SK15842001A3 - Soli 2,2-dimetyl-1,3-dioxánových medziproduktov a spôsob ich prípravy - Google Patents
Soli 2,2-dimetyl-1,3-dioxánových medziproduktov a spôsob ich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK15842001A3 SK15842001A3 SK1584-2001A SK15842001A SK15842001A3 SK 15842001 A3 SK15842001 A3 SK 15842001A3 SK 15842001 A SK15842001 A SK 15842001A SK 15842001 A3 SK15842001 A3 SK 15842001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- dimethyl
- dioxane
- acetate
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical class CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 aliphatic monocarboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 4-t-Butylbenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 6
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 abstract description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 abstract description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SADJNTUGQPZWKG-NDXYWBNTSA-N CC(O)=O.CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 SADJNTUGQPZWKG-NDXYWBNTSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Soli 2,2-dimetyl-l,3-dioxánových medziproduktov a spôsob ich prípravy
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových farmaceutických medziproduktov a spôso bu ich prípravy. Presnejšie sa vynález týka solí (4R-cis)-(l ,1-dimetyletyl)-6 (2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l ,3-dioxán-4-acetátu tvorených s organickými kyse linami.
Doterajší stav techniky (4R-cis)-( 1,1 -Dimetyletyl)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l, 3-dioxán-4-
je cenený farmaceutický medziprodukt, ktorý môže byť využitý napr. na pri pravú hypolipidemického prostriedku vzorca
r r ktorý má medzinárodný zákonom nechránený názov (INN) atorvastatín.
Sú známe dva doterajšie spôsoby prípravy zlúčeniny vzorca I. Postup publikovaný v US patente č. 5 155 251 je opísaný v reakčnej schéme A.
Podľa tohto patentu aminoetylderivát vzorca I sa pripravuje frakčnou destiláciou uskutočňovanou pri 125 - 135 °C/0,05 mm Hg. Čistota produktu nie je vyššia než 96 %. Nevýhodou tohto postupu je, že frakčná destilácia vo vysokom vákuu je komplikovaná čistiaca metóda, ktorá je v priemyselnom meradle uskutočniteľná iba za určitých podmienok.
Postup vyložený v US patente č. 5 103 024 a zodpovedajúcom maďarskom patente č. 213 731 je uvedený na schéme B.
r r ··· · , e p - r r p · r r f P P f r r ,
Podľa tohto patentu sa zlúčenina vzorca I čistí stĺpcovou chromatografiou. Nedostatkom tohto postupu je, že stĺpcová chromatografia vyžaduje veľké investície a je len ťažko uskutočniteľná, predovšetkým v priemyslovom meradle. Čistota získaného produktu neprekračuje 98,2 %.
Nevýhodou oboch známych, hore uvedených postupov je to, že produkt, ktorý by mal čistotu vyššiu než 99 %, nemôže byť pripravený ani pomocou frakčnej destilácie ani pomocou stĺpcovej chromatografie.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je prekonať nedostatky známych postupov a vypracovať jednoduchý spôsob prípravy (4R-cis)-(l, 1-dimetyletyl)-6(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu, ktorý je tiež uskutočniteľný v priemyselnom meradle a poskytuje produkt s čistotou nad 99 %.
Hore uvedený predmet je vyriešený predkladaným vynálezom.
Bolo zistené, že (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl1,3-dioxán-4-acetát vzorca I tvorí s organickými kyselinami soli, ktoré môžu byť výborne kryštalizované, sú stále a majú vysokú čistotu. Zlúčenina vzorca I podľa vynálezu je vo forme soli mimoriadne čistá a môže byť výhodne konvertovaná na atorvastatín vzorca II, ktorý má čistotu vyhovujúcu požiadavkám r p e
farmakopéy. Výhoda predkladaného vynálezu je v tom, že sú eliminované v predchádzajúcej praxi používané metódy, frakčná destilácia vykonávaná vo vysokom vákuu a stĺpcová chromatografia.
Podľa jedného hľadiska sú predkladaným vynálezom poskytované soli (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu vytvárané s organickými kyselinami.
Podľa ďalšieho hľadiska je vynálezom poskytovaný spôsob prípravy solí (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu vytváraných s organickými kyselinami, ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca I s organickou kyselinou v organickom rozpúšťadle.
Podrobný opis vynálezu
Predkladaný vynález je založený na poznatku, že zlúčenina vzorca I tvorí stabilné soli s organickými kyselinami. Tento poznatok je tým viac prekvapujúci, keď je z skoršej praxe známe, že ketály sú v prítomnosti kyselín nestále. Dve hydroxylové skupiny amínového derivátu vzorca I sú chránené v cyklickom ketály. Nedalo sa predvídať, že spomínaná ketálová skupina by bola za použitých reakčných podmienok rezistentná voči organickým kyselinám. Obzvlášť prekvapujúce je, že soli podľa predkladaného vynálezu sú stále nie len pri teplote miestnosti, ale že zostávajú stále aj pri vyššej teplote vykonávanej rekryštalizácii z organického rozpúšťadla.
Podľa spôsobu podľa predkladaného vynálezu môžu byť na vytvorenie solí použité nasledujúce kyseliny: alifatická monokarboxylová kyselina, dikarboxylová kyselina alebo polykarboxylová kyselina, cykloalkánkarboxylová kyselina, alifatická nenasýtená karboxylová kyselina, aromatická karboxylová kyselina, heterocyklická karboxylová kyselina alebo sulfónová kyselina.
Podľa preferovaného vykonávania nášho vynálezu sa používajú nasledujúce kyseliny: kyselina octová, kyselina maslová, kyselina valérová, kyselina izovalérová, kyselina pivalová, kyselina Šťaveľová, kyselina jablčná, kyselina jantárová, kyselina malónová, kyselina citrónová, kyselina cyklopropánkarboxylová, kyselina cyklobután-karboxylová, kyselina cyklopentánkarboxylová, kyselina cyklohexánkarboxylová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina benzoová, kyselina m-metylbenzoová, kyselina 4-metoxybenzoová, kyselina 4-brómbenzoová, kyselina 4-/erc-butylbenzoová, kyselina benzénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-metylbenzénsulfónová, kyselina pbrómbenzénsulfónová, kyselina nikotínová, kyselina tetrahydrofurán-2karboxylová alebo kyselina tiofén-3-karboxylová.
Podľa predovšetkým preferovaného vykonávania nášho vynálezu sa používa kyselina pivalová.
Reakcia môže byť vykonávaná v apolárnom, dipolárnom aprotickom alebo protickom rozpúšťadle. Ako reakčné prostredie môže byť použitý alifatický uhľovodík, aromatický uhľovodík, halogénuhľovodík, ester, nitril, alkohol alebo éter. Prednosť sa dáva použitiu niektorého z nasledujúcich rozpúšťadiel: hexán, heptán, petroléter, toluén, benzén, xylén, dichlórmetán, chloroform, etylacetát, acetonitril, metanol, etanol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter.
Ako reakčné prostredie môže byť použitá tiež zmes rozpúšťadiel. Prednosť sa dáva zmesi heptánu a toluénu, hexánu a toluénu, hexánu, toluénu a tetrahydrofuránu, heptánu, toluénu a tetrahydrofuránu alebo hexánu a dietyléteru.
Podľa predovšetkým preferovaného uskutočnenia nášho vynálezu reagujú zlúčenina vzorca I a organická kyselina vo forme roztokov pripravených vo rovnakom rozpúšťadle.
Prednosť má používanie zlúčeniny vzorcal a organickej kyseliny v molárnom pomere 0,5 - 5, lepšie 0,5 - 2 a najvhodnejšie predovšetkým 0,5 - 1,2.
Zlúčenina vzorca I a organická kyselina sú spolu miešané najvhodnejšie pri teplote miestnosti a reakcia môže byť uskutočnená pri zahrievaní alebo pri teplote miestnosti. Niekedy sa môže dávať prednosť práci pri teplote varu reakčnej zmesi.
Reakčnú zmes je možné spracovávať jednoduchými spôsobmi. Je možné dávať prednosť postupu s ochladením reakčnej zmesi, s izoláciou vyzrážanej soli zlúčeniny vzorca I filtráciou alebo centrifugovaním, s premytím soli organickým rozpúšťadlom a vysušením. Soľ môže byť vyčistená rekryštalizáciou.
Podľa preferovaného uskutočnenia spôsobu podľa predkladaného vynálezu sa ako východiskový materiál používa zlúčenina vzorca I v surovom stave. V tomto prípade je eliminované nákladné a zložité čistenie zlúčeniny vzorca I.
Výhody predkladaného vynálezu je možné zhrnúť nasledujúcim spôsobom:
Podľa predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I čistená jednoduchou rekryštalizáciou, ktorá môže byť vykonávaná podstatne ľahšie než frakčná dest tilácia pri vysokom vákuu a stĺpcová chromatografia používaná v už známych metódach.
Predkladaný vynález poskytuje produkt s vyššou čistotou než metódy podľa skoršej praxe. Po jedinom rekryštalizačnom stupni je podľa plynovej chromatografie čistota produktu > 99 %, po dvojnásobnej rekryštalizácii stúpa čistota na > 99,95 %. Čistota produktu získavaného už známymi metódami je nižšia než 98 %.
Postup podľa predkladaného vynálezu môže byť tiež ľahko uskutočňovaný v priemyslovom merítku. Zvyšovanie merítka nečiní problémy. Na druhej strane frakčná destilácia vykonávaná vo vysokom vákuu a stĺpcová chromatografia vyžadujú značné investície a sú v priemyslovom merítku vykonávané len s problémami.
Zlúčenina vzorca I je stabilná a môže byť vo forme solí vzniknutých s organickými kyselinami uchovávaná bez rozkladu po dlhý čas.
Z vysoko čistých solí zlúčeniny vzorca I podľa predkladaného vynálezu môže byť pripravený atorvastatín vyhovujúci požiadavkám farmakopéy.
e · f r r r
Ďalšie podrobnosti o predkladanom vynáleze môžu byť nájdené v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia vynálezu bez obmedzenia rozsahu ochrany na tieto príklady .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Pivalát (4R-cis)-( 1,1-d imety lety I)-6-(2-aminoetyI)-2,2-dimety 1-1,3-dioxán-4acetátu g surového olejovitého (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6-(2-aminoetyl)2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu sa rozpustí v 500 ml zmesi heptánu a toluénu 4:1. 20,6 g (201 milimol) pivalovej kyseliny sa rozpustí v 190 ml zmesi heptánu a toluénu 4:1. Tieto dva roztoky sa zmiešajú a reakčná zmes sa jednu hodinu zahrieva do varu. Horúci roztok sa filtruje a zmes sa za miešania ochladí vodou s ľadom. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú studenou zmesou heptánu a toluénu a vysušia sa. Takto sa získa 64,9 g (172 milimol) požadovanej zlúčeniny, výťažok 86 %, t.t. 13l°C.
| Elementárna analýza pre: | C% | H% | N% |
| vypočítané: | 60,77 | 9,93 | 3,73 |
| nájdené: | 60,77 | 9,88 | 3,81 |
TLC propanol : amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63 IČ (KBr): 2949, 1725, 1520,
1173 ’H-NMR (DMSO, 400 MHz): 4,17 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,36 (dd, *J = 4,9 Hz, 2J = 15,0 Hz, 1H), 2,22 (dd, 'j = 8,1 Hz, 2J = 15,0 Hz, 1H), 1,54 (m, 3H), 1,39 (s, 12H), 1,24 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,03 (~t, J = 12,0 Hz, 1H).
I3C-NMR: 180,87, 169,77, 98,22, 79,85, 66,50, 66,12, 42,34, 38,26, 37,05, 36,44, 35,97, 30,1 1, 28,03, 27,92, 19,88.
r »
HS: 274 (3), 202 (57), 200 (47), 173 (44), 158 (50), 57 (100), 41 (48), 30 (96).
GC: obsah > 99 %, kontaminácia diastereoizomérom < 0,7 %.
Príklad 2
Soľ (4R-cis)-(l,l-dim ety lety l)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4acetátu a kyseliny pivalovej
23,3 g raz rekryštalizovanej soli (4R-cis)-(l, 1 -dimetyletyl)-6-(2aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu s kyselinou pivalovou sa rozpustí v 220 ml zmesi heptánu a toluénu 4:1. Zmes sa zahrieva do varu, horúci roztok sa filtruje a zmes sa za miešania ochladí vodou s ľadom. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú studeným dietyléterom a vysušia. Takto sa získa 20,7 g požadovaného produktu, výťažok 89 %, t.t. 132-133 °C.
GC : obsah > 99,95 %; nečistoty celkom < 0,05 %.
Príklad 3
Soľ (4R-cis)-( 1,1-dim ety lety l)-6-(2-am ino ety I)-2,2-dim ety l-l,3-dioxán-4acetátu a kyseliny pivalovej g surového olejovitého (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6-(2-aminoetyl)2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu sa rozpustí v 116 ml zmesi heptánu, toluénu a tetrahydrofuránu 2:2:1. 7,6 g (201 milimol) pivalovej kyseliny sa rozpustí v 53 ml zmesi heptánu a toluénu 1:1. Tieto dva roztoky sa zmiešajú a reakčná zmes sa jednu hodinu zahrieva do varu. Horúci roztok sa filtruje a zmes sa za miešania ochladí vodou s ľadom. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú studeným dietyléterom a vysušia. Takto sa získa 21,1 g požadovaného produktu. Výťažok 73 %, t.t. 131 °C.
r ·· r f e r r r
r r p·
Príklad 4
Soľ (4R-cis)-(l, 1-dimety lety l)-6-(2-aminoetyl)-2,2-d im etyl-l,3-dioxán-4acctátu a kyseliny pivalovej g (87,8 milimol) surového olejovitého (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu sa rozpustí v 200 ml zmesi heptánu, toluénu a tetrahydrofuránu 4:1:1. 9,0 g (88 milimol) pivalovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml zmesi heptánu, toluénu a tetrahydrofuránu 4:1:1. Tieto dva roztoky sa zmiešajú a reakčná zmes sa pod spätným tokom zahrieva do varu. Horúci roztok sa filtruje a zmes sa za miešania ochladí vodou s ľadom. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú studeným dietyléterom a vysušia. Takto sa získa 29,0 g požadovaného produktu, výťažok 88 %, t.t. 131 °C.
Príklad 5
Soľ (4R-cis)-(l, 1-dimety lety l)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimety 1-1,3-dioxán-4acetátu a kyseliny benzoovej
0,6 g (219 milimol) surového (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6-(2-aminoetyl)2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu sa rozpustí v 4 ml etyl-acetátu. 0,26 g kyseliny benzoovej sa rozpustí v 8 ml zmesi hexánu a dietyletéru 1:1. Roztoky sa zmiešajú a jednu hodinu miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vo vákuu odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z 5 ml zmesi hexánu a toluénu 4 : 1. Po ochladení sa vyzrážané kryštály odfiltrujú, premyjú studeným hexánom a vysušia. Takto sa získa 0,71 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 82 %, t.t. 113-114 °C.
Sumárny vzorec : C21H33NO6
Molekulová hmotnosť: 395,500
| Elementárna analýza pre: | C% | H% | N% |
| vypočítané: | 63,78 | 8,41 | 3,54 |
| nájdené: | 63,74 | 8,38 | 3,55 |
r r
TLC propanol : amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 2979, 1722, 1519, 1370.
’H-NMR (CDCb, 200 MHz): 8,39 (b, 3H), 7,98 (~d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,39 (m, 3H), 4,13 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 6
Soľ (4R-cis)-( 1,1-dim ety lety l)-6-(2-aminoety I)-2,2-dimety 1-1,3-dioxán-4acetátu a kyseliny maleínovej
0,6 g (219 milimol) surového, olejovitého (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l ,3-dioxán-4-acetátu sa rozpustí v 6 ml dietyléteru. 0,25 g (219 milimol) kyseliny maleínovej sa rozpustí v 4 ml dietyléteru. Tieto dva roztoky sa zmiešajú a miešajú pri teplote miestnosti. Po ochladení sa vyzrážané kryštály odfiltrujú, premyjú studeným hexánom a vysušia. Takto bolo získaných 0,80 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 93 %, t.t. 87-89 °C.
Sumárny vzorec: CigHsiNOs
Molekulová hmotnosť: 389,450
| Elementárna analýza pre: | C% | H% | N% |
| vypočítané: | 55,51 | 8,02 | 3,60 |
| nájdené: | 54,70 | 8,12 | 3,52 |
TLC propanol : amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 3430, 2980, 1722.
‘H-NMR (CDCh, 400 MHz): 7,97 (b, 3H), 6,25 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,27 (m, 1H).
• · · t r r f · ŕ e r · r e r r
Príklad 7
Sol* (4R-cis)-(l ,1-dimety lety l)-6-(2-aminoety l)-2,2-dimety l-l,3-dioxán-4acetátu a kyseliny filmárovej
0,6 g (219 milimol) surového, olejovitého (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu sa rozpustí v 4 ml bezvodého etanolu. 0,25 g (219 milimol) kyseliny fumarovej sa rozpustí v 10 ml bezvodého etanolu. Tieto dva roztoky sa zmiešajú a miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa suspenduje v hexáne. Po ochladení sa vyzrážané kryštály odfiltrujú a rekryštalizujú z 2-propanolu. Takto bolo získaných 0,75 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 85 %, t.t. 145-148 °C.
Sumárny vzorec: CistbiNOg
Molekulová hmotnosť: 389,450
| Elementárna analýza pre: | C% | H% | N% |
| vypočítané: | 55,51 | 8,02 | 3,60 |
| nájdené: | 55,31 | 8,04 | 3,55 |
TLC propanol : amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 3430, 2988, 1736, 1 157.
‘H-NMR (DMSO, 200 MHz): 8,52 (b, 3H), 6,44 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,38 (m, 12H), 1,24 (m, 3H), 1,09 (m, 1H).
Príklad 8
Soľ (4R-cis)-( 1,1 -dimety lety I)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimety 1-1,3-dioxán-4acetátu a kyseliny m-metylbenzoovej
0,6 g (219 milimol) surového olejovitého (4R-cis)-(l,1-dimetyletyl)-6(2-aminoetyI)-2,2-dimetyI-l,3-dioxán-4-acetátu sa rozpustí v 6 ml dietyléteru. 0,3 g (219 milimol) kyseliny m-metylbenzoovej sa rozpustí v 3 ml dietyléteru.
r r r · r r
Tieto dva roztoky sa zmiešajú a miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi hexánu a toluénu 5:1. Takto sa získa 0,84 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 92 %, 1.1. 95-96 °C.
Sumárny vzorec : C22H35NO6
Molekulová hmotnosť: 409,527
| Elementárna analýza pre: | C% | H% | N% |
| vypočítané: | 64,52 | 8,61 | 3,42 |
| nájdené: | 64,23 | 8,64 | 3,45 |
TLC propanol : amoniak =7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 2977, 2200, 1722, 1367.
’H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,86 (b, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,37 (m, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,00 (m, 1H).
Príklad 9
Soľ (4R-cis)-( 1,1-dimety lety I)-6-(2-aminoety l)-2,2-dimety 1-1,3-dioxán-4acetátu a kyseliny benzénsulfónovej
0,6 g (219 milimol) surového olejovitého (4R-cis)-(l,1 -dimetyletyl)-6(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu sa rozpustí v 5 ml zmesi hexánu a dietyléteru 4 : 1. 0,34 g (219 milimol) kyseliny benzénsulfónovej sa rozpustí v 5 ml toluénu. Tieto dva roztoky sa zmiešajú. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a odparí vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi hexánu a toluénu 5:1. Takto sa získa 0,76 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 80 %, 1.1. 96-98 °C.
Sumárny vzorec: C20H33NO7S
Molekulová hmotnosť: 431,553
| Elementárna analýza pre: | C% | H% | S% | N% |
| vypočítané: | 55,66 | 7,71 | 7,43 | 3,25 |
| nájdené: | 54,79 | 7,73 | 7,32 | 3,28 |
TLC propanol : amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 3340, 2976, 1737, 1719, 1165.
‘H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,90 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).l,03 (m, 1H).
Príklad 10
Soľ (4R-cis)-(l, 1-dim ety lety l)-6-(2-aminoety l)-2,2-dimety 1-1,3-d ioxán-4acetátu a kyseliny octovej
0,6 g (219 milimol) surového olejovitého (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu sa rozpustí v 6 ml dietyléteru. 0,131 g (219 milimol) kyseliny octovej sa rozpustí v 5 ml dietyléteru. Tieto dva roztoky sa zmiešajú. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú hexánom a pri teplote miestnosti sa vo vákuu vysušia. Takto sa získa 0,56 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 76 %, t.t. 76-77 °C.
Sumárny vzorec : C16H31NO6
Molekulová hmotnosť: 333,429
| Elementárna analýza pre: | C% | H% | N% |
| vypočítané: | 57,64 | 9,37 | 4,20 |
| nájdené: | 57,80 | 9,40 | 4,09 |
TLC propanol : amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 3430, 2986, 1731, 1 157.
’H-NMR (CDC13j 400 MHz): 8,18 (b, 3H), 4,26 (m, IH), 3,97 (m, IH), 2,93 (m, 2H), 2,43 (m, IH), , 2,29 (m, IH), 1,96 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,56 (m, IH), 1,44 (s, 9H), 1,34 (s, 3H), 1,22 (m, IH).
Príklad 11
Soľ bis-[(4R-cis)-(l,l-dimetyIetyl)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán4-acetátu] a kyseliny šťaveľovej
0,6 g (219 milimol) surového olejovitého (4R-cis)-(l,1 -dimetyletyl)-6(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l ,3-dioxán-4-acetátu sa rozpustí v 6 ml dietyléteru. 0,19 g (219 milimol) kyseliny šťaveľovej sa rozpustí v 3 ml dietyléteru. Tieto dva roztoky sa zmiešajú. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú studeným hexánom a pri teplote miestnosti sa vo vákuu vysušia. Takto sa získa 0,56 g požadovanej zlúčeniny, výťažok 80 %, 1.1. 76-77 °C.
Sumárny vzorec: C30H56NO12
Molekulová hmotnosť: 333,429
| Elementárna analýza pre: | C% | H% | N% |
| vypočítané: | 56,59 | 8,86 | 4,40 |
| nájdené: | 56,21 | 8,38 | 4,36 |
TLC propanol : amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 3430, 2982, 1739, 1575, 1 161.
’H-NMR (CDCb, 400 MHz): 8,60 (b, 3H), 4,24 (m, IH), 3,99 (m, IH), 3,00 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,54 (m, IH), 1,44 (s, 9H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (m, IH).
Claims (17)
1. Soli (4R-cis)-(l ,l-dimetyletyl)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán4-acetátu vzorca I tvorené s organickými kyselinami.
2. Soli zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, tvorené s alifatickou monokarboxylovou kyselinou, dikarboxylovou kyselinou alebo polykarboxylovou kyselinou, cykloalkánkarboxylovou kyselinou, alifatickou nenasýtenou karboxylovou kyselinou, aromatickou karboxylovou kyselinou, heterocyklickou karboxylovou kyselinou alebo sulfónovou kyselinou.
3. Soli zlúčeniny vzorca I podľa nároku 2, tvorené s kyselinou octovou, kyselinou maslovou, kyselinou Valérovou, kyselinou izovalérovou, kyselinou pivalovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jablčnou, kyselinou jantárovou, kyselinou malónovou, kyselinou citrónovou, kyselinou cyklopropánkarboxylovou, kyselinou cyklobutánkarboxylovou, kyselinou cyklopentánkarboxylovou, kyselinou cyklohexánkarboxylovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleínovou, kyselinou benzoovou, kyselinou mmetylbenzoovou, kyselinou 4-metoxybenzoovou, kyselinou 4brómbenzoovou, kyselinou 4-/erc-butylbenzoovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou pmetylbenzénsulfónovou, kyselinou p-brómbenzénsulfónovou, kyselinou nikotínovou, kyselinou tetrahydrofurán-2-karboxylovou alebo kyselinou tiofén-3-karboxy lovou.
» r
4. Soľ zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, tvorená s kyselinou pivalovou.
5. Spôsob prípravy solí (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6-(2-aminoetyl)-2,2dimetyl-l,3-dioxán-4-acetátu vzorca I vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu (4R-cis)-(l ,1-dimety lety l)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimety 1-1,3dioxán-4-acetátu vzorca I s organickou kyselinou v organickom rozpúšťadle.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ako organickú kyselinu zahrnuje použitie alifatickej monokarboxylovej kyseliny, dikarboxylovej kyseliny alebo polykarboxylovej kyseliny, cykloalkánkarboxylovej kyseliny, alifatickej nenasýtenej karboxylovej kyseliny, aromatickej karboxylovej kyseliny, heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo sulfónovej kyseliny.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že ako organickú kyselinu zahrnuje použitie kyseliny octovej, kyseliny maslovej, kyseliny Valérovej, kyseliny izovalérovej, kyseliny pivalovej, kyseliny šťaveľovej, kyseliny jablčnej, kyseliny jantárovej, kyseliny malónovej, kyseliny citrónovej, kyseliny cyklopropánkarboxylovej, kyseliny cyklobutánkarboxylovej, kyseliny cyklopentánkarboxylovej, kyseliny cyklohexánkarboxylovej, kyseliny fumarovej, kyseliny maleínovej, kyseliny benzoovej, kyseliny m-metylbenzoovej, kyseliny 4-metoxybenzoovej, kyseliny 4-brómbenzoovej, kyseliny 4-ferc-butylbenzoovej, kyseliny benzénsulfónovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-metylbenzénsulfónovej, kyseliny p-brómbenzénsulfónovej, kyseliny nikotínovej, kyseliny tetrahydrofurán-2-karboxylovej alebo kyseliny tiofén-3-karboxylovej.
i* e
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie kyseliny pivalovej.
9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 6 až 8, vyznačujúci sa tým, že ako reakčné prostredie zahrnuje použitie apolárneho, dipolárneho aprotického alebo protického rozpúšťadla.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ako organické rozpúšťadlo zahrnuje použitie alifatického uhľovodíka, aromatického uhľovodíka, halogénuhľovodíka, esteru, nitrilu alkoholu alebo éteru.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že ako organické rozpúšťadlo zahrnuje použitie hexánu, heptánu, petroléteru, toluénu, benzénu, xylénu, dichlórmetánu, chloroformu, etyl-acetátu, acetonitrilu, metanolu, etanolu, izopropylalkoholu, tetrahydrofuránu, dioxánu alebo dietyléteru.
12. Spôsob podľa niektorého z nárokov 9 až 11 vyznačujúci sa tým, že ako reakčné prostredie zahrnuje použitie zmesi rozpúšťadiel.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že ako reakčné prostredie zahrnuje použitie zmesi heptánu a toluénu; hexánu a toluénu; hexánu, toluénu a tetrahydroduránu; heptánu, toluénu a tetrahydrofuránu alebo hexánu a dietyléteru.
14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 5 až 13, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie zlúčeniny vzorca I a organickej kyseliny v rovnakom rozpúšťadle a zmiešanie tých dvoch roztokov.
15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 5 až 14, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie zlúčeniny vzorca I a organickej kyseliny v molárnom pomere 0,5 až 5, vhodnejšie 0,5 až 2 a najlepšie 0,5 až 1,2.
16. Spôsob podľa niektorého z nárokov 5 až 15, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje vykonávanie reakcie pri teplote miestnosti alebo za zahrievania prednostne pri 20 až 90 °C.
17. Spôsob podľa niektorého z nárokov 5 až 16, vyznačujúci sa tým, že ako východiskový materiál sa použije surový (4R-cis)-(l,l-dimetyletyl)-6-(2aminoetyl)-2,2-dimetyl-l ,3-dioxán-4-acetátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901526A HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 1999-05-06 | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| PCT/HU2000/000042 WO2000068221A1 (en) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15842001A3 true SK15842001A3 (sk) | 2002-04-04 |
Family
ID=89998261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1584-2001A SK15842001A3 (sk) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Soli 2,2-dimetyl-1,3-dioxánových medziproduktov a spôsob ich prípravy |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1178980A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002544207A (sk) |
| KR (1) | KR20020033617A (sk) |
| CN (1) | CN1349522A (sk) |
| AU (1) | AU4600200A (sk) |
| CA (1) | CA2373077A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20013965A3 (sk) |
| HK (1) | HK1046271A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20010846A2 (sk) |
| HU (1) | HU227840B1 (sk) |
| PL (1) | PL351145A1 (sk) |
| RU (1) | RU2001133066A (sk) |
| SK (1) | SK15842001A3 (sk) |
| WO (1) | WO2000068221A1 (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| US7199261B2 (en) | 2001-07-06 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| JP2008533128A (ja) | 2005-03-14 | 2008-08-21 | ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド | Ｐａａｌ−Ｋｎｏｒｒ縮合を用いた、アトルバスタチン中間体の製造 |
| WO2007034909A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Kaneka Corporation | （３ｒ，５ｒ）－７－アミノ－３，５－ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造法 |
| MX2013002674A (es) | 2010-09-09 | 2013-06-13 | Dsm Sinochem Pharm Bv | Sales de esteres de acido 7-amino-3,5-dihidroxiheptanoico. |
| CN107949556B (zh) | 2015-08-05 | 2021-12-07 | 株式会社Api | 生产匹伐他汀钙的方法 |
| CN108191813B (zh) * | 2017-12-20 | 2020-01-17 | 帕潘纳(北京)科技有限公司 | 一种缩酮的制备方法 |
| CN109232354A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-18 | 河南师范大学 | 一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法 |
| CN109232353A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-18 | 河南师范大学 | 一种阿托伐他汀钙缩合物的制备方法 |
| CN110940764B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-06-28 | 湖南九典制药股份有限公司 | 一种他汀类药物光学异构体的分离方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| JP3652394B2 (ja) * | 1995-01-27 | 2005-05-25 | 高砂香料工業株式会社 | Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法 |
| HU226465B1 (en) * | 1996-07-29 | 2008-12-29 | Warner Lambert Co | Improved process for the synthesis of protected esters of (s)-3,4-dihydroxybutyric acid |
| DE69910562T2 (de) * | 1998-04-30 | 2004-06-17 | Kaneka Corp. | Verfahren zur herstellung von derivaten der 6-cyanomethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure |
-
1999
- 1999-05-06 HU HU9901526A patent/HU227840B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-05 CA CA002373077A patent/CA2373077A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-05 WO PCT/HU2000/000042 patent/WO2000068221A1/en active Search and Examination
- 2000-05-05 CN CN00807159A patent/CN1349522A/zh active Pending
- 2000-05-05 RU RU2001133066/04A patent/RU2001133066A/ru unknown
- 2000-05-05 SK SK1584-2001A patent/SK15842001A3/sk unknown
- 2000-05-05 CZ CZ20013965A patent/CZ20013965A3/cs unknown
- 2000-05-05 AU AU46002/00A patent/AU4600200A/en not_active Abandoned
- 2000-05-05 EP EP00927612A patent/EP1178980A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-05 JP JP2000617201A patent/JP2002544207A/ja active Pending
- 2000-05-05 KR KR1020017014104A patent/KR20020033617A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-05 PL PL00351145A patent/PL351145A1/xx unknown
-
2001
- 2001-11-16 HR HR20010846A patent/HRP20010846A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-06 HK HK02105736.6A patent/HK1046271A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20010846A2 (en) | 2003-02-28 |
| RU2001133066A (ru) | 2004-02-27 |
| CA2373077A1 (en) | 2000-11-16 |
| EP1178980A1 (en) | 2002-02-13 |
| PL351145A1 (en) | 2003-03-24 |
| HU227840B1 (en) | 2012-05-02 |
| CZ20013965A3 (cs) | 2002-04-17 |
| AU4600200A (en) | 2000-11-21 |
| CN1349522A (zh) | 2002-05-15 |
| HK1046271A1 (zh) | 2003-01-03 |
| HU9901526D0 (en) | 1999-07-28 |
| JP2002544207A (ja) | 2002-12-24 |
| HUP9901526A2 (hu) | 2001-04-28 |
| WO2000068221A1 (en) | 2000-11-16 |
| KR20020033617A (ko) | 2002-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3179515B2 (ja) | ２−クロロチアゾール類の製造方法 | |
| SK15842001A3 (sk) | Soli 2,2-dimetyl-1,3-dioxánových medziproduktov a spôsob ich prípravy | |
| US20090023918A1 (en) | Process for preparing 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivative | |
| SK128494A3 (en) | Method of production of indanylamine compounds | |
| US6333415B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of optically active octanoic acid derivatives | |
| EP0585014B1 (en) | Process for the preparation of 2-(un)substituted 4-alkylimidazoles | |
| JP2005507900A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| US6538134B2 (en) | 4-Benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazine-3-one and polymorphic forms thereof | |
| US20080269495A1 (en) | Process for Preparation of Piperidine Carboxylic Acid | |
| EP2240442B1 (en) | Preparation process useful in synthesis of atorvastatin | |
| DE60308170T2 (de) | Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten | |
| HU223138B1 (hu) | Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| KR100421282B1 (ko) | 1-메틸헥사히드로-4-아제피논 염산염의 제조방법 | |
| WO2023205164A1 (en) | Processes for the preparation of finerenone | |
| WO2022218733A1 (en) | A process for preparation of substituted enamine compounds | |
| WO2015177801A1 (en) | Novel process for the preparation of a lactam-containing compound | |
| EP4323333A1 (en) | A process for preparation of substituted enamine compounds | |
| PL189248B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-(p-metoksybenzoilo)-2-pirolidonu | |
| JP2003104985A (ja) | キナゾリン誘導体の製造方法 | |
| EP0743303A1 (en) | Synthesis of bezoquinolinones | |
| WO2020079541A1 (en) | Process for preparation of elafibranor | |
| KR20190013554A (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| KR20190131983A (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
| EP0684234A1 (en) | Synthesis of benzoquinolinones |