PL196485B1

PL196485B1 - Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL196485B1
Application number: PL340087A
Authority: PL
Inventors: Stanisław Adamski; Andrzej Zaremba; Wiesław Szelejewski; Hanna Marchlewska-Cela; Katarzyna Berkan
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 2000-05-11
Filing date: 2000-05-11
Publication date: 2008-01-31
Also published as: SK287298B6; PL340087A1; SK15842002A3; UA75072C2; RU2288705C2; CZ301047B6; WO2001085176A1; CZ20023700A3

Abstract

1. Sta la doustna kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca aminow a pochodn a kwasu bisfosfo- nowego, znamienna tym, ze zawiera rdzenie oparte na alkoholu cukrowym, rozmieszczone równo- miernie w jednorodnej mieszaninie sk ladnika aktywnego i substancji pomocniczych. 8. Sposób wytwarzania sta lej, doustnej kompozycji farmaceutycznej zawieraj acej aminow a po- chodn a kwasu bisfosfonowego, znamienny tym, ze formuje si e rdzenie zawieraj ace alkohol cukrowy z dodatkiem srodka rozsadzaj acego i srodka wi azacego i rdzenie te laczy si e z pochodn a kwasu bis- fosfonowego, srodkami po slizgowymi i ewentualnie z substancjami wype lniaj acymi, wi azacymi i/lub rozsadzaj acymi. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196485 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 340087 ^{(51) Int.Cl.}

A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/663 (2006.01) A61P 19/00 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 11.05.2000

Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania (73) Uprawniony z patentu:

Instytut Farmaceutyczny,Warszawa,PL (43) Zgłoszenie ogłoszono:

19.11.2001 BUP 24/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

31.01.2008 WUP 01/08 (72) Twórca(y) wynalazku:

Stanisław Adamski,Warszawa,PL Andrzej Zaremba,Warszawa,PL Wiesław Szelejewski,Warszawa,PL Hanna Marchlewska-Cela,Warszawa,PL Katarzyna Berkan,Warszawa,PL (74) Pełnomocnik:

Krzywdzińska Ewa, Instytut Farmaceutyczny ⁽⁵⁷⁾ 1. Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego, znamienna tym, że zawiera rdzenie oparte na alkoholu cukrowym, rozmieszczone równomiernie w jednorodnej mieszaninie składnika aktywnego i substancji pomocniczych.

8. Sposób wytwarzania stałej, doustnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej aminową pochodną kwasu bisfosfonowego, znamienny tym, że formuje się rdzenie zawierające alkohol cukrowy z dodatkiem ś rodka rozsadzają cego i środka wiążącego i rdzenie te łączy się z pochodną kwasu bisfosfonowego, środkami poślizgowymi i ewentualnie z substancjami wypełniającymi, wiążącymi i/lub rozsadzającymi.

PL 196 485 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania.

Pochodne kwasu bisfosfonowego, takie jak klodronian, pamidronian, alendronian, rizedronian są znane jako składniki aktywne leków stosowanych w chorobach kości. Kwas alendronowy, czyli kwas (4-amino-1-hydroksybutylideno)bisfosfonowy, znany jest z opisu patentowego Niemiec, DE 3016289 (Henkel AG). Trójwodzian soli monosodowej tego związku jest składnikiem aktywnym dostępnego na rynku leku znanego pod nazwą Fosamax, stosowanego w leczeniu osteoporozy. W skł ad tego preparatu oprócz substancji aktywnej wchodzą nieaktywne substancje pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna, bezwodna laktoza, kroskarmeloza sodowa i stearynian magnezu.

W opisie patentowym EP 0336851 B1 ujawnione są kompozycje farmaceutyczne do stosowania doustnego zawierające pochodne kwasu bisfosfonowego, w tym między innymi tabletki, kapsułki, granulaty, proszki, zawierające oprócz składnika aktywnego substancje pomocnicze: mikrokrystaliczną laktozę oraz laurylosiarczan sodowy, sieciowaną karboksyletylocelulozę i stearynian magnezowy.

Suche formy dawkowania kwasów bisfosfonowych ujawnione są również w opisie patentowym Francji FR 2703590 i w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego WO 96/39410. W skład tych form również wchodzi laktoza.

Laktoza jest powszechnie stosowana jako środek wypełniający do suchych form dawkowania dzięki doskonałym właściwościom kompresji, wysokiej czystości i trwałości. Wiadomo jednak, że substancja ta może dawać niezgodności recepturowe ze związkami zawierającymi pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową. Niezgodności te są spowodowane reakcją między redukującą grupą aldehydową laktozy i grupą aminową występującą w składniku aktywnym (reakcja Maillarda). Powstające produkty degradacji obniżają wartość terapeutyczną leku. Objawem ich tworzenia jest powstawanie brunatnego zabarwienia gotowych postaci leku. Obecność wody przyspiesza proces degradacji. Patrz: np. E. Rybacki, T. Stożek „Substancje pomocnicze w technologii postaci leku, str. 162, wyd. 1980; L. Krówczyński, „Technologia postaci leków str. 344 (PZWL, 1969); Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. II, 1994, str. 257 (ISBN 091730 60 8).

Ostatnio D.D. Wirth i wsp. wykazali, na przykładzie fluoksetyny, że reakcja Maillarda zachodzi również między laktozą, a aminami drugorzędowymi (J. Pharm. Sci. 87, 1, 31-39).

Kwas alendronowy zawiera w cząsteczce pierwszorzędową grupę aminową.

Problem brunatnienia zawierających laktozę suchych postaci dawkowania alendronianu i innych pochodnych bisfosfonianowych z pierwszorzędową lub drugorzędową grupą aminową jest opisany w publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 94/12200 i opisie odpowiadającego mu polskiego zgłoszenia patentowego P-309245.

Sposób rozwiązania problemu nietrwałości opartych na laktozie preparatów zawierających pochodne bisfosfonianów zawierających w cząsteczce grupę aminową ujawniony w WO 94/12200 polega na granulowaniu mieszaniny składnika aktywnego i substancji pomocniczych na sucho. Sposób ten nie rozwiązuje jednak problemu trwałości preparatów podczas ich dłuższego przechowywania. Deklarowany przez producenta w materiałach informacyjnych dla pacjenta okres trwałości preparatu Fosamax, o składzie odpowiadającym kompozycji opisanej w WO 94/12200, wynosi zaledwie 2 lata.

W publikacji zgł oszenia mię dzynarodowego WO 95/29679 (polskie zgł oszenie P-316987), polskim patencie nr 176658 B1 i publikacji zgłoszenia europejskiego EP 0421921 A1 wspomniana jest możliwość zastosowania mannitolu do sporządzania stałych doustnych form dawkowania pochodnych kwasów bisfosfonowych.

W opisie publikacji WO 95/29679 (zgłoszenie polskie P-316987) jako wypeł niacze wymienione są laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, fosforany wapnia, mannitol, sproszkowana celuloza i wstępnie żelatynizowana skrobia. Stanowią one powszechnie znane w farmacji składniki nieaktywne pełniące rolę rozcieńczalnika (wypełniacza) w stałych farmaceutycznych formach dawkowania, zwłaszcza w tabletkach.

Publikacja WO 95/29679 nie ujawnia żadnej szczególnej formy dawkowania zawierającej mannitol, gdyż we wszystkich przykładach wykonania jako rozcieńczalnik stosowane są laktoza i celuloza mikrokrystaliczna. Dotyczy tylko jednej farmaceutycznej formy dawkowania, zawierającej jako składniki nieaktywne celulozę mikrokrystaliczną, laktozę bezwodną, poprzecznie sieciowaną karmelozę sodu i stearynian magnezu. Tabletki wyt łaczane z tej kompozycji są znane jako Fosamax. WO 95/29679 nie

PL 196 485 B1 przedstawia żadnego dowodu mogącego świadczyć o stabilności fizyko-chemicznej preparatów zawierających mannitol.

Tabletki otrzymywane są w procesie obejmującym utworzenie mieszanki składającej się z substancji aktywnej i rozcieńczalników, granulowanie tej mieszaniny na mokro z wodą, suszenie i tabletkowanie. Granulacja z użyciem wody jest procesem, który sprzyja zachodzeniu reakcji Maillard'a, a zatem opisany sposób nie rozwiązuje problemu niestabilności stałych form leku zawierających bisfosfoniany z grupą aminową.

Patent PL 176658 B1 dotyczy stałych preparatów klodronianu disodowego (soli disodowej kwasu (dichlorometyleno)bis(fosfonowego)), czyli bisfosfonianu nie zawierającego grup aminowych w cząsteczce. W opisie PL 176658 mannitol jest wymieniony jako jedna z potencjalnie moż liwych do stosowania substancji pomocniczych preparatów w postaci tabletek i kapsułek. Korzystny zastrzeżony wypełniacz stanowi laktoza, stosowana również we wszystkich przykładach wykonania tych form.

W zgł oszeniu EP 0421921 A1 ujawniony jest preparat zapewniaj ą cy kontrolowane uwalnianie substancji czynnej w jelitach, obejmujący granulki pamidronianu disodowego powlekane podwójną powłoczką odporną na działanie soku żołądkowego. Mannitol jest wymieniony jako jedna z wielu możliwych do stosowania substancji wypełniających, natomiast w przykładach wykonania jako wypełniacz używana jest celuloza mikrokrystaliczna.

Wymienione dokumenty ze stanu techniki (WO 94/12200, WO 95/29679, WO 96/39410) zawierają zatem wskazówki odnośnie stosowania w stałych preparatach bisfosfonianów laktozy jako wypełniacza z wyboru. Żaden z dokumentów nie przedstawia przykładu kompozycji, która zapewniałaby rozwiązanie wskazanego problemu nietrwałości preparatów zawierających bisfosfoniany aminowe (zawierające grupę aminową pierwszo- lub drugorzędową), bądź ze względu na stosowanie wody w etapie granulowania, b ą d ź struktury preparatu umoż liwiają cej kontakt grup aminowych ze zwią zkami redukującymi w kompozycji stałej.

Celem niniejszego wynalazku jest uzyskanie stałej doustnej kompozycji farmaceutycznej bisfosfonianu, zwłaszcza alendronianu, charakteryzującej się wymaganymi właściwościami fizykochemicznymi, odpowiednią szybkością uwalniania składnika aktywnego i trwałością podczas przechowywania, bez obawy rozkładu bisfosfonianu i powstawania produktów degradacji.

Cel ten osiągnięto dzięki użyciu jako środka wypełniającego nieredukującego alkoholu cukrowego, a także dzięki opracowaniu takiej wewnętrznej struktury kompozycji, która zapewnia jednorodność dawki, wymaganą szybkość uwalniania składnika aktywnego z jednostki dawkowania i wysoką trwałość gotowego produktu.

Istotę wynalazku stanowi zatem stała, doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego, zawierająca rdzenie oparte na alkoholu cukrowym, rozmieszczone równomiernie w jednorodnej mieszaninie składnika aktywnego i substancji pomocniczych.

Korzystnie, jako alkohol cukrowy stosuje się mannitol.

Mannitol jest stosowany do wytwarzania wielu różnych postaci leków, w tym również do wytwarzania suchych doustnych postaci leków, w których pełni przede wszystkim funkcję wypełniacza.

Mannitol, czyli 1,2,3,4,5,6-heksaheksanol, jest sześciowodorotlenowym alkoholem cukrowym, pochodną mannozy nie zawierającą w cząsteczce redukującej grupy aldehydowej, a więc nie wchodzącą w reakcję ze związkami zawierającymi grupę aminową. Własności fizykochemiczne tej substancji, przede wszystkim trwałość w stanie suchym i w roztworach wodnych, oraz niehigroskopijność, umożliwiają jej zastosowanie do wytwarzania suchych preparatów farmaceutycznych zarówno w procesach granulowania na sucho jak i na mokro.

Zamiast mannitolu, postać dawkowania według wynalazku może zawierać inny cukier nieredukujący, np. sorbitol.

Postać dawkowania według wynalazku może zawierać również inne składniki nieaktywne ułatwiające proces wytwarzania i nadające wymagane własności fizyczne i mechaniczne, takie jak inne rozcieńczalniki, między innymi celulozę i jej pochodne, substancje ułatwiające rozpad, takie jak skrobia i jej pochodne, kroskarmeloza, sieciowany poliwinylopirolidon, glikolan skrobiowo-sodowy lub inny produkt oparty na sieciowanym polimerze, środki wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, żelatyna, gumy pochodzenia naturalnego i syntetyczne, pochodne celulozy, np. hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, środki poślizgowe, np. laurylosiarczan sodowy, stearynian magnezowy, a także rozpuszczalne lub nierozpuszczalne w wodzie środki barwiące.

PL 196 485 B1

W razie konieczności, tabletki mogą być zabezpieczone otoczką, jak przykładowo opisano w Pharmaceutical Dosage Forms (tom 3), wyd. H.A. Liebermann, L.Lachmann, J.B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc. New York and Basel, str. 93-125.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania stałej doustnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej aminową pochodną kwasu bisfosfonowego, polegający na tym, że formuje się rdzenie zawierające alkohol cukrowy z dodatkiem środka rozsadzającego i środka wiążącego i rdzenie te łączy się z pochodną kwasu bisfosfonowego, środkami poślizgowymi i ewentualnie z substancjami wypełniającymi, wiążącymi i/lub rozsadzającymi.

W korzystnym aspekcie wynalazku, rdzenie zawierają ce mannitol jako alkohol cukrowy formuje się metodą granulowania na mokro.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polega na sporządzeniu rdzeni zawierających alkohol cukrowy oraz ewentualnie substancje rozsadzające i wiążące, połączeniu tych rdzeni z pochodną kwasu bisfosfonowego i z pozostałymi substancjami pomocniczymi, takimi jak środki wiążące, ułatwiające rozpad, środki poślizgowe i wytworzenie gotowej postaci dawkowania.

W korzystnym wykonaniu wynalazku, formuje się rdzenie przez zgranulowanie na mokro mannitolu z dodatkiem środka rozsadzającego, np. sieciowanego poliwinylopirolidonu i środka wiążącego, np. poliwinylopirolidonu, uzyskany granulat przeciera się przez sito o dobranej wielkości oczek, korzystnie 1 mm, suszy się go i dodaje się podczas mieszania pochodną kwasu bisfosfonowego, np. alendronian, środek poślizgowy (środki poślizgowe), np. laurylosiarczan sodowy, stearynian magnezowy i pozostałe substancje pomocnicze.

Z tak przygotowanej mieszanki wytł acza się stał e postaci leku, np. tabletki, tabletki powlekane, drażetki lub mieszanką tą napełnia się twarde kapsułki żelatynowe.

Wytworzone z powyższej mieszanki postaci leku charakteryzują się wewnętrzną strukturą, w której w jednorodnej masie skł adnika aktywnego i substancji wype ł niają cych, wiążących i ewentualnie innych substancji pomocniczych zawarte są równomiernie rozmieszczone cząstki rdzeni o średnicy korzystnie równej lub niższej od 1 mm. Zawarta w rdzeniach substancja rozsadzająca powoduje rozpad jednostkowej postaci leku w środowisku wodnym (w sokach trawiennych).

Zastosowanie w kompozycji alkoholu cukrowego pozwala na uniknięcie kontaktu grup aminowych pochodnej kwasu bisfosfonowego z aldehydowymi grupami redukującymi i eliminuje problem niestabilności gotowego leku. Trwałość kompozycji zapewnia też sposób wytwarzania stałej postaci dawkowania, w którym etap granulacji jest prowadzony z użyciem alkoholu cukrowego, substancji rozsadzającej i substancji wiążącej, bez obecności składnika aktywnego, tak otrzymany granulat jest suszony i dopiero po wysuszeniu mieszany ze składnikiem aktywnym i ewentualnie z dodatkowymi substancjami nieaktywnymi, przetwarzany w celu otrzymania jednostkowej postaci dawkowania.

Dobór rodzaju i proporcji pozostałych składników nieaktywnych i struktura preparatu zawierającego obojętne rdzenie cukrowe zapewnia jednolitość składu tabletek lub kapsułek, trudną do uzyskania w przypadku preparatów o konwencjonalnym uwalnianiu o niskiej zawartości składnika aktywnego w stosunku do masy cał kowitej kompozycji.

Kompozycja według wynalazku zapewnia wymagane właściwości rozpadu gotowej postaci leku i odpowiednią kinetykę uwalniania pochodnej kwasu bisfosfonowego, co jest wykazane w załączonej tabeli.

W korzystnym rozwią zaniu, kompozycja wedł ug wynalazku zawiera od 3 do 60% pochodnej kwasu bisfosfonowego, od 50 do 80% mannitolu, od 1,5 do 5% sieciowanego poliwinylopirolidonu, od 1,5 do 3% poliwinylopirolidonu, od 1 do 4% laurylosiarczanu sodu i od 3 do 20% skrobi ziemniaczanej.

Badania własności fizykochemicznych i trwałości

Tabletki zawierające 13,05 mg trójwodzianu soli monosodowej kwasu alendronowego (10 mg w przeliczeniu na kwas alendronowy) przechowywano w warunkach przyspieszonego starzenia, w komorach o temperaturze 25°C i wilgotnoś ci wzglę dnej 60% i w komorach o temperaturze 40°C i wilgotnoś ci wzglę dnej 70% przez okres 12 miesięcy. W odstę pach 3-miesię cznych wykonywano oznaczenia własności fizykochemicznych i trwałości.

Oceniane parametry: wygląd tabletek, czystość, zawartość kwasu alendronowego i uwalnianie substancji aktywnej.

Metody badań

Oznaczenie czystości:

Czystość preparatu oceniano przez oznaczanie zawartości głównego zanieczyszczenia- kwasu 4-aminomasłowego.

PL 196 485 B1

Oznaczenie wykonywano metodą chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako fazę ruchomą układ: chloroform/metanol/17% amoniak (2:2:1) i jako fazę nieruchomą płytki szklane firmy Merck pokryte żelem krzemionkowym G o grubości warstwy 0,25 mm. Jako odczynnik wywołujący użyto butanolowy roztwór ninhydryny z dodatkiem kwasu octowego. Oceniano wielkość i intensywność plamy przy Rf 0,5.

Oznaczanie uwalniania składnika aktywnego z tabletek:

Badania prowadzono w aparacie do uwalniania odpowiadającego wymaganiom Farmakopei Polskiej V, str. 63 z mieszadłem łopatkowym. Oznaczenia prowadzono w temperaturze 37°C, przy szybkości obrotów mieszadła 50 obr/min.

Oznaczenie zawartości składnika aktywnego w przeliczeniu na kwas alendronowy:

Oznaczenie prowadzono metodą HPLC, stosując chromatograf cieczowy z kolumną o długości

250 nm i średnicy wewnętrznej 4,1 mm, z wypełnieniem PRP-1 o granulacji 10 μm HAMILTON. Jako fazę ruchomą stosowano bufor fosforanowy o pH 8,0 /acetonitryl/ metanol (75:20:5), szybkość przepływu fazy ruchomej: 1,0 ml/min.

Wyniki badań tabletek oznaczanych bezpośrednio po ich wytworzeniu i po 12 miesiącach przechowywania w warunkach przyspieszonego starzenia są przedstawione w tabeli.

Badania stabilności stałej formy dawkowania w postaci tabletki zawierającej substancję aktywną w ilości odpowiadającej 10 mg wolnego kwasu alendronowego dowodzą, że tabletka zachowuje stabilność do 12 miesięcy przechowywania zarówno w normalnych warunkach (25°C, 60% RH), jak również w warunkach przyspieszonego starzenia (40°C, 75% RH).

Zawartość kwasu alendronowego, jak również szybkość jego uwalniania z tabletki po 12 miesiącach jest zgodna z wymaganiami dopuszczonymi przez Farmakopeę Europejską.

Zawartość kwasu 4-aminomasłowego, produktu degradacji kwasu alendronowego, wynosi poniżej 0,1%.

Wygląd tabletek nie ulega zmianie w czasie, nie wykazuje śladów zabarwienia mogącego świadczyć o rozkładzie substancji.

Kompozycja według wynalazku zapewnia dobre własności fizyko-mechaniczne (twardość) stałej doustnej postaci dawkowania oraz jednolitość dawki substancji aktywnej i profil jej uwalniania zgodne ze specyfikacją Farmakopei Europejskiej.

T a b e l a

Wyniki badań tabletek z alendronianem sodu (zawartość 10 mg składnika aktywnego w przeliczeniu na kwas alendronowy), bezpośrednio po ich wytworzeniu i po 12 miesiącach przechowywania w warunkach przyspieszonego starzenia.

	Bezpo- średnio po sporzą- dzeniu	Po 3 miesiącach	Po 6 miesiącach	Po 9 miesiącach	Po 12 miesiącach
		25°C 60% RH	40°C 75% RH	temp. pokojo- wa	25°C 60% RH	40°C 75% RH	25°C 60% RH	40°C 75% RH	temp. pokojo- wa	25°C 60% RH	40°C 75% RH
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Wygląd	białe, gładkie	bez zmian	bez zmian	bez zmian	bez zmian	bez zmian	bez zmian	bez zmian	bez zmian	bez zmian	bez zmian
Czystość: poniżej 0,1% kwasu 4-amino- masło- wego	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%

PL 196 485 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Zawartość kwasu alendrono wego w mg	9,50	9,52	9,60	9,66	9,73	9,42	9,37	9,69	9,22	9,89	9,33
Uwalnia- nie składnika aktywnego w%	102,0	-	100,00	96,00	93,60	94,00	96,30	97,00	94,60	86,30	91,80

Wynalazek ilustruje następujący przykład wykonania. P r z y k ł a d

Tabletki z alendronianem sodu a' 5 mg

Skład tabletki:

T rójhydrat alendronianu monosodowego	6,525 mg
Stearynian magnezu	1,500 mg
Mannitol	79,125 mg
Sieciowany poliwinylopirolidon	2,930 mg
Poliwinylopirolidon	2,920 mg
Laurylosiarczan sodu	2,000 mg
Skrobia ziemniaczana	5,000 mg

Sposób wykonania tabletek

Mannitol, poliwinylopirolidon sieciowany i poliwinylopirolidon po dokładnym wymieszaniu zwilżono wodą i przetarto przez sito o wielkości oczek 1 mm. Granulat wysuszono w temperaturze 28°C do uzyskania straty po suszeniu około 1,5 - 2,0%. Do granulatu dodawano kolejno, stale mieszając: składnik aktywny, laurylosiarczan sodowy, skrobię i stearynian magnezu. Po dokładnym wymieszaniu, masę tabletkowano przy użyciu stempli wklęsłych o średnicy 6 mm.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego, znamienna tym, że zawiera rdzenie oparte na alkoholu cukrowym, rozmieszczone równomiernie w jednorodnej mieszaninie składnika aktywnego i substancji pomocniczych.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako alkohol cukrowy stosuje się mannitol.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać suchego proszku.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że występuje w jednostkowej postaci dawkowania.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletki.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako pochodną kwasu bisfosfonowego stosuje się trójwodzian soli monosodowej kwasu alendronowego.
7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 6, znamienna tym, że wchodzące w jej skład rdzenie zawierają od 50 do 80% mannitolu, od 1,5 do 5% sieciowanego poliwinylopirolidonu i od 1,5 do 3% poliwinylopirolidonu w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji, przy czym rdzenie są otoczone jednoPL 196 485 B1 rodną mieszaniną od 3 do 60% trójwodzianu soli monosodowej kwasu alendronowego, od 3 do 20% skrobi i od 1 do 4% laurylosiarczanu sodowego w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.
8. Sposób wytwarzania stałej, doustnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej aminową pochodną kwasu bisfosfonowego, znamienny tym, że formuje się rdzenie zawierające alkohol cukrowy z dodatkiem ś rodka rozsadzają cego i ś rodka wiążącego i rdzenie te łączy się z pochodną kwasu bisfosfonowego, środkami poślizgowymi i ewentualnie z substancjami wypełniającymi, wiążącymi i/lub rozsadzającymi.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że rdzenie formuje się metodą granulowania na mokro.
10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako alkohol cukrowy stosuje się mannitol.
11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako pochodną kwasu bisfosfonowego stosuje się pochodną kwasu alendronowego.
12. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako pochodną kwasu bisfosfonowego stosuje się trójwodzian soli monosodowej kwasu alendronowego.