CN1314684C

CN1314684C - 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法

Info

Publication number: CN1314684C
Application number: CNB2004101020526A
Authority: CN
Inventors: 蒋昌盛; 张建革; 徐林峰; 闻韧; 郭礼和; 林国强
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2003-12-24
Filing date: 2004-12-15
Publication date: 2007-05-09
Anticipated expiration: 2024-12-15
Also published as: CN1651430A

Abstract

本发明提供了噻加宾及其消旋体和其S-构型的制法，以及其新的前体及制法。上述路线同样适用于噻加宾的消旋体和其对映体S-构型的制备。本发明还提供了合成上述化合物所需的原料光学纯的β-哌啶甲酸酯12及其对映体S-构型的制备方法。本发明合成路线无需价格昂贵的特殊试剂，反应条件温和，适于工业化生产。

Description

噻加宾及其消旋体和S-构型的合成方法及其无定形粉末的制法

技术领域

本发明提供了一种治疗癫痫和GABA(γ-Aminobutyric acid)摄取相关性疾病的药物噻加宾(Tiagabine)的新合成方法及其无定形粉末的制法。本发明同时提供了消旋的噻加宾及S-构型噻加宾的制备方法。本发明还提供了合成上述化合物所需的原料光学纯的β-哌啶甲酸酯的制备方法。

背景技术

1991年Nielsen等首先报道了噻加宾(Tiagabine)具有很好的抗痉挛作用，

同时还是GABA(γ-Aminobutyric acid)摄取的很好抑制剂(Eur.J.pharmacol.，1991，196(3)，257-266)。目前它已经被发展为治疗癫痫和GABA(γ-Aminobutyricacid)摄取相关性疾病的药物(CN 1225094A，1999，8，4)。Knud等于1993年报道了它的合成方法(J.Med.Chem.，1993，36，1716-1725)，但他们用的两种合成方法都使用了对空气特别敏感且价格昂贵的有机金属试剂(Scheme 1)，因此不适于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种治疗癫痫和GABA(γ-Aminobutyric acid)摄取相关性疾病的药物噻加宾(Tiagabine)的新合成方法及其无定形粉末的制法。

本发明还要解决的问题是提供消旋的噻加宾及S-构型噻加宾的制备方法。

本发明还要解决的问题是提供合成噻加宾的新的前体，以及提供了合成噻加宾所需的原料光学纯的β-哌啶甲酸酯的制备方法。

本发明提供了一种合成噻加宾(Scheme 2)及其前体的新方法，该方法同样适用于合成噻加宾的消旋体及其S-构型的化合物。

其步骤如下：

1)使通式1的化合物与Ph₃P⁺(CH₂)₃OYX-或(RO)₂PO(CH₂)₃OY反应，

式中，Y代表

X代表Cl、Br或I，R代表C₁～C₅的烷基；

2)所得到的下述通式9的化合物，经脱去羟基的保护基后得化合物10，再和HX(X＝Cl，Br，I)、PX’₃(X’＝Cl，Br)、二氯亚砜或对甲苯磺酰氯反应得下述通式11所示的化合物，式中，Y定义同上，Z代表OTs、Cl、Br或I，

3)使通式11的化合物，与下式12’的化合物反应，R’代表C₁～C₅的烷基；

4)转化所得到的通式13’的化合物为如下右式的化合物；

所述的转化可以是将化合物13’水解后再用盐酸酸化至PH1～3。其中当12’为R构型时，即通过上述转化得到的即为噻加宾；当12’为消旋体时，通过上述转化得到的即为噻加宾的消旋体；当12’为S构型时，通过上述转化得到的即为噻加宾的S-构型。

通过上述合成方法的步骤1)以及步骤1)、2)，提供了合成噻加宾的新的前体，该前体同样适用于合成噻加宾的消旋体及其S-构型，所述的前体即

式中

上述合成噻加宾及其消旋体和S-构型的化合物的方法可具体描述如下：

化合物8(可参考J.Org.Chem.，1979，44，3760～3764)溶于有机溶剂中，加入碱，加热回流后，回流时间推荐为10～60分钟，加入溶于上述溶剂中的化合物1(可参考J.Med.Chem.，1993，36，1716-1725)，推荐于0～110℃反应1～24小时得化合物9。所述的有机溶剂推荐为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、***、乙腈、二氧六环、苯或甲苯等。所述的碱推荐C_nH_2n+1OM(n＝1～5，M＝Na，K)、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾。其中化合物8与碱的用量推荐为等当量的，化合物8与化合物1的用量摩尔比推荐为1～1.5∶1。

将化合物9溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂包括丙酮、四氢呋喃、二氧六环或乙腈，在1～6N的酸例如盐酸、硫酸或磷酸的作用下，推荐于0～50℃反应1～10小时，可将羟基的保护基脱除得化合物10，将化合物10溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、***、乙腈、二氧六环、丙酮、苯或甲苯等，然后再和HX(X＝Cl，Br，I)、PX’₃(X’＝Cl，Br)、二氯亚砜或对甲苯磺酰氯反应得化合物11，所用HX(X＝Cl，Br，I)推荐为浓HX，其浓度推荐为1～12N。

化合物11溶于有机溶剂溶剂中，在碱及碘化钾的作用下与化合物12反应，推荐在0～50℃反应10～72小时，得化合物13。所述的有机溶剂推荐为丙酮、乙腈或四氢呋喃等。所述的碱为无机碱如碳酸钾，或者有机碱如吡啶或三乙胺等。

化合物13溶于有机溶剂中水解，有机溶剂推荐为乙醇，推荐用1～15N的氢氧化钾或氢氧化钠水解；再用盐酸酸化至PH为1～3可得目标化合物噻加宾，推荐酸化至PH为1～2。

将噻加宾(Tiagabine)的晶体溶于水，冻干得无定形粉末。

用消旋的β-哌啶甲酸酯和(S)-β-哌啶甲酸酯代替(R)-β-哌啶甲酸酯12，利用上述方法分别可得消旋的噻加宾及S-构型噻加宾。

反应式例如：

化合物12(其中R’代表C₁～C₅的烷基)及其对映体(S)-β-哌啶甲酸酯的制备方法推荐如下：消旋β-哌啶甲酸酯和0.5～3当量(推荐为等当量)的L-酒石酸在50～100％的醇和醚混合溶剂(推荐75％～100％的乙醇和***的混和溶剂)中成盐并结晶，所用醇推荐为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，所用醚推荐为甲醚、***、乙二醇二甲醚或乙二醇二***，所得晶体再在50～100％的醇(推荐75％～100％的乙醇)中重结晶两次可得光学纯度大于等于95％的化合物12，具体来说：所用醇推荐为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，重结晶后将所得晶体溶于水中，用1～10N的无机碱水溶液将PH值调制9～14，所用无机碱推荐为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，再用有机溶剂萃取，推荐有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、***或乙酸乙酯，即得光学纯度大于等于95％的化合物12；将第一次结晶的母液浓缩所得残余物溶于水中，用1～10N的无机碱水溶液游离出有部分光学活性的(S)-β-哌啶甲酸酯，具体来说：将第一次结晶的母液浓缩所得残余物溶于水中，用1～10N的无机碱水溶液将PH值调制9～14，所用无机碱推荐为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，再用有机溶剂萃取，推荐有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、***或乙酸乙酯，即可得有部分光学活性的(S)-β-哌啶甲酸酯，将其和0.5～3当量(推荐为等当量)的D-酒石酸在50～100％的醇(推荐75％～100％的乙醇)中重结晶两次可得光学纯度大于等于95％的化合物12的对映体(S)-β-哌啶甲酸酯，具体来说：所用醇推荐为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，将有部分光学活性的(S)-β-哌啶甲酸酯和0.5～3当量(推荐为等当量)的D-酒石酸在50～100％的醇(推荐75％～100％的乙醇)中重结晶两次所得晶体溶于水中，用1～10N的无机碱水溶液将PH值调制9～14，所用无机碱推荐为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，再用有机溶剂萃取，推荐有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、***或乙酸乙酯，即可得光学纯度大于等于95％的化合物12的对映体(S)-β-哌啶甲酸酯。

本发明提供了一种噻加宾(Tiagabine)的无定形粉末，所述的噻加宾的无定形粉末具有如下特点：

(a)在X-射线粉末衍射分析中呈一无衍射峰(2θ)的晕圈图；及

(b)在红外吸收光谱中有约1700cm^-1和3200～3500cm^-1的特征吸收。

本发明提供的噻加宾的无定形粉末可以通过如下方法制备：将化合物噻加宾(Tiagabine)的纯品溶于水，降温(推荐为-70℃～50℃)冻干得无定形粉末。

本发明提出的合成路线无需价格昂贵的特殊试剂，反应条件温和，适于工业化生产。

附图说明

图1是噻加宾的多晶晶体的X线粉末衍射图；

图2是噻加宾的无定形粉末的单晶晶体的X线粉末衍射图

具体实施方式

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

化合物9(Y＝OTHP，其中THP代表四氢吡喃基)的制备

9.7克(20mmol)化合物8(Ph₃P⁺(CH2)3OTHPBr^-)悬浮于200毫升干燥苯中，加入2.24克(20mmol)叔丁醇钾，加热回流半小时，一次加入溶于10毫升干燥苯中的3克化合物1，加热回流5小时后原料消失，停止加热，加入200毫升水和150毫升***，分液，有机相水洗(2×100毫升)，用硅胶柱层析得3.1克产品，产率65％。¹HNMR(CDCl₃)δ：1.5～1.9(8H，m)，2.03(3H，s)，2.07(3H，s)，2.40～2.48(2H，m)，3.49(2H，m)，3.82(2H，m)，4.61(1H，m)，6.12(1H，t，7.5Hz)，6.76(1H，d，J＝5.4Hz)，6.85(1H，d，J＝5.1Hz)，7.06(1H，d，J＝4.8Hz)，7.22(1H，d，J＝4.8Hz)。

实施例2

化合物11(Z＝OTs，其中Ts代表CH₃C₆H₄SO₂ ^-)的制备1.2克(3.4mmol)化合物9(Y＝OTHP)溶于30毫升四氢呋喃中，加入24毫升5％盐酸，室温搅拌4小时后，蒸干溶剂，加入***萃取(3×20ml)，有机相水洗(3×20ml)，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得针状晶体0.84克，即化合物10，将其放入另一干燥的100毫升三口瓶，加入20毫升无乙醇的三氯甲烷，搅拌，加入1.54毫升干燥吡啶，滴加溶于40毫升无乙醇三氯甲烷中的2.43克对甲苯磺酰氯，滴加完毕后，在40～45℃搅拌48小时，蒸干溶剂，加入30毫升乙酸乙酯和30毫升水，分液，有机相20毫升水洗，饱和食盐水洗(2×30ml)，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得1.21克11，产率82％。¹HNMR(CDCl₃)δ：1.98(6H，m)，2.44(3H，s)，2.46～2.51(2H，m)，4.06～4.11(2H，m)，5.91(1H，m)，6.76(1H，m)，6.82(1H，m)，7.06(1H，m)，7.21(1H，m)，7.32(2H，m)，7.78(2H，m)ppm；IR(KBr)：2923，1598，1360，1177cm^-1；EI-MS(m/z)：418[M]⁺。

实施例3

(R)-β-哌啶甲酸酯12及其对映体(S)-β-哌啶甲酸酯的制备(R’＝C₂H₅)71.16克消旋β-哌啶甲酸乙酯溶于350毫升95％的乙醇中，加入67克L-酒石酸，加热至溶解，冷却后加入50毫升***，放入冰箱中过夜，次日过滤，所得晶体用15毫升冷无水乙醇洗，所得晶体在95％的乙醇中重结晶两次可得38克化合物6的酒石酸盐，将所得盐溶于300毫升水中，冰浴冷却，用3N的NaOH将PH值调至11～12，氯仿萃取(3×300ml)，合并萃取液，饱和食盐水洗(2×200ml)，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂得15克(R)-β-哌啶甲酸乙酯12，光学纯度98％(HPLC检测，手性AD柱)；将上述第一次结晶的母液浓缩所得残余物溶于200毫升水，用3N的NaOH将PH值调至11～12，氯仿萃取(3×200ml)，合并萃取液，饱和食盐水洗(2×200ml)，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂得有部分光学活性的(S)-β-哌啶甲酸乙酯，将其和等当量的D-酒石酸在95％的乙醇中成盐并重结晶两次得20克(S)-β-哌啶甲酸乙酯的D-酒石酸盐，用3N的NaOH按上述方法将其游离可得8克(S)-β-哌啶甲酸乙酯，光学纯度为95％(HPLC检测，手性AD柱)

实施例4

化合物13的制备(R’＝C₂H₅)

0.209克(0.5mmol)化合物10(Z＝OTs)溶于10毫升丙酮中，加入0.16毫升(1mmol)(R)-β-哌啶甲酸乙酯12，17毫克(0.1mmol)碘化钾，0.138克(1mmol)碳酸钾，室温搅拌72小时，停止反应，滤除不溶物，蒸干滤液，残余物溶于10毫升乙酸乙酯中，用10毫升10％酒石酸水溶液洗，饱和食盐水洗(2×30ml)，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得0.11克产品，产率55％。¹HNMR(CDCl₃)δ：1.21(3H，m)，1.37～1.72(3H，m)，1.93(2H，m)，2.02(3H，s)，2.05(3H，s)，2.09～2.17(1H，m)，2.34(2H，m)，2.54(3H，m)，2.73(1H，m)，2.96(1H，m)，4.07～4.15(2H，q，t＝7.2Hz)，6.03(1H，t，J＝7Hz)，6.76(1H，d，J＝4.8Hz)，6.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.06(1H，d，J＝4.5Hz)，7.22(1H，d，J＝4.8Hz)。

实施例5

无定形Tiagabine的制备

将0.79克化合物13溶于8毫升无水乙醇中，滴加0.33毫升12N的氢氧化钠水溶液，室温搅拌48小时，停止反应，冰浴冷却，用4N盐酸将PH值调至1～2，用二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗(2×30ml)，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，由固体析出，用乙醇∶二氯甲烷∶***＝1∶0.1∶4的混合溶剂重结晶得0.6克纯产品，产率75％。将所得晶体溶于30毫升水中，冻干得无定形粉末。¹HNMR(CD₃OD)δ：1.29～2.20(4H，m)，2.40(3H，s)，2.42(3H，s)，2.64～3.01(5H，m)，3.22(2H，m)，3.50(1H，m)，3.67(1H，m)，6.00(1H，m)，6.59～6.65(2H，m)，6.77～6.85(2H，m)；ESI-MS(m/z)：377[M-Cl+H]⁺；[α]_D ²⁰＝-9.1(c＝1，H₂O)。

Claims

1.一种噻加宾及其消旋体和S-构型以及其前体的合成中间体，其特征是结构式如下：

式中Y代表或

2.一种噻加宾及其消旋体和S-构型以及其前体的合成方法，其特征是包括如下步骤1)，步骤1)、2)或步骤1)、2)、3)、4)：

1)使通式1的化合物与Ph₃P⁺(CH₂)₃OYX^-或(RO)₂PO(CH₂)₃OY反应，

式中，Y代表

或

X代表Cl、Br或I，R代表C₁～C₅的烷基；

2)所得到的下述通式9的化合物，经脱保护基后得化合物10，再和HX、PX’₃、二氯亚砜或对甲苯磺酰氯反应得下述通式11所示的化合物，式中，Y定义同上，Z代表OTs、Cl、Br或I，X＝Cl、Br或I，X’＝Cl或Br，

4)转化所得到的通式13’的化合物为如下右式的化合物；

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是包括权利要求2所述的步骤1)、2)和如下步骤3)、4)：

3)使通式11的化合物，与下式12的化合物反应，R’代表C₁～C₅的烷基，

4)转化所得到的通式13的化合物为噻加宾：

4、根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的步骤1)是将1～1.5当量的化合物8溶于有机溶剂中，加入等当量的碱，加热回流10～60分钟后，加入溶于上述溶剂中的1当量化合物1，于0～110℃反应1～24小时得化合物9；

所述的化合物8是Ph₃P⁺(CH₂)₃OYX^-或(RO)₂PO(CH₂)₃OY。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征是所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、***、乙腈、二氧六环、苯或甲苯，所述的碱是C_nH_2n+1OM、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾，其中n＝1～5，M＝Na或K。

6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的由化合物9制备化合物10的方法是将化合物9溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂包括丙酮、四氢呋喃、二氧六环或乙腈，在1～6N的盐酸、硫酸或磷酸的作用下，于0～50℃反应1～10小时，将羟基的保护基脱除得化合物10，将化合物10溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、***、乙腈、二氧六环、苯或甲苯，然后再和HX、PX’₃、二氯亚砜或对甲苯磺酰氯反应得化合物11，所述的X＝Cl，Br或I，X’＝Cl或Br。

7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是所述的由化合物11制备化合物13的方法是将化合物11溶于有机溶剂中，在碳酸钾、吡啶或三乙胺及碘化钾的作用下与化合物12在0～50℃反应10～72小时，得化合物13；所述的有机溶剂包括丙酮、乙腈或四氢呋哺。

8.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是所述的由化合物13制备噻加宾的方法是将化合物13溶于乙醇中用1～15N的氢氧化钾或氢氧化钠水解，再用盐酸酸化至PH为1～3可得目标化合物噻加宾。

9.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是所述的化合物12及其S-构型对映体的制备方法，其中化合物12的R’代表C₁～C₅的烷基：消旋β-哌啶甲酸酯和0.5～3当量的L-酒石酸在50～100％的醇和醚混合溶剂中成盐并结晶，所得晶体再在50～100％的醇中重结晶两次得化合物12；将第一次结晶的母液浓缩所得残余物溶于水中，用1～10N的无机碱水溶液游离出有部分光学活性的(S)-β-哌啶甲酸酯，将其和0.5～3当量的D-酒石酸在50～100％的醇中重结晶两次得化合物12的对映体(S)-β-哌啶甲酸酯。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征是所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，所述的醚为甲醚、***、乙二醇二甲醚或乙二醇二***，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、***或乙酸乙酯。

11.根据权利要求9所述的合成方法，其特征是得到的化合物12或化合物12的对映体(S)-β-哌啶甲酸酯的光学纯度大于等于95％。