CN1317275C

CN1317275C - 亚砜化合物和丙酮的络合物，及其生产方法

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Publication number: CN1317275C
Application number: CNB991259874A
Authority: CN
Inventors: 辻井昌彦; 新川伸夫; 高柳惠三; 野地成治
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1998-11-16
Filing date: 1999-11-16
Publication date: 2007-05-23
Anticipated expiration: 2019-11-16
Also published as: DE69914854D1; CN1256275A; KR20000035477A; US6180652B1; JP3926936B2; JP2000143659A; US6545024B1; KR100605270B1; CA2289409A1; DE69914854T2; CA2289409C; EP1000943B1; EP1000943A1

Abstract

本发明提供用作例如胃酸分泌抑制剂和抗溃疡剂的药物或生产这些药物的中间体的亚砜化合物的丙酮络合物，生产它们的方法和纯化它们的方法。也就是下式代表的亚砜化合物或其药用盐的丙酮络合物(其中R¹代表氢原子，甲氧基或二氟甲氧基，R²代表甲基或甲氧基，R³代表3-甲氧基丙氧基，甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，且R⁴代表氢原子或甲基；n和m分别代表整数1至4，且B代表氢原子，碱金属原子或1/2碱土金属原子)，该络合物通过将亚砜化合物或其药用盐用丙酮处理而获得。

Description

亚砜化合物和丙酮的络合物，及其生产方法

本发明涉及新的亚砜化合物或其药用盐的丙酮络合物，生产它们的方法和纯化它们的方法，这些化合物公开于JP-A-1-6270(实施例32)，JP-A 61-50978(实施例2)，JP-A 54-141783(实施例21)或JP-A 61-22079(实施例2)中并且被用作药物例如胃酸分泌抑制剂和抗溃疡剂或生产这些药物的中间体。

迄今为止，亚砜化合物可以通过用例如过氧化氢，间-氯过苯甲酸，次氯酸钠，次溴酸钠等氧化剂氧化硫醚化合物而制备，这些方法公开于JP-A1-6270(EP268956，US5045552)，JP-A61-50978(EP174726，US4628098)，JP-A54-141783(EP5129，US4255431)，JP-A61-22079(EP166287，US4758579)等中。(见下列反应流程图其中R¹至R⁴具有与下列相同的定义)。

在上述氧化剂中，间-氯过苯甲酸由于其容易称重，储存稳定和反应活性等高而最常被使用。

例如，在JP-A 1-6270的实施例32中，用0.96当量(以纯化后的产品计)间-氯过苯甲酸氧化硫醚，但在某些情况下反应并未停留在亚砜步骤，这就导致了有一部分形成的亚砜进一步氧化成砜的副反应，见下列反应式。事实上，砜的形成导致了所需的亚砜收率的降低问题，另一个问题是由于两种化合物非常近似的理化特性而难以分离和纯化它们。(见下列反应，其中R¹至R⁴定义同下)。

而且，许多亚砜化合物或其药用盐(III)对空气，湿度，热，光，pH等不稳定，它们会在用常规的纯化方法如柱色谱等纯化的过程中出现分解反应，相反会有产品纯度很低的问题。而且，在原料(散装)的储存过程中，它们也可能会部分分解而降低其纯度，但是目前还没有长期稳定储存它们的方法。

在上述情况下，还没有一种能够工业化地纯化和稳定高纯度亚砜化合物或其药用盐(III)的方法，因此需要一种新的超纯化和稳定方法。

本发明人经过大量的研究从而解决了上述问题。结果出人意外的发现下面所述的丙酮络合物并且通过使用这些丙酮络合物，目的物亚砜化合物或其药用盐(III)可以以很高的收率和很高的纯度得以纯化，并且它们可以以原料(散装)稳定地长期储存，从而完成了本发明。

因此，本发明提供新的用作药物如胃酸分泌抑制剂和抗溃疡剂或生产这些药物中间体的亚砜化合物或其药用盐(III)的丙酮络合物(I)，用它们进行纯化的方法和能够长期稳定地储存亚砜或其药用盐(III)的方法。

下面，详细描述本发明。

首先，根据本发明的亚砜化合物或其药用盐的丙酮络合物可以用下式表示：

其中R¹代表氢原子，甲氧基或二氟甲氧基，R²代表甲基或甲氧基，R³代表3-甲氧基丙氧基，甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，且R⁴代表氢原子或甲基；

n代表整数1至4，且

m代表整数1至4，而且，根据反应条件如处理方法，丙酮的用量，结合使用的溶剂，处理温度，处理时间和搅拌速率的变化，n和m可以在上述范围内变化；并且

B代表氢原子，碱金属原子或1/2碱土金属原子。

在上述定义中，碱金属原子包括如钠原子，钾原子，锂原子等，碱土金属原子包括如钙原子，镁原子等，其中优选钠原子或镁原子。

亚砜化合物或其药用盐的丙酮络合物包括如Rabeprazole，兰索拉唑，奥美拉唑或番托拉唑的丙酮络合物，或其药用盐的丙酮络合物。

根据本发明的亚砜化合物或药用盐的丙酮络合物(I)是新化合物，其特征在于粉末X-射线分析，NMR，IR等的图形或吸收峰。而且亚砜化合物或其药用盐的丙酮络合物(I)在工业上具有很高的实用特征如对空气，湿度，热，光，pH等条件的稳定性，因此按常规方法可以长期储存或以原料(散装)形式长距离运输。

例如，根据本发明的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物(II)的具体特征在于其粉末X-衍射图(见图1)以2^θ角表示的峰如下，和/或其溴化钾压片的红外吸收光谱(见图2)具有下列波长的吸收峰：745.4，803.1，1010.2，1093.0，1268.1，1298.5，1381.4，1465.2，1584.5，1710.6和2930.7cm^-1和/或其¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)谱中的δ(ppm)吸收峰为：1.83-2.05(m，2H)，2.17(s，3H)，3.24(s，3H)，3.48(t，J＝6.2Hz，2H)，4.09(t，J＝6.2Hz，2H)，4.40(dd，J＝13.2Hz，J＝5.7，1H)，4.72(dd，J＝13.2Hz，J＝5.7，1H)，6.86(m，2H)，6.93(d，J＝5.7，1H)，7.45(m，2H)，和8.27(d，J＝5.7Hz，1H)(见图3)。

衍射角(2^θ，°)	强度(I/Io)
衍射角(2^θ，°)	强度(I/Io)	6.727.708.1410.2214.7015.9816.7617.8819.6821.0021.1221.3222.2822.4023.0623.2623.4423.7423.9424.0624.26	1005550343746648034454841343544535553575036

粉末X-衍射图的测定方法和条件

(1)测定方法

用约100mg样品在下列条件下测定粉末X-衍射图。

(2)测定条件

靶：Cu

滤器：单色

电压：40KV

电流：20mA

狭缝：DS 1；RS 0.15，SS 1

扫描速度：2度/分

范围：5-30°。

红外吸收光谱的测定方法和条件

根据日本药典用一般试验方法在FT-IR中测定红外吸收光谱，并且用溴化钾压片法。

本发明的亚砜化合物或其药用盐(III)用下式代表：

其中R¹，R²，R³，R⁴和B定义同上。

亚砜化合物或其药用盐(III)是已知化合物，更具体地可提及的是在JP-A1-6270(实施例32)中所述的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，公开于JP-A 61-50978(实施例2)的化合物(R¹＝H，R²＝CH₃，R³＝H，R⁴＝CH₂CF₃，n＝1)(俗名，兰索拉唑，化学名，2-{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑)，公开于JP-A 54-141783(实施例21)的5-甲氧基[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(俗名：奥美拉唑)，或公开于JP-A 61-22079的5-二氟甲氧基-2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(俗名：番托拉唑)等，或其药用盐。所有化合物可以用相应的特许-公开中所述的方法制备。

在下文中，具体描述根据本发明的亚砜化合物或其药用盐的丙酮络合物(I)的实际生产方法。

在本发明中，丙酮络合物基本上可以通过将亚砜化合物或其药用盐(III)与丙酮接触或将其溶解在丙酮中然后结晶而获得。优选地，将亚砜化合物或其药用盐(III)溶解在丙酮中，再将沉淀的丙酮络合物过滤并干燥。

而且，其它溶剂也可以结合采用。例如，在亚砜化合物或其药用盐(III)用丙酮处理后，可以在其中加入至少一种选自低级烃，低级醚，环醚，乙腈和芳香烃的溶剂。

亚砜化合物或其药用盐(III)可以在至少一种选自低级脂肪酸酯，低级醇，醚，环醚，乙腈，水，低级烃和芳香烃的溶剂存在下用丙酮处理。

这里，低级烃是指含有5至8个碳原子的直链或支链烃，并且具体实例包括正戊烷，正己烷，正庚烷，正辛烷等等。低级醚是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基对称或不对称地与氧原子连接的化合物，且具体实例包括***，异丙醚等等。环醚是指具有4至6个碳原子的化合物，且具体实例包括四氢呋喃，四氢吡喃，二氧戊环(dioxolane)等等。芳香烃是指苯化合物，且具体实例包括苯，甲苯，二甲苯，十氢化萘等等。低级脂肪酸酯是指具有1至6个碳原子的脂肪酸通过酯健与具有1至6个碳原子的直链或支链醇连接的化合物，且具体实例包括甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸丙酯，甲酸丁酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸丙酯，丙酸丁酯，丁酸甲酯，丁酸乙酯，丁酸丙酯，丁酸丁酯等等。低级醇是指具有1至6个碳原子的直链或支链醇，具体实例包括甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇等等。

而且，本发明的处理温度没有限定，且反应通常在-20℃至沸点的任意温度下进行，且在室温下会获得好结果。

溶剂的用量也没有限制，并且通常是每克亚砜化合物或其药用盐(III)用0.1至10ml丙酮，优选0.25至7.5ml，更优选0.5至5ml丙酮。当结合使用其它溶剂时，其数量和配比是任意选择的。

处理时间也没有限制。通常是1至24小时并且根据处理方法(接触或溶解等等)，丙酮的用量，结合使用的其它溶剂的类型和用量，处理温度，搅拌速率等等而变化。将沉淀的晶体过滤和干燥，最后获得目的物亚砜化合物或其药用盐的丙酮络合物(I)。

将所得亚砜化合物或其药用盐的丙酮络合物(I)转化为水溶液然后将其冷冻干燥得到用作药物如胃酸分泌抑制剂和抗溃疡剂或生产这种药物的中间体的亚砜化合物或其药用盐。

因此，本发明通过下列的参考实施例和实施例进行详细描述，但毋庸置疑它们并不限制本发明。

图1是实施例1制备的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物(II)的粉末X-衍射图。

图2是络合物(II)的IR图。

图3是络合物(II)的NMR图。

实施例

实施例1 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物的制备

其中n和m分别代表1至4的整数。

将根据JP-A1-6270(实施例33)得到的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐(2g)溶解在丙酮(3ml)中并在4℃放置24小时。将沉淀的白色结晶过滤并干燥得到标题化合物。

实施例2至4 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物的制备

用与实施例1相同的方法制备丙酮溶液并随后进一步加入下列溶剂，从而得到标题化合物。

实施例号	加入的溶剂	加入量
实施例号	加入的溶剂	加入量	234	正己烷异丙醚甲苯	1.5ml1.5ml1.5ml

实施例5 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物的制备

将根据JP-A1-6270(实施例32)得到的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(1.5g)溶解在丙酮(4.5ml)和正庚烷(3ml)的混合溶剂中，将甲醇钠(225mg)加入其中并使其溶解。将溶液在5℃搅拌12小时。将沉淀的白色结晶过滤并干燥得到标题化合物(1.46g)。

实施例6 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物的制备

将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐(7.0g)溶解在乙酸乙酯(3ml)中，并在其中加入丙酮(3ml)，将混合物在5℃搅拌12小时。将沉淀的白色结晶过滤并干燥得到标题化合物(5.9g)。

实施例7 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物的制备

将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐(10.0g)溶解在丙酮(50ml)中。将混合物在24℃搅拌23小时后，将沉淀的白色结晶过滤并用丙酮(10ml)洗涤。将产物在22℃减压干燥20小时得到标题化合物(11.2g)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)；δ(ppm)1.83-2.05(m，2H)，2.17(s，3H)，3.24(s，3H)，3.48(t，J ＝6.2Hz，2H)，4.09(t，J＝6.2Hz，2H)，4.40(dd，J＝13.2Hz，J＝5.7，1H)，4.72(dd，J＝13.2Hz，J＝5.7，1H)，6.86(m，2H)，6.93(d，J＝5.7，1H)，7.45(m，2H)，and 8.27(d，J＝5.7Hz，1H).

实施例8至15 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物的制备

下面是用根据本发明的纯化结果(砜化合物的去除)显示的本发明效果。HPLC分析条件

固定相：NUCLEOSIL₅C₁₈(4.6mmI.D.^x150mm，5μm)流动相：MeOH∶0.05M磷酸盐缓冲液(pH 7)＝3∶2流速：1.0ml/min.温度：25℃检测器：UV290nm

实施例号	溶剂	砜含量(％)纯化前/纯化后
实施例号	溶剂	砜含量(％)纯化前/纯化后	89101112131415	乙酸乙酯+丙酮THT+丙酮乙腈+丙酮水+丙酮甲醇+丙酮乙醇+丙酮异丙醇+丙酮叔丁醇+丙酮	1.19 0.671.25 0.541.25 0.521.75 0.301.75 0.821.75 0.641.75 0.742.10 0.44

由上述结果可以证明本发明的有效除去难以分离的砜的纯化效果。

根据本发明的亚砜或其药用盐的丙酮络合物(I)的稳定性使通常不能长期储存或以原料(散装)的长距离运输成为可能，因此具有非常好的工业实用特征。

参考实施例1 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐的制备

将实施例7得到的丙酮络合物(10.0g)溶解在蒸馏水(20ml)中后，将其在干冰/甲醇浴中冷冻。然后冷冻干燥48小时得到不定形标题化合物(8.8g)(收率：定量)。

Claims

1.下列化学式代表的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物(II)：

其中

n代表整数1至4，且

m代表整数1至4。

2.权利要求1要求的丙酮络合物，其中络合物的粉末X-衍射图以2^θ衍射角表示的峰如下，

衍射角(2^θ，°) 强度(I/Io) 6.727.708.1410.2214.7015.9816.7617.8819.6821.0021.1221.3222.2822.4023.0623.2623.4423.7423.9424.0624.26 1005550343746648034454841343544535553575036

和/或在溴化钾压片的红外吸收光谱中具有下列波长的吸收峰：745.4，803.1，1010.2，1093.0，1268.1，1298.5，1381.4，1465.2，1584.5，1710.6和2930.7cm^-1和/或在¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)谱中的δ(ppm)的吸收峰为：1.83-2.05(m，2H)，2.17(s，3H)，3.24(s，3H)，3.48(t，J＝6.2Hz，2H)，4.09(t，J＝6.2Hz，2H)，4.40(dd，J＝13.2Hz，J＝5.7，1H，)，4.72(dd，J＝13.2Hz，J＝5.7，1H)，6.86(m，2H)，6.93(d，J＝5.7，1H)，7.45(m，2H)，和8.27(d，J＝5.7Hz，1H)。

3.生产权利要求1或2中要求的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物(II)的方法，包括将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐用丙酮处理。

4.权利要求3的方法，包括将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐用丙酮处理和在其中加入至少一种选自低级烃，低级醚，环醚，乙腈和芳香烃的溶剂的步骤。

5.权利要求3的方法，其中将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐在至少一种选自低级脂肪酸酯，低级醇，醚，环醚，乙腈，水，低级烃和芳香烃的溶剂存在下用丙酮处理。

6.权利要求3的方法，其中将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐在至少一种选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，四氢呋喃，乙腈，水，正己烷，正庚烷和甲苯的溶剂的存在下用丙酮处理。

7.权利要求1定义的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物(II)用于生产2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐的用途。

8.权利要求7的用途，其中将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(II)冷冻干燥以生产2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐。

9.权利要求1定义的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐丙酮络合物(II)用于纯化2-{[4-(3-甲氧基丙氧基}-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐的用途。