CN1331597A - 双膦酸酯用于预防和治疗传染性病变的用途 - Google Patents

双膦酸酯用于预防和治疗传染性病变的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1331597A
CN1331597A CN99814903A CN99814903A CN1331597A CN 1331597 A CN1331597 A CN 1331597A CN 99814903 A CN99814903 A CN 99814903A CN 99814903 A CN99814903 A CN 99814903A CN 1331597 A CN1331597 A CN 1331597A
Authority
CN
China
Prior art keywords
replace
unsubstituted
treatment
phosphonic acids
eradicate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99814903A
Other languages
English (en)
Inventor
哈桑·朱马
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jomaa Pharmaka GmbH
Original Assignee
Jomaa Pharmaka GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19859668A external-priority patent/DE19859668A1/de
Application filed by Jomaa Pharmaka GmbH filed Critical Jomaa Pharmaka GmbH
Publication of CN1331597A publication Critical patent/CN1331597A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及结构式(Ⅰ)的双膦酸及其衍生物通过使γδ－T细胞灭活而用于治疗和预防人和动物中由病毒、细菌、真菌或寄生物引起的感染病变。

Description

双膦酸酯用于预防和治疗传染性病变的用途
本发明涉及γδ-T细胞的灭活，其中包括利用双膦酸酯(Bisphosphonate)治疗和预防由病毒、细菌、真菌和寄生物引起的人和动物的感染。
双膦酸及其衍生物在药物制剂中的应用是已知的。目前已知的还有：双膦酸在抑制微生物方面的活性(die mikrobiostatische Wirksamkeit)(DE 3 611 522)、在治疗钙和磷酸盐代谢紊乱方面的活性(DE 2 534 390、DE 2 534 391、DE 3 334 211、DE 3 434 667、DE 2 745 083)、在抑制细胞生长方面的活性(DE 3 425 812)、其降脂活性(药物研究46，第759-62页)和其刺激免疫细胞的能力(WO97/38 696)。
为了拓宽人和动物治疗时的选择范围，迫切需要提供高度活性的制剂。
因此，本发明的目的是提供一种能满足上述要求的、可广泛用于由病毒、细菌、真菌和寄生物引起的人和动物感染的物质。
令人惊奇的是，利用权利要求2中定义的这类物质，实现了该目的。这类物质对于病毒、细菌、真菌、单细胞寄生物和多细胞寄生物显示出抗感染作用。
免疫***保护人类和动物免遭肿瘤、感染等。当身体与免疫原(例如微生物的组分)相遇时，这将使得能够与所述免疫原对抗的细胞增殖并成熟。只有一部分免疫***起实际的免疫反应，其中第二受控制部分(Einregulierender zweiter Teil)将提供帮助。免疫抑制随受控制成分而改变。这些细胞将防止免疫反应超越一定的限度。某些T细胞种群，如γδ-T细胞，能够引起所述的免疫抑制(McMenamin等人的《科学》，1994.9.23，265(5180)：1869-71)。这些细胞被各种微生物刺激(Jomaa等人，FEMSImmunol.Med.Microbiol.1999.9；25(4)；371-8)。这类病原体包括：恶性疟原虫、疟疾的成因生物体、结核杆菌、结核的成因生物体、EB病毒、单核细胞增多症的成因生物体。通过对免疫抑制γδ-T细胞的刺激，这些病原体将控制免疫***，这意味着将没有任何适当的免疫防护起作用。结果是，微生物能够存在于宿主中，并持续很长时间。
业已发现了下式(I)的物质、其药物上可接受的盐、酰胺、酯以及所述酯的盐或者在给药时其代谢物或分解产物能形成上述化合物的化合物，将造成人和动物体内的γδ-T细胞灭活。
Figure A9981490300071
式中：
A1、A2、A3、A4可以相同或不同，它们选自：氢；取代和未取代的烷基；取代和未取代的芳基；取代和未取代的芳烷基；取代和未取代的环烷基；取代和未取代的杂环残基；元素周期表第I、II和III主族的金属，如Na、K、Ca、Mg、Al；取代和未取代的铵；以及由乙二胺或氨基酸衍生得到的铵化合物；
X也可以不存在，它选自：亚烷基；亚烯基(Alkenylen)；和羟基亚烷基；
R1和R2可以相同或不同，并选自：H；OH；-NH2；取代和未取代的酰基；取代和未取代的烷基；取代和未取代的芳基；取代和未取代的环烷基；取代和未取代的芳烷基；取代和未取代的杂环残基；和-SR3、Cl和-NR3R4，式中R3、R4可以相同或不同，并选自H、OH、取代和未取代的酰基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的环烷基以及取代和未取代的杂环残基；因此，这些物质适用于治疗和预防由寄生物、细菌和病毒引起的感染性疾病。特别是这些物质适用于根除持续感染的生物体，包括幽门螺旋菌、衣原体和丙型肝炎病毒。
另外，这些物质还适用作菌苗的辅药，以便增强接种的免疫反应。
结构式(I)中优选的适用物质是如下物质，其中：
A1、A2、A3、A4可以相同或不同，它们选自：氢；取代和未取代的烷基；取代和未取代的芳基；取代和未取代的芳烷基；取代和未取代的环烷基；取代和未取代的杂环残基；元素周期表第I、II和III主族的金属，如Na、K；取代和未取代的铵；以及由乙二胺或氨基酸衍生得到的铵化合物；
X也可以不存在，它选自烷基(CH2)0-6、优选(CH2)1-5以及脒基，
R1选自H、OH、NH2、-CH3；
R2选自：-NH2、
下面将给出上述定义特定的特征及其合适的例子：
“酰基”是源自酸的取代基，所述酸如有机羧酸、碳酸、氨基甲酸或相应于上述各酸的硫代酸或亚氨酸；或者是源自于有机磺酸的取代基，其中，在每种情况下这些酸的分子中均包含脂族、芳族和/或杂环基团，以及氨基甲酰基或脲酰基(Carbamimidoyl)。
这些酰基合适的例子如下。
脂族酰基定义为源自脂肪酸的酰残基，包括烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)；烯酰基(例如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基等)；烷基硫代烷酰基(例如甲基硫代乙酰基、乙基硫代乙酰基等)；烷磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)；烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基等)；烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等)；(N-烷基)硫代氨基甲酰基(例如(N-甲基)硫代氨基甲酰基等)；烷基脲酰基(例如甲基脲酰基等)；草酰基；烷基草酰基(例如甲基草酰基、乙基草酰基、丙基草酰基等)。
在脂族酰基基团的上述例子中，脂族烃部分，特别是烷基基团或烷烃残基可以任选有一个或多个合适的取代基，如氨基、卤(例如氟、氯、溴等)、羟基、羟基亚氨基、羧基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、烷氧羰基、酰氨基(例如苄氧基羰氨基等)、酰氧基(例如乙酰氧基、苯甲酰氧基等)等；带有上述取代基的优选的脂族酰基残基是：例如被氨基、羧基、氨基和羧基、卤、酰氨基等取代的烷酰基。
芳族酰基残基定义为源自带取代或未取代芳基的酸的那些酰基残基，其中，所述芳基可以包含：苯基，甲苯基，二甲苯基，萘基等；合适的例子如下所述：
芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、萘酰基等)；芳烷酰基(例如苯乙酰基等)；芳烯酰基(例如肉桂酰基等)；芳氧烷酰基(例如苯氧乙酰基等)；芳基硫代烷酰基(例如苯基硫代乙酰基等)；芳基氨基烷酰基(例如N-苯基甘氨酰基等)；芳烃磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、萘磺酰基等)；芳氧羰基(例如苯氧羰基、萘氧羰基等)；芳烷氧羰基(例如苄氧羰基等)；芳基氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)；芳基乙醛酰基(例如苯基乙醛酰基等)。
在芳族酰基残基的上述例子中，芳族烃部分(特别是芳基残基)和/或脂族烃部分(特别是烷残基)可以任选有一个或多个合适的取代基，如已指出的那些可作为烷基基团或烷残基合适取代基的取代基。带特定取代基的、优选的芳族酰基残基的例子是：被卤和羟基或被卤和酰氧基取代的芳酰基；被羟基、羟基亚氨基、二卤代烷酰氧亚氨基取代的芳烷酰基；以及芳基硫代氨基甲酰基(例如苯基硫代氨基甲酰基等)；芳基脲酰基(例如苯基脲酰基等)。
杂环酰基残基是源自带杂环基团的酸的酰基残基；所述残基包括：
杂环羰基，其中杂环残基是芳族或脂族的5-至6-元杂环，其中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子(例如硫代苯基、糠酰基、吡咯羰基、烟酰基等)；
杂环-烷酰基，其中杂环残基是5-至6-元环并且至少包含一个选自氮、氧和硫的杂原子(例如硫代苯基乙酰基、糠乙酰基、咪唑基丙酰基、四唑基乙酰基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基乙酰基等)等。
在杂环酰基残基的上述例子中，杂环和/或脂族烃部分可以任选包含一个或多个合适的取代基，例如与上述的适用于烷基和烷基团相同的取代基。
“烷基”是至多9个碳原子的线性或支链的烷基残基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
环烷基优选是可任选取代的C3-C7环烷基；可能的取代基包括烷基、烯基、炔基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
芳基是芳族烃残基，如苯基、萘基等，所述残基可以任选包含一个或多个合适的取代基，如烷基、烯基、炔基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
“芳烷基”包括单-、二-、三-苯基烷基，如苯甲酰基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲游基等，其中，芳族部分可以包含或不包含一个或多个合适的取代基，如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如、氟、氯、溴等)、硝基等。
“亚烷基”包括线性或支链的亚烷基基团，所述基团包含至多9个碳原子并且可由下式表示：-(CnH2n)-式中n是1-9的整数，如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、甲基亚乙基、四亚甲基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-乙基亚乙基、五亚甲基、2-甲基四亚甲基、异丙基亚乙基、六亚甲基等；优选的亚烷基残基具有至多4个碳原子，特别优选的残基是带3个碳原子的那些基团，如1，3-亚丙基。
“亚烯基”包括线性或支链的亚烯基基团，所述基团包含至多9个碳原子并且可由下式表示：-(CnH2n－2)-式中n是2-9的整数，例如亚乙烯基、亚丙烯基(例如1-亚丙烯基、2-亚丙烯基)、1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、2-乙基亚丙烯基、亚戊烯基、亚己烯基等；特别优选的是所述亚烯残基具有至多5个碳原子，特别是3个碳原子，如1-亚丙烯基。
“羟基亚烷基”包括线性或支链的亚烷基残基，所述残基具有至多9个碳原子，其中一个或多个选择的碳原子被羟基基团取代；这些残基可以由下式表示：-(CnH2n-2)(OH)z-式中n是1-9的整数，z是1-9的整数，z≤n。羟基亚烷基基团合适的例子是羟基亚甲基、羟基亚乙基(例如1-羟基亚乙基和2-羟基亚乙基)、羟基-1，3-亚丙基(例如1-羟基-1，3-亚丙基、2-羟基-1，3-亚丙基和3-羟基-1，3-亚丙基)、羟基四亚甲基(例如2-羟基四亚甲基)、2-羟基-2-甲基-1，3-亚丙基、羟基五亚甲基(例如2-羟基五亚甲基)、羟基六亚甲基(例如2-羟基六亚甲基)等。特别优选的羟基亚烷基是至多包含4个碳原子的低级羟基亚烷基，特别是包含3个碳原子的，如羟基-1，3-亚丙基。
“杂环残基”优选是：带至少一个杂原子的芳族或脂族5-至6-元杂环，所述杂原子选自氮，氧和硫(例如噻吩基，糠酰基，吡咯羰基，烟酰基等)。
下列物质证明是特别活性的双膦酸：
氨基-羟基-亚甲基-双膦酸(AMP)，
2-氨基-1-羟基亚乙基-1，1-双膦酸(AEP)，
3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸(Pamidronsaeure)，
4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸(Alendronsaeure)，
6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-双膦酸(AHP)，
脒基亚甲基-双膦酸(AIMP)，
3-甲基戊基氨基-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸(Ibandronsaeure)，
2-(3-吡啶基)-1-羟基亚乙基-双膦酸(Risedronsaeure)，
1-羟基-2-(咪唑基-1)-亚乙基-1，1-双膦酸(Zoledronsaeure)，
环庚基氨基亚甲基双膦酸(Cimadronsaeure)，
4-氯苯基-硫代亚甲基-1，1-双膦酸(Tiludronsaeure)及其衍生物。
所述化合物特别适用于治疗和预防由病毒、细菌、单细胞和多细胞寄生物以及真菌引起的人和动物的感染。
双膦酸及其衍生物适用于治疗寻常痤疮、人和动物的结核、人和动物的麻疯病和其它的分枝杆菌病、动物的类结核、人和动物的肠炎弯曲菌感染。
另外，在根除胃肠道溃疡的螺杆菌中的应用将是特别优选的。
此外，所述物质特别适用于根除衣原体，以便防止或治疗心脏病和血管疾病，特别是冠心病。
与其它的抗菌素进行结合治疗，也可以用来治疗上述疾病。异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、丙硫异烟胺(Protionamid)和氨苯砜特别适于与其它抗感染剂一起制备治疗肺结核用的复合制剂。
根据本发明的双膦酸酯适于抵抗下列的病毒感染：
根除***瘤病毒，以防止瘤，特别是由人类***瘤病毒引起的生殖器官的瘤；根除疱疹病毒；根除人疱疹病毒8，以便治疗卡波济氏肉瘤；移植之前根除巨细胞病毒；移植之前根除EB病毒并防止与EB病毒有关的瘤；根除肝炎病毒，以治疗慢性肝病并防止肝瘤和肝的硬变；根除心肌病中的柯萨奇病毒；根除糖尿病患者的柯萨奇病毒；根除人和动物的免疫缺损病毒；治疗爱滋病患者的伴生感染；治疗病毒原因的呼吸道炎症(喉部乳状瘤、增生、鼻炎、咽炎、支气管炎、肺炎)；治疗肝和胆***(肝炎、胆管炎、肝细胞癌)；治疗淋巴组织(单核细胞增多、淋巴腺炎)；治疗造血***(haematopoetische System)；治疗皮肤(疣、皮炎、唇疱疹、发热性疱疹、带状疱疹)；治疗粘膜(***状瘤、结膜的***状瘤、增生、发育异常)；治疗心血管***(动脉炎、心肌炎、心内膜炎、心包炎)；治疗肾/泌尿***；治疗生殖器官(***生殖器损害(Anogenitale Laesionen)、疣、生殖器的疣、***、发育异常、***状瘤、宫颈发育异常、性病湿疣、疣状表皮发育不良)；治疗运动器官(肌炎、肌痛)。
所述这些制剂可以与具有抗病毒性能的其它制剂结合使用。
优选的医药制剂是片剂、糖衣片剂、胶囊、丸剂、粒剂、栓剂、溶液、悬浮液和乳液、糊剂、油膏、胶体、乳剂、洗剂、粉剂和喷剂。片剂、糖衣片剂、胶囊、丸剂和粒剂可以含有活性物质与常见的赋形剂，例如：(a)填料和膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和氧化硅；(b)粘接剂，如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮；(c)湿润剂，如甘油；(d)悬浮剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸钠；(e)阻溶剂，如石蜡；(f)吸收加速剂，如季铵盐化合物；(g)浸润剂，如十六烷醇、单硬脂肪酸甘油酯；(h)吸附剂，如高岭土和膨润土；和(i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和固体聚乙二醇；或者以上(a)到(i)中所述物质的混合物。
片剂、糖衣片剂、胶囊、丸剂和粒剂可以含有常见的涂层和壳，这些涂层和壳中可任选含有遮光剂，也可制成具有缓释效果的药剂，优选在肠道的特定部分中释放，并可以使用聚合物或蜡作为基质。
活性物质可任选地与一种或多种上述赋形剂制成小胶囊。
栓剂除活性物质之外还含有常见的水溶性或不溶于水的赋形剂，如聚乙二醇、脂肪如可可脂和高级酯(C14醇和C16脂肪酸的酯)，或这些物质的混合物。
油膏、糊剂、乳剂和胶体除活性物质之外还含有常见的赋形剂，如动植物脂、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、氧化硅、滑石粉和氧化锌或这些物质的混合物。
粉剂和喷剂除活性物质之外还含有常见的赋形剂，如乳糖、滑石粉、氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷剂还含有常见的推进剂，如含氯氟烃类。
溶液和乳液除活性物质之外还含有常见的赋形剂，如溶剂、加溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油尤其棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油缩甲醛、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯，或这些物质的混合物。
对于注射使用的溶液或乳液还必须为无菌、等渗的形式。
悬浮液除活性物质之外还含有常见的赋形剂，如液体稀释剂，如水、乙醇、丙二醇；悬浮剂，如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨(糖)醇和山梨(糖)酸的酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。
上述配方还可以含有着色剂、防腐剂和改善口味和气味的助剂如薄荷油和桉树油以及甜味剂如糖精。
结构式(I)的双膦酸及其衍生物优选以上述药物制剂的形式存在，其浓度约占整个混合物的0.1-99.5重量％，优选约0.5-95重量％。
除结构式(I)的化合物以外，上述药物制剂也可以包含另外的药物活性物质。
可以使用已知的方法采用常见的手段制备上述的医药制剂，例如把赋形剂和活性物质一起混合。
对于人和动物上述制剂可以通过肠胃道(口服)、直肠、非肠胃道(静脉、肌肉、皮下注射)、脑池、***、腹膜、局部使用(散剂、油膏、滴剂)给药，并用于腔、体腔内感染的治疗。合适的制剂可以制成注射用的溶液、口服的溶液和悬浮液、胶体、浸膏、乳剂、油膏或滴剂。局部治疗可以使用眼部和皮肤配方、银盐或其它盐、耳滴剂、眼部油膏、散剂或溶液。对于动物还可采用适当的配方通过饲料和饮用水给药。对人和动物还可以使用胶体、粉末配方、散剂、片剂、缓释片剂、预混合剂、浓缩物、粒剂、丸剂、片剂、Boli，胶囊、气雾剂、喷剂、吸入配方。根据本发明这些化合物可以加入到其它载体中，例如塑料(用于局部治疗的塑料链)、胶原质和骨粘固粉。
为取得希望作用，所需各衍生物的量可以在很大范围内改变。业已证明，为了取得希望的结果，当以每24小时每千克体重约0.005-约200毫克的总用量，将结构式(I)的化合物给药时，不仅在人药而且在兽药中，均将是有利的；给药可非强制性地以两份或多份单剂量的形式进行。单独的剂量优选包含约0.002-约50毫克/千克体重的活性物质。但是，根据进行治疗的患者的特点和体重、疾病的特性和严重程度、医药制剂的特点和使用的方式与使用的周期，可以调整以上剂量。
有时活性物质的用量少于上述的剂量就足够了，而有时需要使用更多的剂量。对于特定的实例本领域的熟练技术人员可以根据自己的技能确定最佳的剂量与使用的方式。
根据本发明，这些化合物可以以常见的浓缩物和制剂形式与饲料、饲料制剂或饮用水一起对动物使用。
某些有关活性的例子如下：
实施例1
以每两星期一次的间隔，使健康测试的受验者接受90毫克Pamidronsaeure的输注。在第三次输注之后，由受验者取血样。从血中分离出单核细胞。然后，对γδ-T细胞的活性进行测试。在Jomaa等人的FEMSImmunol.Med.Microbiol.(1999.9)；25(4)；371-8中公开了完整的说明。
来自治疗过的受验者的细胞显示出：无任何被微生物的抗原激活的γδ-T细胞。
实施例2
根据实施例1的方法，用Ibandronsaeure治疗过(每次治疗用1毫克)的受试者的细胞显示出：无任何被微生物的抗原激活的γδ-T细胞。
实施例3
根据实施例1和2的方法，用Zoledronsaeure治疗过的受试者的细胞显示出：无任何被微生物的抗原激活的γδ-T细胞。

Claims (12)

1、为治疗由寄生物、病毒、细菌和真菌引起的疾病而对γδ-T细胞进行灭活。
2、下面结构式(I)所表示的物质、其药物上可接受的盐、酰胺、酯以及所述酯的盐或者在给药时其代谢物或分解产物能形成上述化合物的化合物，在对人和动物体内的γδ-T细胞进行灭活方面的应用：
Figure A9981490300021
式中：
A1、A2、A3、A4可以相同或不同，它们选自：氢；取代和未取代的烷基；取代和未取代的芳基；取代和未取代的芳烷基；取代和未取代的环烷基；取代和未取代的杂环残基；元素周期表第I、II和III主族的金属，如Na、K、Ca、Mg、Al；取代和未取代的铵；以及由乙二胺或氨基酸衍生得到的铵化合物；
X也可以不存在，它选自：亚烷基、亚烯基和羟基亚烷基；
R1和R2可以相同或不同，并选自：H；OH；-NH2；取代和未取代的酰基；取代和未取代的烷基；取代和未取代的芳基；取代和未取代的环烷基；取代和未取代的芳烷基；取代和未取代的杂环残基；和-SR3、Cl和-NR3R4，式中R3、R4可以相同或不同，并选自H、OH、取代和未取代的酰基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的环烷基以及取代和未取代的杂环残基。
3、根据权利要求2的用途，其特征在于：
A1、A2、A3、A4可以相同或不同，它们选自：氢；取代和未取代的烷基；取代和未取代的芳基；取代和未取代的芳烷基；取代和未取代的环烷基；取代和未取代的杂环残基；元素周期表第I、II和III主族的金属，如Na、K；取代和未取代的铵；以及由乙二胺或氨基酸衍生得到的铵化合物；
X也可以不存在，它选自烷基(CH2)0-6、优选(CH2)1-5以及脒基，
R1选自H、OH、NH2、-CH3；
R2选自：-NH2、
Figure A9981490300031
4、根据权利要求3的用途，其特征在于，双膦酸酯选自如下物质：
氨基-羟基-亚甲基-双膦酸，
2-氨基-1-羟基亚乙基-1，1-双膦酸，
3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸，
4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸，
6-氨基-1-羟基亚已基-1，1-双膦酸，
脒基亚甲基-双膦酸，
3-甲基戊基氨基-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸，
2-(3-吡啶基)-1-羟基亚乙基-双膦酸，
1-羟基-2-(咪唑基-1)-亚乙基-1，1-双膦酸，
环庚基氨基亚甲基双膦酸，
4-氯苯基-硫代亚甲基-1，1-双膦酸及上述物质的衍生物。
5、根据前述任一项权利要求的、在治疗和预防寻常痤疮、人和动物的结核、人和动物的麻疯病和其它的分枝杆菌病、动物的类结核、人和动物的肠炎弯曲菌感染方面的用途。
6、根据权利要求1-4之一的、在根除细菌和病毒方面的用途。
7、根据权利要求6的、在根除幽门螺旋菌和衣原体方面的用途。
8、根据权利要求6的、在下列方面的用途：
根除***瘤病毒，以防止瘤，特别是由人类***瘤病毒引起的生殖器官的瘤；根除疱疹病毒；根除人疱疹病毒8，以便治疗卡波济氏肉瘤；移植之前根除巨细胞病毒；移植之前根除EB病毒并防止与EB病毒有关的瘤；根除肝炎病毒，以治疗慢性肝病并防止肝瘤和肝的硬变；根除心肌病中的柯萨奇病毒；根除糖尿病患者的柯萨奇病毒；根除人和动物的免疫缺损病毒；治疗爱滋病患者的伴生感染；治疗病毒原因的呼吸道炎症(喉部乳状瘤、增生、鼻炎、咽炎、支气管炎、肺炎)；治疗肝和胆***(肝炎、胆管炎、肝细胞癌)；治疗淋巴组织(单核细胞增多、淋巴腺炎)；治疗造血***；治疗皮肤(疣、皮炎、唇疱疹、发热性疱疹、带状疱疹)；治疗粘膜(***状瘤、结膜的***状瘤、增生、发育异常)；治疗心血管***(动脉炎、心肌炎、心内膜炎、心包炎)；治疗肾/泌尿***；治疗生殖器官(***生殖器损害、疣、生殖器的疣、***、发育异常、***状瘤、宫颈发育异常、性病湿疣、疣状表皮发育不良)；治疗运动器官(肌炎、肌痛)。
9、根据权利要求8的、在用于根除丙型肝炎病毒方面的用途。
10、根据前述任一项权利要求之一的、在药物制剂方面的用途，所述制剂还含有药物上可接受的赋形剂。
11、根据前述任一项权利要求之一的、在作为菌苗辅药方面的用途。
CN99814903A 1998-12-23 1999-12-23 双膦酸酯用于预防和治疗传染性病变的用途 Pending CN1331597A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19859668A DE19859668A1 (de) 1998-06-24 1998-12-23 Verwendung von Bisphosphonaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von infektiösen Prozessen
DE19859668.5 1998-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1331597A true CN1331597A (zh) 2002-01-16

Family

ID=7892389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99814903A Pending CN1331597A (zh) 1998-12-23 1999-12-23 双膦酸酯用于预防和治疗传染性病变的用途

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6696427B1 (zh)
EP (1) EP1140113B1 (zh)
JP (1) JP2002533385A (zh)
CN (1) CN1331597A (zh)
AT (1) ATE253368T1 (zh)
AU (1) AU754862B2 (zh)
BR (1) BR9916850A (zh)
CA (1) CA2356262A1 (zh)
CZ (1) CZ20012231A3 (zh)
DK (1) DK1140113T3 (zh)
ES (1) ES2205930T3 (zh)
IL (1) IL143469A0 (zh)
IS (1) IS5956A (zh)
MX (1) MXPA01006473A (zh)
NO (1) NO20013167L (zh)
PL (1) PL349438A1 (zh)
PT (1) PT1140113E (zh)
TR (1) TR200101841T2 (zh)
WO (1) WO2000038660A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102438619A (zh) * 2009-03-20 2012-05-02 衣阿华大学研究基金会 作为抗结核剂的异戊二烯化双膦酸盐
CN114223667A (zh) * 2021-12-09 2022-03-25 沈阳农业大学 含氮双膦酸盐在抑制卵菌中的应用

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7758503B2 (en) * 1997-01-27 2010-07-20 Lynn Lawrence A Microprocessor system for the analysis of physiologic and financial datasets
PL196485B1 (pl) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania
US20070025960A1 (en) * 2003-05-16 2007-02-01 University Of Maryland Biotechnology Institute Bisphosphonates for prophylaxis and therapy against bioterrorism agents
WO2005023270A2 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods for use of antiviral drugs in the treatment of retroviral diseases resistant to nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8012949B2 (en) * 2004-10-08 2011-09-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS
WO2006039721A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
KR20080111070A (ko) * 2006-03-17 2008-12-22 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 비스포스포네이트 화합물 및 방법
EP2289900A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-02 Humboldt Universität zu Berlin Bisphosphonates as inhibitors of acid sphingomyelinase
CN107106578B (zh) * 2014-08-12 2020-12-25 香港大学 治疗厄泼斯坦-巴尔病毒相关疾病的双膦酸盐化合物和γδT细胞-介导的疗法
WO2021207047A1 (en) * 2020-04-06 2021-10-14 Duke University Compositions and methods for the treatment of infection-induced cardiomyopathy

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE6921862U (de) 1969-05-30 1969-09-18 Emmrich & Schoening Gmbh Fa Lampe
US4820698A (en) 1985-11-04 1989-04-11 The Procter & Gamble Company Antimicrobial agents and process for their manufacture
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
US5270365A (en) 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
US5441946A (en) * 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
US5652227A (en) * 1995-01-30 1997-07-29 Teronen; Olli Pekka Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals
GB9607945D0 (en) 1996-04-17 1996-06-19 Univ Nottingham Bisphosponates as Anti-inflammatory agents
EP0952834A2 (en) * 1996-05-15 1999-11-03 The University of Sheffield Isopentenyl pyrophosphate isomerase (ipi) and/or prenyl transferase inhibitors
DE19738005A1 (de) 1997-08-30 1999-03-04 Bayer Ag Verwendung von substituierten 1,1-Bisphosphonaten
DE19828450A1 (de) 1998-06-26 1999-12-30 Hassan Jomaa Bisphosphonsäuren und deren Derivate enthaltende Arzneimittel zur Prophylaxe und zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten sowie von Allergien
WO2000001238A1 (en) * 1998-07-06 2000-01-13 Kajander E Olavi Methods for eradication of nanobacteria
US5998390A (en) * 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102438619A (zh) * 2009-03-20 2012-05-02 衣阿华大学研究基金会 作为抗结核剂的异戊二烯化双膦酸盐
CN114223667A (zh) * 2021-12-09 2022-03-25 沈阳农业大学 含氮双膦酸盐在抑制卵菌中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
BR9916850A (pt) 2001-10-16
NO20013167D0 (no) 2001-06-22
TR200101841T2 (tr) 2001-12-21
US6696427B1 (en) 2004-02-24
EP1140113A2 (de) 2001-10-10
WO2000038660A3 (de) 2000-12-21
DK1140113T3 (da) 2004-02-16
IS5956A (is) 2001-05-30
ATE253368T1 (de) 2003-11-15
JP2002533385A (ja) 2002-10-08
AU754862B2 (en) 2002-11-28
AU3043300A (en) 2000-07-31
PT1140113E (pt) 2004-03-31
MXPA01006473A (es) 2002-04-24
EP1140113B1 (de) 2003-11-05
CZ20012231A3 (cs) 2001-09-12
IL143469A0 (en) 2002-04-21
WO2000038660A2 (de) 2000-07-06
NO20013167L (no) 2001-06-22
ES2205930T3 (es) 2004-05-01
PL349438A1 (en) 2002-07-29
CA2356262A1 (en) 2000-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1227011C (zh) 治疗哮喘的药物及其用途
RU2396982C2 (ru) Эффективный способ использования лекарственных средств и способ предотвращения выраженности побочных эффектов
CN1331597A (zh) 双膦酸酯用于预防和治疗传染性病变的用途
CN1297352A (zh) 有机磷化合物在治疗和预防性治疗感染中的应用
JP2009504763A5 (zh)
EP2746251A3 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compunds with very fast skin penetration rate
JP2013545730A5 (zh)
WO2001060381B1 (en) Nucleoside analogs with carboxamidine-modified bicyclic base
RU97115713A (ru) Соединения, содержащие бензопиран и способ их применения
TWI463991B (zh) 生長抑素（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）或其類似物之持續釋放型藥學組成物
US20120322799A1 (en) Deuterated compounds useful for treating neurodegenerative diseases
JP2023081922A (ja) 腎臓損傷の治療及び予防
EP2211868A2 (en) Silicate containing compositions and methods of treatment
CN111346081A (zh) 包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途
CN110664807B (zh) 一种具有协同抗黑色素瘤功效的药物组合物及其应用
RU2004131214A (ru) Способы лечения когнитивных расстройств
CN1708297A (zh) 用于预防和/或治疗抗癌剂诱导的外周神经病的乙酰基－l－肉碱
CN1319006A (zh) 有机磷化合物在制备用于治疗或预防性治疗感染的药物或者在植物中作为杀真菌剂、杀菌剂或除草剂的用途
RU2005105302A (ru) Композиция бицифадина
CN113072467B (zh) 含取代胍基衍生物及其在制备破骨细胞分化抑制剂上的应用
CN1179722A (zh) 用hiv蛋白酶抑制剂indinavir和逆转录酶抑制剂3tc,以及任选的azt、ddi或ddc,对hiv感染进行组合治疗
CN1781932A (zh) 阿霉素的衍生物及其制备方法和用途
CN1762341A (zh) 治疗心脑血管疾病、肝脏疾病的丹参酚酸复合物及其应用
CN1414847A (zh) 含吡喹酮的缓释抗蠕虫组合物
CN1686140A (zh) 盐酸伐昔洛韦冻干制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication