CN113651715B - 一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法，所述方法包括如下步骤：(1)以香豆酸为原料，在三乙胺作用下，与氯甲酸乙酯反应，得到中间体III；(2)中间体III与盐酸多巴胺在三乙胺作用下，发生缩合，得到中间体V；(3)中间体V用水合肼处理，得到目标化合物I，即所述香豆酰多巴胺。本发明方法具有高效高收率的优点，且适合大规模工业化生产。

Description

一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其是涉及一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法。
背景技术
香豆酰多巴胺对体外***素及白细胞三烯的合成具有抑制作用，并且体现出一定的抗氧化作用，因此受到广泛研究。目前已报道的主要合成方法大致如下：1，直接用香豆酸和多巴胺在缩合剂作用下发生缩合反应，但由于香豆酸和多巴胺分子结构上都具有一个和多个酚羟基，也会或多或少的参与到缩合反应中，所以导致产品复杂，副产物较多，纯化困难，收率不高，不利于放大生产。2，对香豆酸和多巴胺分子结构中的酚羟基进行保护后，再进行缩合，这种合成策略解决了直接缩合副产物多的问题，但是不论是烷基保护基或者是硅烷类保护基，又会出现保护基不容易脱去，或者保护基在反应过程中不稳定的情况，此外，上保护基，缩合后又脱去保护基的过程，使得这样的合成路线效率不高，同时增加了成本。
发明内容
本发明的目的针对现有技术中存在的不足，本申请提供了一种高效高收率，适合大规模工业化生产的香豆酰多巴胺的一锅法合成方法。
本发明所采用的技术方案如下：
一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法，所述方法按照如下合成路线进行：
(1)以香豆酸为原料，在三乙胺作用下，与氯甲酸乙酯反应，得到中间体III；
(2)中间体III与盐酸多巴胺在三乙胺作用下，发生缩合，得到中间体V；
(3)中间体V用水合肼处理，得到目标化合物I，即所述香豆酰多巴胺。
步骤(1)中，香豆酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:2.1-2.3:2.3-2.5；优选地，香豆酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:2.2:2.4。
步骤(1)中，反应溶剂为二氯甲烷，体积用量为香豆酸的5-8倍，优选6倍。
步骤(1)中，反应温度为0-10℃，反应时间为1-2h；优选5℃反应1h。
步骤(2)中，香豆酸、盐酸多巴胺、三乙胺的摩尔比为1:1-1.2:1.1-1.3。
优选地，香豆酸、盐酸多巴胺、三乙胺的摩尔比为1:1.1:1.2。
步骤(2)中，反应溶剂为二甲基甲酰胺，体积用量为盐酸多巴胺的1.5-2.5倍，优选2倍。
步骤(2)中，反应温度为0-10℃，反应时间为1-2h；优选5℃反应1h。
步骤(3)中，水合肼的质量浓度为80％，香豆酸与水合肼的摩尔比为1:1.5-2。
步骤(3)中，香豆酸与水合肼的摩尔比为1:1.7。
步骤(3)中，反应温度为室温，反应时间为2-4h。优选地，25℃反应2h。
本发明有益的技术效果在于：
本发明所述方法为香豆酰多巴胺提供了一种操作简单，经济高效的可用来大规模生产的合成方法，两个中间体都不需要单独提纯，直接在反应体系中进入后一步反应，直至最终产品。碳酸酯的引入，一方面对裸露酚羟基进行了保护，避免参与到后续的缩合反应中，另一方面和羧酸形成混合酸酐，避免了使用其他昂贵且不易纯化的缩合试剂。缩合阶段通过控制温度和碱的用量，利用脂肪氨基和酚羟基的活性差别，使目标结构成为优势产物。该方法已经被运用于放大生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制得香豆酰多巴胺的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1：
一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法，其具体步骤如下：
(1)：反应釜中加入240L二氯甲烷，40kg香豆酸(244mol)和58.2kg氯甲酸乙酯(536mol)，开启搅拌，降温至5℃，滴加59.1kg三乙胺(585mol)，继续反应1小时，加入160L3％碳酸氢钠水溶液洗涤，分出二氯甲烷层，直接用于下步反应。
(2)：反应釜中加入102L二甲基甲酰胺，50.9kg盐酸多巴胺(268mol)和29.6kg三乙胺(293mol)，开启搅拌，降温至5℃，滴加上一步二氯甲烷溶液，继续反应1小时，加入160L水，用浓盐酸调节pH＝3-4，分出有机相，再用160L饱和食盐水洗涤两次，蒸去溶剂用于下步反应。
(3)：在上述反应釜中加入26L水合肼(416mol)和78L水，室温搅拌2小时，过滤固体，固体依此用0.5mol/L的稀盐酸和水洗涤，烘干得到48kg目标产品。
所得产品的核磁共振氢谱图如图1所示，由图1可以看出，化学位移9.85ppm，8.78ppm和8.67ppm的三个单氢峰分别对应三个酚羟基氢，化学位移8.02ppm的耦合常数较小的单氢三重峰对应了酰胺键的氮氢，化学位移7.38ppm和6.79ppm的两组双氢双重峰分别对应了香豆酸片段苯环上的两组相同化学环境的芳香氢，化学位移7.31ppm和6.40ppm的两个耦合常数较大的单氢双重峰对应了香豆酸片段上的两个烯氢，化学位移6.64ppm的单氢双重峰，6.60ppm的单氢双重峰(间位远程耦合)，6.46ppm的单氢四重峰(含间位远程耦合)对应了多巴胺片段中苯环上的三个芳香氢，化学位移3.32ppm和2.55ppm的两组双氢多重峰对应了多巴胺片段中两个相邻亚甲基。
实施例2：
一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法，其具体步骤如下：
(1)：反应瓶中加入320mL二氯甲烷，40g香豆酸(0.244mol)和60.9g氯甲酸乙酯(0.561mol)，开启搅拌，降温至10℃，滴加61.6g三乙胺(0.61mol)，继续反应2小时，加入160mL 3％碳酸氢钠水溶液洗涤，分出二氯甲烷层，直接用于下步反应。
(2)：反应瓶中加入139mL二甲基甲酰胺，55.5g盐酸多巴胺(0.268mol)和32g三乙胺(0.317mol)，开启搅拌，降温至10℃，滴加上一步二氯甲烷溶液，继续反应2小时，加入160mL水，用浓盐酸调节pH＝3-4，分出有机相，再用160mL饱和食盐水洗涤两次，蒸去溶剂用于下步反应。
(3)：在上述反应瓶中加入30.5mL水合肼(0.488mol)和78mL水，室温搅拌2小时，过滤固体，固体依此用0.5mol/L的稀盐酸和水洗涤，烘干得到42g目标产品。
实施例3：
一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法，其具体步骤如下：
(1)：反应瓶中加入200mL二氯甲烷，40g香豆酸(0.244mol)和55.6g氯甲酸乙酯(0.512mol)，开启搅拌，降温至0℃，滴加56.7g三乙胺(0.561mol)，继续反应1小时，加入160mL 3％碳酸氢钠水溶液洗涤，分出二氯甲烷层，直接用于下步反应。
(2)：反应瓶中加入69.5mL二甲基甲酰胺，46.3g盐酸多巴胺(0.244mol)和27.1g三乙胺(0.268mol)，开启搅拌，降温至0℃，滴加上一步二氯甲烷溶液，继续反应1小时，加入160mL水，用浓盐酸调节pH＝3-4，分出有机相，再用160mL饱和食盐水洗涤两次，蒸去溶剂用于下步反应。
(3)：在上述反应瓶中加入22.9mL水合肼(0.366mol)和78mL水，室温搅拌4小时，过滤固体，固体依此用0.5mol/L的稀盐酸和水洗涤，烘干得到43g目标产品。

Claims (6)

1.一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法，其特征在于，所述方法按照如下合成路线进行：
(1)以香豆酸为原料，在三乙胺作用下，与氯甲酸乙酯反应，得到中间体III；
(2)中间体III与盐酸多巴胺在三乙胺作用下，发生缩合，得到中间体V；
(3)中间体V用水合肼处理，得到目标化合物I，即所述香豆酰多巴胺；
步骤(1)中，香豆酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:2.1-2.3:2.3-2.5；
步骤(2)中，香豆酸、盐酸多巴胺、三乙胺的摩尔比为1:1-1.2:1.1-1.3；
步骤(3)中，水合肼的质量浓度为80％，香豆酸与水合肼的摩尔比为1:1.5-2；反应温度为室温，反应时间为2-4h。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成香豆酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为二氯甲烷，体积用量为香豆酸的5-8倍。
3.根据权利要求1所述的一锅法合成香豆酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为0-10℃，反应时间为1-2h。
4.根据权利要求1所述的一锅法合成香豆酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂为二甲基甲酰胺，体积用量为盐酸多巴胺的1.5-2.5倍。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成香豆酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为0-10℃，反应时间为1-2h。
6.根据权利要求1所述的一锅法合成香豆酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(3)中，香豆酸与水合肼的摩尔比为1:1.7。
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