CN1320037A - 抗病毒的吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有药物和生物活性的化合物、其药用组合物以及应用方法。特别是,本发明涉及吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物。这些化合物无论单独使用或者与其它抗病毒药、抗感染药、免疫调制剂或HIV侵入抑制剂结合使用,都具有独特的抗病毒活性。更详细地说,本发明涉及治疗HIV和AIDS。

Description

抗病毒的吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物
                      发明背景
发明领域。
本发明提供具有药物和生物活性的化合物、其药用组合物以及应用方法。特别是，本发明涉及吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物。这些化合物无论单独使用或者与其它抗病毒药、抗感染药、免疫调制剂或HIV侵入抑制剂结合使用，都具有独特的抗病毒活性。更详细地说，本发明涉及治疗HIV和AIDS。
背景技术
HIV-1(人体免疫缺陷病毒-1)感染一直是一个主要医学问题，全世界大约有33,400,000感染此病的人。目前所用的HIV药物包括6种核苷逆转录酶(RT)抑制剂(齐多夫定、去羟肌苷、stavudine、拉米夫定、扎西他滨和abacavir)、3个非核苷逆转录酶抑制剂(奈韦拉平、delavirdine和efavirenz)以及5个肽模拟蛋白酶抑制剂(沙奎那韦、indinavir、ritonavir、nelfinavir和amprenavir)。这些药物的每一个在单独使用时只能暂时地抑制病毒的复制。但是当联合使用时，这些药物对疾病的进展具有很大的作用。事实上，最近已有资料证明联合用药可明显降低AIDS病人的死亡率。尽管有这些结果，但有30-50％的患者最终停止了联合用药疗法。药物不够有效、非依从性、有限的组织渗透性以及药物在某些细胞类型内作用专一性的限制(如大多数核苷类似物在静息细胞内不能被磷酸化)可能是不能完全抑制敏感病毒的原因。另外，与频繁渗入突变结合的HIV-1的高复制率和快速周转也是导致以低于最适药物浓度给药时出现抗药性变体和治疗失败的原因(Larder和Kemp,Gulick,Morris-Jones等，Kuritzkes,Vacca和Condra,Schinazi等以及Flexner，参考文献6-12)。因此，需要新的具有不同抗性方式、良好药物动力学以及安全性的抗-HIV药物来提供更好的治疗选择方案。
目前市场上的HIV-1药物主要是核苷逆转录酶抑制剂或肽模拟蛋白酶抑制剂。最近发现非核苷逆转录酶抑制剂在治疗HIV感染上具有越来越重要的作用。文献(DeClercq，参考文献13)已公开至少30种不同类别的NNRTIs。二吡啶基二氮杂酮(奈维拉平)、苯并噁嗪酮(efavirenz)和双(杂芳基)哌嗪衍生物(delavirdine)已批准用于临床。另外，已报道可作为HIV-1逆转录酶抑制剂的某些吲哚衍生物，包括吲哚-3-砜、哌嗪基吲哚、吡嗪基吲哚和5H-吲哚并[3,2-b][1,5]苯并噻氮杂衍生物(Greenlee等，参考文献1,Williams等，参考文献2,Remero等，参考文献3,Font等，参考文献14,Remero等，参考文献15,Young等，参考文献16,Genin等，参考文献17和Silvestri等，参考文献18)。吲哚-2-甲酰胺也被公开为细胞粘附和HIV感染抑制剂(Boschelli等，美国专利5,424,329，参考文献4)。最后，公开作为HIV-1蛋白酶抑制剂的3-取代吲哚天然产物(半可皆霉素A和B、didemethylasterriquinone和异可皆霉素)(Fredenhagen等，参考文献19)。但是，这些参考文献中未提及本发明的新化合物以及其抑制病毒感染(包括HIV感染)的用途。
以前公开过结构相关的化合物(Brewster等，参考文献20,Archibald等，参考文献21,American Home Products GB1126245，参考文献5)。但是，这些结构不同于本发明公开的结构，区别在于它们是对称的双(3-吲哚基乙醛酰胺)而不是不对称的芳酰基吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物，并且未提及可用于抗病毒感染。感兴趣的是，本发明公开的化合物中存在的吲哚部分是许多非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂(包括Upjohn的Delavirdine)的共同特征(Dueweke等，1992,1993，参考文献22和23)。
另外，以下化合物是市售提供的，但未见报道可用作药物，尤其是用于哺乳动物抗病毒作用。
化合物LJ952(由Menai Organics Ltd.,Gwynedd,North Wales提供)：化合物TRI-29586(由Tripos提供)：引用文献专利文献1．Greenlee,W.J.；Srinivasan,P.C.，吲哚逆转录酶抑制剂。美国专利5,124,327。2．Williams,T.M.；Ciccarone,T.M.；Saari,W.S.；Wai,J.S.；Greenlee,W.J.；Balani,S.K.；Goldman,M.E.；Theohrides,A.D.，作为HIV逆转录酶抑制剂的吲哚。欧洲专利530907。3．Remero,D.L.；Thomas,R.C.，作为抗AIDS药物的取代吲哚的制备。PCTWO93/01181。4．Boschelli,D.H.；Connor,D.T.；Unangst,P.C.，作为细胞粘附抑制剂的吲哚-2-甲酰胺。美国专利5,424,329。5．治疗作用的双(吲哚基)化合物。英国专利1126245(American HomeProducts Corp.)。
                     其它文献6．Larder B.A&Kemp S.D.,HIV-1逆转录酶中多种突变产生对齐多夫定(AZT)的高水平抗性，Science 246:1155-1158,1989。7．Gulick R.M.，目前的抗逆转录病毒疗法：综述，Quality of LifeResearch,6:471-474,1997。8．Kuritzkes D.R.,HIV对目前疗法的抗性，Antiviral Therapy,2(增补本3)：61-67,1997。9．Morris-Jones S,Moyle G&Easterbrook P.J.,HIV-1感染的抗逆转录病毒疗法，Expert Opinion on Investigational Drugs,6(8):1049-1061,1997。10．Schinazi R.F,Larder B.A&Mellors J.W.，与药物抗性有关的逆转录病毒基因中的突变，International Antiviral News,5:129-142,1997。11．Vacca J.P&Condra J.H.，临床有效的HIV-1蛋白酶抑制剂，DrugDiscovery Today,2:261-272,1997。12．Flexner D.,HIV-蛋白酶抑制剂，Drug Therapy,338:1281-1292,1998。13．De Clercq E.，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)在治疗HIV-1感染中的作用，Antiviral Research 38卷，153-179页，1998。14．Font,M.；Monge,A.；Cuartero,A；Elorriaga,A；Martinez-Irujo,J.J.；Alberdi,E.；Santiago,E.； Prieto,I.；Lasarte,J.J.；Sarobe,P.和Borras,F.,作为HIV-1逆转录酶的非核苷类似物抑制剂的吲哚和吡嗪并[4,5-b]吲哚，Eur.J.Med.Chem.,30,963-971,1995。15．Remero,D.L.；Morge,R.A.；Genin,M.J.；Biles,C.；Busso,M,；Resnick,L.；Althaus,I.W.；Reusser,F.；Thomas,R.C.和Tarpley,W.G.，双(杂芳基)哌嗪(BHAP)逆转录酶抑制剂：新的取代吲哚类似物的构效关系以及第二代临床候选药物1-[(5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-基)-羰基]-4-[3-(1-甲基乙基)氨基]-吡啶基]哌嗪单甲磺酸盐(U-90152S)的鉴定，J.Med.Chem.,36,1505-1508,1993。16．Young,S.D.；Amblard,M.C.；Britcher,S.F.；Grey,V.E.；Tran,L.O.；Lumma,W.C；Huff,J.R.；Schleif,W.A.；Emini,E.E.；O'Brien,J.A.；Pettibone,D.J，作为HIV-逆转录酶抑制剂的2-杂环吲哚-3-砜，Bioorg.Med.Chem.Lett,5,491-496,1995。17．Genin,MJ.；Poel,T.J.；Yagi,Y.；Biles,C.；Althaus,I.；Keiser,B.J.；Kopta,L.A.；Friis,J.M.；Reusser,F.；adams,W.J.；Olmsted,R.A.；Voorman,R.L.；Thomas,R.C和Romero,D.L.，新的双(杂芳基)哌嗪(BHAP)逆转录酶抑制剂的合成和生物活性：新的取代吡啶类似物的构效关系和增强的代谢稳定性，J.Med.Chem.,39,5267-5275,1996。18．Silvestri,R.；Artico,M.；Bruno,B.；Massa,S.；Novellino,E.；Greco,G.；Marongiu,M.E.；Pani,A.；De Montis,A和La Colla,P.，称为人体免疫缺陷病毒1型逆转录酶抑制剂L-737,126的构象限定类似物，5H-吲哚并[3,2-b][1,5]苯并噻氮杂衍生物的合成及生物活性测定，AntiviralChem.Chemother.,9,139-148,1998。19．Fredenhagen,A.；Petersen,F.；Tintelnot-Blomley,M.；Rosel,J.；Mett,H和Hug,P.J.，半可皆霉素A和B：HIV-1蛋白酶抑制剂以及与真菌Chrysosporium nerdarium产生的Asterriquinones有关的EGF-R蛋白质酪氨酸激酶，Antibiotics,50,395-401,1997。20．Brewster,K.；Green,D.M.；Pinder,R.M.；Thompson,P.B.J.，抗高血压剂1,4-双(2-吲哚-3-基乙基)哌嗪，Chim.Ther.,8,169-72,1973。21．Archibald,John L.；Freed,Meier E.,1,4-双(2-吲哚-3-基乙基)哌嗪，J.Med.Chem.,17,745-7,1974。22．Dueweke T.J.等，新的双杂芳基哌嗪的结合介导对人体免疫缺陷病毒1型逆转录酶的抑制，J Biol.Chem.，第267卷，第27-30页，1992。23．Dueweke T.J.等，U-90152，人体免疫缺陷病毒复制的有效抑制剂，Antimicrob.Agent.Chemother.第37卷，第1127-1131页，1993。24．Gribble,G.W.，吲哚环系合成-方法学的最新进展和应用，Contemp.Org.Synth.,1,145-72,1994。25．Lingens,F.；Lange,J.,3-吲哚-3-基丙三醇及3-(N-甲基吲哚-3-基)丙三醇的合成，Justus Liebigs Ann.Chem.,738,46-53,1970。26．Desai,M.；Watthey,J.W,H.；Zuckerman,M.,1-芳酰基哌嗪的方便的制备方法，Org.Prep.Proced.Int.,8,85-6,1976。27．Potts,B.J.，最小逆转录酶(RT)试验，见AldoVini A.,B.D.Walker(ed)，HIV研究中的技术，Stockton Press,NY，第103-106页，1990。28．Weislow,O.S.,R.Kiser,D.L.Fine,J.Bader,R.H.Shoemaker和Boyd,M.R.,HIV-1细胞致病作用的新型可溶性甲试验：在高通量筛选具有AIDS抗病毒活性的合成和天然产物中的应用，Journal ofNational Cancer Institute 81:577-586,1989。29．Johnson,V.A.和R.E.Byrington，感染试验，第71-76页，见A.Aldovini和B.D.Walker(ed)，HIV研究中的技术，Stockton Press,New York,1990。30．Harada,S.,Koyanagi,Y.和N.Yamamoto,HTLV-Ⅲ/LAV在带有HTLV-1细胞MT-2和MT-4中的感染以及在噬菌斑试验中的应用，Science 229:563-566,1985。31．(a)Behun,J.D.；Levine,R.J.Org.Chem.1961,26,3379。(b)Rossen,K.；Weissman,S.A.；Sager,J.；Reamer,R.A.；Askin,D.；Volante,R.P.；Reider,P.J.，四氢吡嗪的不对称氢化：HIV蛋白酶抑制剂Indinavir制备中的中间体-(S)-哌嗪-2-叔丁基甲酰胺的合成，Tetrahedron Lett.,1995,36,6419-6422。(c)Jenneskens,L.W.；Mahy,J.；den Berg,E.M.M.deB.-v.；Van der Hoef,I.；Lugtenburg,J.,Recl.Trav.Chim.Pays-Bas1995,114,97。32．Wang,T.；Zhang,Z.；Meanwell,NA．二价阴离子的苯甲酰基化反应：单苯甲酰基化的对称仲二胺的制备，J.Org.Chem.,1999,64,7661-7662。33．(a)Adamczyk,M；Fino,J.R.普鲁卡因酰胺代谢物-N-乙酰基脱乙基普鲁卡因酰胺和脱乙基普鲁卡因酰胺的合成。Org.Prep.Proced.Int.1996,28,470-474。(b)Wang,T.；Zhang,Z；Meanwell,N.A.不对称哌嗪的区域选择性单苯甲酰基化反应，J.Org.Chem.，待发表。34．Masuzawa,K.；Kitagawa,M.；Uchida,H.Bull Chem.Soc.Jpn.1967,40,244-245。35．Furber,M.；Cooper,M.E.；Donald,D.K.Tetrahedron Lett.1993,34,1351-1354。36．Bartoli等，a)Tetrahedron Lett.1989,30,2129。b)J.Chem Soc.PerkinTrans.Ⅰ1991,2757。c)J.Chem.Soc.Perkin Trans.Ⅱ1991,657。37．Chen,B.K.,Saksela,K.,Andino,R.和D.Baltimore.1994，由带有重组荧光素酶编码病毒无效感染的细胞系的超感染所揭示的不同形式的人体免疫缺损1型原病毒潜伏期。J.Virol.68:654-660。
                   发明概述
已惊奇地发现式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，无论单独使用或者与其它抗病毒药、抗感染药、免疫调制剂或HIV侵入抑制剂结合使用，都是有效的抗病毒剂，尤其是用于治疗HIV。
本发明包括式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1、R2、R3、R4和R5各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、卤素、CN、硝基、COOR6或XR7，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R6是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、苄基，该烷基、环烷基和苄基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；X是O、S或NR6R7；R7是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基或C(O)R8，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、OH、氨基、CN或NO2取代；R8是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；-W-是
Figure A0080164900201
或
Figure A0080164900202
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、CR23R24OR25、COR26、COOR27或C(O)NR28R29，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基或C2-C6链炔基；Ar是可含有1-5个独立选自O、S、N或NR6的杂原子的4-7元芳环，其中该芳环任选与B基团稠合；B是芳基，其选自：苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基；或者杂芳基，其选自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-***基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基；B和该4-7元芳环可各自独立含有1-5个各自独立选自R30、R31、R32、R33或R34的取代基；Ra和Rb各自独立是H、C1-6烷基或苯基；Z是4-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡唑基、喹啉基、3,5-二甲基异噁唑基、异噁唑基、2-甲基噻唑基、噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基或嘧啶基；p是0-2；R30、R31、R32、R33和R34各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、卤素、CN、硝基、C(O)R35、COXR36、羟基、COOR6、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、O-[(C1-C4)-直或支链烷基]、O-苄基、O-苯基、1,2-亚甲基二氧基、OC(O)C1-6烷基、SC(O)C1-6烷基、S(O)mC1-6烷基、S(O)2NRaRb、氨基、羧基、O-Z、CH2-(CH2)P-Z、O-(CH2)P-Z、(CH2)P-O-Z、CH=CH-Z或XR37，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；m是0-2；R35和R36各自独立是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R37是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、C(O)R38或C(O)OR39，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R38、R39各自独立是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；条件是R39不是H；R40是(CH2)n-Y，其中n是0-6；Y选自：(1)H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基、C3-6环烯基、C2-6链炔基、卤素、CN、硝基、Ar、COOR6、COOAr、-CONRaRb、TR6、NRaRb、-NC(O)NRaRb、-OC(O)R6、-C[N(Ra)2]=N-T-Rb、XR6、-C(O)R6、-C(O)Ar、-S(O)Ra或-S(O)2Ra，条件是当Y是-S(O)Ra或-S(O)2Ra时，Ra不是H；以及(2)任选被R6取代的4-7元杂环，其可含有1-3个选自O、S、SO、SO2、N和NR41的杂原子，其中R41选自氢、(C1-C4)直或支链烷基、(C2-C4)直或支链链烯基或链炔基；T是S或O；条件是R1-R5、R9-R16和R30-R34不同时都是H，且Ar是苯基；以及条件是R1-R5、R9-R16和R30-R34不同时都是H，且Ar是2-呋喃基。
本发明的另一实施方案是药物制剂，该制剂包含抗病毒有效量的式Ⅰ化合物。
本发明的另一实施方案是用于治疗HIV感染的药物制剂，该制剂还包含抗病毒有效量的选自以下的AIDS治疗剂：
(a)AIDS抗病毒剂；
(b)抗感染药；
(c)免疫调制剂；以及
(d)HIV侵入抑制剂。
本发明的另一实施方案是治疗病毒(如HIV)感染的哺乳动物的方法，该方法包括给予该哺乳动物抗病毒有效量的式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A0080164900231
其中：R1、R2、R3、R4和R5各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、卤素、CN、硝基、COOR6或XR7，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R6是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、苄基，该烷基、环烷基和苄基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；X是O、S或NR6R7；R7是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基或C(O)R8，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、OH、氨基、CN或NO2取代；R8是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；-W-是
Figure A0080164900241
或 R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、CR23R24OR25、COR26、COOR27或C(O)NR28R29，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基或C2-C6链炔基；Ar是可含有1-5个独立选自O、S、N或NR6的杂原子的4-7元芳环，其中该芳环任选与B基团稠合；B是芳基，其选自：苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基；或者杂芳基，其选自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-***基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基；B和该4-7元芳环可各自独立含有1-5个各自独立选自R30、R31、R32、R33或R34的取代基；Ra和Rb各自独立是H、C1-6烷基或苯基；Z是4-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡唑基、喹啉基、3,5-二甲基异噁唑基、异噁唑基、2-甲基噻唑基、噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基或嘧啶基；p是0-2；R30、R31、R32、R33和R34各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、卤素、CN、硝基、C(O)R35、COXR36、羟基、COOR6、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、O-[(C1-C4)-直或支链烷基]、O-苄基、O-苯基、1,2-亚甲基二氧基、OC(O)C1-6烷基、SC(O)C1-6烷基、S(O)mC1-6烷基、S(O)2NRaRb、氨基、羧基、O-Z、CH2-(CH2)P-Z、O-(CH2)P-Z、(CH2)P-O-Z、CH=CH-Z或XR37，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；m是0-2；R35和R36各自独立是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R37是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、C(O)R38或C(O)OR39，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R38、R39各自独立是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；条件是R39不是H；R40是(CH2)n-Y，其中n是0-6；Y选自：(1)H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基、C3-6环烯基、C2-6链炔基、卤素、CN、硝基、Ar、COOR6、COOAr、-CONRaRb、TR6、NRaRb、-NC(O)NRaRb、-OC(O)R6、-C[N(Ra)2]=N-T-Rb、XR6、-C(O)R6、-C(O)Ar、-S(O)Ra或-S(O)2Ra，条件是当Y是-S(O)Ra或-S(O)2Ra时，Ra不是H；以及(2)任选被R6取代的4-7元杂环，其可含有1-3个选自O、S、SO、SO2、N和NR41的杂原子，其中R41选自氢、(C1-C4)直或支链烷基、(C2-C4)直或支链链烯基或链炔基；以及T是S或O。
在优选的实施方案中，式Ⅰ和Ⅱ化合物包括那些其中Ar是苯基、呋喃基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡嗪基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基的化合物。
还优选的式Ⅰ和Ⅱ化合物是其中W是：
Figure A0080164900261
R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自是H；以及R16是甲基的化合物。
还优选的式Ⅰ和Ⅱ化合物是其中R2是H、氟或甲氧基的化合物。
还优选的式Ⅰ和Ⅱ化合物是其中R1、R3和R4各自是H的化合物。
                       发明详述
以下概括新的式Ⅰ吲哚氧代乙酰基哌嗪类似物的合成方法和抗-HIV-1活性。化学部分
本发明包括式Ⅰ化合物、其药物制剂以及对于患有HIV或易感HIV患者的用途。式Ⅰ化合物包括其药学上可接受的盐。
Figure A0080164900271
本说明书及权利要求书中所用术语“C1-6烷基”(除另有说明)是指直或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。类似地，“C2-6链烯基”和“C2-6链炔基”包括直或支链基团。
本说明书及权利要求书中所用术语“药学上可接受的盐”包括非毒性碱加成盐。适当的盐包括那些源于有机和无机酸，如，但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸等的盐。
“卤素”指氯、溴、碘或氟。
在本发明方法中，术语“抗病毒有效量”是指该方法的各种活性组分的总量足以显示出明显的患者益处，即以抑制病毒感染(包括HIV感染)为特征的急性症状的愈合。当该术语用于单一活性组分、单独给药时，它指的是组分本身的量。当用于联合给药时，该术语指的是产生所要求抗病毒作用的活性组分总量，而无论是组合给药、顺次给药或同时给药。本说明书及权利要求书中所用术语“治疗”是指预防或缓解与病毒感染(包括HIV感染)有关的疾病。
本发明还涉及将本发明化合物与一或多种AIDS治疗剂进行联合用药。例如可无论在本发明化合物给药前和/或给药后，将本发明化合物与有效量的如下表中所列的AIDS抗病毒药、免疫调制剂、抗感染药或疫苗联合来有效用药。
               抗病毒药物名称           生产厂商               适应症097                Hoechst/Bayer          HIV感染，AIDS,
                                        ARC，(非核苷逆转
                                        录酶(RT)抑制剂)Amprenivir         Glaxo Wellcome         HIV感染，AIDS,141 W94                                   ARC，(蛋白酶抑制GW 141                                    剂)Abacavir(1592U89)    Glaxo Wellcome              HIV感染，AIDS,GW1592               ARC,(RT抑制剂)醋孟南               Carrington Labs             ARC
                 (Irving,TX)阿昔洛韦             Burroughs Wellcome          HIV感染，AIDS,
                                             ARC，与AZT合用AD-439               Tanox Biosystems            HIV感染，AIDS,ARCAD-519               Tanox Biosystems            HIV感染，AIDS,ARCAdefovir dipivoxil   Gilead Sciences             HIV感染AL-721               Ethigen                     ARC、PGL、HIV阳
                 (Los Angeles,CA)            性、AIDSα-干扰素            Glaxo Wellcome              卡波西肉瘤、HIV，
                                             与叠氮胸苷合用Ansamycin            Adria Laboratories          ARCLM427                (Dublin,OH)Erbamont
                 (Stamford,CT)中和pH的抗体         Advanced Biotherapy         AIDS,ARC易变*α-异常干扰    Concepts素                   (Rockville,MD)AR177                Aronex Pharm                HIV感染，AIDS,ARCβ-氟-ddA            Nat’lCancer Institute      与AIDS有关的疾病BMS-232623           Bristol-Myers Squibb/       HIV感染，AIDS,ARC(CGP-73547)          Novartis                    (蛋白酶抑制剂)BMS-234475           Bristol-Myers Squibb/       HIV感染，AIDS,ARC(CGP-61755)          Novartis                    (蛋白酶抑制剂)CI-1012                Warner-Lambert           HIV-1感染Cidofovir              Gilead Science           CMV视网膜炎，疱
                                            疹，***瘤病毒硫酸Curdlan            AJI Pharma USA           HIV感染巨细胞病毒免疫珠       MedImmune                CMV视网膜炎蛋白Cytovene               Syntex                   威胁视力CMV，周更昔洛韦                                        围CMV视网膜炎Delaviridine           Pharmacia-Upjohn         HIV感染，AIDS,ARC
                                            (RT抑制剂)硫酸右旋糖酐           Ueno Fine Chem.Ind.      AIDS,ARC,HIV阳
                   Ltd.(Osaka,Japan)        性无症状的ddC                    Hoffman-La Roche         HIV感染，AIDS,ARC双脱氧胞苷ddI                    Bristol-Myers Squibb     HIV感染，AIDS,双脱氧肌苷                                      ARC；与AZT/d4T合
                                            用DMP-450                AVID(Camden,NJ)          HIV感染，AIDS,ARC
                                            (蛋白酶抑制剂)Efavirenz(DMP266)      DuPont Merck             HIV感染，AIDS,(-)6-氯-4-(S)-环丙基                            ARC，(非核苷RT乙炔基-4(S)-三氟甲                              抑制剂)基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮，STOCRINEEL10                   Elan Corp,PLC            HIV感染
                   (Gainesville,GA)泛昔洛韦             Smith Kline                带状疱疹，单纯疱疹FTC                  Emory University           HIV感染，AIDS,
                                            ARC，(逆转录酶抑
                                            制剂)GS 840               Gilead                     HIV感染，AIDS,
                                            ARC，(逆转录酶抑
                                            制剂)HBY097               Hoechst Marion Roussel     HIV感染，AIDS,
                                            ARC，(非核苷逆转
                                            录酶抑制剂)金丝桃素             VIMRx Pharm.               HIV感染，AIDS,ARC重组人体干扰素β     Triton Biosciences         AIDS、卡波西肉瘤、
                 (Almeda,CA)                ARC干扰素α-n3          Interferon Science         ARC、AIDSIndinavir            Merck                      HIV感染，AIDS,
                                            ARC，无症状HIV阳
                                            性，也与AZT/ddI/ddC
                                            合用ISIS 2922            ISIS Pharmaceuticals       CMV视网膜炎KNI-272              Nat’lCancerInstitute      与HIV有关的疾病拉米夫定，3TC        Glaxo Wellcome             HIV感染，AIDS,
                                            ARC，(逆转录酶抑
                                            制剂)；还与AZT合
                                            用Lobucavir            Bristol-Myers Squibb       CMV感染Nelfinavir           Agouron Pharmaceuticals    HIV感染，AIDS,
                                         ARC，(蛋白酶抑制
                                         剂)奈韦拉平         Boeheringer Ingleheim       HIV感染，AIDS,
                                         ARC，(RT抑制剂)Novapren         Novaferon Labs,Inc.         HIV抑制剂
                                         (Akron,OH)肽T                                          Peninsula Labs(Belmont,AIDS八肽序列                                     CA)磷酰甲酸三钠     Astra Pharm.Products,       CMV视网膜炎，HIV
             Inc.                        感染，其它CMV感
                                         染PNU-140690       Pharmacia Upjohn            HIV感染，AIDS,ARC
                                         (蛋白酶抑制剂)普罗布考         Vyrex                       HIV感染，ADSRBC-CD4          Sheffield Med.Tech          HIV感染，AIDS,ARC
             (Houston,TX)Ritonavir        Abbott                      HIV感染，AIDS,ARC
                                         (蛋白酶抑制剂)Saquinavir       Hoffmann-LaRoche            HIV感染，AIDS,ARC
                                         (蛋白酶抑制剂)Stavudine；d4T   Bristol-Myers Squibb        HIV感染，AIDS,二脱氢脱氧胸苷                               ARC，Valaciclovir     Glaxo Wellcome              生殖HSV&CMV感
                                         染病毒唑           Viratek/ICN                 无症状HIV阳性，利巴韦林         (CostaMesa,CA)              LAS,ARCVX-478           Vertex                      HIV感染，AIDS,
                          ARC，Zalcitabine               Hoffmann-LaRoche           HIV感染，AIDS,
                                                 ARC，与AZT合用齐多夫定；AZT             Glaxo Wellcome             HIV感染，AIDS,
                                                 ARC，卡波西肉瘤，
                                                 与其它治疗剂合用
                          免疫调制剂药物名称                  生产厂商                   适应症AS-101                    Wyeth-Ayerst               AIDS溴匹利明                  Pharmacia Upjohn           晚期AIDS醋孟南                    Carrington Labs,Inc.       AIDS,ARC
                      (Irving,TX)CL246,738                 American Cyanamid          AIDS，卡波西肉瘤
                      Lederle LabsEL10                      Elan Corp,PLC              HIV感染
                     (Gainesville,GA)FP-21399                  Fuki ImmunoPharm           阻断HIV与CD4+细
                                                 胞的融合γ干扰素                  Genentech                  ARC，与TNF(肿瘤
                                                 坏死因子)合用粒细胞巨噬细胞集落        Genetics Institute         AIDS刺激因子                  Sandoz粒细胞巨噬细胞集落        Hoechst-Roussel             AIDS刺激因子                  Immunex粒细胞巨噬细胞集落        Schering-Plough             AIDS，与AZT合用刺激因子HIV核心颗粒免疫刺      Rorer                 血清反应阳性的HIV激剂IL-2                   Cems                  AIDS，与AZT合用白细胞介素-2IL-2                   Hoffman-LaRoche       AIDS,ARC、HIV，白细胞介素-2           Immunex               与AZT合用IL-2                   Chiron                AIDS,CD4细胞数白细胞介素-2                                 目增加(阿地白介素)免疫球蛋白静脉注射     Cutter Biological     儿科AIDS，与AZT剂(人体)               (Berkeley,CA)         合用IMREG-1                Imreg                 AIDS，卡波西肉瘤，
                   (New Orleans,LA)      ARC,PGLIMREG-2                Imreg                 AIDS，卡波西肉瘤，
                   (New Orleans,LA)      ARC,PGLImuthiol Diethyl       MerieuxInstitute      AIDS、ARCDithio Carbamateα-2干扰素             Schering Plough       与AZT合用卡波西
                                         肉瘤、AIDS蛋氨酸-Enkephalin      TNI Pharmaceutical    AIDS、ARC
                   (Chicago,IL)MTP-PE胞壁酰三肽       Ciba-Geigy Corp.      卡波西肉瘤粒细胞集落刺激因子     Amgen                 AIDS，与AZT合用Remune                 Immune Response Corp. 免疫疗法rCD4                   Genentech             AIDS、ARC重组可溶性人体CD4rCD4-IgG杂化物                                  AIDS、ARC重组可溶性人体CD4  Biogen                       AIDS、ARC干扰素α-2a        Hoffman-La Roche             卡波西肉瘤、AIDS、
                                           ARC，与AZT合用SK&F106528         Smith Kline                  HIV感染Soluble T4胸腺喷丁           Immunobiology                HIV感染
               ResearchInstitute
               (Annandale,NJ)肿瘤坏死因子；     TNF Genentech                ARC，与γ干扰素合
                                            用
               抗感染药药物名称           生产厂商                     适应症克林霉素与伯氨喹   Pharmacia Upjohn             PCP氟康唑             Pfizer                       隐球菌性脑膜炎、
                                            念珠菌病制霉菌素锭剂       Squibb Corp.                 抑制口腔念珠菌病鸟氨酰基艾氟鸟氨酸 Merrell Dow                  PCP羟乙磺酸喷他脒     LyphoMed                     PCP治疗(IM&IV)           (Rosemont,IL)甲氧苄啶                                        抗菌甲氧苄啶/磺胺                                   抗菌吡曲克辛                  Burroughs Wellcome        PCP治疗羟乙磺酸喷他脒吸入剂      Fisons Corporation        PCP预防螺旋霉素                  Rhone-Poulenc diarrhea    隐孢子虫病Intraconazole-R51211      Janssen-Pharm.            组织胞浆菌病；隐
                                                球菌性脑膜炎三甲曲沙                  Warner-Lambert            PCP柔红霉素                  NeXstar,Sequus            卡波西肉瘤重组人体红细胞生成素      Ortho Pharm.Corp.         与AZT治疗相关
                                                的严重贫血症重组人体生长素            Serono                    与AIDS有关的消
                                                瘦、恶病质醋酸甲地孕酮              Bristol-Myers Squibb      治疗AIDS有关的
                                                厌食睾酮                      Alza,Smith Kline          AIDS有关的消瘦全肠营养液                Norwich Eaton             与AIDS有关的腹
                      Pharmaceuticals           泻和吸收障碍
另外，还可将本发明化合物与其它类型的称之为HIV侵入抑制剂的治疗AIDS的药物结合使用。这些HIV侵入抑制剂的实例见DRUGS OF THE FUTURE 1999,24(12)，第1355-1362页；CELL，第9卷，第243-246页，1999年，10月29日；和DRUG DISCOVERYTODAY，第5卷，第5期，2000年5月，第183-194页。
需清楚的是：与本发明化合物联合使用的AIDS抗病毒药、免疫调制剂、抗感染药、HIV侵入抑制剂或疫苗的范围并不限于以上表中所列内容，而是原则上包括与任何用于治疗AIDS的药用组合物的任何组合。
优选的组合是用本发明化合物和HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV逆转录酶的非核苷抑制剂同时或交替治疗。联合用药中任选的四分之一组分是HIV逆转录酶的核苷抑制剂，如AZT、3TC、ddC或ddI。优选的HIV蛋白酶抑制剂是indinavir，它是N-(2(R)-羟基-1-(S)-2,3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N’-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺乙醇化物的硫酸盐，其可按照美国专利5,413,999合成。一般可以以每日三次，800mg的剂量给予indinavir。其它优选的蛋白酶抑制剂是nelfinavir和ritonavir。另一优选的HIV蛋白酶抑制剂是沙奎那韦，其以每日三次，600或1200mg的剂量给药。优选的HIV逆转录酶的非核苷抑制剂包括efavirenz。ddC、ddI和AZT的制备也可见EPO0,484,071。这些联合使用可能对限制HIV感染的传播和程度具有意想不到的作用。优选的组合包括与以下的组合(1)indinavir与efavirenz，以及任选AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)indinavir，和任何AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC，尤其是indinavir和AZT和3TC；(3)stavudine和3TC和/或齐多夫定；(4)齐多夫定和拉米夫定和141W94和1592U89；(5)齐多夫定和拉米夫定。
当本发明化合物与其它活性药物联合应用时，可分别给药或同时给药。另外，一种成分药物的给药可在其它药物给药之前、给药同时或给药之后进行。
式Ⅰ化合物的制备方法见方案1-13，并在表5-8中进一步举例说明。                         方案1
Figure A0080164900381
原料吲哚1(方案1)是已知化合物或者可根据文献方法容易地制备，如Gribble,G.(参考文献24)或Bartoli等(参考文献36)。根据文献方法(Lingens,F.等，参考文献25)，在THF(四氢呋喃)或***中，将吲哚1用草酰氯处理得到所要求的乙醛酰氯(glyoxyl chloride)2。然后在碱性条件下，使中间体乙醛酰氯2与苯甲酰基哌嗪3(Desai,M等，参考文献26)偶合得到4。                    方案2
Figure A0080164900391
将吲哚-3-乙醛酰氯2(方案2)用1-哌嗪甲酸叔丁酯5处理得到偶合的产物6。将6的Boc基用20％(三氟乙酸)TFA/CH2Cl2脱保护得到7。然后在聚合物载体上的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(P-EDC)存在下，使该产物与羧酸偶合得到产物8。                        方案3
对于实施例58-81而言，可在EDC存在下，将哌嗪7(方案3)用Boc-保护的氨基苯甲酸处理得到8a。分离部分得到的产物，用TFA处理以除去Boc基团，而得到氨基衍生物9。                    方案4
Figure A0080164900411
对于实施例82-89而言，可在EDC存在下，将哌嗪7(方案4)用乙酰氧基苯甲酸处理得到8b。分离部分得到的产物，经LiOH水解以除去乙酸酯基，而得到羟基衍生物10。
用以下方案5-13中说明的方法制备含有取代哌嗪的实施例化合物。
取代的哌嗪可由Aldrich公司提供或者根据文献方法(Behun等，参考文献31(a)，方案5,eq.01)制备。在40-50psi压力下，在乙醇中，将烷基取代的吡嗪氢化生成取代的哌嗪。当取代基是酯或酰胺时，可将该吡嗪***部分还原生成四氢吡嗪(Rossen等，参考文献31(b)，方案5,eq.02)。可在以上说明的相同条件下，通过使用市售提供的二苄基哌嗪制备羰基取代的哌嗪(方案5,eq.03)。                    方案5
通过4步路线(方案6)制备2-三氟甲基哌嗪(Jenneskens等，参考文献31c)。用Lewis酸TiCl4，使N,N’-二苄基亚乙基二胺11与三氟丙酮酸酯12反应得到半缩醛13，室温下，在CF3COOH中，将13用Et3SiH还原生成内酰胺14。然后用LiAlH4处理，将内酰胺14还原成1,4-二苄基-2-三氟甲基哌嗪15。最后，在HOAc中，将化合物15氢化得到所要求的产物2-三氟甲基哌嗪16。                    方案6
Figure A0080164900431
通过采用以下一种方法(方案7)可制备单-苯甲酰基化的对称取代的哌嗪。(a)将哌嗪的乙酸溶液用乙酰氯处理生成所要求的单-苯甲酰化的哌嗪(Desai等，参考文献26，方案7,eq.04)。(b)将对称的哌嗪用2当量的正丁基锂处理，然后室温下加入苯甲酰氯制备(Wang等，参考文献32，方案7,eq.05)。方案7
单-苯甲酰基化的不对称取代的哌嗪可通过采用以下一种方法制备(方案8)，其中所有方法都可通过单-烷基取代的哌嗪说明。(a)将不对称哌嗪用2当量的正丁基锂处理，然后室温下加入苯甲酰氯制得两种区域异构体的混合物，其可通过色谱分离(Wang等，参考文献32和33(b)，方案8,eq.06)；(b)将苯甲酸转化为其五氟苯基酯，然后再与2-烷基哌嗪反应生成在立体障碍较小的氮上带有苯甲酰基的单-苯甲酰基哌嗪(Adamczyk等，参考文献33(a)，方案8,eq.07)；(c)在二氯甲烷中，将哌嗪和苯甲酸甲酯混合物用二烷基氯化铝处理2-4日，生成在立体障碍较小的氮上带有苯甲酰基的单-苯甲酰基哌嗪(方案8,eq.08)；(d)将不对称哌嗪用2当量的正丁基锂处理，然后室温下顺次加入三乙基甲硅烷基氯和苯甲酰氯的THF溶液，生成在立体障碍较大的氮上带有苯甲酰基的单-苯甲酰基哌嗪(Wang等，参考文献33(b)，方案8,eq.09)。当2位上的取代基是酯或酰胺时，采用苯甲酰氯进行的单-苯甲酰基化反应可在哌嗪的立体障碍较小的氮上发生，该反应采用三乙胺作为碱，在THF中进行(方案8,eq.10)。方案8
Figure A0080164900441
在四氢吡嗪情况下(方案9,eq.1l)，在与方案8的反应式10相同的条件下，单-苯甲酰化反应以已知的方式发生在立体障碍较大的氮上(Rossen等，参考文献31(b))。方案9
Figure A0080164900451
另外，可在苯甲酰胺存在下，用NaBH4将酯基选择性还原(Masuzawa等，参考文献34)，见方案10。方案10
Figure A0080164900452
将酯基水解成酸：
在碱性条件下，如以K2CO3(方案11,eq.13)或NaOMe(方案11,eq.14)作为碱的MeOH和水中，可将哌嗪连接部分上的酯基或吲哚核上的酯基水解成对应的酸。                      方案11偶合反应：
                    方案12
在CH2Cl2中，用i-Pr2NEt作为碱，使乙醛酰氯2与取代的苯甲酰哌嗪或四氢吡嗪(17)反应生成所要求的18。
在用3-羟甲基-苯甲酰基哌嗪进行偶合反应时，可用BSTFA(N,O-双三甲基甲硅烷基氟乙酰胺)将羟基暂时保护为其TMS(三甲基甲硅烷基)醚(Furber等，参考文献35)。然后使未保护的氮原子与乙醛酰氯2反应形成所要求的二酰胺。在处理过程中，除去TMS保护基团得到游离的羟甲基哌嗪二酰胺19(方案13)。                    方案13抗病毒活性
实施例1-34化合物的抗病毒活性是在10μM化合物存在下，用被HIV-1的BRU株急性感染的MT-2细胞(CD4阳性T-淋巴细胞系)测定。在感染6日后，用逆转录酶试验(Potts，参考文献27)确定生成病毒的量。抗病毒结果见下表1。通过在一系列稀释的化合物存在下孵育细胞来确定化合物的细胞毒性，并采用XTT染料还原试验(Weislow，参考文献28)确定细胞成活力。所有化合物的50％细胞毒性浓度明显高于10μM，表明这些化合物是相对无毒性的。
实施例35-215化合物的抗病毒活性是在≤10μM浓度的化合物存在下，用被单轮感染HIV-1报道基团病毒感染的HeLa CD4CCR5细胞测定。在感染3日后，通过测定感染细胞中整合的病毒DNA中荧光素酶的表达来确定病毒感染的量(Chen等，参考文献41)。通过确定各化合物存在下感染细胞中荧光素酶表达的水平占无化合物存在下所观测到的感染细胞的百分数，并从100中减去所测定的值来计算每个化合物的百分抑制率。表1-4和9-13中说明：在≤10μM的浓度下，化合物呈现出抗病毒活性，而无明显的毒性。                                       表1
Figure A0080164900481
实施例#     R1  R2     R3 于10μM下的抑制百分率
    1     H  H     H     ＞98
    2     H  H     2,6-二氟     66.8
    3     H  H     2,4-二氟     28.5
    4     H  H     2-氟-3-氯     91.2
    5     H  H     2-氟     ＞98
    6     H  H     2-乙酰氧基     65.4
    7     H  H     2-羟基     88
    8     H  H     3-氯-4-氟     46
    9     H  H     3-氟-4-甲基     23.4
    10     H  H     3,4-二氟     32.7
    11     H  H     3-氟     92.5
    12     H  H     3-溴     88.4
    13     H  H     4-羟基     87.7
    14     H  H     4-氟     73.6
    15     H  H     4-甲基     61.8
    16     H  H     4-叔丁基     47.9
    17     H  H     4-乙酰氧基     91.5
    18     2-甲基  H     H     54.9
    19     4-氟  H     H     ＞98
    20     4-氯 H     H     ＞98
    21     4-硝基 H     H     88.3
    22     5,6-二乙酰氧基 H     H     34
    23     5-氟 H     H     94.6
    24  5-乙酰氧基 H     H     75.8
    25     5-甲基 H     H     49.5
    26     5-溴 H     H     ＞98
    27     5-氯 H     H     95.8
    28     6-氟 H     H     ＞98
    29     6-氯 H     H     95.6
    30     6-甲氧基 H     H     96.4
    31     7-氯 H     H     ＞98
    32     7-乙酯基 H     H     ＞98
    33     7-乙基 H     H     ＞98
    34     7-甲基 H     H     ＞98
    35     7-溴 H     H     ＞98
    36     7-甲氧基 H     H     ＞98
    37  6-三氟甲基 H     H     38
    38     7-氟 H     H     ＞98
    39     4,7-二甲氧基 H     H     ＞98
    40     5,6-二氯 H     H     ＞98
    41     4-溴 H     H     ＞98
    42     4,6-二氟 H     H     ＞98
    43     5-氟-6-氯 H     H     60
    44     5,6-二氟 H     H     63
    45     4,5,6,7-四氟 H     H     ＞98
    46     4,7-二氟 H     H     ＞98
    47     4-甲氧基 H     H     ＞98
    48     5-氟-7-溴 H     H     75
    49     4-氟-7-甲基 H     H     ＞98
    50     4,6-二氟-5-溴 H     H     97
    51  4-氟-7-三氟乙氧基 H     H     ＞98
    52     4-甲氧基-7-氯 H     H     ＞98
    53     4-乙氧基 H     H     ＞98
    54     4-甲氧基-7-溴 H     H     ＞98
    55     4-溴-7-氟 H     H     97
    56     4-氟-7-甲氧基 H     H     ＞98
    57  4-三氟甲氧基-7-溴 H     H     ＞98
    58     4-氟 H  4-NHC(O)OBu-t     95
    59     4-氯 H  2-NHC(O)OBu-t     51
    60     4-氯 H  3-NHC(O)OBu-t     97
    61     4-氯 H  4-NHC(O)OBu-t     93
    62     4-氟 H  2-NHC(O)OBu-t     51
    63     4-氟 H  3-NHC(O)OBu-t     98
    64     4-甲氧基 Me  3-NHC(O)OBu-t     95
    65     4-氟 H     2-氨基     84
    66     4-氟 H     3-氨基     ＞98
    67     4-氟 H     4-氨基     ＞98
    68     4-氯 H     2-氨基     75
    69     4-氯 H     3-氨基     ＞98
    70     4-氯 H     4-氨基     98
    71     H H     2-氨基     36
    72     H H     3-氨基     87
    73     4,7-二氟 H     3-氨基     ＞98
    74     4,7-二氟 Me     3-氨基     ＞98
    75     4,7-二氟 Me     4-氨基     ＞98
    76     4-氟 Me     3-氨基     ＞98
    77     4-甲氧基-7-氯 Me     3-氨基     ＞98
    78     4-甲氧基-7- Me     4-氨基     ＞98
    79     4-甲氧基 Me     3-氨基     ＞98
    80     4-氟-7-甲氧基 Me     3-氨基     ＞98
    81     4-氟-7-甲氧基 Me     4-氨基     ＞98
    82     4-氟 H  2-乙酰氧基     91
    83     4-氟 H  3-乙酰氧基     ＞98
    84     4-氟 H  4-乙酰氧基     98
    85     4-氯 H  4-乙酰氧基     93
    86     4-氯 H  3-乙酰氧基     ＞98
    87     4-氟 H     2-OH     86
    88     4-氟 H     3-OH     ＞98
    89     4-氟 H     4-OH     95
    90     4-氟-7-甲醛基 H     H     ＞98
                             表2
Figure A0080164900521
Figure A0080164900522
Figure A0080164900531
Figure A0080164900541
Figure A0080164900561
Figure A0080164900571
表3
Figure A0080164900572
项目     R   Ar 于10μM下的抑制百分率
    148     4-氟 3-噻吩基     ＞98
    149     4-氟 1,2,3-噻二唑基     88
    150     4-氟 2-(4-甲氧基)噻吩基     81
    151     4-氟 2-(5-甲硫基)噻吩基     75
    152     4-氟 2-(3-溴)噻吩基     97
    153     4-氟 2-(5-溴)噻吩基     ＞98
    154     4-氟 2-吡嗪基     80
    155     4-氟 2-(5-甲基)噻吩基     ＞98
    156     4-氟 2-(5-氯)噻吩基     ＞98
    157     4-氟 2-吲哚基     70
    158     4-氟 4-(2-甲基)噻唑基     92
    159     4-氟 4-噻唑基     ＞98
    160     4-氟 4-吡啶基     98
    161     4-氟 3-(6-甲基)-吡啶基     94
    162     4-氟 3-吡啶基     97
    163     4-氟 5-异噁唑基     90
    164     4-氟 2-呋喃基     ＞98
    165     4-氟 3-吡唑基     92
    166     4-氟 2-吡啶基     ＞98
    167     4-氟 3-呋喃基     ＞98
    168     4-氟 2-噻吩基     ＞98
    169     4-氟 2-苯并呋喃基     80
    170     4-氟 2-(5-溴)-呋喃基     ＞98
    171     4-氟 2-(3-甲基)呋喃基     ＞98
    172     4-氟 2-(3-氯)噻吩基     ＞98
    173     4-氟 3-(5-氯-4-甲氧基)噻吩基     ＞98
    174     4-氟 2-(5-氯)呋喃基     ＞98
    175     4-氯 3-噻吩基     ＞98
    176     4-氯 2-[5-(吡啶-2-基)]-噻吩基     86
    177     4-氯 2-噻吩并[3,2-B]-噻吩基     ＞98
    178     4-氯 2-(5-甲硫基)噻吩基     93
    179     4-氯 2-(5-溴)噻吩基     ＞98
    180     4-氯 2-吡嗪基     76
    181     4-氯 2-吡啶基     96
    182     4-氯 2-苯并噻吩基     89
    183     4-氯 2-(5-氯)噻吩基     ＞98
    184     4-氯 2-(3-氯)噻吩基     94
    185     4-氯 2-吲哚基     85
    186  4-氯 4-(2-甲基)-噻唑基     91
    187  4-氯 4-噻唑基     98
    188     4,7-二氟 2-(5-氯)-呋喃基     ＞98
    189     4,7-二氟 2-(5-溴)-呋喃基     ＞98
    190     4,7-二氟 2-呋喃基     ＞98
    191     4,7-二氟 2-吡啶基     95
    192     4,7-二氟 2-(3,4-二氯)-呋喃基     ＞98
    193     4,7-二氟 2-(5-三氟甲基)-呋喃基     ＞98
    194     4,7-二氟 2-(4,5-二甲基)-呋喃基     ＞98
    195     4-氟 2-咪唑基     71
                             表4
Figure A0080164900591
项目     R     Ar 于10μM下的抑制百分率
    196  4,7-二氟 2-吡啶基     ＞98
    197  4-氟-7-甲基 2-吡啶基     93
    198  4,7-二氟 2-(5-溴)呋喃基     ＞98
    199  4,7-二甲氧基 2-(5-溴)呋喃基     ＞98
    200  7-COOMe 2-(5-溴)呋喃基     ＞98
    201  4,7-二氟 2-吡啶基     ＞98
    202  4-氟 2-吡啶基     ＞98
    203  4-氯 2-吡啶基     80
    204  4-溴 2-吡啶基     50
    205  5-氟 2-吡啶基     61
    206  6-氯 2-吡啶基     88
    207  7-氟 2-吡啶基     ＞98
    208  7-甲氧基 2-吡啶基     ＞98
    209  7-甲基 2-吡啶基     ＞98
    210  7-乙基 2-吡啶基     88
    211  4-甲氧基-7-氯 2-吡啶基     ＞98
    212  7-氰基 2-吡啶基     ＞98
    213  4-甲氧基 2-吡啶基     ＞98
    214  4-甲氧基-7-溴 2-吡啶基     ＞98
    215  4-氟-7-甲氧基 2-吡啶基     ＞98
                               实验方法生物学实验缩写
·“μM”指微摩尔；
·“μci”指微居里；
·“ml”指毫升；
·“μl”指微升；
·“μg”指微克；
·“M”指摩尔；
·“μm”指微摩尔；
·“mM”指毫摩尔；
·“a”指百分抑制数，其代表在每个实验中至少2个重复测定
    实验的平均值；
    “RT”指逆转录酶。
以下阐述获得实施例1-34抗病毒结果所采用的材料和实验方法。
细胞-采用含有10％胎牛血清(FBS,Sigma,St.Louis,MO)的Roswell Park Memorial Institute(RPMI)的1640培养基(LifeTechnologies,Gaithersburg,MD)繁殖的细胞-MT-2T细胞系。
病毒-用传染试验(Johnson,VA.和R.E.Byrington,1990)滴定实验室HIV-1株BRU。实验
1．以1×105细胞/ml的浓度，在含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中，用HIV-1BRU以感染复数(MOI)为0.005传染MT-2细胞(Harada等，参考文献30)。
2．以20μM的浓度，将化合物加入到96孔板的每孔的100μl含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中。
3．向该板的每孔中加入100μl的1×105/ml被传染的MT-2细胞，使细胞终浓度为5×104细胞/ml，化合物的终浓度为10μM。
4．在37℃下孵育样品，传染6日后收获。
5．通过测定无细胞上清液中存在的HIV-1逆转录酶(RT)活性确定HIV-1复制的量(Potts等，参考文献27)。对每个样品，将20μl无细胞上清液加入到40μlRT混合液中[42μM三(羟甲基)氨基甲烷pH7.8(Sigma,St.Louis,MO)、63μM氯化钾(Mallinckrodt,Paris KT)、2μM二硫苏糖醇(Sigma,St.Louis,MO)、4μM氯化镁(Mallinckrodt,Paris KT)、4μg/ml聚腺苷酸(Pharmacia,Piscataway,NJ)、1.3μg/ml低聚核苷酸脱氧胸苷12-18(Pharmacia,Piscataway,NJ)、0.04％(辛基苯氧基)-聚乙氧基乙醇(Nonidet P-40,Sigma,St.Louis,MO)和17μCi/ml3H-脱氧胸苷5’-三磷酸(NEN,Boston,MA)]。在37℃下孵育测试物1小时，然后将1μl的每种反应物滴在二乙氨基乙基纤维素(DE-81)滤纸上(Whatman,Hillsboro,OR)，凉干，用0.3M氯化钠(Fisher Scientfic,Pittsburgh,PA)、30mM柠檬酸钠pH7.0(Sigma,St.Louis,MO)洗涤4次，然后用95％乙醇洗涤2次。通过闪烁计数确定结合的放射性的量。
6．通过确定各化合物存在下HIV-1复制水平占无化合物对照的百分数，并从100中减去所测定的值来计算每种化合物的百分抑制率。
7．为确定化合物的细胞毒性，将未传染的细胞与一系列浓度的各个化合物一起孵育3-6日。通过XTT{2,3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯氨基)羰基]-2H-四唑鎓氢氧化物}染料还原方法(Weislow等，参考文献28)确定细胞成活力。确定相对于未处理的对照组，含有化合物孔中的活细胞百分率。50％细胞毒性浓度即为活细胞百分率降低至未处理细胞中活细胞50％的药物浓度。
以下阐述测定实施例35-215抗病毒活性的材料和实验方法。
细胞：
病毒制备-采用含有10％胎牛血清(FBS,Sigma,St.Louis,MO)的Dulbecco氏改良Eagle培养基(Life Technologies,Gaithersburg,MD)中繁殖的人体胚胎肾细胞系，293。
·病毒感染-将表达HIV-1受体CD4和CCR5的人体上皮细胞系，HeLa在含有10％胎牛血清(FBS,Sigma,St.Louis,MO)并添加0.2mg/ml Geneticin(Life Technologies,Gaithersburg,MD)以及0.4mg/mlZeocin(Invitrogen,Carlsbad,CA)的Dulbecco氏改良Eagle培养基(LifeTechnologies,Gaithersburg,MD)中繁殖。
病毒-通过将人体胚胎肾293细胞用HIV-1包膜DNA表达载体和原病毒cDNA，该原病毒含有包膜缺失突变体以及代替HIV-1nef序列***的荧光素酶报道基因，进行共转染制备复制缺损型报道基因病毒(Chen,1994)。根据制造商(Life Technologies,Gaithersburg,MD)说明的方法，用脂质转染胺正试剂进行转染。实验
1．以＜20μM的浓度，将化合物加入到96孔板内的HeLa CD4CCR5细胞中，该细胞以每孔5×104个细胞的密度存在于100μl含有10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培养基中。
2．然后以0.01的感染复数(MOI)，向接种的细胞中加入100μl于Dulbecco氏改良Eagle培养基中的复制缺损型报道基因病毒，使每孔的终体积为200μl，化合物的终浓度为＜10μM。
3．传染72小时后收获样品。
4．用荧光素酶报道基因测试试剂盒(Roche MolecularBiochemicals,Indianapolis,IN)，通过测定表达在感染细胞内病毒DNA中的荧光素酶来监测病毒感染。除去感染细胞的上清液，向每孔中加入50μlDulbecco氏改良Eagle培养基(无酚红)和50μl根据制造商(Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN)说明的方法复制的荧光素酶测试试剂。然后用Wallac microbeta闪烁计数器测定发光来确定荧光素酶活性的量。
5．通过确定各化合物存在下感染细胞中荧光素酶表达的水平占无化合物存在下所观测到的感染细胞的百分数，并从100中减去所测定的值来计算每个化合物的百分抑制率。参考文献
Chen,BK.,Saksela,K.,Andino,R.和D.Baltimore.1994.由带有重组荧光素酶编码病毒无效感染的细胞系的超感染所揭示的不同形式的人体免疫缺陷1型原病毒潜伏期。J.Virol.68:654-660(参考文献37)。化学实验
通则：除另有说明，所用溶剂和试剂直接由市售获得，反应在氮气氛下进行。用硅胶60(0.040-0.063粒度；EM Science提供)进行快速层析。1HNMR光谱在500MHz下记录，除另有说明，以残留溶剂信号为基准记录化学位移。采用下列标准缩写说明峰裂方式：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、b(宽峰)、app(表观)。偶合常数(J)用赫兹表示。
所有液相色谱(LC)数据采用ShimadzuLC-10AS液相色谱仪，用SPD-10AVUV-VIS检测器测定，质谱(MS)数据采用用于LC的Micromass Platform仪以电子雾化方式测定。
LC/MS方法(即化合物鉴定)
除另有注释，所有的化合物采用以下条件进行分析：色谱柱：   YMCODSS7 3.0×50mm柱梯度：     100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶
      剂B梯度时间：    2分钟停留时间：    1分钟流速：        5mL/min检测波长：    220nm溶剂A：       10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸溶剂B：       10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸
当有注释时，采用以下条件进行HPLC分析：方法A：       柱YMCODS-AC18S7 3.0X50mm
          起始％B=0/最终％B=100方法B：       柱YMCODS-AC18S7 3.0X50mm
          起始％B=30/最终％B=100方法C：       柱PHX-LUNAC184.6×30mm
          起始％B=0/最终％B=100
将通过制备性HPLC纯化的化合物用甲醇(1.2mL)稀释，然后用以下方法，采用Shimadzu LC-10A自动制备性HPLC***纯化。
制备性HPLC方法(即化合物纯化)
纯化方法：用20分钟从起始梯度(40％B,60％A)斜升至最终梯度(100％B,0％A)，停留3分钟(100％B,0％A)。溶剂A：    10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸溶剂B：    10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸色谱柱：   YMCC18S5 20×100mm柱检测波长： 220nm
吲哚可由市售提供，或者可用已知化学方法如Bartoli(参考文献36)的方法或按Gribble(参考文献24)说明制备。
以下为代表性吲哚的合成：4-氟-7-甲基吲哚的制备步骤A：
室温、通N2气下，向50ml火焰干燥的三颈瓶中加入BCl3(44mmol,44ml,1M的苯溶液)和10mL干燥苯。将该混合液冷却至0℃，然后用10分钟滴加5-氟-2-甲基苯胺(5g,40mmol)的10ml干燥苯溶液，用2分钟加入氯乙腈(2.18g,48mmol)以及一次加入AlCl3。在0℃下搅拌5分钟后，移去冰浴，在N2气下，将混合液回流6小时。将得到的混合液冷却至室温，倒入EtOAc/1NHCl(300ml,50∶50v∶v加冰)。分离，然后将水相用EtOAc(2×100ml)提取。将合并的有机层用水(100ml)、盐水(2×200ml)洗涤，经MgSO4干燥。真空除去溶剂，粗品中间体不需进一步纯化直接用于下一步反应中。步骤B：
Figure A0080164900671
将以上残留物溶于100mL EtOH中。然后将该混合液冷却至0℃，滴加NaBH4的2ml H2O溶液。在0℃下搅拌1小时后，将反应物用H2O(10ml)猝灭。真空除去溶剂，将残留物溶于EtOAc(150ml)中，用盐水(2×50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥。除去溶剂，得到的还原中间体直接用于下一步环合步骤中。步骤C：
将以上黄色油状的中间体溶于100mL EtOH中，然后加入K2CO3(11.0g,80mmol)。通N2气下，将混合液回流2小时，然后冷却至室温。通过硅藻土过滤除去固体，真空浓缩得到的溶液。将残留物溶于EtOAc(200ml)中，用盐水(2×50ml)洗涤，经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到棕色油状物，经快速层析(12％EtOAc的己烷液)纯化得到2.3g(39％总收率)的纯品产物。M+H,150.0；保留时间，1.297min。4-乙氧基吲哚的合成：
Figure A0080164900681
在烘箱干燥的二颈瓶中加入5ml DMF和NaH(66mg,60％油溶液，1.65mmol)。将该混合液冷却至0℃，然后用10秒钟滴加4-羟基吲哚(200mg,1.5mmol)的5ml DMF溶液。在N2气下搅拌30分钟后，滴加溴乙烷的2ml DMF溶液，继续搅拌2小时下，将反应液温热至室温。真空除去溶剂，处理水溶液得到粗品4-乙氧基吲哚，经制备HPLC纯化得到201mg(83％)的纯4-乙氧基吲哚；HPLC保留时间，1.190min。4-氟-7-甲酯基吲哚的合成步骤A：
Figure A0080164900682
将4-氟-7-溴吲哚(600mg,2.8mmol)和CuCN(1.004g,11.2mmol)在DMF(4ml)中的混合液回流16小时。冷却至室温，然后将反应混合液倒入氨的甲醇溶液(30ml，饱和)中，过滤除去残留物。将滤液加入到水(20ml)/氨(20ml，饱和水溶液)的混合液中，用EtOAc/***(1/1)提取直至TLC分析显示水相中无产物存在。将合并的有机提取液用盐水(2×200ml)和水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)；真空蒸发得到4-氟-7-氰基吲哚，为褐黄色固体(310mg,69％)。步骤B：
Figure A0080164900691
向KOH(13.04g,0.232mol)的14％H2O/EtOH(50ml)溶液中加入4-氟-7-氰基吲哚(900mg,5.60mmol)。将得到的混合液回流12小时，慢慢冷却至室温，真空浓缩至约30ml。用HCl(约5.5N水溶液)将残留物酸化至pH2。过滤沉淀，用过量水洗涤，高真空干燥得到4-氟-7-羧基吲哚，为白色固体(100％转化)。该物质不经进一步纯化直接使用。步骤C
向4-氟-7-羧基吲哚的MeOH(18ml)/PhH(62ml)混合液中的混悬液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(8.8ml,17.6mmol,2M己烷液)。室温下，将得到的混合液搅拌30分钟，用过量乙酸猝灭，真空蒸发。粗品油类物质经快速层析纯化，用梯度洗脱(己烷-10％EtOAc/己烷)得到(4-氟)吲哚-7-甲酸甲酯，为白色固体(1.04g,83％两步)。4-氟吲哚-7-甲醛的制备
Figure A0080164900701
向-78℃下的4-氟-7-溴吲哚(1.0g,4.7mmol)的THF(5ml)溶液中滴加n-BuLi(5.6ml,2.5M己烷液)。在-78℃下，将混合液搅拌15分钟，然后温热至5℃30分钟，然后再冷却至-78℃。加入DMF(1.8ml)，将混合液慢慢温热至室温。用水猝灭反应物，用***提取。将有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到4-氟吲哚-7-甲醛。表5中实施例1-17的制备通法步骤A
室温下，向市售提供的吲哚-3-乙醛酰氯Ⅰ(3g,14.45mmol)的CH2Cl2溶液中加入1-哌嗪甲酸叔丁基酯(2.7g,14.45mmol)和二异丙基乙胺(2.76mL,15.9mmol)。室温下，将该亮棕色溶液搅拌2小时，然后LC/MS分析表明反应完成。真空除去溶剂，将得到的残留物用乙酸乙酯(250ml)和***(250ml)稀释。然后将有机溶液用水(100ml×3)和盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。然后向该亮黄色固体中加入30ml的20％三氟乙酸的CH2Cl2溶液。将该溶液浓缩，真空干燥亮棕色固体得到3.5g(95％)产物Ⅱ。LC/MS分析表明产物纯度为100％，不经进一步纯化直接用于下一步反应。步骤B
Figure A0080164900711
向哌嗪吲哚-3-乙醛酰胺Ⅱ(0.03mmol)中加入与树脂结合的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(P-EDC)(0.21mmol)和羧酸(RCOOH)(0.06mmol)的二氯乙烷(DCE)(1mL)溶液或者当该羧酸不溶于DCE时所用的DMF(二甲基甲酰胺)(1mL)溶液。室温下，将该反应物振摇12小时。过滤产物Ⅲ，浓缩。将纯度小于70％的产物用甲醇稀释，用Shimadzu自动制备HPLC***纯化。2)制备表5中实施例18-56的通法步骤A
Figure A0080164900712
在0℃下，向取代的吲哚Ⅳ(1eq)的干燥Et2O溶液中滴加草酰氯(1.2eq)。5分钟后，将该反应混合液温热至室温，或如果必要加热至约35℃过夜。过滤形成为固体的中间体取代的吲哚-3-乙醛酰氯Ⅴ，用干燥***(2×1ml)洗涤除去过量的草酰氯。然后真空干燥该产物得到所要求的乙醛酰氯Ⅴ。
如果在Et2O中的反应不成功，可采取以下步骤：在0℃下，向取代的吲哚Ⅳ(1eq)的干燥THF(四氢呋喃)溶液中滴加草酰氯(1.2eq)。5分钟后，将该反应液温热至室温，或者如果必要，在通氮气下加热至约70℃。真空浓缩后，得到粗品中间体Ⅴ，不经进一步处理直接用于下一步反应。步骤B
Figure A0080164900721
室温下，向吲哚乙醛酰氯Ⅴ(1eq)的干燥THF溶液中加入苯甲酰基哌嗪(1eq)。然后将该混合液冷却至0℃，滴加入二异丙基胺(1.3eq)。5分钟后，将该反应混合液温热至室温，振摇3小时。得到的粗产物Ⅵ经制备HPLC纯化，如表5中所示鉴定。制备表5中实施例58-63的通法步骤A
Figure A0080164900722
室温下，向乙醛酰氯Ⅴ(1eq)的CH2Cl2溶液中加入1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1eq)和二异丙基乙胺(1.2eq)。室温下，将该溶液搅拌2小时，然后LC/MS分析表明反应完成。真空除去溶剂，将得到的残留物用乙酸乙酯和***稀释。然后将有机溶液用水(100ml×3)和盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。然后向该固体中加入30ml的20％三氟乙酸的CH2Cl2溶液。将该溶液浓缩，真空干燥亮棕色固体得到乙醛酰胺Ⅶ。步骤B
Figure A0080164900731
Ⅷ
室温下，向哌嗪乙醛酰胺Ⅶ(0.1mmol,1eq)的DMF(1ml)溶液中加入EDC(1.5eq)和Boc-氨基苯甲酸(1.5eq)。室温下，将该反应混合液搅拌16小时。然后将粗产物经制备HPLC纯化得到产物Ⅷ。制备表5中实施例65-73的通法
Figure A0080164900741
ⅧⅨ
向Boc-保护的衍生物Ⅷ(0.03mmol)中加入50％的TFA/CH2Cl2(1.5mL)。室温下将该反应混合液搅拌16小时。然后将产物真空浓缩得到产物Ⅸ，为TFA盐。Ⅸ纯度足够高，不需进一步纯化。制备表5中实施例82-86的通法
Figure A0080164900743
Ⅶ
Figure A0080164900744
Ⅹ
室温下，向哌嗪乙醛酰胺Ⅶ(0.1mmol,1eq)的DMF(1ml)溶液中加入EDC(1.5eq)和乙酰氧基苯甲酸(1.5eq)。室温下，将该反应混合液搅拌16小时。然后将粗产物经制备HPLC纯化得到产物Ⅹ。制备表5中实施例87-89的通法
Figure A0080164900751
Ⅹ
Figure A0080164900752
Ⅺ
向乙酸酯保护的衍生物Ⅹ(0.03mmol,1eq)中加入LiOH(3eq)的THF/MeOH(1.5mL,1∶1)水溶液。室温下，将该反应混合液搅拌16小时。然后将粗产物经制备HPLC纯化得到产物Ⅺ。制备表5中实施例64和74-81的通法步骤A
Figure A0080164900753
Ⅻ
室温下，向Boc-保护的氨基苯甲酸(5mmol)的DMF(10mL)溶液中加入五氟苯酚(5mmol)，然后加入EDC(5mmol)。室温下，将该反应混合液搅拌3小时。将粗产物用CH2Cl2稀释，用水、0.1MHCl和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩。不经进一步纯化，直接将该五氟苯基酯Ⅻ用于以下反应。步骤B
Figure A0080164900761
室温下，向搅拌的(R)-2-甲基哌嗪的DMF(15mL)溶液中滴加五氟苯基酯Ⅻ的DMF(2mL)溶液。室温下，将该反应混合液搅拌16小时。将粗产物用CH2Cl2稀释，用Na2CO3(饱和)和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速层析(50％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)纯化得到产物ⅩⅢ。步骤C
向吲哚-3-乙醛酰氯Ⅴ(1eq)的CH2Cl2溶液中加入酰基哌嗪Ⅻ，然后加入i-Pr2NEt(3eq)。室温下，将反应混合液搅拌5小时，然后用甲醇稀释，产物ⅩⅣ经制备HPLC纯化。步骤D
向Boc-保护的衍生物ⅩⅣ(约0.03mmol)中加入50％的TFA/CH2Cl2(1.5mL)。室温下，将该反应混合液搅拌16小时。然后将产物真空浓缩得到产物ⅩⅤ。ⅩⅤ纯度足够高，不需进一步纯化。合成表5中实施例57和90的方法步骤A
向0℃下的取代的吲哚Ⅳ(1eq)的CH2Cl2溶液中滴加氯代草酸乙酯(2eq)，然后加入AlCl3(2eq)。0℃下，搅拌反应物，然后温热至室温过夜。滴加HCl(1N)猝灭反应物。将粗产物用EtOAc提取，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。然后将粗产物用EtOAc/己烷重结晶得到酯ⅩⅥ。步骤B
向酯ⅩⅥ(1eq)的EtOH溶液中滴加NaOH(2.5eq,10N)。室温下，将该反应混合液搅拌30分钟，然后加热至45℃，再搅拌90分钟。真空浓缩该产物。将得到的残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到酸ⅩⅦ。步骤C
Figure A0080164900782
向酸ⅩⅦ(1eq)的DMF溶液中加入苯甲酰基哌嗪(1.2eq)，然后加入DEPBT(1.2eq)和i-Pr2NEt(2eq)。室温下，将该反应混合液搅拌2小时。然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。然后将粗产物经快速层析(EtOAc/MeOH,95∶5)纯化得到所要求的产物ⅩⅧ。                                   表5
Figure A0080164900791
实施例#     R1  R2     R3  HPLC保留时间(min) MS数据(M+H)+
    1     H  H     H     1.13     362
    2     H  H     2,6-二氟     1.36     398
    3     H  H     2,4-二氟     1.43     398
    4     H  H     2-氟-3-氯     1.54     415
    5     H  H     2-氟     1.42     380
    6     H  H  2-乙酰氧基     1.63     378
    7     H  H     2-羟基     1.25     378
    8     H  H     3-氯-4-氟     1.56     415
    9     H  H  3-氟-4-甲基     1.54     394
    10     H  H     3,4-二氟     1.45     398
    11     H  H     3-氟     1.44     380
    12     H  H     3-溴     1.56     442
    13     H  H     4-羟基     1.17     378
    14     H  H     4-氟     1.43     380
    15     H  H     4-甲基     1.34     376
    16     H  H  4-叔丁基     1.76     419
    17     H  H  4-乙酰氧基     1.58     420
    18  2-甲基 H     H     1.86     376
    19     4-氟 H     H     1.21     380
    20     4-氯 H     H     1.35     397
    21  4-硝基 H     H     1.16     407
    22  5,6-二乙酰氧基 H     H     1.78     478
    23     5-氟 H     H     1.69     380
    24  5-乙酰氧基 H     H     1.76     420
    25     5-甲基 H     H     1.37     376
    26     5-溴 H     H     1.51     442
    27     5-氯 H     H     1.58     396
    28     6-氟 H     H     1.80     380
    29     6-氯 H     H     2.01     396
    30  6-甲氧基 H     H     1.28     392
    31     7-氯 H     H     1.50     397
    32  7-乙酯基 H     H     1.41     380
    33  7-乙基 H     H     1.57     390
    34  7-甲基 H     H     1.47     376
    35     7-溴 H     H     1.54     442
    36  7-甲氧基 H     H     1.37     392
    37  6-三氟甲基 H     H     ND     430
    38     7-氟 H     H     1.59     380
    39  4,7-二甲氧基 H     H     1.30     422
    40  5,6-二氯 H     H     1.86     432
    41     4-溴 H     H     1.62     440
    42  4,6-二氟 H     H     1.44     398
    43  5-氟-6-氯 H     H     1.52     414
    44  5,6-二氟 H     H     ND     398
    45  4,5,6,7-四氟 H     H     1.54     434
    46  4,7-二氟 H     H     1.30     398
    47  4-甲氧基 H     H     1.23     392
    48  5-氟-7-溴 H     H     ND     ND
    49  4-氟-7-甲基 H     H     1.34     394
    50  4,6-二氟-5-溴 H     H     1.63     477
    51  4-氟-7-三氟乙氧基 H     H     1.44     478
    52  4-甲氧基-7-氯 H     H     1.36     426
    53  4-乙氧基 H     H     1.28     406
    54  4-甲氧基-7-溴 H     H     1.35     471
    55  4-溴-7-氟 H     H     1.45     458
    56  4-氟-7-甲氧基 H     H     1.29     410
    57  4-三氟甲氧基-7-溴 H     H     ND     525
    58    4-氟 H  4-NHC(O)OBu-t     1.43     495
    59    4-氯 H  2-NHC(O)OBu-t     1.56     511
    60    4-氯 H  3-NHC(O)OBu-t     1.55     511
    61    4-氯 H  4-NHC(O)OBu-t     1.54     511
    62    4-氟 H  2-NHC(O)OBu-t     1.42     495
    63    4-氟 H  3-NHC(O)OBu-t     1.44     495
    64  4-甲氧基 Me  3-NHC(O)OBu-t     1.46     522
    65     4-氟 H     2-氨基     1.07     395
    66     4-氟 H     3-氨基     0.91     395
    67     4-氟 H     4-氨基     0.86     395
    68     4-氯 H     2-氨基     1.21     411
    69     4-氯 H     3-氨基     1.06     411
    70     4-氯 H     4-氨基     1.03     411
    71     H H     2-氨基     1.12     377
    72     H H     3-氨基     0.93     377
    73  4,7-二氟 H     3-氨基     0.98     413
    74  4,7-二氟 Me     3-氨基     1.02     427
    75  4,7-二氟 Me     4-氨基     1.01     427
    76     4-氟 Me     3-氨基     0.97     409
    77  4-甲氧基-7-氯 Me     3-氨基     1.11     455
    78  4-甲氧基-7-氯 Me     4-氨基     1.11     455
    79  4-甲氧基 Me     3-氨基     0.93     421
    80  4-氟-7-甲氧基 Me     3-氨基     1.05     439
    81  4-氟-7-甲氧基 Me     4-氨基     1.04     439
    82     4-氟 H    2-乙酰氧基     1.18     438
    83     4-氟 H  3-乙酰氧基     1.17     438
    84     4-氟 H  4-乙酰氧基     1.16     438
    85     4-氯 H  4-乙酰氧基     1.28     454
    86     4-氯 H  3-乙酰氧基     1.29     454
    87     4-氟 H     2-OH     1.17     396
    88     4-氟 H     3-OH     1.13     396
    89     4-氟 H     4-OH     1.09     396
    90  4-氟-7-甲醛 H     H     0.79     408
(M+H)+指在阳离子化模式中的分子离子峰。ND指未检测出。合成表6中化合物的方法A．取代的哌嗪的制备2-烷基哌嗪的制备：
将5g的2-烷基哌嗪(46.3mmol，由Pyrazine Specialties,Inc提供)溶于200ml混有500mg10％披钯碳的95％乙醇中。在(40-50psi)压力下，将该反应混合液氢化2日。过滤固体，除去。浓缩滤液得到2-烷基哌嗪，不需进一步纯化。
2-乙基哌嗪ⅩⅨ:1HNMR(500MHz,CD3OD)δ2.89(t,J=15.05Hz,1H),2.85(d,J=15.11Hz,2H),2.75(t,J=11.80Hz,1H),2.65(t,J=11.90Hz,1H),2.48(m,1H),2.28(t,J=6.12Hz,1H),1.35(m,2H),0.93(t,J=7.55Hz,3H)。
Figure A0080164900831
2-丙基哌嗪ⅩⅩ:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.00-2.60(m,6H),2.65(t,J=10.20Hz,1H),1.70(m,2H),1.30(m,2H),0.92(t,J=6.9Hz,3H)。
Figure A0080164900832
2-异丙基哌嗪ⅩⅪ:1HNMR(300Mz,CDCl3)δ3.03-2.30(m,7H),1.50(m,1H),0.91(dd,J=6.60&6.60Hz,3H)。
2-异丁基哌嗪ⅩⅫ:1HNMR(500MHz,CD3OD)δ3.00-2.62(m,6H),2.28(t,J=10.55Hz,1H),1.68(m,1H),1.38(m,2H),0.92(dd,J=6.65&6.55Hz,3H)。
2-叔丁基哌嗪ⅩⅩⅢ:1HNMR(500MHz,CD3OD)δ2.96(d,J=11.85Hz,2H),2.80(d,J=12.05Hz,1H),2.74(t,J=11.75Hz,1H),2.63(t,J=11.95Hz,1H),2.41(t,J=11.85Hz,1H),2.31(d,J=13.91Hz,1H),0.92(s,9H)。
Figure A0080164900841
2-戊基哌嗪ⅩⅩⅣ:1HNMR(500MHz,CD3OD)δ2.89(m,2H),2.83(d,J=11.95Hz,1H),2.75(t,J=11.80Hz,1H),2.65(t,J=11.85Hz,1H),2.56(m,1H),2.28(t,J=12.3Hz,1H),1.35(m,8H),0.90(t,J=7.15Hz,3H)。
Figure A0080164900842
2-甲氧基羰基四氢吡嗪ⅩⅩⅤ的制备：
Figure A0080164900843
将5g的吡嗪甲酸甲酯(36.2mmol，由Lancaster,Inc.提供)溶于200ml混有500mg10％披钯碳的95％乙醇中。在(40-50psi)压力下，将该反应混合液氢化2日。过滤固体，除去。浓缩滤液得到甲氧基羰基四氢吡嗪ⅩⅩⅤ，其纯度足够高，可直接用于后续反应中。
2-甲氧基羰基四氢吡嗪ⅩⅩⅤ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.10(s,1H),4.84(b,2H),3.66(s,3H),3.29(t,J=6.0Hz,2H),3.08(t,J=6.0Hz,2H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ166.1,130.8,105.4,48.4,40.6,40.0；MSm/z:(M+H)+C6H11N2O2计算值：143.08，实测值：143.09。HPLC保留时间0.11(方法C)。
Figure A0080164900851
2-乙氧基羰基哌嗪ⅩⅩⅥ的制备：
将5g的N,N’-二苄基哌嗪甲酸乙酯(14.8mmol，由MaybridgeChemical Company Ltd.提供)溶于200ml混有500mg10％披钯碳的95％乙醇中。在(40-50psi)压力下，将该反应混合液氢化2日。过滤固体，除去。浓缩滤液得到2-乙氧基羰基哌嗪ⅩⅩⅥ，其纯度足够高，可直接用于后续反应中。
2-乙氧基羰基哌嗪ⅩⅩⅥ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ4.20(q,J=7.20Hz,2H),3.46-2.60(m,7H),1.27(t,J=6.9Hz,3H)。
Figure A0080164900853
2-三氟甲基哌嗪ⅩⅩⅦ的制备：步骤1：
Figure A0080164900861
通过注射器向N,N’-二苄基亚乙基二胺(1.51ml,6.41mmol)、3,3,3-三氟-2-氧代丙酸甲酯(1.0g,6.41mmol)和三乙胺(1.78ml,12.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入氯化钛(1M的CH2Cl2液，3.21ml,3.21mmol)。将反应物搅拌8小时，真空除去溶剂。残留物不经进一步纯化直接用于下一步中。步骤2：
Figure A0080164900862
将上一步的粗产物(200mg,＜0.55mmol)溶于TFA(5ml)中。然后加入过量的三乙基硅烷(0.88ml,5.5mmol)。30分钟后，真空除去TFA，残留物不经进一步纯化直接用于下一步中。步骤3：
将步骤2的粗产物(＜0.55mmol)混悬于***中。然后在室温下加入LiAlH4(1M的THF液，0.55ml,0.55mmol)中。搅拌8小时后，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应物。将水层用EtOAc提取。合并有机层，经MgSO4干燥，浓缩得到残留物，不经进一步纯化直接用于下一步中。步骤4：
Figure A0080164900872
将步骤3的粗产物溶于混有10mg10％披钯碳的HOAc(20ml)中。在(40-50psi)压力下，将该反应混合液氢化8小时。过滤固体，除去。浓缩滤液得到2-三氟甲基哌嗪ⅩⅩⅦ，为HOAc盐，其纯度足以进行下一步反应。
2-三氟甲基哌嗪ⅩⅩⅦ的HOAc(2eq)盐：1HNMR(300MHz,CD3OD)δ3.80-2.80(m,7H),1.95(s,6H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ174.5,53.8,53.3,42.7,41.3,40.8,19.8；HRMSm/z:(M+H)+C5H10F3N2计算值：155.0796，实测值：155.0801。
Figure A0080164900881
B．哌嗪的单-苯甲酰基化衍生物：
除另有说明，按以下方法将取代的哌嗪单-苯甲酰基化。
苯甲酰基哌嗪ⅩⅩⅧ和ⅩⅩⅨ的制备：
室温、通氩气下，向搅拌的取代哌嗪(1.0g,11.6mmol)的干燥THF(50ml)溶液中加入2.5Mn-BuLi的THF溶液(10.23ml,25.5mmol)。室温下搅拌1小时后，向该二价阴离子溶液中加入苯甲酰氯(1.27ml,11.0mmol)，再将该反应混合液搅拌10分钟。将反应混合液用MeOH猝灭，蒸发溶剂。将残留物在EtOAc(50ml)和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水层用NaCl饱和，再用EtOAc(2×30ml)提取。有机层经MgSO4干燥，浓缩得到粗产物苯甲酰基哌嗪，其纯度一般足够高，不经进一步纯化直接用于下一步中。硅胶柱层析(EtOAc/MeOH/Et3N,7∶3∶1)得到纯品。苯甲酰基哌嗪ⅩⅩⅩⅢ和XLⅢ的制备：
Figure A0080164900891
维持于室温、通氩气下，向搅拌的2-异丙基哌嗪(1.0g,7.81mmol)的干燥THF(50ml)溶液中加入2.5Mn-BuLi的THF溶液(6.88ml,17.2mmol)。室温下搅拌30分钟后，加入苯甲酰氯(0.86ml,7.42mmol)，再将该反应混合液搅拌10分钟。将反应混合液用MeOH猝灭，真空蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化。用EtOAc和MeOH(1∶1)的混合物洗脱得到产物ⅩⅩⅩⅢ(0.62g,36％收率)和XLⅢ(0.3g,17％收率)。用以上说明相同方法制备苯甲酰基哌嗪ⅩⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅩⅣ、ⅩⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅩⅥ、ⅩⅩⅩⅦ。
苯甲酰基哌嗪ⅩⅩⅪ、ⅩⅩⅫ、ⅩⅩⅩⅧ的制备：
Figure A0080164900892
在60ml干燥DMF中，将市售提供的苯甲酸(4.8g,40mmol)、五氟苯酚(7.4g,40mmol)和EDAC(7.6g,40mmol)混合。室温下，将混合液搅拌2小时。向该溶液中慢慢加入2-甲基哌嗪(4.0g,40mmol)的30mlDMF溶液，然后在室温下将该反应混合液搅拌12小时。
蒸发DMF得到残留物，将该残留物用400ml EtOAc稀释，用水(2×100ml)洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，真空浓缩得到粗产物，经柱层析纯化，先用EtOAc/MeOH(100∶1)、再用EtOAc/MeOH(10∶1)洗脱得到4.8g产物ⅩⅩ，收率60％。
苯甲酰基哌嗪ⅩⅩⅩ的制备：
Figure A0080164900901
室温、通氩气下，向搅拌的2-甲基哌嗪(10.0g,0.1mol)的干燥CH2Cl2(500ml)溶液中加入1.0MMe2AlCl或Et2AlCl的己烷(100ml,0.1mmol)和苯甲酸甲酯(12.4ml,0.1mmol)溶液。然后将反应混合液搅拌2日，加入2NNaOH(200ml)。将水层用EtOAc(3×100ml)提取。合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩该溶液得到20.0g(98％)的粗产物，其纯度足够高，直接用于下一步反应。
N-苯甲酰基-顺-2,6-二甲基哌嗪XLⅦ的制备：
Figure A0080164900902
室温、通氩气下，向搅拌的2,6-二甲基哌嗪(0.82g,7.2mmol)的干燥THF(50ml)溶液中加入2.5Mn-BuLi的THF(6.3ml,15.8mmol)溶液。室温下搅拌30分钟后，加入三甲基甲硅烷基氯(1.0ml,7.9mmol)，再将该反应混合液搅拌1小时，然后加入苯甲酰氯(0.80mL,6.9mmol)。10分钟后，将反应混合液用MeOH猝灭，真空蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用EtOAc和MeOH(1∶1)混合液洗脱得到产物XLⅦ(1.48g,99％收率)。用以上说明的相同方法合成苯甲酰基哌嗪XL、XLⅠ、XLⅡ、XLⅢ、XLⅣ、XLⅤ和XLⅥ。
苯甲酰基哌嗪ⅩⅩⅩⅨ的制备：
Figure A0080164900911
向搅拌的2-乙氧基羰基哌嗪(4.6g,29.1mmol)的干燥二氯甲烷(200ml)溶液中顺次加入苯甲酰氯(3.55ml,29.1mmol)和三乙胺(2ml)。室温下搅拌8小时后，加入饱和NaHCO3溶液，将水相用乙酸乙酯(3×200ml)提取。合并有机层，经MgSO4干燥，浓缩得到包括所要求产物ⅩⅩⅩⅨ的粗品混合物。不经进一步纯化直接将该粗品用于下一步反应中。
苯甲酰基哌嗪XLⅧ的制备：
Figure A0080164900912
向搅拌的2-甲氧基羰基四氢吡嗪(1.0g,7.0mmol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中顺次加入苯甲酰氯(0.76ml,6.7mmol)和三乙胺(5ml)。室温下搅拌8小时后，加入饱和NaHCO3溶液，将水相用乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并有机层，经MgSO4干燥，浓缩得到包括所要求产物XLⅦ的粗品混合物。不经进一步纯化直接将该粗品用于下一步反应中。3-羟甲基-苯甲酰基哌嗪XLⅨ的制备：
Figure A0080164900921
向搅拌的3-乙氧基羰基-苯甲酰基哌嗪XLⅨ(200mg,0.76mmol)的THF(5ml)溶液中顺次加入氯化锂(36mg,0.84mmol)、NaBH4(32mg,0.84mmol)和EtOH(5ml)。室温下搅拌8小时后，加入饱和NaHCO3溶液，将水相用乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并有机层，经MgSO4干燥，浓缩得到粗品混合物，不经纯化直接用于下一步反应中。单苯甲酰基化哌嗪衍生物的鉴定
N-苯甲酰基哌嗪ⅩⅩⅧ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.37(m,5H),3.73(brs,2H),3.42(brs,2H),2.85(brs,4H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ170.9,135.0,129.6,128.2,126.5,44.5；HRMSm/z:(M+H)+C11H15N2O计算值：191.1184，实测值：191.1181。
N-(苯甲酰基)-反-2,5-二甲基哌嗪ⅩⅩⅨ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.50-7.28(m,5H),4.38(brs,1H),3.70(brs,1H),3.40-3.20(m,3H),2.57(dd,1H,J=12.96,1.98Hz),1.35(d,3H,J=6.87Hz),1.22(d,3H,J=6.78Hz)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ171.9,135.9,129.3,128.3,126.0,47.6,46.7,43.8,42.3,14.7,14.3；HRMSm/z:(M+H)+C13H19N2O计算值：219.1497，实测值：219.1499。
N-(苯甲酰基)-3-甲基哌嗪ⅩⅩⅩ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.45(m,5H),4.50(d,1H,J=10.8Hz),3.60(b,1H),3.33-2.60(m,5H),1.16-0.98(m,3H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ170.9,135.3,129.6,128.3,126.5,54.0,50.6,50.1,45.0,44.4,41.7,17.50；HRMSm/z:(M+H)+C12H17N2O计算值：205.1341，实测值：205.1336。
Figure A0080164900932
N-(苯甲酰基)-3-乙基哌嗪ⅩⅩⅪ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.47(m,5H),4.55(b,1H),3.64(b,1H),3.36-2.59(m,5H),1.51-0.82(m,5H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ171.5,135.8,130.1,128.8,126.9,57.2,56.7,52.9,47.1,45.5,42.5,26.4,26.0,9.3；HRMSm/z:(M+H)+C13H19N2O计算值：219.1497，实测值：219.1495。
N-(苯甲酰基)-3-丙基哌嗪ⅩⅩⅫ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.45(m,5H),4.53(t,1H,J=13.44 Hz),3.64(b,1H),3.17-2.64(m,5H),1.46-0.86(m,7H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ171.4,135.9,130.1,128.8,126.9,55.4,54.9,53.2,45.6,45.0,42.6,35.8,35.3,18.8,13.4；HRMSm/z:(M+H)+C14H21N2O计算值：233.1654，实测值：233.1652。
N-(苯甲酰基)-3-异丙基哌嗪ⅩⅩⅩⅢ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.45(m,5H),4.30(m,1H),3.64(m,1H),3.10-2.40(m,5H),1.70-0.75(m,7H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ171.5,135.9,130.5,129.3,126.9,61.7,61.1,51.2,45.9,45.4,42.5,31.2,30.7,18.3；HRMSm/z:(M+H)+C14H21N2O计算值：233.1654，实测值：233.1654。
Figure A0080164900942
N-(苯甲酰基)-3-戊基哌嗪ⅩⅩⅩⅣ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.47(m,5H),4.50(t,1H,J=17.85Hz),3.62(b,1H),3.17-2.64(m,5H),1.46-0.87(m,11H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ171.4,135.9,130.1,129.3,126.8,55.6,55.2,53.1,45.6,45.0,42.5,33.6,33.0,32.0,28.9,25.9,25.3,22.6,13.4；HRMSm/z:(M+H)+C16H25N2O计算值：261.1967，实测值：261.1969。
N-(苯甲酰基)-3-异丁基哌嗪ⅩⅩⅩⅤ:MSm/z:(M+H)+C15H23N2O计算值：247.18，实测值：247.22。HPLC保留时间：1.04分钟(方法C)。
Figure A0080164900952
N-(苯甲酰基)-3-叔丁基哌嗪ⅩⅩⅩⅥ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.45(m,5H),4.70(m,1H),3.66(m,1H),3.17-2.43(m,5H),1.17-0.84(m,9H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ171.6,135.9,131.0,129.4,126.9,65.3,64.6,49.6,46.5,45.9,43.7,42.3,32.7,25.7；HRMSm/z:(M+H)+C15H23N2O计算值：247.1810，实测值：247.1815。
Figure A0080164900953
N-(苯甲酰基)-顺-3,5-二甲基哌嗪ⅩⅩⅩⅦ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.43(m,5H),4.55(d,1H,J=12.0Hz),3.55(d,1H,J=9.60Hz),2.74-2.38(m,5H),1.13-0.94(m,6H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ170.5,135.5,129.6,128.3,126.6,53.4,50.9,50.2,17.7,17.3；HRMSm/z:(M+H)+C13H19N2O计算值：219.1497，实测值：219.1492。
N-(苯甲酰基)-3-三氟甲基哌嗪ⅩⅩⅩⅧ:MSm/z:(M+H)+C12H14F3N2O计算值：259.11，实测值：259.05。HPLC保留时间：0.65分钟(方法A)。
N-(苯甲酰基)-3-乙氧基羰基哌嗪ⅩⅩⅩⅨ:MSm/z:(M+H)+C14H19N2O3计算值：263.14，实测值：263.20。HPLC保留时间：0.80分钟(方法C)。
N-(苯甲酰基)-2-甲基哌嗪XL:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.47(m,5H),3.30-2.70(m,7H),1.36(d,3H,J=6.90Hz)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ171.0,135.4,129.7,128.5,126.3,48.5,44.3,14.5；HRMSm/z:(M+H)+C12H17N2O计算值：205.1341，实测值：205.1341。
N-(苯甲酰基)-2-乙基哌嗪XLⅠ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.49(m,5H),3.34-2.80(m,7H),2.10-1.70(m,2H),0.85(b,3H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ171.5,135.1,129.8,128.5,126.5,48.5,46.0,43.9,21.8,9.6；HRMSm/z:(M+H)+C13H19N2O计算值：219.1497,实测值：219.1501。
Figure A0080164900972
N-(苯甲酰基)-2-丙基哌嗪XLⅡ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.50(m,5H),3.60-2.80(m,7H),2.10-0.70(m,7H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ172.5,135.0,129.9,128.6,126.7,48.7,46.2,43.8,30.9,18.9,13.1；HRMSm/z:(M+H)+C14H21N2O计算值：233.1654，实测值：233.1650。
Figure A0080164900973
N-(苯甲酰基)-2-异丙基哌嗪XLⅢ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.50(b,5H),4.40(m,1H),3.60-2.50(m,6H),1.10-0.70(m,7H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ171.1,135.0,130.0,128.7,127.0,60.6,54.1,43.9,42.3,25.4,19.3,18.4；HRMSm/z:(M+H)+C14H21N2O计算值：233.1654，实测值：233.1653。
Figure A0080164900981
N-(苯甲酰基)-2-戊基哌嗪XLⅣ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.47(b,5H),3.40-2.80(m,7H),2.10-0.70(m,11H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ171.2,135.0,129.9,128.6,126.7,48.7,46.2,43.8,31.0,28.8,25.3,22.2,13.4；HRMSm/z:(M+H)+C16H25N2O计算值：261.1967，实测值：261.1970。
N-(苯甲酰基)-2-异丁基哌嗪XLⅤ:MSm/z:(M+H)+C15H23N2O计算值：247.18，实测值：247.23。HPLC保留时间：1.06分钟(方法C)。
Figure A0080164900983
N-(苯甲酰基)-2-叔丁基哌嗪XLⅥ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.45(m,5H),4.53(t,1H,J=5.70Hz),3.60-2.60(m,6H),1.14(s,9H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ173.5,136.7,129.9,128.9,126.6,55.9,44.8,44.5,42.7,36.5,27.8；HRMSm/z:(M+H)+C15H23N2O计算值：247.1810，实测值：247.1808。
Figure A0080164900991
N-(苯甲酰基)-顺-2,6-二甲基哌嗪XLⅦ:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.45(m,5H),4.18(b,2H),2.85(m,4H),1.33(d,6H,J=6.90Hz)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ172.0,136.7,128.9,128.3,125.8,49.1,47.1,19.2；HRMSm/z:(M+H)+C13H19N2O计算值：219.1497，实测值：219.1491。
Figure A0080164900992
N-(苯甲酰基)-3-甲氧基羰基四氢吡嗪XLⅧ:MSm/z:(M+H)+C13H15N2O3计算值：247.11，实测值：247.13。HPLC保留时间：1.00分钟(方法C)。
Figure A0080164900993
3-羟甲基-苯甲酰基哌嗪XLⅨ:MSm/z:(M+H)+C12H17N2O2计算值：221.13，实测值：221.17。HPLC保留时间：0.32分钟(方法C)。C．单苯甲酰基哌嗪与乙醛酰氯的偶合
Figure A0080164901002
室温下，向吲哚乙醛酰氯Ⅴ(1eq)的干燥CH2Cl2溶液中加入取代的苯甲酰基哌嗪(1eq)。然后将混合液冷却至0℃，接着滴加二异丙胺(1.3eq)。5分钟后，将反应混合液温热至室温，振摇3小时。经制备HPLC纯化得到的粗产物XL，如表6中所示鉴定。
N-(苯甲酰基)-3-羟甲基-N’-[(7-甲氧基羰基-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪实施例98的制备：
向搅拌的3-羟甲基-苯甲酰基哌嗪XLⅨ(8.0mg,0.036mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入BSTFA(8.1mg,0.036mmol)。室温下搅拌30分钟后，加入(7-甲氧基羰基-吲哚-3-基)-氧代乙酰氯(8.1mg,0.036mmol)和吡啶(0.5ml)。室温下，再将反应物搅拌2小时。真空浓缩得到残留物，然后经Shimazu HPLC纯化***纯化得到2mg的N-(苯甲酰基)-3-羟甲基-N’-[(7-甲氧基羰基-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪(实施例98)。D．将酯基水解成酸：
N-(苯甲酰基)-3-羟基羰基-N’-[(4-氟-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪(实施例101)的制备：
Figure A0080164901011
向搅拌的N-(苯甲酰基)-3-乙氧基羰基-N’-[(4-氟-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪(10mg,0.02mmol)的甲醇(1ml)和水(1ml)的溶液中加入碳酸钾(9mg,0.06mmol)。室温下搅拌8小时后，真空浓缩产物得到残留物，经制备HPLC纯化得到2mg的N-(苯甲酰基)-3-羟基羰基-N’-[(4-氟-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪(实施例101)。
N-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-N’-[(7-羟基羰基-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪(实施例137)的制备：
向搅拌的N-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-N’-[(7-甲氧基羰基-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪(20mg,0.05mmol)的0.5N甲醇钠的甲醇(5ml)溶液中加入0.5ml水。室温下搅拌8小时后，向反应混合液中加入10％HCl使pH=6。过滤收集自溶液中沉淀出的N-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-N’-[(7-羟基羰基-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪(实施例137)。表6
Figure A0080164901022
Figure A0080164901051
Figure A0080164901061
Figure A0080164901071
注意：在表6以及本文其它表中，在HPLC栏中，带“A”、“B”或“C”上标的数字是指所用HPLC的方法(即分别为方法A、B或C)。表7中实施例148-194的制备步骤A
Figure A0080164901072
室温下，向取代的吲哚-3-乙醛酰氯Ⅴ(1eq)的CH2Cl2溶液中加入1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1eq)和二异丙基乙胺(1.5eq)。室温下，将该溶液搅拌2小时，然后LC/MS分析表明反应完成。真空除去溶剂，将得到的残留物用乙酸乙酯(250ml)和***(250ml)稀释。然后将有机溶液用水(100ml×3)和盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。然后向该亮黄色固体中加入30ml的20％三氟乙酸的CH2Cl2溶液。将该溶液浓缩，真空干燥得到所要求的产物Ⅶ。LC/MS分析表明产物纯度为100％，不经进一步纯化直接用于下一步反应。步骤B
Figure A0080164901081
向哌嗪吲哚-3-乙醛酰胺(1eq)中加入树脂上结合的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(P-EDC)(7eq)和羧酸(RCOOH)(2eq)的二氯乙烷(DCE)溶液或者当该羧酸不溶于DCE时所用的DMF(二甲基甲酰胺)溶液。室温下，将该反应物振摇12小时。过滤产物XLⅠ，浓缩。将纯度小于70％的产物用甲醇稀释，用Shimadzu自动制备HPLC***纯化。表7中实施例195的制备步骤A
向1-哌嗪甲酸叔丁基酯(601mg,3.23mmol)和4-乙酸咪唑(330mg,2.94mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入DMAP(394mg,3.22mmol)和EDC(616mg,3.22mmol)。室温下，将该反应混合液搅拌21.5小时。真空除去溶剂得到白色固体，经快速层析，用梯度洗脱液(100％EtOAc，至2％-5％MeOH/EtOAc，至1/5/95NH3(饱和水溶液)MeOH/EtOAc)得到XLⅡ，为白色固体。步骤B
Figure A0080164901091
向化合物XXLⅡ(130mg,0.464mmol)中加入HCl的二氧六环溶液(4M,5ml)，室温下，将该混合液搅拌3小时。真空除去过量试剂得到XLⅢ盐酸盐，为白色固体(100％转化)。步骤C按以上方法，使4-氟吲哚乙醛酰氯与XLⅢ偶合。                                 表7
Figure A0080164901101
    项目     R     Ar    HPLC保留时间(min) MS数据(M+H)+
    148     4-氟 3-噻吩基     1.74     386
    149     4-氟 1,2,3-噻二唑基     1.52     388
    150     4-氟 2-(4-甲氧基)噻吩基     1.78     416
    151     4-氟 2-(5-甲硫基)噻吩基     2.28     432
    152     4-氟 2-(3-溴)噻吩基     2.22     465
    153     4-氟 2-(5-溴)噻吩基     2.29     465
    154     4-氟 2-吡嗪基     1.76     382
    155     4-氟 2-(5-甲基)噻吩基     2.24     400
    156     4-氟 2-(5-氯)噻吩基     2.08     421
    157     4-氟 2-吲哚基     2.07     419
    158     4-氟 4-(2-甲基)噻唑基     2.00     401
    159     4-氟 4-噻唑基     1.05     387
    160     4-氟 4-吡啶基     0.84     381
    161     4-氟 3-(6-甲基)-吡啶基     0.87     395
    162     4-氟 3-吡啶基     0.93     381
    163     4-氟 5-异噁唑基     1.08     371
    164     4-氟 2-呋喃基     1.17     370
    165     4-氟 3-吡唑基     1.03     370
    166     4-氟 2-吡啶基     1.08     381
    167     4-氟 3-呋喃基     1.14     370
    168     4-氟 2-噻吩基     1.24     386
    169     4-氟 2-苯并呋喃基     1.48     420
    170     4-氟 2-(5-溴)-呋喃基     1.37     449
    171     4-氟 2-(3-甲基)呋喃基     1.30     384
    172     4-氟 2-(3-氯)噻吩基     1.34     420
    173     4-氟 3-(5-氯-4-甲氧基)噻吩基     1.45     451
    174     4-氟 2-(5-氯)呋喃基     1.32     404
    175     4-氯 3-噻吩基     2.02     403
    176     4-氯 2-[5-(吡啶-2-基)]-噻吩基     2.07     480
    177     4-氯 2-噻吩并[3,2-B]-噻吩基     2.33     459
    178     4-氯 2-(5-甲硫基)噻吩基-     2.33     449
    179     4-氯 2-(5-溴)噻吩基     2.34     481
    180     4-氯 2-吡嗪基     1.91     398
    1 81     4-氯 2-吡啶基     1.92     397
    182     4-氯 2-苯并噻吩基     2.36     453
    183     4-氯 2-(5-氯)噻吩基     2.33     437
    184     4-氯 2-(3-氯)噻吩基     2.27     437
    185     4-氯 2-吲哚基     2.33     436
    186     4-氯 4-(2-甲基)-噻唑基     2.22     418
    187     4-氯 4-噻唑基     1.20     404
    188     4,7-二氟 2-(5-氯)-呋喃基     1.39     422
    189     4,7-二氟 2-(5-溴)-呋喃基     1.46     467
    190     4,7-二氟 2-呋喃基     1.28     388
    191     4,7-二氟 2-吡啶基     1.17     399
    192     4,7-二氟 2-(3,4-二氯)-呋喃基     1.47     457
    193     4,7-二氟 2-(5-三氟甲基)-呋喃基     1.54     456
    194     4,7-二氟 2-(4,5-二甲基)-呋喃基     1.49     416
    195     4-氟 2-咪唑基     0.81     370
表8中实施例195-215的合成步骤A
Figure A0080164901121
室温下，用4小时向五氟苯酚(1.84g,10mmol)的DMF(15mL)溶液中加入吡啶甲酸(1.23g,10mmol)和EDC(1.91g,10mmol)。将粗产物XLⅣ用CH2Cl2稀释，用水、0.1MHCl和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。该粗产物可不经进一步纯化直接使用。步骤B
Figure A0080164901122
室温下，向(R)-甲基哌嗪(1.0g,10mmol)的DMF(20mL)溶液中慢慢加入吡啶甲酸五氟苯基酯XLⅣ的DMF(20mL)溶液。室温下将该反应混合液搅拌16小时。将该产物用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。然后将产物XLⅤ经快速层析纯化(100％EtOAc-50％MeOH/EtOAc)。
用以上步骤A和步骤B中说明的类似方法制备哌嗪XLⅥ。
Figure A0080164901131
步骤C
Figure A0080164901132
在0℃下，向吲哚乙醛酰氯Ⅴ(1eq)和3-(R)-甲基-1-哌嗪甲酸酯XLⅤ或XLⅥ(1eq)的THF混合液中滴加二异丙基乙胺(1.5eq)。室温下，将该溶液再搅拌2小时，得到的粗产物经制备HPLC纯化。                         表8
Figure A0080164901141
项目     R     Ar    HPLC保留时间(min) MS数据(M+H)+
    196     4,7-二氟 2-吡啶基     1.23     413
    197     4-氟-7-甲基 2-吡啶基     1.17     409
    198     4,7-二氟 2-(5-溴)呋喃基     1.52     481
    199     4,7-二甲氧基 2-(5-溴)呋喃基     1.45     506
    200     7-COOMe 2-(5-溴)呋喃基     1.70     504
    201     4,7-二氟 2-吡啶基     1.23     413
    202     4-氟 2-吡啶基     1.07     395
    203     4-氯 2-吡啶基     1.22     411
    204     4-溴 2-吡啶基     1.25     457
    205     5-氟 2-吡啶基     1.21     395
    206     6-氯 2-吡啶基     1.43     411
    207     7-氟 2-吡啶基     1.29     395
    208     7-甲氧基 2-吡啶基     1.26     407
    209     7-甲基 2-吡啶基     1.31     391
    210     7-乙基 2-吡啶基     1.46     403*
    211  4-甲氧基-7-氯 2-吡啶基     1.22     441
    212     7-氰基 2-吡啶基     1.24     402
    213     4-甲氧基 2-吡啶基     1.09     407
 214  4-甲氧基-7-溴 2-吡啶基     1.28     487
 215  4-氟-7-甲氧基 2-吡啶基     1.16     425
*以阴离子化模式测定(M-H)所选化合物的其它分析数据1-(4-甲基苯甲酰基)-4-[(1H-吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例15)
Figure A0080164901151
MS(ESI):376(M+H)+；IR(KBr):3150,3104,2922,2868,1780,1629,1519,1433,1272,1158,1006,829,775,753,645cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ2.40(s,3H),3.60-3.79(m,8H),7.23-7.45(m,7H),7.99(d,J=3.1Hz,1H),8.34(m,1H),9.10(s,1H)。1-(苯甲酰基)-4-[(1H-4-氟吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例19)
Figure A0080164901152
MS(ESI):380(M+H)+；C21H18FN3O3[(M+H)]+的HRMS计算值：380.14105；实测值：380.1412；1H-NMR(DMF-d7)δ12.71(s,1H),8.02(s,1H),7.46-7.56(m,6H),7.31(ddd,J=4.71,7.99 Hz,1H),7.07(dd,J=7.84,10.98Hz,1H),3.77(br.s,4H),3.57(br.s,4H)。1-(苯甲酰基)-4-[(1H-4-氯吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例20)
Figure A0080164901161
MS(ESI):396(M+H)+；C21H18ClN3O3[(M+H)]+的HRMS计算值：396.11150；实测值：396.1105；1H-NMR(DMF-d7)δ12.74(br.s,1H),8.03(s,1H),7.57-7.65(m,1H),7.50(s,5H),7.28-7.38(m,1H),3.42-3.83(m,8H)。1-(苯甲酰基)-4-[(1H-6-氟吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例28)
Figure A0080164901162
MS(ESI):380(M+H)+；C21H18FN3O3[(M+H)]+的HRMS计算值：380.14105；实测值：380.1414；1H-NMR(DMF-d7)δ12.09(s,1H),7.81(dd,J=5.64,8.46Hz,1H),7.62(s,1H),7.08(s,5H),7.01(dd,J=2.28,9.61Hz,1H),2.86-3.52(m,8H)。C21H18FN3O3分析计算值：C,66.48,H,4.78,N,11.08。实测值：C,66.09,H,4.78,N,10.94。1-(苯甲酰基)-4-[(1H-4,6-二氟吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例42)
Figure A0080164901171
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.40(brs,4H),3.65(brs,4H),7.06(t,1H),7.20(d,J=8.49Hz,1H),8.27(s,1H),12.65(brs,1H)。C21H17F2N3O3·0.322H2O分析计算值：C,62.57；H,4.41；N,10.42。实测值：C,62.56；H,4.46；N,10.11。1-(苯甲酰基)-4-[(1H-5-氟-7-溴吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例48) 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.40(brs,4H),3.67(brs,4H),7.43(brs,5H),7.54(dd,J=2.25,8.97Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),8.29(s,1H),12.79(brs,1H)。C21H17N3BrFO3·1.2H2O分析计算值：C,52.56；H,4.07；N,8.76。实测值：C,52.33；H,3.69；N,8.50。1-(苯甲酰基)-4-[(1H-4-氟-7-三氟乙氧基吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例51)
Figure A0080164901181
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.61(brm,4H),3.80(brm,4H),4.52(m,2H),6.68(m,1H),6.91(m,1H),7.45(s,5H),8.07(d,J=2.91Hz,1H),9.37(s,1H)。C23H19F4N3O4·0.59H2O,0.47乙酸乙酯的分析计算值：C,56.44；H,4.56；N,7.94。实测值：C,56.44；H,4.16；N,8.19。1-(苯甲酰基)-4-[(1H-4-溴-7-氟吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例55)
Figure A0080164901182
1H-NMR(CDCl3)δ3.6-3.9(br m,8H),6.92(t,1H),7.42(brs,6H),8.09(s,1H),9.5(brs,1H)。C21H17BrFN3O3·0.25H2O,0.21乙酸乙酯的分析计算值：C,54.5；H,4.02；N,16.6。实测值：C,54.50；H,4.09；N,8.44。实施例90
Figure A0080164901191
1H NMR(DMSO-d6)δ3.66(brs,4H),7.27(t,J=8.31Hz,1H),7.43(brs,7H),8.01(m,1H),8.14(s,1H),10.14(s,1H),12.42(brs,1H)。MS:(M+H)+480.00,(M-H)406.02IR:1636,1592cm-1。N-(苯甲酰基)-(R)-3-甲基-N’-[(4-氟吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例93)
Figure A0080164901192
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,0.5H),8.15(s,0.5H),7.48-6.90(m,8H),5.00-3.00(m,7H),1.30(b,3H)。MSm/z:C22H21FN3O3的(M+H)+计算值：394.16；实测值：394.23。HPLC保留时间：0.92分钟(方法B)。N-(苯甲酰基)-(S)-3-甲基-N’-[(4-氟吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例94)
Figure A0080164901201
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,0.5H),8.13(s,0.5H),7.48-6.90(m,8H),5.00-3.00(m,7H),1.30(b,3H)。MSm/z:C22H21FN3O3的(M+H)+计算值：394.16；实测值：394.25。HPLC保留时间：1.32分钟(方法A)。N-(苯甲酰基)-2-甲基-N’-[(4-氟吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例95)
Figure A0080164901202
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,0.5H),8.13(s,0.5H),7.48-6.90(m,8H),5.00-3.00(m,7H),1.37(d,J=6.78Hz,1.5H),1.27(d,J=6.84Hz,1.5H)。MSm/z:C22H21FN3O3的(M+H)+计算值：394.16；实测值：394.23。HPLC保留时间：1.32分钟(方法A)。N-(苯甲酰基)-3-羟甲基-N’-[(4-氟吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例99)
Figure A0080164901211
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.50(b,5H),7.39-6.72(m,4H),5.00-2.80(m,9H)。MSm/z:C22H20FN3NaO4的(M+Na)+计算值：432.13；实测值：432.19。HPLC保留时间：1.23分钟(方法A)。N-(苯甲酰基)-(R)-3-甲基-N’-[(7-甲氧基羰基-吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例102)
Figure A0080164901212
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.50(d,J=6.48Hz,1H),8.15(s,0.5H),8.10(s,0.5H),8.00(d,J=7.38Hz,1H),7.42(m,6H),5.00-3.00(m,7H),4.02(s,3H),1.34(b,3H)。13CNMR(75MHz,CD3OD)δ186.2,166.9,137.9,135.3,130.3,128.8,127.2,126.9,126.4,122.7,114.5,114.0,51.6,50.7,45.6,15.4,14.2。MSm/z:C24H24N3O5的(M+H)+计算值：434.17；实测值：434.24。HPLC保留时间：1.41分钟(方法B)。N-(苯甲酰基)-3-羟甲基-N’-[(7-甲氧基羰基-吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例98) 1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.54(b,1H),8.24(s,0.5H),8.16(s,0.5H),8.00(m,1H),7.47(m,6H),5.00-3.00(m,9H),4.02(s,3H)。MSm/z:C24H24N3O6的(M+H)+计算值：450.17；实测值：450.24。HPLC保留时间：1.44分钟(方法A)。N-(苯甲酰基)-2-甲氧基羰基-N’-[(7-甲氧基羰基-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-四氢吡嗪(实施例121)
Figure A0080164901222
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.50(m,1H),8.21(s,1H),7.93(m,1H),7.44(m,7H),4.00(s,6H),4.00-3.30(m,4H)。13C NMR(125MHz,CD3OD)δ184.7,167.9,166.1,165.3,165.1,164.9,140.2,137.2,132.5,129.6,128.3,128.2,127.6,125.1,123.9,116.0,115.6,115.0,52.8,52.6,47.0,43.8。MS m/z:C25H22N3O7的(M+H)+计算值：476.15；实测值：476.21。HPLC保留时间：1.62分钟(方法A)。N-(苯甲酰基)-2-丙基-N’-[(7-甲氧基羰基-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪(实施例126) 1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.50(d,J=6.93Hz,1H),8.17(s,0.5H),8.08(s,0.5H),7.98(d,J=6.00Hz,1H),7.45(m,6H),5.00-2.90(m,7H),4.02(s,3H),1.70-0.60(m,7H)。13CNMR(75MHz,CD3OD)δ186.0,167.6,166.9,138.0,136.1,135.8,130.2,128.9,127.2,126.9,126.4,122.7,114.5,114.1,51.7,46.2,44.0,41.3,31.5,19.2,13.2,12.9。MSm/z:C26H28N3O5的(M+H)+计算值：462.20；实测值：462.30。HPLC保留时间：1.69分钟(方法A)。N-(苯甲酰基)-(R)-3-甲基-N’-[(7-羟基羰基-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪(实施例137) 1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.46(b,1H),8.14(s,0.5H),8.09(s,0.5H),8.00(d,J=7.17Hz,1H),7.43(m,6H),5.00-2.90(m,7H),1.32(b,3H)。13CNMR(75MHz,CD3OD)δ186.3,168.2,167.1,137.8,135.3,130.3,128.8,127.1,126.9,126.7,122.7,115.4,113.9,50.7,45.6,15.4,14.2。MSm/z:C27H30N3O5的(M+H)+计算值：420.16；实测值：420.16。HPLC保留时间：1.43分钟(方法A)。N-(苯甲酰基)-3-三氟甲基-N’-[(7-甲氧基羰基-吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪(实施例142)
Figure A0080164901241
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.52(b,1H),8.03(s,1H),8.02(d,J=7.56Hz,1H),7.45(m,6H),5.00-3.00(m,7H),4.03(s,3H)。MSm/z:C24H21F3N3O5的(M+H)+计算值：488.14；实测值：488.15。HPLC保留时间：1.65分钟(方法A)。N-(苯甲酰基)-3-三氟甲基-N’-[(4-氟吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪(实施例143) 1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.50-6.90(m,9H),5.00-3.00(m,7H)。MSm/z:C24H21F3N3O5的(M+H)+计算值：488.14；实测值：488.12。HPLC保留时间：1.42分钟(方法A)。N-(苯甲酰基)-(R)-3-甲基-N’-[(4-氟-7-溴吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例144) 1H-NMR(CDCl3)δ1.31(br.s,3H),3.34(br.s,4H),3.59(br.s,3H),6.90(t,J=8.7Hz,1H),7.38(br.s,6H),8.05(br.s,1H),9.46(br.s,1H)。MS:(M+H)+473.80,(M-H)470.02IR:1634,1579cm-1。C22H19N3O3BrF·0.6H2O分析计算值：C,54.68；H,4.21；N,8.7。实测值：C,54.46；H,4.14；N,8.56。1-[(吡啶-2-基)氧代]-4-[(1H-4-氟吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例166)
Figure A0080164901252
MS(ESI):381(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ3.56(m,2H),3.66(m,2H),3.82-3.94(m,4H),6.97(m,1H),7.33(m,2H),7.57(m,1H),7.70(m,1H),8.01(m,1H),8.20(s,1H),8.66(m,1H)。1-[(吡啶-2-基)氧代]4-[(1H-4,7-二氟吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(实施例191)MS(ESI):413(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ3.54-3.65(m,4H),3.76-3.93(m,4H),6.95(m,2H),7.52(m,1H),7.66(m,1H),7.96(m,1H),8.20(m,1H),8.60(m,1H)。实施例195MS(ESI):370(M+H)+；1H-NMR(CD3CD,δ=3.30ppm)δ8.82(s,1H),8.21(s,1H),8.00(s,1H),7.37-7.26(m,2H),7.02-6.96(m,1H),3.97(bs,2H),3.86(app dd,J=6.4,3.3,4H),3.64(app dd,J=6.3,4.0,2H)。LC/MS:(ES+)m/z(M+H)+=370,HPLC分析(Rt=0.810min)纯度：100％。实施例212
Figure A0080164901271
MS(ESI):402(M+H)+；1H-NMR(CD3OD,δ=3.30ppm)δ8.65-8.51(m,2H),8.24-8.19(m,1H),8.02-7.94(m,1H),7.73-7.68(m,2H),7.56-7.39(m,2H),4.63-3.09(bm,7H),1.35(m,3H)。
方案14-22中说明式Ⅰ化合物的制备方法，并在表14-18中进一步举例说明。
                   方案14
Figure A0080164901272
原料吲哚1(方案14)是已知化合物或者可根据文献方法制备，如Gribble,G.(参考文献24)或Bartoli等(参考文献36)。根据文献方法(Lingens,F.等，参考文献25)，在THF(四氢呋喃)或***中，将吲哚1用草酰氯处理得到所要求的乙醛酰氯2。然后在碱性条件下，使中间体乙醛酰氯2与苯甲酰基哌嗪3偶合(Desai,M.等，参考文献26)得到4。方案15
在碱性条件(BEMP或NaH)下，将吲哚乙醛酰胺4(方案15)用烷基化试剂(R40X)处理得到N-烷基化衍生物5。                         方案16
在i-Pr2NEt存在下，通过将吲哚乙醛酰胺4用酰氯(R40aCOCl)处理制备N-酰基衍生物6(方案16)。或者，按方案17中说明制备二酰基化产物。
                      方案17
Figure A0080164901292
将吲哚-3-乙醛酰氯2用1-哌嗪甲酸叔丁酯7处理得到偶合的产物8。用20％TFA/CH2Cl2除去8的Boc保护基得到9。然后使该产物与酰氯(R40cCOCl)偶合得到双酰基化产物10(方案17)。
                     方案18
在i-Pr2NEt或NaH存在下，通过使吲哚乙醛酰胺4与氯甲酸酯(R40dOCOCl)反应合成氨基甲酸酯11(方案18)。
                     方案19
Figure A0080164901302
用3种方法制备脲。在i-Pr2NEt存在下，将吲哚乙醛酰胺4用氨基甲酰氯(RaRbNCOCl)直接处理得到所要求的脲12(方案19)。
                        方案20
或者，将4用对硝基苯基氯甲酸酯和i-Pr2NEt处理得到对硝基苯基氨基甲酸酯13，再与胺(RaRbNH)反应得到所要求的脲14(方案20)。                     方案21
最后，在i-Pr2NEt存在下，使吲哚乙醛酰胺4与异氰酸酯(RaNCO)反应得到脲15(方案21)。
                   方案22
在i-Pr2NEt存在下，将吲哚乙醛酰胺4用磺酰氯(RaSO2Cl)处理很容易制备吲哚磺酰胺15(方案22)。                       表9
Figure A0080164901331
Figure A0080164901341
表10
Figure A0080164901361
Figure A0080164901371
表11
实施例#     R1     Rt 于10μM下的抑制百分率
    57    4-氯     苯基     ＞98
    58     H     苯基     97
    59     4-氟     苯基     ＞98
    60     4-氟     苄基     ＞98
    61   7-甲基     叔丁基     96
    62     4-氟     甲基     ＞98
    63     4-氟     乙基     ＞98
    64     4-氟     叔丁基     ＞98
                          表12
Figure A0080164901381
表13
实施例#     Rn 于10μM下的抑制百分率
    70     苯基     90
    71     甲基     82
实验3)实施例1-34的制备通法步骤A
Figure A0080164901391
在0℃下，向取代的吲哚Ⅳ(1eq)的干燥Et2O溶液中滴加草酰氯(1.2eq)。5分钟后，将该反应混合液温热至室温，或如果必要加热至约35℃过夜。过滤形成固体的中间体取代的-吲哚-3-乙醛酰氯Ⅴ，用干燥***(2×1ml)洗涤除去过量的草酰氯。然后真空干燥得到所要求的乙醛酰氯Ⅴ。
如果在Et2O中的反应不成功，可采取以下步骤：在0℃下，向取代的吲哚Ⅳ(1eq)的干燥THF(四氢呋喃)溶液中滴加草酰氯(1.2eq)。5分钟后，将该反应液温热至室温，或者如果必要，在通氮气下加热至约70℃。真空浓缩后，得到粗品中间体Ⅴ不经进一步处理直接用于下一步反应。步骤B
室温下，向吲哚乙醛酰氯Ⅴ(1eq)的干燥THF溶液中加入苯甲酰基哌嗪(1eq)。然后将该混合液冷却至0℃，滴加入二异丙基胺(1.3eq)。5分钟后，将该反应混合液温热至室温，振摇3小时。得到的粗产物Ⅵ经制备HPLC纯化，如表14中所示鉴定。步骤C
Figure A0080164901402
室温下，向预干燥的5ml管形瓶中加入吲哚乙醛酰胺Ⅵa(0.0416μM)、卤代烷烃或卤代芳烃R2X(0.0478μM)、干燥DMF(2ml)和BEMP(0.0541μM)。在70-80℃、通氮气下，在加热装置中，将反应物振摇4小时。真空蒸发溶剂，然后将粗品化合物经制备HPLC纯化，如表14中所示鉴定。
对于实施例33和34，在NMP中进行反应，在80℃下加热16小时，然后经制备HPLC纯化。实施例19的制备
Figure A0080164901411
向密封管中吲哚乙醛酰胺Ⅶd(200mg,0.5mmol)的THF(1mL)溶液中加入BEMP(0.2eq)和丙烯酸叔丁基酯(0.37mL,2.5mmol)。在90℃下，将该反应混合液加热过夜。将粗产物倒入1MHCl中，用EtOAc提取。有机相用NaCl饱和溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速层析(2∶1EtOAc/己烷)纯化得到195mg烷基化的产物19。实施例21的制备
Figure A0080164901412
向酯19(956mg)中顺次加入CH2Cl2(4mL)和TFA(4mL)。室温下，将该反应混合液搅拌1小时。真空除去溶剂，用***研磨产物得到酸21(802mg)，为白色固体。实施例22的制备
Figure A0080164901421
向腈17(330mg,0.76mmol)的EtOH/H2O(18mL,2∶1)溶液中加入羟胺(189mg,2.72mmol)，然后加入K2CO3(209mg,1.5mmol)。在65℃下，将该反应混合液加热过夜。然后真空除去溶剂。将残留物在水和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。然后用***研磨产物得到22(276mg)，为白色固体。实施例23的制备
向乙醛酰胺22(100mg,0.21mmol)中加入甲苯(1.5mL)，然后加入K2CO3(35mg,0.26mmol)和光气的甲苯溶液(1.09mL,20％溶液)。将该反应混合液加热回流2.5小时。然后将混合液冷却至室温，搅拌过夜。将产物过滤，浓缩，用***研磨得到23(89mg)，为金色固体。                         表14
Figure A0080164901431
Figure A0080164901432
实施例35-56的制备通法步骤A
室温下，向吲哚-3-乙醛酰氯Ⅰ(3g,14.45mmol)的CH2Cl2溶液中加入1-哌嗪甲酸叔丁基酯(2.7g,14.45mmol)和二异丙基乙胺(2.76mL,15.9mmol)。室温下，将该亮棕色溶液搅拌2小时，然后LC/MS分析表明反应完成。真空除去溶剂，将得到的残留物用乙酸乙酯(250ml)和***(250ml)稀释。然后将有机溶液用水(100ml×3)和盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。然后向该亮黄色固体中加入30ml的20％三氟乙酸的CH2Cl2溶液。将该溶液浓缩，真空干燥亮棕色固体得到3.5g(95％)产物Ⅱ。LC/MS分析表明产物纯度为100％，不经进一步纯化直接用于下一步反应。步骤B
向哌嗪乙醛酰胺Ⅱ(1eq)的二氯乙烷(DCE)溶液中加入取代的苯甲酰氯(3eq)，然后加入i-Pr2NEt(4eq)。室温下，将反应混合液搅拌16小时，然后经制备HPLC纯化产物Ⅲ。实施例35-56的制备通法
向吲哚乙醛酰胺Ⅵb(1eq)的DCE溶液中加入取代的酰氯(3eq)，然后加入i-Pr2NEt(4eq)。室温下，将反应混合液搅拌16小时，然后将该产物Ⅶa经制备HPLC纯化。                                 表15
Figure A0080164901481
实施例57-64的制备通法
Figure A0080164901491
向吲哚乙醛酰胺Ⅵ(1eq)的DCE溶液中加入氯甲酸酯R2OCOCl(3eq)，然后加入i-Pr2NEt(4eq)。室温下，将反应混合液搅拌16小时，然后将氨基甲酸酯Ⅶb经制备HPLC纯化。表16
Figure A0080164901492
实施例#     R1     R2  HPLC保留时间 MS数据(M+H)+
    57    4-氯     苯基     1.82     516
    58     H     苯基     1.77     482
    59     4-氟     苯基     2.22     500
    60     4-氟     苄基     2.25     514
    61     7-甲基     叔丁基     1.93     476
    62     4-氟     甲基     1.54     438
    63     4-氟     乙基     1.65     452
    64     4-氟    叔丁基     1.82     480
实施例65-69的制备通法
Figure A0080164901501
向吲哚乙醛酰胺Ⅵe(1eq)的NMP溶液中加入氨基甲酰氯R1R2NCOCl(2eq)，然后加入i-Pr2NEt(4eq)。室温下，将反应混合液搅拌16小时，然后将脲Ⅶe经制备HPLC纯化。实施例65-69的制备通法步骤A
Figure A0080164901502
向吲哚乙醛酰胺Ⅶe(1eq)的DCE溶液中加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.1eq)，然后加入i-Pr2NEt(3eq)，室温下，将反应混合液搅拌3小时，粗产物不经进一步处理或纯化直接用于以下反应中。步骤B
Figure A0080164901511
向粗品对硝基苯基氨基甲酸酯Ⅷe中加入仲胺R1R2NH。室温下，将反应混合液搅拌16小时，然后将脲Ⅸe经制备HPLC纯化。表17中实施例65-69的制备
Figure A0080164901512
室温下，向吲哚乙醛酰胺Ⅶe(1eq)的CH2Cl2中加入异氰酸酯(R1NCO)(2eq)，然后加入i-Pr2NEt(3eq)。室温下，将反应混合液搅拌18小时，然后将粗产物Ⅹe经制备HPLC纯化。                                 表17
Figure A0080164901522
表18中实施例70-71的制备
向吲哚乙醛酰胺Ⅺf(1当量)的DCE溶液中加入磺酰氯(2当量)，然后加入i-Pr2NEt(3当量)。室温下将该反应混合液搅拌3小时，将粗产物Ⅻf通过制备HPLC纯化。                                  表18
Figure A0080164901531
实施例#     R  HPLC保留时间 MS数据(M+H)+
    70 苯基     1.85     502
    71 甲基     1.69     440
所选化合物的其它分析数据 1H-NMR(300MHz,DMF-d7):δ8.30(s,1H),8.22(d,1H,J=7.26Hz),7.84(d,1H,J=7.26Hz),7.30-7.54(m,7H),4.99(s,3H),3.52-3.92(m,8H)。
Figure A0080164901541
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.28(d,1H,J=8.37Hz),8.22(s,1H),7.64(d,1H,J=7.26Hz),7.27-7.56(m,7H),5.16(d,2H,J=2.52Hz),3.36-4.02(m,8H),3.02(t,1H,J=2.55Hz)。 1H-NMR(500MHz,CD3Cl):δ8.05(s,1H),7.45(br.s,5H),6.88-7.01(m,2H),5.04(s,2H),3.79(br.m,4H),3.59(br.m,4H)。C23H18F2N4O3分析计算值：C63.30；H4.16；N12.84；F8.71；O11.00。实测值：C62.33；H4.52；N12.05。MS437(M+H)+
Figure A0080164901543
1H-NMR(500MHz,CD3Cl):δ7.99(s,1H),7.44(br.s,5H),6.74-6.85(m,2H),4.90(s,2H),3.79(br.m,4H),3.57(br.m,4H),3.45(q,J=11.4Hz,4H),1.35(t,J=11.4Hz,3H),1.21(t,J=11.4Hz,3H)。C27H28F2N4O4分析计算值：C63.52；H5.54；N10.97。实测值：C62.75；H5.54；N10.80。
Figure A0080164901551
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),7.44(br.s,6H),7.12(app.t,1H),3.87(s,3H),3.2-3.7(br.m,8H)。MS412(M+H)+C22H19F2N3O3分析计算值：C64.23；H4.65；N10.1。实测值：C64.58；H4.74；N9.63。 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),7.44(br.s,6H),7.14(app.t,1H),5.01(br.s,2H),3.2-3.7(br.m)。MS470(M+H)+C23H21F2N5O4分析计算值：C58.85；H4.51；N14.92。实测值：C58.17；H5.06；N13.85。 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),7.4-7.55(m,6H),7.16(app.t,1H),5.61(br.s,2H),3.2-3.7(br.m)。MS496(M+H)+
本发明化合物可以以含有常用非毒性药学上可接受的载体、辅助剂以及溶媒的单位剂量制剂，通过口服、非肠道(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾或直肠内给药。
因此，本发明还提供治疗病毒性感染(如HIV感染和AIDS)的方法及药用组合物。该治疗包括给予需要此种治疗的患者包含药用载体和治疗有效量的本发明化合物的药用组合物。
药用组合物可以是口服混悬液或片剂；鼻腔喷雾剂、无菌注射制剂(如无菌注射水溶性或油溶性混悬液)或者栓剂。
当以混悬液形式口服给药时，可根据药物制剂领域熟知的技术制备这些组合物，并且这些组合物可以含有可增加体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为粘度增加剂的甲基纤维素以及本领域所知的甜味剂/矫味剂。对于速释片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其它本领域所知的赋形剂、粘合剂、增容剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
可根据所知领域的方法，采用适当的无毒性的、非肠道上可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、Ringer氏溶液或等渗氯化钠溶液、或适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂，如无菌、温和的固定油类(包括合成的甘油单酯或二酯)以及脂肪酸(包括油酸)制备可注射的溶液剂或混悬剂。
可将本发明化合物以分剂量的形式、以每kg体重1-100mg的剂量范围口服给予人体。优选的剂量范围是口服以分剂量每kg体重1-10mg范围。另一优选的剂量范围是口服以分剂量每kg体重1-20mg范围。但是需清楚的是：对于任何具体患者的特定剂量水平和给药频率是可以变化的，并将根据各种因素，包括所用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、健康状况、性别、饮食和给药方式和时间、***率、联合使用的药物、患者症状的严重程度以及进行治疗的宿主而定。
                   缩写TFA       三氟乙酸P-EDC     聚合物负载的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基
      碳化二亚胺EDC       1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺DCE       1,2-二氯乙烷DMF       N,N-二甲基甲酰胺THF       四氢呋喃NMP       N-甲基吡咯烷酮BEMP      2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1,3-二甲基全
      氢化-1,3,2-二氮杂膦

Claims (13)

1．式Ⅰ化合物，包括其药学上可接受的盐，
Figure A0080164900021
其中：R1、R2、R3、R4和R5各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、卤素、CN、硝基、COOR6或XR7，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R6是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、苄基，该烷基、环烷基和苄基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；X是O、S或NR6R7；R7是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基或C(O)R8，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、OH、氨基、CN或NO2取代；R8是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；-W-是
Figure A0080164900031
或
Figure A0080164900032
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、CR23R24OR25、COR26、COOR27或C(O)NR28R29，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基或C2-C6链炔基；Ar是可含有1-5个独立选自O、S、N或NR6的杂原子的4-7元芳环，其中该芳环任选与B基团稠合；B是芳基，其选自：苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基；或者杂芳基，其选自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-***基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基；B和该4-7元芳环可各自独立含有1-5个各自独立选自R30、R31、R32、R33或R34的取代基；Ra和Rb各自独立是H、C1-6烷基或苯基；Z是4-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡唑基、喹啉基、3,5-二甲基异噁唑基、异噁唑基、2-甲基噻唑基、噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基或嘧啶基；p是0-2；R30、R31、R32、R33和R34各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、卤素、CN、硝基、C(O)R35、COXR36、羟基、COOR6、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、O-[(C1-C4)-直或支链烷基]、O-苄基、O-苯基、1,2-亚甲基二氧基、OC(O)C1-6烷基、SC(O)C1-6烷基、S(O)mC1-6烷基、S(O)2NRaRb、氨基、羧基、O-Z、CH2-(CH2)P-Z、O-(CH2)P-Z、(CH2)P-O-Z、CH=CH-Z或XR37，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；m是0-2；R35和R36各自独立是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R37是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、C(O)R38或C(O)OR39，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R38、R39各自独立是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；条件是R39不是H；R40是(CH2)n-Y，其中n是0-6；Y选自：(1)H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基、C3-6环烯基、C2-6链炔基、卤素、CN、硝基、Ar、COOR6、COOAr、-CONRaRb、TR6、NRaRb、-NC(O)NRaRb、-OC(O)R6、-C[N(Ra)2]=N-T-Rb、XR6、-C(O)R6、-C(O)Ar、-S(O)Ra或-S(O)2Ra，条件是当Y是-S(O)Ra或-S(O)2Ra时，Ra不是H；以及(2)任选被R6取代的4-7元杂环，其可含有1-3个选自O、S、SO、SO2、N和NR41的杂原子，其中R41选自氢、(C1-C4)直或支链烷基、(C2-C4)直或支链链烯基或链炔基；T是S或O；条件是R1-R5、R9-R16和R30-R34不同时都是H，且Ar是苯基；以及条件是R1-R5、R9-R16和R30-R34不同时都是H，且Ar是2-呋喃基。
2．权利要求1的化合物，其中Ar是苯基、呋喃基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡嗪基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基。
3．权利要求1的化合物，其中：W是
Figure A0080164900061
R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自是H；以及R16是甲基。
4．权利要求1的化合物，其中：R2是H、氟或甲氧基。
5．权利要求1的化合物，其中：R1、R3和R4各自是H。
6．药物制剂，它包含抗病毒有效量的根据权利要求1-5中任一项的化合物。
7．用于治疗HIV感染的权利要求6的药物制剂，它还包含抗病毒有效量的选自以下的AIDS治疗剂：
(a)AIDS抗病毒剂；
(b)抗感染药；
(c)免疫调制剂；以及
(d)HIV侵入抑制剂。
8．治疗感染病毒的哺乳动物的方法，该方法包括给予该哺乳动物抗病毒有效量的式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A0080164900071
其中：R1、R2、R3、R4和R5各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、卤素、CN、硝基、COOR6或XR7，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R6是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、苄基，该烷基、环烷基和苄基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；X是O、S或NR6R7；R7是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基或C(O)R8，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、OH、氨基、CN或NO2取代；R8是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；-W-是或
Figure A0080164900073
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、CR23R24OR25、COR26、COOR27或C(O)NR28R29，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基或C2-C6链炔基；Ar是可含有1-5个独立选自O、S、N或NR6杂原子的4-7元芳环，其中该芳环任选与B基团稠合；B是芳基，其选自：苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基；或者杂芳基，其选自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-***基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基；B和该4-7元芳环可各自独立含有1-5个各自独立选自R30、R31、R32、R33或R34的取代基；Ra和Rb各自独立是H、C1-6烷基或苯基；Z是4-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡唑基、喹啉基、3,5-二甲基异噁唑基、异噁唑基、2-甲基噻唑基、噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基或嘧啶基；p是0-2；R30、R31、R32、R33和R34各自独立是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、卤素、CN、硝基、C(O)R35、COXR36、羟基、COOR6、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、O-[(C1-C4)-直或支链烷基]、O-苄基、O-苯基、1,2-亚甲基二氧基、OC(O)C1-6烷基、SC(O)C1-6烷基、S(O)mC1-6烷基、S(O)2NRaRb、氨基、羧基、O-Z、CH2-(CH2)P-Z、O-(CH2)P-Z、(CH2)P-O-Z、CH=CH-Z或XR37，该烷基和XR37各自、该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；m是0-2；R35和R36各自独立是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R37是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烯基、C2-C6链炔基、C(O)R38或C(O)OR39，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；R38、R39各自独立是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，该烷基和环烷基各自可任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；条件是R39不是H；R40是(CH2)n-Y，其中n是0-6；Y选自：(1)H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基、C3-6环烯基、C2-6链炔基、卤素、CN、硝基、Ar、COOR6、COOAr、-CONRaRb、TR6、NRaRb、-NC(O)NRaRb、-OC(O)R6、-C[N(Ra)2]=N-T-Rb、XR6、-C(O)R6、-C(O)Ar、-S(O)Ra或-S(O)2Ra，条件是当Y是-S(O)Ra或-S(O)2Ra时，Ra不是H；以及(2)任选被R6取代的4-7元杂环，其可含有1-3个选自O、S、SO、SO2、N和NR41的杂原子，其中R41选自氢、(C1-C4)直或支链烷基、(C2-C4)直或支链链烯基或链炔基；以及T是S或O。
9．权利要求8的方法。其中该病毒是HIV。
10．权利要求8的方法，其中Ar是苯基、呋喃基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡嗪基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基。
11．权利要求8的方法，其中W是：
Figure A0080164900101
R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自是H；以及R16是甲基。
12．权利要求8的方法，其中R2是H、氟或甲氧基。
13．权利要求8的方法，其中R1、R3和R4各自是H。
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