 200101241A EA 200101241 A EA200101241 A EA 200101241A EA 008907 B1 EA008907 B1 EA 008907B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compounds
formula
methoxy
melatonin
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA200101241A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101241A1 (ru
Inventor
Нава Зисапел
Моше Лаудон
Original Assignee
Неурим Фармасьютикалс (1991) Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Неурим Фармасьютикалс (1991) Лтд. filed Critical Неурим Фармасьютикалс (1991) Лтд.
Publication of EA200101241A1 publication Critical patent/EA200101241A1/ru
Publication of EA008907B1 publication Critical patent/EA008907B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным индола общей формулыи их кислотно-аддитивным солям, причем А представляет собой Салкилен, X соответствует >СНили >С=O, а вещества, обозначенные другими символами, имеют различные определенные показатели, а также относится к фармацевтическим составам, составам для защиты кожи и косметическим составам, включающим такие соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются производными индола, фармацевтическим препаратам, содержащим производные индола, и использованию этих соединений в производстве лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний.
Новые соединения, описанные в заявке, структурно и функционально связаны с мелатонином, 3-(2ацетаминоэтил)-5-метоксииндолом, гормоном, продуцируемым прежде всего шишковидным телом. Мелатонин - основной гормон, выделяемый шишковидным телом у всех позвоночных животных. У всех млекопитающих, изученных до настоящего времени, включая людей, ночной подъем продуцирования мелатонина шишковидным телом очевиден; продуцирование этой железой мелатонина резко угнетается на свету. Мелатонин является последствием процессов, зависимых от фотоцикла и физиологических процессов. Способность животных или людей реагировать на мелатониновый импульс может зависеть от мелатониновых рецепторов. Мелатонин действует на центральную нервную систему, оказывая влияние на невральные механизмы посредством рецепторов, локализованных в мозге. Кроме того, ряд исследований указывают на существование прямого воздействия мелатонина на периферийные органы через периферические мелатониновые рецепторы. Мелатониновые рецепторы присутствуют в сердце, легких, предстательной железе, половых железах, лейкоцитах, сетчатке, гипофизе, щитовидной железе, почках, кишках и кровеносных сосудах. Картина задержки радиоактивного мелатонина, введенного крысам, показывает накопление мелатонина в мозге, гипофизе, легких, сердце, в половых железах и половых органах. (\УП11уас1штпагпки1 и др., ЫГс δα, 12:1757-65, 1986).
Синтез и секреция мелатонина следует циркадианному (околосуточному) ритму, который изменяется периодами и с возрастом, например, определяется половым созреванием и старением. Существует весьма веское доказательство того, что мелатонин важен для стабилизации ряда невральных и эндокринных функций, особенно тех, которые характеризуются циркадианной и окологодичной ритмичностью.
Мелатонин вовлечен во многие функциональные нарушения в человеческом организме. Известно, что некоторые из таких нарушений связаны с хронобиологическими расстройствами. Мелатонин применяли для ресинхронизации циркадианных ритмов, не совпадающих по фазе с локальным фотопериодическим циклом. Например, мелатонин или его аналоги применяют при нарушении сна/пробуждения в условиях резкого пересечения часовых поясов (и других физиологических эффектов, связанных с длительными перелетами) или при наличии синдрома запаздывания фазы сна (Ό8Ρ8) при изменениях рабочих режимов, или у слепых людей (см. патент США 4,600,723 и патент США 4,666,086 (81ой и др), 5,242,941 (Ье\\у и другие). Однако оказывается, что мелатонин обладает также прямым успокаивающим/снотворным эффектом в нормальном физиологическом состоянии (см. \Уа1б1ишкег и др., Ркусйорйаттасо1оду, 100: 222-226, 1990; Уо11та!й и др., Вюкаепсе, 29:327-329, 1981; ИоШпк и др., Ргос. №111. Асаб. δα, 99:1824-1828, 1994; патент США 5,403,851, П'От1аибо и др). Пока обнаружены три подтипа рецепторов мелатонина т!-1, МТ-2 и Ме11с (Ватте! и др., Вю1. 8щпа1к Кесе1р., 1999, 8: 6-14). МТ-2 главным образом локализован в центральной нервной системе, а т!-1 локализован как в центральной нервной системе, так и в периферийных отделах, таких как почки и мочеполовая система (ЛнЬосогюН и др., ГОРНАК теб1а, Ьопбоп, ИК, 187-93, 1998). С помощью известных в настоящее время подтипов рецепторов невозможно дать оценку множеству эффектов мелатонина, и существует потребность в обнаружении дополнительных подтипов рецепторов мелатонина.
В ряде экспериментальных парадигм с использованием грызунов мелатонин продемонстрировал одновременно как свойства транквилизатора (Оо1ик и Ктд, РНагтасо1. ВюсНет. ВеНау.. 41:405-408, 1992, Кагап)о-Кобг1дие/ и др., 8ос. №игока. АЬк!, 18:1167, 1992; Оо1отЬек и др., Еиг. 1. РНагтасо1, 237:231-236, 1993), так и способность снимать припадки (Вта11о^кку, Е1ес!гоепсерНа1о. С1ш. №иторйукю1., 41:314-319, 1976; Рапе11о и др., №иго1оду, 27:567-570, 1977; Кибееп и др., Ерйерма, 21:149-154, 1980; 8идбеп, 1. РНагтасо1 Ехр. ТНег., 227:587-591, 1983; Оо1отЬек и др., Еиг. 1. РНагтасо1, 210:253-258, 1992).
Мелатонин эффективен при лечении повторяющихся головных болей и мигрени (С1аик!га! и др., НеабасНе, 29:241-4, 1989). Мелатонин может играть роль и в других психиатрических заболеваниях, особенно при депрессии, а также при маниакальном синдроме и шизофрении (см. ОоЬосоуюк Апйбертеккап! Адеп!к; патент США №. 5,093,352; Мйек и РЫ1Ьпск, Вю1. РкусЫайу, 23:405-425, 1988; 8апбук и Кау, 8с1и/орНг. Ви11., 16:653-662, 1990). В ряде случаев психиатрические нарушения могут иметь хронобиологическую этиологию (например, сезонные расстройства), и это является показанием для мелатониновой терапии.
Мелатонин вовлечен в процесс регуляции околосуточных и окологодичных колебаний температуры тела. Введение экзогенного мелатонина человеку приводит к снижению основной температуры тела (8!такктап и др., 1. Арр1. РНукю1, 71:2178-2182, 1991; Садпасс1 и др., 1 С1т. ЕпбосйпоР МегаЬ., 75:447-452, 1992). Мелатонин также может оказывать болеутоляющее действие (8идбеп, 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег., 227:587-591, 1983). Поэтому, малатониноподобные соединения могут быть использованы как альтернатива нестероидным противовоспалительным, жаропонижающим препаратам, таким как аспирин, ацетоаминофен и ибупрофен.
Известно, что содержание мелатонина с возрастом понижается (8аск и др., 1. Ршеа1 Кек., 4:379-388, 1986; \Уа1б1ишкег и др., 1. С1т. ЕпбосйпоР Ме!аЬ., 66:648-652, 1988; Уап Соауотбеп и др., Ат. 1. Р1укю1.,
- 1 008907
260:Е651-661, 1991), что может вносить вклад при возникновении некоторых расстройств. Нейродегенеративные заболевания, часто связанные с процессом физиологического старения, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, можно лечить с помощью препаратов, стимулирующих действие малатонина (Маипа, Меб. Нуро!йекек, 31:233-242, 1990; 8апбук, Ιηΐ. 1. №итокс1., 50:37-53, 1990; 8кепе и др., Вташ Неу., 528:170-174, 1990).
Показано, что под воздействием мелатонина лечится нарушение сна в пожилом возрасте (Сатйпке1 и др., Ьапсе!, 346:541-543, 1995; И.8. Ра1еп1 № 5,498,423, 21каре1). Сообщается о снотворном эффекте мелатонина (0,3-240 мг) при внутривенном, интраназальном и пероральном введении человеку. Наряду со снотворным эффектом экзогенный мелатонин может воздействовать на сон, влияя на фазовую настройку биологических часов. Введение мелатонина пациентам с синдромом задержки засыпания улучшает сон и синхронизирует циклы день/ночь у слепых пациентов. Эффективность мелатонина (0,3-5 мг/ок) при лечении бессонницы демонстрировалась в исследованиях, выполненных главным образом на пожилых больных, больных, прошедших курс лечения атенололом, и на хронических сердечниках, причем большинство больных имели пониженные или искаженные мелатониновые ритмы. В ряде этих исследований применялись препараты, обеспечивающие плавное дозирование мелатонина в течение ночи, чтобы предотвратить быстрое вымывание гормона и смоделировать его эндогенный профиль (ΝιιΙπΙίοΐ'ΐ. 1998, 14: 12; ТПе Адтд Ма1е, 1998, 1: 1-8). Введение мелатонина в количестве 3 мг больным с нарушениями сна и снижением интеллекта в течение 21 суток существенно улучшило качество сна и снизило количество пробуждений, в то же время реакции возбуждения в течение ночи были значительно снижены (Βίο1. 81дпа1к Несер!, 1999, 8(1-2): 126-31).
Недавно нами установлено, что лечение мелатонином может быть полезно не только для улучшения сна, но может также приводить к улучшению общего состояния диабетических больных, что выражается в снижении уровня НЬА1с после длительного курса лечения.
Ежедневное введение малатонина в питьевую воду в дозе 4 мг/мл самцам крыс 8ртадие-ОаМеу, начатое в среднем возрасте (10 месяцев) и продолжающееся до пожилого возраста (22 месяца), восстанавливает возрастные повышения уровня (в % от веса тела) забрюшинного и эпидидимального жира, а также выравнивает плазменный инсулин и лептин до уровня, свойственного молодому (4 месяца) возрасту (Кактиккеп и др., Епбостто1оду, 1999, 140(2): 1009-12).
Даже остеопороз может характеризоваться наличием мелатониновой компоненты (8апбук и др., 1п!. 1.№игокс1. 62:215-225, 1992). Как предполагается, в действительности мелатонин является предотвращающим старение и атистрессовым гормоном (Агтк!гопд, Кебтап, теб. Нуро!йекек, 34:300-309, 1991; Кейет, Вюаккаук, 14:169-175, 1992). Возможно, это объясняется его способностью действовать как акцептор свободных радикалов (Роодде1ег и др., 1. Ршеа1 Кек., 14:151-168, 1993) или его взаимодействием с иммунной системой (Маек!тоЫ, Соп!1, 1. №то1ттип., 28:167-176, 1990; РгаксЫЫ и др., Ас!а Опсо1., 29:775-776, 1990; Сиетгето, Кейет, Епбосг. Кек., 18:91-113, 1992). Мелатонин может предотвращать ишемический удар (Сйо и др., ВтаЫ Кекеатсй, 755:335-338, 1997), уменьшать отмирание клеток при болезни Альцгеймера (Рарро1а и др., 1 №итокс1, 17:1683-90, 1997) и понижать риск заболевания СПИДом у детей с низким уровнем эндогенного мелатонина (патенты Израиля №№ 115861/2 и патент США № 5,500,225, Ьаибоп и др).
К вышесказанному относятся также данные о том, что мелатонин обладает онкостатическими свойствами при различных видах рака, и наиболее изучено его позитивное действие на рецепторы женских половых гормонов при раке молочной железы (В1акак, Н111, 1. №ита1. Тгапкт. 8ирр1., 21:443-449, 1986; Сопха1ех и др. Ме1апота. Кек., 1:237-243, 1991; Шкот и др., Еиг. 1. Сапсег, 29А:185-189, 1993; 8йе11агб и др., Вг. 1. Сапсег, 60:288-290, 1989; РЫ1о и ВеткоМЫ, 1. Иго1., 139:1099-1102, 1988; патенты США № 5,196,435, С1етепк и др. и 5,272,141, РгаксЫш и др). Возможно также, что мелатонин обладает антипролиферативным действием на нераковые клетки и может использоваться при лечении доброкачественных опухолей и пролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная простатическая гипертония (ВРН) (патент США № 5,750,557 и европейский патент № ЕР 0565296В, 21каре1) и псориаз.
Большая часть исследований по мелатонину была посвящена изучению его воздействия на способность размножения, особенно у сезонно размножающихся видов (таких как хомяки и овцы), у которых, как известно, мелатонин регулирует плодовитость и период половой зрелости, период спячки и окраску шерсти. Эти эффекты имеют очевидное важное значение для правильного разведения животных в сельском хозяйстве. Применение мелатонина для репродукции эндокринных функций человека включает: контрацептивы и добавки, увеличивающие способность приносить потомство, терапию преждевременной половой зрелости, лечение предменструального синдрома и гиперпролактацинемии (Реуте и др., 1. С11п. Епбосппо1. Ме!аЬ., 47:1383-1386, 1978; Риггу и др., Ат. 1. РкусЫа!ту, 144:762-766, 1987; Аа1бйоикет и др., С11п. Епбостшо1. Ме!аЬ., 73:793-796, 1991; Вйртшк и др., Ршеа1 Кек., 8:97-106, 1990; СадпасЫ и др., С11п. Епбостто1. Ме!аЬ., 73:210-220, 1991; Уоогбои\\' и др., С1т. Епбосгто1. Ме!аЬ., 74:107-108, 1992; см. патенты США № 4,855,305 и 4,945,103, Сойеп и др.; и 5,272,141, РгаксЫш и др.). Вероятно, соединения мелатонина могут успешно применяться также для других эндокринных заболеваний, в частности таких, за которые ответственны гормоны роста (Сгатег и др., Агхепепп-Рогксй 26; 1076-1078, 1976; АпдЫ и др., С1ш. Епбостто1. 24:375-382, 1986; Рассо!!1 и др., СЫопоЬю1од1а, 15: 279-288, 1988; Уа1сау1 и др., С1ш.
- 2 008907
Епйосппо1., 39: 139-199, 1993). Мелатонин может содействовать ослаблению увеличения предстательной железы (согласно вышеупомянутым американским и европейским патентам, выданным /18аре1). Мелатонин, введенный перорально кастрированным крысам юношеского возраста, подавлял андрогенозависимый рост вентральной предстательной железы и семенных пузырьков (Ойай и др., I. об Иго1., 159:1069-73, 1998). Недавно нами продемонстрированы мелатниновые рецепторы с высоким сродством в эпителиальных клетках доброкачественной опухоли предстательной железы человека, что способно воздействовать на рост клеток и их жизнеспособность (Епйосппо1оду, 137:1412-17, 1996).
Кроме шишковидной железы, глаз также синтезирует мелатонин. За последнее время мелатонин был применен для регулирования внутриглазного давления и может быть также применим при глаукоме (8атр1ез и др., Сигг. Еуе Кез., 7:649-653, 1988; Кйойе и др., ОрЫйа1т1с. Кез., 25:10-15, 1993).
Почки также обнаруживают мелатониновые рецепторы, и было показано, что мелатонин влияет на наличие вазопрессина и выделение мочи (8опд и др., ЕЛ8ЕБ I. 11:93-100, 1997; Уазш и др., Вгаш Кез. Ви11, 39:1-5, 1997).
Очевидно, существуют широкие возможности применения мелатонина для лечебных целей. Соответственно, к нему не ослабевает интерес исследователей, пытающихся выявить новые взаимодействующие с мелатонинсодержащими комплексами соединения, как потенциальные лекарственные средства. Эти соединения могли бы обеспечить большую длительность, избирательную локализацию и повышенную эффективность воздействия мелатонина.
Новые соединения, относящиеся к мелатонину, но имеющие отличные от него фармакологические или фармакокинетические профили, вероятно станут фармацевтическими препаратами, имеющими важное значение. Например, в патенте США № 5,403,851 раскрывается использование замещенных триптаминов, фенилалкиламинов и их соединений, как средств лечения в ряде медицинских показаний, включая нарушения сна, симптомы эндокринных расстройств, нарушения иммунной системы и т. п. Международная заявка \О 87.00432 описывает составы, включающие мелатонин или его соединения, применяющиеся для лечения или профилактики псориаза. Европейский патент № 0330625А2 раскрывает изготовление мелатонина и его аналогов для различных медицинских целей, включая лечение СПИДа путем введения мелатонина в комбинации с азидотимизином. Раскрыты также аналоги мелатонина, основанные на биоизостерических свойствах нафталинового кольца и индольного кольца (I. Мей. Сйет., 1992, 35:1484-1485; ЕР 662471 А2, Оерегеих и др.; \\Ό 9529173 А1 951102, Бай1о^ и др.; патенты США № 5,151,446, Нот и др.; 5,194,614, Айпеих и др. и 5,276,051, Еез1еиг и др.).
Все это свидетельствует о том, что мелатонин, выступающий и как агонист-вещество, инициирующее внутриклеточные биохимические процессы, и как антагонист, имеющий обратный эффект, имеет потенциальные возможности для лечения различных видов заболеваний и симптомов. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение потребности в создании соединений, более специфических в медицинском отношении, чем мелатонин.
Сущность изобретения
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, предлагаются соединения, выраженные формулой (11А)
и их кислотно-аддитивные соли в тех случаях, когда соединения являются основными, где
А обозначает С1-4-алкилен;
Ζ обозначает -ΝΗ-Χ-Υ или 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу;
X обозначает >СН2 или >С=О;
Υ обозначает 2-тетрагидрофурил, 2-фурил, 2-ацетоксифенил или стирил, замещенный одной или несколькими гидроксильными и метоксигруппами, за исключением, при условии, что X обозначает >С=О, следующих групп: о-гидроксистирила, п-гидроксистирила, п-метоксистирила, 3,4-диметоксистирила и 4-гидрокси-3-метоксистирила;
(К)т обозначает Н или метоксигруппу, и
К1 = К2 = Н, при условии, что в тех случаях, когда (К)т обозначает 5-метоксигруппу, Ζ-А- может также обозначать 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил или 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илидинметил)фенокси)этил.
В частных случаях изобретения, Υ может быть стирилом, как правило имеющим до двух заместителей в кольцевой группе, независимо выбранных из подгруппы галогенов, С1-4алкил, С1-4алкокси, ОН, ΝΚ'Κ, как было определено выше, нитро, арил, арил-С-1-4алкил, или арил-С-1-4алкокси; и/или Ζ может
- 3 008907 быть циннамоилокси, как правило, имеющей до двух заместителей в кольцевой группе, независимо выбранных из подгруппы галогенов, С-1-4алкил, С-1-4алкокси, ОН, ΝΚ'Κ, как было определено выше, нитро, арил, арил-С-1-4алкил или арил-С-1-4алкокси.
С другой стороны, изобретение обеспечивает создание фармацевтического состава, который включает по крайней мере один из фармацевтически приемлемых разбавителей, консервантов, солюбилизаторов, эмульгаторов, стимуляторов и/или наполнителей, и по крайней мере одно из группы соединений, описанных выше в соответствии с изобретением, а также фармацевтически приемлемые соли на их основе.
Изобретение также раскрывает способ применения по крайней мере одного из представителей группы, состоящей из соединений, определенных выше в соответствии с изобретением, и их фармацевтически приемлемых солей, в производстве медицинских препаратов, использующихся при разведении животных, или для профилактики или лечения заболеваний предстательной железы, импотенции, сердечно-сосудистых расстройств, нарушений центральной нервной системы и психиатрических заболеваний, заболеваний, связанных с хронобиологическими нарушениями, эндокринных показаний и симптомов новообразований, заболеваний иммунной системы, заболеваний, связанных с физиологическим старением, офтальмологических болезней, кластерных головных болей, мигрени и дерматологических заболеваний.
Фармацевтический состав согласно изобретению предпочтительно характеризуется по крайней мере одной из следующих особенностей:
(ί) он адаптирован для перорального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрилегочного или трансдермального введения;
(ίί) он выполнен в виде единичных доз, причем каждая единичная доза включает по крайней мере один из вышеописанных компонентов в количестве 0,0025-1000 мг;
(ΐϊϊ) он представляет собой состав с контролируемым выделением, причем названный один из компонентов высвобождается с заданной регулируемой скоростью.
В фармацевтическом составе по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые разбавители, консерванты, солюбилизаторы, эмульгаторы, стимуляторы и наполнители - те же, что обычно применяются в фармацевтических и ветеринарных препаратах. Представленные фармацевтические составы могут быть адаптированы для лечения человека и/или животных.
Для перорального применения фармацевтический состав может быть использован, например, в виде таблеток, капсул, эмульсий, растворов, сиропов или суспензий. Для парентерального применения данный состав может быть использован в виде ампул, или в виде суспензий, растворов или эмульсий в водном растворе или масляном наполнителе. При выборе суспендирующих, стабилизирующих и/или диспергирующих реагентов, конечно, нужно принимать во внимание факт растворимости активных соединений или ее отсутствия у тех наполнителей, которые используют в конкретном случае. Составы могут дополнительно содержать, например, физиологически совместимые консерванты и антиоксиданты.
Фармацевтические составы могут также применяться в виде свечей на основе масла какао или других глицеридов. В качестве альтернативы данные составы могут применяться в депо-форме, когда активный компонент высвобождается в организме постепенно в течение определенного периода времени.
Кроме того, составы в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться посредством трансбукальной, внутрилегочной или трансдермальной систем введения.
В дальнейшем могут быть уточнены или пояснены условия действия заявленных соединений на заболевания, для которых показано их применение, при этом рассматриваются такие случаи, как рост доброкачественных и злокачественных опухолей предстательной железы и половое бессилие; сердечнососудистые нарушения, в том числе артериальная гипертензия, предотвращение коагуляции крови и защита от ишемических ударов; нарушения центральной нервной системы и психиатрические расстройства, например нарушения сна, эпилепсия и другие конвульсивные синдромы, беспокойство, психиатрические болезни, заболевания нервной системы; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, лихорадка и отсутствие болевой чувствительности; хронобиологические нарушения, в том числе усталость и раздражительность и другие физиологические эффекты в связи с длительными перелетами и пересечением часовых поясов, циркадианные нарушения сна, такие как синдром запаздывания сна, проблемы рабочей смены и сезонно-обусловленные нарушения, например, сезонные эмоциональные расстройства (8АЭ); эндокринные показания, например контрацепция и бесплодие, ранняя половая зрелость, предменструальный синдром, гиперпролактинемия и недостаток гормона роста; противовоспалительные показания, например ревматоидный артрит; опухолевые болезни, включая, например рак и другие пролиферативные болезни; нарушения иммунной системы, включая СПИД; болезни, связанные с физиологическим старением; офтальмологические болезни; болезни аллергического характера, например астма; очаговая головная боль, мигрень; противодействие тардивной дискенезии, стабилизация диабета и нарушений, связанных с прибавлением в весе (ожирением); а также в качестве добавки в животноводстве, например, для контроля плодовитости, половой зрелости, цвета волосяного покрова.
За счет противоокислительного действия и эффекта удаления радикалов составы в соответствии с
- 4 008907 изобретением (в частности, когда Υ - замещенный стирил и/или Ζ - замещенная циннамоилоксигруппа) могут иметь потенциальное применение для защиты кожи и изготовления косметических составов для местного применения, таких как (только для примера) мази, кремы, вазелины и лосьоны, которые включают по крайней мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением одновременно по крайней мере с одним разбавителем, связующим и адъювантом.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 5-Метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурамидо)этил)индол (МЬР-79).
Готовили суспензию 5-метокситриптамина (540 мг, 2,84 Ммоль) в бензоле (5 мл). Смесь охлаждали в ванне со льдом, постепенно добавляя раствор тетрагидро-2-фуроилхлорида (390 мкл, 3.7 Ммоль) в бензоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и затем разбавляли эфиром (25 мл). Экстракцию проводили водой (25 мл), раствором КаНСО3 (2x25 мл) и насыщенным раствором КаС1 (25 мл), сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли ίη уасио (в вакууме). Дальнейшую очистку проводили методом колонной хроматографии на силикагеле. Растворителем служил 50%-этилацетат в СН2С12. Собирали фракции по 10 мл и продукт элюировали в количестве 19-32 фракций. Продукт получали в виде масла. Выход продукта составлял 220 мг (~30%).
ЯМР (СБС13): δ=1.71-22.8 (т, 4Н, СН2СН2); 2.94 (ΐ, 1=6.8 Ηζ, 2Н, СН2СН2); 3.59 (ς, 1=6.8 Ηζ, 2Н, СН2КН); 3.70-3.82 (т, 2Н, СН2О); 3.81 (з, 3Н, ОСН3); 4.32 (44, 11=8.3 Ш, 12=5.8 Ш, 1Н, С=ОСНО); 6.75 (широкий з, 1Н, СН2КН); 6.85 (44, 11=8.75 Ш, 12=2.45 Ш, 1Н, ароматический Н); 7.05 (з, 1Н С=СН); 7.10 (44, Л=3.45 I Ιζ, 12=0.72 I Ιζ, 1Н, ароматический Н); 7.26 (4, 11=8.75 ζ, 1Н, ароматический Н); 8.17 (з, 1Н, КН).
ИК (без примесей): ν=3395 (КН), 3302 (КН), 2936, 2868, 1651, (СО амидный), 1532 (СН=СН), 1484, 1215, 1066.
Пример 2. 5-Метокси-3-(2-(2-фурамидо)этил)индол (МБР-76)
Готовили суспензию 5-метокситриптамина (300 мг, 1.57 Ммоль) в бензоле (5 мл). Полученную смесь охлаждали на водяной бане, постепенно добавляя раствор 2-фуроил хлорида (190 мкл, 1.9 Ммоль) в бензоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и разбавляли затем эфиром (25 мл). Экстракцию проводили водой (25 мл), раствором КаНСОз (2x25 мл), насыщенным раствором КаС1 (25 мл) и сушили (Мд8О4), растворитель удаляли ίη уасио. Дальнейшую очистку проводили методом колонной хроматографии на силикагеле. Растворителем служил 50%-этилацетат в СН2С12. Собирали фракции по 10 мл. Продукт элюировали в количестве 10-18 фракций. Продукт получали в виде масла, кристаллизация которого происходила из СН2С12 (0,5 мл) при -8°С. Выход составлял 220 мг (50%), температура плавления - 89-90°С.
ЯМР: (СЛС13): δ=3.03 (ΐ, 1=675 Ш, 2Н, СН2СН2); 3.75 (ς, 1=6.2 Ш, 2Н, СН2КН); 3.81 (з, 3Н, ОСН3); 6.52 (широкий з, 1Н, СН2КН); 6.46 (44, 11=3.46 Ш, 12=1.75 Ш, 1Н, СН=СН-СН); 6.86 (44, 11=8.75 Ш, 12=2.45 I Ιζ, 1Н, ароматический Н); 7.04 (4, 1=1.76 Ш, 1Н, СН=СН-СН); 7.05 (з, 1Н, С=СН); 7.10 (44, 11=3.45 ΙΙζ, 12=0.72 I Ιζ, 1Н, ароматический Н); 7.26 (4, Л =8.75 ζ, 1Н, ароматический Н); 8.17 (з, 1Н, КН). ИК (КВг): ν=3361 (КН), 3260 (КН), 1630 (СО амидный), 1594 (СН=СНО), 1535, (СН=СНО), 1295, 1211.
Пример 3. 5-Метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурилметиламино)этил)индол (МЬР-92).
К раствору тетрагидро-2-фуроил хлорида (0,56 г, 4,2 Ммоль) в сухом тетрагидрофуране (ТНГ) при перемешивании добавляли по каплям раствор 5-метокситриптамина гидрохлорида (90,94 г, 4,15 моль) и триэтиламина (1,2 мл, 8,2 Ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученный раствор выдерживали при
- 5 008907 перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли этилацетат (25 мл) и промывали раствор водой, содержащей 5% НС1, 5% ЫаНСО3, и водой, содержащей насыщенный раствор №С1. Высушивали над М§8О4 растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный осадок (0,3 г, с выходом 30%) был идентифицирован как амид. Раствор амида (0,28:5 г, 0,99 Ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям при перемешивании к суспензии Ь1Л1Н4 (94 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали в орошающей фракции в течение 18 ч, затем охлаждали до 0°С. Добавляли воду (1 мл); нерастворимые соли отделяли фильтрованием, промывая ее эфиром (3X10 мл). Оставшуюся органику промывали насыщенным раствором ЫаС1 (20 мл), растворитель высушивали (М§8О4) и удаляли. Полученный осадок (0,178 г, с выходом 65%) очищали методом импульсной хроматографии на силикагеле (элюировали в составе СН2С12: СН3ОН 92:8, содержащим около 0,03% ΝΗ3). Собирали фракции по 10 мл, продукт элюировали из 11-18 фракций. Продукт получали в виде светло-желтого масла.
ЯМР: (СЭС13): δ=1.45-2.23 (т, 4Н, СН2СН2О); 1.75 (\8*, 2Н, 2ΝΗ2); 2.65-2.85 (т, 2Н, СН2КН); 2.99 (8, 4Н, С112С112Ν11); 3.70-3.86 (т, 2Н, СН2О-); 3.86 (8, 3Н, ОСН3); 3.88-4.16(т, 1Н, СНО-); 6.85 (άά**, Л= 8.75 Ш, 12=2.45Ш, 1Н, ароматический Н); 7.05 (8, 1Н, С=СН); 7.05 (άά, П =4.85 Ш, 12=2.45 Ш, 1Н, ароматический Н); 7.26 (ά, 1=11.25 4ζ, 1Н, ароматический Н); 7.98 (8, 1Н, N4). Добавление трифторуксусной кислоты приводит к таким же изменениям в спектре, как и при трансформации свободных аминов в производные аммония. Основные изменения заключаются в исчезании пиков аминогруппы при 1.75 апс! 7.98. ИК (без примесей): ν=3397 (ΝΉ), 3292 (N4), 2936, 2828, 1624, (СН=СН), 1585, 1486, 1455, 1441, 1215, 1066.
\8* - широкий синглет; άά** - дублет или дублеты.
Пример 4. 5-Метокси-3-(2-(2-ацетоксибензамидо)этил)индол (МЬР-77).
Готовили суспензию 5-метокситриптамина (400 мг, 2.1 Ммоль) в бензоле (5 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и постепенно добавляли раствор ацетилсалицилоила хлорида (500 мг, 2,5 Ммоль) в бензоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавляли эфиром (25 мл). Экстрагировали водой (25 мл), раствором Ναΐ 1СО3 (2X25 мл) и насыщенным раствором №С1 (25 мл), сушили (М§8О4) растворитель удаляли под вакуумом. Дальнейшую очистку производили методом колонной хроматографии на силикагеле. В качестве растворителя использовали этилацетат: СН2С12 (4:5). Собирали фракции по 10 мл, продукт элюировали из 7-10 фракций.
Продукт получали в виде масла, кристаллизующегося из СН2С12 (0,5 мл) при -8°С. Выход составлял 270 мг (40%). Температура плавления составляла 120-121°С.
ЯМР: (СЭС13): δ=1.95 (8, 3Н, СН3СО); 3.03 (ΐ, 1=6.6 Ш, 2Н, СН2СН2); 3.79 (ц, 1=5.6 Ш, 2Н, СН2КН); 3.81 (8, 3Н, ОСН3); 6.42 (широкий 8, 1Н, СП^П); 6.86 (άά**, Л=8.75 Ш, 12=2.45 Ш, 1Н, ароматический Н); 7.05 (8, 1Н С=СН); 7.04 (ά, Л=8.75 ζ, 1Н, ароматический Н); 7.29-7.23 (т, 2Н, ароматический Н); 7.71 (ΐά***, Л=8.75 Ш, Л=8.75 Ш, 12=2.45 Ш, 13=1.25 Ш, 1Н, ароматический Н); 7.43 (άά, Л=9 Ш, 12=6.5 Ш, ароматический Н); 8.05 (8, 1Н, №). ИК (КВг): у=3421^), 3344 (ЯН), 1745, (С=О эфирный), 1642 (С=О амидный), 1530, (СН=СН), 1485, 1218.
άά** = дублет или дублеты; ΐά*** = дублет триплетов.
Пример 5. 5-Метокситриптамид кофейной кислоты.
я
\ н
3,4-Дигидроксициннамовую кислоту (1,13 г, 6,27 Ммоль) растворяли в тионилхлориде (25 мл), полученный раствор выдерживали в течение 5 ч при перемешивании при температуре 40-60°С. Растворитель удаляли, осадок растворяли в тщательно высушенном этилацетате, полученный раствор медленно приливали к раствору 5-метокситриптамина (1,2 г) в бензоле, содержащем также этиламин (1 мл). Смесь выдерживали при перемешивании в течение ночи, добавляли воду (10 мл), и смесь снова перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли, а осадок растворяли в этилацетате, полученный раствор промывали последовательно водой, насыщенным NаНСО3, водой и морской водой, а затем высушивали над №2ВО.|. Растворитель удаляли, а конечный продукт очищали методом колонной хроматографии с использованием состава 1:9 метанол/дихлорметан. Процесс очистки повторяли трижды для того, чтобы
- 6 008907 избавиться от побочных продуктов реакции. Полученная фракция была идентифицирована как 5метокситриптамид кофейной кислоты, которую дополнительно очищали методом рекристаллизации из раствора состава этилацетат/гексан. Соединение было получено в виде кристаллов белого цвета (с выходом около 60%).
ЯМР: (СП3ОЭ): δ=2.85 (ΐ, 2Н, 1=7.25 Ηζ, СПАИ); 3.43 (ΐ, 2Н, 1=7.25 Ηζ, СН2СН2ЯН); 3.69 (з, 3Н, ОСН3); 6.23 (ά, 1Η, 1=15.5 Ηζ, =СНСОЫН); 6.64 (άά, 11=11.25 ΗΖ, 12=2.5 Ηζ, 1Η, ароматический Н, кофейный); 6.63 (άά, 11=8.75 Ηζ, 12=2.5 Ηζ, 1Η, ароматический Η триптил); 6.78 (άά, 11=8.75 Ηζ, 12=2.5 Ηζ, 1Η, ароматический Н, триптил с); 6.95 (з, 1Н -К-С=СН); 6.92 (άά, 11=19.5 Ηζ, 12=2.45 Ηζ, 1Η, ароматический Н, кофейный); 7.10 (ά, 1=7 Ηζ, 1Н, ароматический Н, кофейный); 7.28 (ά, 1=15.5 Ηζ, 1Η, СН=СН). Без снятия спектра в метаноле, где происходит обмен протонов на дейтерий растворителя, невозможно установить количество ОН и ΝΗ групп. В дубликатах, согласно ΒΙοίδ, М.8., №Шге, 1958, 181:1199, наблюдается способность поглощения радикалов. Реакционная смесь содержала 3 мл дифенилпикрилгидразил - радикалов (0,1 ммоль ΌΡΡΗ-радикалов, в 95% этаноле) и 0,5 мл тестируемой смеси. Спустя 20 мин после выдерживания при комнатной температуре, был обнаружен А517.- Способность поглощения радикалов измеряли по понижению значения А517 у ΌΡΡΗ-радикалов, как выраженный в процентах по отношению к контрольному значению. Полученные результаты представлены в следующей таблице.
Таблица 1. Способность поглощения на примере ΌΡΡΗ радикалов (противоокислительное действие)
Добавка (10 микромолей) Коэффициент эффекта удаления радикалов по сравнению с витамином Е (токоферолом)
Витамин Е (токоферол) 1
Кофейная кислота 2.8
5 -метокситриптамид кофейной кислоты 3.2
Витамин С (аскорбиновая 1
кислота)
Мелатонин 0.25
Пример 6. 5-Метокситриптофол сложный эфир кофейной кислоты.
Получают аналогично примеру 5, заменяя эквивалентное количество 5-метокситриптамина на 5метокситриптофол. Продукт имеет следующую структуру:
(а) Приготовление исходных соединений.
В соответствующим образом оборудованной колбе растворяли 25 г (0.131 моль) 5-метокситриптофола в 300 мл диметилацетамида (ΌΜΆ), к этому раствору добавляли 17,1 г (0,138 моль) рфторбензальдегида и 36,2 г карбоната калия, а затем - 120 мл ΌΜΆ. Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре, затем при температуре 100°С в течение 264 ч. Потом смесь охлаждали, вливали в 500 мл воды и энергично перемешивали в течение примерно часа, затем наблюдали образование светло-желтого осадка. Суспензию экстрагировали этилацетатом, всего в количестве около 2,5 л, добавляя немного №С'1 в водный слой, для улучшения разделения. Объединенный органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали ίη уасио для получения примерно 110 г темно-коричневой жидкости, еще содержащей ΌΜΆ. Эту жидкость растворяли в 500 мл толуола, фильтровали, добавляли к фильтрату 500 мл воды и перемешивали. Для получения щелочного рН добавляли несколько капель 20% №ОН, а затем - №С1, для предотвращения образования эмульсии. После перемешивания в течение часа отделяли органический слой. Экстракцию толуолом повторяли дважды. Объединенный органический слой выпаривали досуха ίη уасио для получения 30 г масла коричневого цвета, который очищали хроматографическим методом на 500 г силикагеля, используя следую
- 7 008907 щую последовательность элюентов: 1 л хлороформа; 1 л 95:5 хлороформ/ацетон; 3 л 90:10 хлороформ/ацетон; 500 мл 84:16 хлороформ/ацетон; 1 л 80:20 хлороформ/ацетон; 200 мл 50:50 хлороформ/ацетон; 300 мл 40:60 хлороформ/ацетон. Объединенные фракции, содержащие 3-(2-р-формилфеноксиэтил)-5-метоксииндол (ТБС: 90:10 хлороформ/ацетон КТ = 0,21; желтое пятно), выпаривали в вакууме для получения 12.3 г масла коричневого цвета, используемого на последующей стадии.
(Ь) Получение промежуточного продукта.
К 12,3 г (0,0417 моль) продукта по стадии (а), растворенному в 500 мл толуола, в специально оборудованной колбе, добавляли 8,4 г (0,0717 моль) 2,4-тиазолидендиона, полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли 50 мл толуола для улучшения растворения. Добавляли пиперидин (5,2 мл), повышали температуру до 110°С и смесь выдерживали при перемешивании при этой температуре около трех часов. После охлаждения выделялся желтый осадок, который отфильтровывали, промывали этилацетатом и высушивали до получения желтого осадка 2-(р-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси)этил-5-метоксииндола в количестве 11 г, имеющего следующую формулу:
(с) 2-(р-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил-5-метоксииндол.
мл 1,4-диоксана помещали в специально оборудованную колбу в атмосфере аргона, добавляли 1 г продукта по стадии (Ь) для получения прозрачного раствора примерно через 30 мин, который охлаждали до 50°С, после добавления 70 мл этанола, колбу выдерживали при 50°С. Во вторую колбу в атмосфере аргона помещали 1 г магниевых стружек, покрытых метанолом, добавляли затем два кристалла йода, после того, как началось вспенивание смесь выдерживали до исчезновения йодной окраски. Содержимое первой колбы затем приливали к содержимому второй колбы и поднимали температуру до 64°С. Через 4 ч добавляли еще 1,4 г магниевых стружек и оставляли реакционную смесь на 5 дней, когда преобразование достигает >95%, что определяется ультрафиолетовым детектором. Смесь затем охлаждали и вливали в 500 мл 20% раствора ΝΗ4Ο, экстрагировали трижды 3x200 мл дихлорметана, промывали 5% водным раствором лимонной кислоты и водой, а далее использовали роторный испаритель для получения твердой фазы, которую растворяли в метаноле и кристаллизовали при -18°С. Получали 400 мг вышеуказанного соединения в виде желтых кристаллов.
Биологические испытания соединений
Эксперимент 1. У взрослых самцов кастрированных крыс изучали действие перорально вводимых соединений МБР-76, 77, 79 и 92 согласно изобретению на зависимое от андрогенных гормонов разрастание простаты. Самцов (в возрасте 2,5 месяца) кастрировали под анестезией и оставляли для выздоровления на 7 дней. В течение этого времени средний вес простаты снижался примерно на 75%. Начиная с 7 дня после кастрации, крысам подкожно вводили инъекции или масляный наполнитель (контроль), или масляный наполнитель, содержащий пропионат тестостерона (1 мг/кг веса тела, ежедневно) в течение 4 дней за час до выключения света. Одна группа крыс была разделена на подгруппы (по 3-4 особи в клетке), и каждой подгруппе в питьевую воду добавляли или соединение в соответствии с изобретением, мелатонин (10 мг, растворенный в 100 мл этанола на литр питьевой воды), или только наполнитель (100 мкл этанола на литр питьевой воды). Вторая группа крыс также была разделена на подгруппы (по 3-4 особи в клетке), и каждой из подгрупп в питьевую воду вводили или МБР-92, мелатонин (0,1 или 0,01 мг, растворенный в 100 мкл этанола на литр питьевой воды), или только наполнитель (100 мкл этанола на литр питьевой воды). Было установлено, что каждая крыса в подгруппах, получающих соединения в соответствии с изобретением, потребляла примерно по 4 мл раствора, т.е. около 40 мкг производных в день. На утро, следующее после финальной дозы, крысы были препарированы и их семенные пузырьки и вентральную предстательную железу извлекали и взвешивали.
Результаты представлены в табл. 2 и 3. Тестостерон увеличивает вес семенных пузырьков и вентральной предстательной железы у кастрированных животных по сравнению с контрольной выборкой, для которой аналогичное лечение не проводили. В присутствии тестостерона мелатонин и четыре соединения согласно изобретению существенно снижают опосредствованный тестостероном вторичный рост вентральной предстательной железы (табл. 2). Составы МБР-92 и МБР-76 оказались более сильнодействующими, чем МБР-79, МБР-77 и мелатонин. Действие как мелатонина, так и МБР-92 на разрастание предстательной железы зависело от дозы, тогда как сам мелатонин был менее эффективным, чем состав в соответствии с изобретением (1С50= 88 нМ и 230 нМ, для МБР-92 и мелатонина, соответственно).
Этот эксперимент демонстрирует прямое тормозящее воздействие перорально вводимых соединений по настоящему изобретению на вторичный рост предстательной железы у взрослых крыс, что сходно с эффектом мелатонина.
- 8 008907
Таблица 2. Влияние тестостерона и соединений по изобретению на вес вентральной простаты и семенных пузырьков кастрированных мышей
(10мг/л питьевой воды) Простата (мг/г веса тела) А Семенные пузырьки (мг/г веса тела) В
Контроль (П=3) 0.2710.07 0.7310.05
Тестостерон (П=4) 0.7710.02 2.3810.16
Тестостерон + МЬР-92 (п=4) 0.4910.04 66 1.5410.21 51
Тестостерон + ΜΙ-Ρ-77 (п=4) 0.5710.05 40 2.6910.49 -18
Тестостерон + МЬР-76 (п=4) 0.4910.09 66 1.8210.25 44
Тестостерон + 0.5010.04 54 2.0010.39 23
МЬР-79 (п=3)
Тестостерон + Мелатонин (п=3) 0.5510.08 44 1.8810.03 30
А = % торможения роста, стимулированного тестостероном (предстательная железа); В = % торможения роста, стимулированного тестостероном (семенные пузырьки).
Таблица 3. Влияние тестостерона и различных доз МЪР-92 на вес вентральной предстательной железы и семенных пузырьков кастрированных крыс
(10мг/л питьевой воды) Простата (мг/г веса тела) А Семенные пузырьки (мг/г веса тела) В
Контроль (п=4) 0.3610.11 0.5910.03
Тестостерон (п=4) 0.6210.1 1.9510.24
Тестостерон (п=3) + МЬР-92 0.01 мг/л 0.5710.04 19 1.5710.25 28
Тестостерон (п=3) + МЬР-92 0.1 мг/л 0.4610.1 62 1.4510.13 37
Тестостерон (п=3) + Мелатонин 0.01 мг/л 0.6610.08 -15 1.8110.28 10
Тестостерон (п=3) + Мелатонин 0.1 мг/л 0.5410.09 31 1.5510.24 30
А = % торможения роста, стимулированного тестостероном (предстательная железа); В = % торможения роста, стимулированного тестостероном (семенные пузырьки).
Эксперимент 2. Исследовали распределение МЬР-92 и МЬР-77 в различных органах крыс. Взрослым самцам крыс вводили (внутрибрюшинно) 100 мкл солевого раствора, имеющего 1х106 брш (распадов в минуту) соединений метки «1251» по настоящему изобретению (система меток описана Уаккип и др., Ас1а Епбосппок, 106, 152-7, 1984). Через час после введения крыс препарировали, их различные органы изымали и взвешивали. Содержание радиоактивных производных в органах крыс (мозге, гипоталамусе, гипофизе, глазах, щитовидной железе, сердце, легких, почках, селезенке, яичках, предстательной железе и семенных пузырьках) определяли с помощью счетчика гамма-лучей и результаты были представлены в брш / грамм сырого веса органа. Для сравнения также представлены результаты аналогичного эксперимента (^11йуасйишпагпки1 и другие., ЬПе 8сЁ, 38: 1757-65,1986) с применением 3Н-мелатонина (табл. 4).
Полученные результаты свидетельствуют о селективном накоплении МкР-92, 79 и 77 в предстательной железе по сравнению с высоким уровнем аккумулирования мелатонина в гипофизе. Такая картина накопления повышает потенциал терапевтического использования данных соединений при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей предстательной железы.
- 9 008907
Таблица 4. Распределение 1251 - МБР-92 и 125-1 МБР-77 в теле самцов крыс через 1 ч после внутрибрю шинного. введения 6Х106брт ........
3Н-Мелатонин с!ртХ103/100 г сырой ткани 12ТМ1_Р-92 4ртХ1000/ г сырой ткани 12Ь1-М1 Р-77 4ртХ1000/ г сырой ткани Ί2ίΊ-ΜΙ Ρ-79 4ршХ1000/ г сырой ткани
Гипоталамус 0.6 1.02 3.3 0.6
Мозговой ствол 23 1.51 0.43
Передний мозг 0.33 0.75 0.53
Гипофиз 1.84 5 8.9 0.73
Глаз 1 6.7 1
Щитовидная железа 1.54 10.9 2.5
Сердце 1 7.42 1.66
Легкие 0.74 1.77 14.4 1.83
Печень 1.57 9 1.46
Селезенка 1.2 10 1.43
Почка 2 15.3 2.46
Яичко 0.6 1 8.9 1.4
Предстательная железа 1.0 6.14 18 2.23
Семенные пузырьки 1.0 0.8 5.6 1
Несмотря на то, что в заявке описаны конкретные варианты составов, специалистам в данной области очевидно, что могут существовать их модификации и вариации. Соответственно, изобретение не следует истолковывать как ограничивающееся этими частными вариантами - концепция изобретения должна пониматься согласно следующей далее формулы изобретения.

Claims (18)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) фармацевтическая композиция адаптирована для перорального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрилегочного или трансдермального введения;
    (и) фармацевтическая композиция выполнена в виде дозированных лекарственных форм, каждая из которых содержит по крайней мере одно из указанных соединений в количестве 0,0025-1000 мг;
    1. Соединения формулы (II А) и их кислотно-аддитивные соли в тех случаях, когда соединения являются основными, где А обозначает С1-4-алкилен;
    Ζ обозначает -ΝΗ-Χ-Υ или 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу;
    X обозначает >СН2 или >С=О;
    Υ обозначает 2-тетрагидрофурил, 2-фурил, 2-ацетоксифенил или стирил, замещенный одной или несколькими гидроксильными и метоксигруппами, за исключением, при условии, что X обозначает >С=О, следующих групп: о-гидроксистирила, п-гидроксистирила, п-метоксистирила, 3,4-диметоксистирила и 4-гидрокси-3-метоксистирила;
    (К)т обозначает Н или метоксигруппу, и к'к’ II.
    при условии, что в тех случаях, когда (К)т обозначает 5-метоксигруппу, Ζ-А- может также обозначать 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил или 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илидинметил)фенокси)этил.
  2. 2. Соединения по п.1, в которых (К)т обозначает 5-метоксигруппу.
  3. 3. Соединения по п.1 или 2, в которых А обозначает СН2СН2.
  4. 4. Соединение по п.2, которое представляет собой 5-метокси-3-(2-(2-фурамидо)этил)индол формулы н
  5. 5-метокси-3-(2-(2-ацетоксибензамидо)этил)индол
    5. Соединение по п.2, представляющее собой 5-метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурамидо)этил)индол формулы
  6. 6. Соединение по п.2, представляющее этил)индол формулы собой 5-метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурилметиламино)
  7. 7. Соединение по п.2, представляющее формулы собой
  8. 8. Соединение по п.1, представляющее собой 5-метокситриптамид кофейной кислоты формулы я
    СН2СН2ЫН---с \
    н
  9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой 5-метокситриптофоловый сложный эфир кофейной кислоты формулы
  10. 10. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)
    - 10 008907
  11. - 11 008907 (ΐΐΐ) фармацевтическая композиция представляет собой композицию с контролируемым выделением, причем выделение указанного по крайней мере одного соединения происходит с предварительно заданной контролируемой скоростью.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, включающая по крайней мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант, солюбилизатор, эмульгатор, адъювант и/или носитель и по крайней мере одно соединение из группы, состоящей из соединений формулы (II А) по п.1 и их фармацевтически приемлемых солей.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой указанное по крайней мере одно соединение выбрано из соединений по п.2 и их фармацевтически приемлемых солей.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.12, характеризующаяся по крайней мере одним из таких признаков:
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.13, характеризующаяся по крайней мере одним из таких признаков:
    (ΐ) фармацевтическая композиция адаптирована для перорального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрилегочного или трансдермального введения;
    (ΐΐ) фармацевтическая композиция выполнена в виде дозированных лекарственных форм, каждая из которых содержит по крайней мере одно из указанных соединений в количестве 0,0025-1000 мг;
    (ΐΐΐ) фармацевтическая композиция представляет собой композицию с контролируемым выделением, причем выделение указанного по крайней мере одного соединения происходит с предварительно заданной контролируемой скоростью.
  16. 16. Композиция, выбранная из защитных средств для кожи и косметических композиций для местного применения, включающая по крайней мере одно соединение формулы (II А) по п.1, проявляющее свойства, выбранные из свойств антиокисиданта и поглотителя радикалов, вместе по крайней мере с одним разбавителем, носителем и адъювантом.
  17. 17. Композиция, выбранная из защитных средств для кожи и косметических композиций для местного применения, включающая по крайней мере одно соединение формулы (II А) по п.1, проявляющее свойства, выбранные из свойств антиокисиданта и поглотителя радикалов, вместе по крайней мере с одним разбавителем, носителем и адъювантом, причем в формуле (ИА) Ζ обозначает 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу или -ΝΗ-Χ-Υ, где Υ обозначает стирил, необязательно замещенный одной или несколькими гидроксильными и метоксигруппами, а все другие символы имеют значения, указанные в п.1.
  18. 18. Применение по крайней мере одного соединения из группы, состоящей из соединений формулы (ИА), описанной ниже, и их фармацевтически приемлемых солей в тех случаях, когда соединения являются основными, в производстве лекарственных средств, предназначенных для применения в профилактике или лечении состояний или заболеваний, поддающихся лечению лекарственными средствами, воз-
    Ζ обозначает -ΝΗ-Χ-Υ или 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу,
    X обозначает >СН2 или >С=О;
    Υ обозначает 2-тетрагидрофурил, 2-фурил, 2-ацетоксифенил или стирил, необязательно замещенный одной или несколькими гидроксильными и метоксигруппами, за исключением, при условии, что Χ обозначает >С=О, следующих групп: о-гидроксистирила, п-гидроксистирила, п-метоксистирила, 3,4диметоксистирила и 4-гидрокси-3-метоксистирила;
    (К)т обозначает Н или метоксигруппу и
    К1 = Κ2=Η, при условии, что в тех случаях, когда (К)т обозначает 5-метоксигруппу, Ζ-А- может также обозначать 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил или 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илидинметил)фенокси)этил.
EA200101241A 1999-05-27 2000-05-24 Производные индола EA008907B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL130169A IL130169A (en) 1999-05-27 1999-05-27 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them
PCT/IL2000/000295 WO2000072815A1 (en) 1999-05-27 2000-05-24 Indole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101241A1 EA200101241A1 (ru) 2002-06-27
EA008907B1 true EA008907B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=11072850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101241A EA008907B1 (ru) 1999-05-27 2000-05-24 Производные индола

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6858642B1 (ru)
EP (1) EP1189583B1 (ru)
JP (1) JP3840378B2 (ru)
KR (1) KR100749991B1 (ru)
CN (1) CN100425592C (ru)
AR (1) AR029362A1 (ru)
AT (1) ATE299876T1 (ru)
AU (1) AU776968B2 (ru)
BG (1) BG65379B1 (ru)
BR (1) BR0012184B1 (ru)
CA (1) CA2374158C (ru)
CY (1) CY1106049T1 (ru)
CZ (1) CZ300126B6 (ru)
DE (1) DE60021384T2 (ru)
DK (1) DK1189583T3 (ru)
EA (1) EA008907B1 (ru)
EE (1) EE04675B1 (ru)
ES (1) ES2246235T3 (ru)
HK (1) HK1047049B (ru)
HU (1) HU226776B1 (ru)
IL (1) IL130169A (ru)
IS (1) IS2262B (ru)
MX (1) MXPA01012041A (ru)
NO (1) NO321697B1 (ru)
NZ (1) NZ515867A (ru)
PE (1) PE20010149A1 (ru)
PL (1) PL212987B1 (ru)
PT (1) PT1189583E (ru)
SK (1) SK285173B6 (ru)
TN (1) TNSN00118A1 (ru)
TR (1) TR200103417T2 (ru)
TW (1) TWI285634B (ru)
UA (1) UA73507C2 (ru)
WO (1) WO2000072815A1 (ru)
ZA (1) ZA200110437B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL130169A (en) * 1999-05-27 2006-08-20 Neurim Pharma 1991 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them
MC200060A1 (fr) * 2002-10-04 2003-05-28 M Exsymol Sa Produit de couplage entre la tryptamine et un alpha-aminoacide son procédé de préparation et son application dans le domaine de la neuro-cosmétique
AU2003285759B2 (en) 2002-11-28 2010-01-28 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles
EP1581538B1 (en) 2002-12-18 2007-02-28 Suven Life Sciences Limited Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity
WO2005062851A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pappolla Miguel A Indole-3-propionamide and derivatives thereof
MXPA06009377A (es) * 2004-02-20 2007-03-07 Lifescape Biosciences Inc Composiciones y metodos para regulacion del sueno.
US7635710B2 (en) * 2006-02-15 2009-12-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Pyrone-indole derivatives and process for their preparation
US9101613B2 (en) 2006-02-15 2015-08-11 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Methods for treating neurological disease
US8094815B2 (en) * 2006-11-13 2012-01-10 Electronics Andtelecommunications Research Institute Arithmetic method and apparatus for supporting AES and ARIA encryption/decryption functions
TWI535440B (zh) * 2009-10-26 2016-06-01 Ｌｇ生命科學有限公司 包括吲哚化合物之醫藥組成物
GB201021103D0 (en) * 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
FR2984122B1 (fr) * 2011-12-16 2014-08-01 Syntivia Composition cosmetique pour stimuler les fonctions cellulaires anti-vieillissement de la peau
CN102584672A (zh) * 2012-01-11 2012-07-18 合肥工业大学 一种5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5624935A (en) * 1994-04-11 1997-04-29 Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity and their use
JPH09227369A (ja) * 1996-02-27 1997-09-02 Kyoichi Kobashi 抗ヘリコバクター・ピロリ剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005721A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-31 The Upjohn Company Alpha-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
AU8876591A (en) * 1990-11-02 1992-05-26 Upjohn Company, The Indole-3-methanamines useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
US5403851A (en) * 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
JPH08239362A (ja) * 1994-12-28 1996-09-17 Sankyo Co Ltd インドール誘導体
WO1997013512A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 Eli Lilly And Company N-[2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-amides: new 5-ht1f agonists
US5756507A (en) * 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU1463997A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Acea Pharmaceuticals, Inc. Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
GB9718833D0 (en) * 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL130169A (en) * 1999-05-27 2006-08-20 Neurim Pharma 1991 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5624935A (en) * 1994-04-11 1997-04-29 Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity and their use
JPH09227369A (ja) * 1996-02-27 1997-09-02 Kyoichi Kobashi 抗ヘリコバクター・ピロリ剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. abstr., vol. 105, No. 19, 10 November 1986 (Columbus. OH, USA), page 19, column 1, the abstract No. 164474v, GRIN, L.M. et al.: Synthesis and hypoglycemic activity of N-acyl-substituted 5-methoxytryptamine. Khim.-Farm. Zh. 1986, 20(7), 819-22 (Russ). See Registry Number 104724-21-2 *
Chem. abstr., vol. 73, No. 17, 26 October 1970 (Columbus. OH, USA), page 346, column 2, the abstract No. 87785p, YAMAMOTO, H. et al.: Novel cinnamates. JP 70-21707. 1970 (Jap). See Registry Number 28657-88-7 *
SOMEI et al.: The chemistry of indoles. 87. Syntheses of 1-Hydroxytryptamines and Serotonins having Fattyactyl or (E)-3-phenylpropenoyl Derivatives as a Nb-Substituent, and a Novel Homologation on me 3-Substituent of the 1-Hydroxytryptamines upon Treatment with Diazomethane. Heterocycles. 01 June 1998, vol. 48, No. 6, pages 1117-1120, especially page 1118, compounds 10a-c. *

Also Published As

Publication number Publication date
TR200103417T2 (tr) 2002-06-21
SK285173B6 (sk) 2006-07-07
EP1189583A1 (en) 2002-03-27
NO20015737D0 (no) 2001-11-26
CA2374158C (en) 2009-11-17
AR029362A1 (es) 2003-06-25
US7355054B2 (en) 2008-04-08
BR0012184A (pt) 2003-01-14
CA2374158A1 (en) 2000-12-07
CZ300126B6 (cs) 2009-02-18
HUP0201338A3 (en) 2003-03-28
ATE299876T1 (de) 2005-08-15
DE60021384T2 (de) 2006-04-27
BG65379B1 (bg) 2008-05-30
IS6171A (is) 2001-11-22
PL351884A1 (en) 2003-06-30
US6858642B1 (en) 2005-02-22
NO321697B1 (no) 2006-06-26
EE200100624A (et) 2003-02-17
PT1189583E (pt) 2005-10-31
ES2246235T3 (es) 2006-02-16
HK1047049A1 (en) 2003-02-07
EA200101241A1 (ru) 2002-06-27
CN1352545A (zh) 2002-06-05
EP1189583B1 (en) 2005-07-20
MXPA01012041A (es) 2003-09-04
ZA200110437B (en) 2002-12-20
TWI285634B (en) 2007-08-21
BG106233A (en) 2002-08-30
AU776968B2 (en) 2004-09-30
NO20015737L (no) 2002-01-25
CN100425592C (zh) 2008-10-15
IL130169A0 (en) 2000-06-01
CY1106049T1 (el) 2011-04-06
AU4608800A (en) 2000-12-18
DE60021384D1 (de) 2005-08-25
KR20020005758A (ko) 2002-01-17
EE04675B1 (et) 2006-08-15
IS2262B (is) 2007-07-15
JP2003517460A (ja) 2003-05-27
CZ20014191A3 (cs) 2002-04-17
TNSN00118A1 (fr) 2005-11-10
PE20010149A1 (es) 2001-04-27
JP3840378B2 (ja) 2006-11-01
SK16432001A3 (sk) 2002-06-04
UA73507C2 (en) 2005-08-15
KR100749991B1 (ko) 2007-08-16
HK1047049B (zh) 2009-06-19
DK1189583T3 (da) 2005-11-21
HUP0201338A2 (en) 2002-10-28
IL130169A (en) 2006-08-20
HU226776B1 (en) 2009-09-28
US20050159463A1 (en) 2005-07-21
EP1189583A4 (en) 2004-04-14
WO2000072815A1 (en) 2000-12-07
PL212987B1 (pl) 2012-12-31
BR0012184B1 (pt) 2013-09-24
NZ515867A (en) 2003-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7355054B2 (en) Indole derivatives
JP5237643B2 (ja) 置換されたピリジン誘導体
JPH09511246A (ja) 新規置換トリプタミン、フェンアルキルアミン及び関連化合物
JP2010533724A (ja) カンナビノイド受容体の複素環式モジュレーター
EP1331935B1 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
US20150148408A1 (en) Heterocyclic modulators of cannabinoid receptors
AU2001294162B2 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
FR2724170A1 (fr) Nouveaux derives de spiro(indole-pyrrolidine) agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
AU2001294162A2 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
AU2001294162A1 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU