CN101824024B - 一种雷尼酸锶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种雷尼酸锶的合成方法,先使雷尼酸四酯在氢氧化锂的溶液中水解成为雷尼酸锂,再和锶盐反应形成雷尼酸锶。本发明方法制备的雷尼酸锶总收率高,产品纯度大于99%,最大杂质小于0.1%,可满足其作为药物活性组分用途的需要。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体的涉及雷尼酸锶的合成方法。
背景技术
雷尼酸锶由法国Servier开发,于2004年11月15日首次在爱尔兰上市,同年12月1日在英国上市,2005年在印度上市。该药具有双重药理作用:一方面在成骨细胞富集的细胞中,雷尼酸锶能增加胶原蛋白与非胶原蛋白的合成,通过增强前成骨细胞的增殖而促进成骨细胞介导的骨形成;另一方面,可以抑制前破骨细胞的分化,从而抑制破骨细胞介导的骨吸收。
雷尼酸锶在一般的无机/有机溶剂几乎不溶解,很难进行重结晶或其它方法提纯。
在专利EP415850中公开了雷尼酸锶的合成及提纯方法,第一种合成方法为采用氢氧化钠水解雷尼酸四乙酯,得到雷尼酸钠或者雷尼酸,然后提纯,与氢氧化锶或者氯化锶反应得到雷尼酸锶。在EP415850中公开的提纯方法有:第一种是雷尼酸钠采用离子交换树脂后,减压蒸馏得到雷尼酸,再采用有机溶剂与水析晶的方法,该方法生产周期长,产生的废水多,不适合工业化生产。第二种提纯方法是反应完毕后,通过减蒸除去大部分水,再采用大量的乙醇结晶,本领域技术人员熟知,在工业中,减蒸水是能耗十分高的操作,而且所需时间很长,同时减蒸水需要比较高的温度,容易使产品产生杂质,而且雷尼酸钠结晶困难。这种合成雷尼酸钠或者雷尼酸后再提纯的方法用了大量的有机溶剂,同时该专利表明,生产小量的样品即需要很大的反应体积,需要减蒸水或者离子交换树脂,因此这种方法在工业上很难实现。同时EP415850中还公开了第二种合成方法四酯(式1)和氢氧化锶直接水解获得雷尼酸锶,由于雷尼酸锶在一般的有机/无机溶剂中几乎不溶解,这种方法获得的雷尼酸锶几乎无法进行提纯。
专利CN1995034中公开了雷尼酸锶的提纯,是将雷尼酸锶粗品采用加入酸调节pH使其成为雷尼酸,然后加入碱调节pH成碱性,再次形成雷尼酸锶的方法进行提纯。该方法的优点是能够提纯雷尼酸锶,但是精制产率低,从粗品到雷尼酸锶产率只有75~80%,干扰因素多,容易引入其他杂质。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种雷尼酸锶的合成方法,所得雷尼酸锶的纯度大于99%,最大杂质小于0.1%,可满足其作为药物活性组分用途的需要。
鉴于雷尼酸锶的提纯非常困难,本发明提供的合成方法是先得到一种易于采用重结晶方法提纯的关键中间体--雷尼酸锂,然后将雷尼酸锂进一步反应得到雷尼酸锶。
本发明雷尼酸锶的合成方法为:先使雷尼酸四酯(简称四酯,式1)在氢氧化锂的溶液中水解成为雷尼酸锂(式2),再和锶盐反应形成雷尼酸锶(式3)。
式1,雷尼酸四酯 式2,雷尼酸锂
式3,雷尼酸锶
在式1中R1、R2、R3、R4为羧基保护基,可以是相同基团,也可以是不同基团,分别包括(1)C1~C10支链或者直链烷基,具体选自甲基、苯基甲基、取代的苯基甲基、对甲氧基苯基甲基、乙基、苯乙基、2-苯基乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、戊基或庚基等;(2)C4~C10环烷基或者取代的环烷基,具体选自环丁基、取代的环丙基、环戊基、取代的环戊基、环己基或取代的环己基等;(3)苯基或者取代的苯基。
上述式1中R1、R2、R3、R4优选C1~C4支链或者直链烷基,进一步优选C1~C4直链烷基。
当R1=R2=R3=R4为乙基时,式1化合物简称四乙酯,当R1=R2=R3=R4为甲基的时式1化合物简称四甲酯,当R1=R2=甲基、R3=R4=乙基时,式1化合物简称二甲酯二乙酯,依此类推。
本发明雷尼酸锶的合成方法,具体步骤如下:
1)将雷尼酸四酯和反应量的氢氧化锂的溶液反应至雷尼酸四酯完全水解;
2)冷却析出固体,抽滤,得到雷尼酸锂;
3)将雷尼酸锂溶解到适当的溶剂中,全部溶解后,析晶;
4)将步骤3)得到的雷尼酸锂溶解到水中,加入适量锶盐,析晶;
5)抽滤,晾干得到雷尼酸锶八水合物;或者继续以下步骤:
6)进一步真空干燥得到雷尼酸锶四水合物。
上述步骤1)中,所述氢氧化锂的溶液可以是水溶液、水/有机混合溶液或者有机溶液;其中有机溶液或者混合溶液中的有机溶剂选自:C1~C10直链、支链或环状醇类溶剂,如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇之一或组合;C1~C4的腈类溶剂,如乙腈等;砜类溶剂,如二甲基亚砜等;酰胺类溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等;酮类溶剂,如丙酮或甲基异丁基酮等;醚类溶剂,如***或甲基叔丁基醚等。其中优选醇类,进一步优选甲醇、乙醇或异丙醇之一或组合。
上述步骤1)中所述氢氧化锂的溶液优选水溶液,或水/醇混合溶液;进一步优选水溶液,水/乙醇,水/甲醇溶液。
上述步骤1)中反应的温度范围为10~100℃,优选50~90℃,进一步优选70~80℃。
上述步骤1)中加热反应的时间根据溶液中溶剂的情况确定,以能使四酯完全水解为宜;优选反应7-9小时。
上述步骤2)中得到的雷尼酸锂可以直接进行下一步操作,或者提纯后再进行下一步操作,提纯方法为:采用水,有机溶剂,或者水/有机溶剂的混合溶剂进行提纯。其中有机溶剂选自下列之一或混合:C1~C6直链、支链、环状醇类,如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等;C1~C3的腈类,如乙腈等;酮类,如丙酮、甲基异丁基酮等;醚类,如***或甲基叔丁基醚等;其中优选醇类,再优选甲醇、乙醇或异丙醇。
上述步骤3)中,所述适当的溶剂包括水、有机溶剂或者水与有机溶剂的混合溶剂;其中有机溶剂选自下列之一:C1~C10直链、支链、环状醇类,如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇等;C1~C4的腈类,如乙腈等;砜类,如二甲基亚砜等;酰胺类,如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等;酮类,如丙酮或甲基异丁基酮等;醚类,如***或甲基叔丁基醚等;其中优选醇类,再优选甲醇、乙醇或异丙醇。
上述步骤3)中所述溶剂优选水、水/醇混合溶液、水/酮混合溶液;进一步优选水、水/乙醇溶液、水/甲醇溶液。
上述步骤4)中,所述锶盐选自氯化锶、硫酸锶或碳酸锶等,或者氯化锶、硫酸锶或碳酸锶的溶剂合物;其中优选氯化锶或氯化锶的水合物。
上述步骤4)中雷尼酸锂和锶盐(以锶离子计算)的摩尔比为1∶1.6~1∶3,其中优选1∶2.0~1∶2.5。
本发明的方法制备的雷尼酸锶通常是雷尼酸锶的水合物形式,最为常用的是雷尼酸锶的四水合物,或者雷尼酸锶的八水合物。
采用上述方法制备的中间体雷尼酸锂纯度高,可以达到99%以上,同时在制备雷尼酸锶前对关键中间体雷尼酸锂进行提纯控制使其纯度也较高,干扰因素少。所得雷尼酸锶的纯度大于99%,最大杂质小于0.1%,可满足其作为药物活性组分用途的需要。由雷尼酸锂制备雷尼酸锶收率高,从四酯-雷尼酸锂-雷尼酸锶总收率在80%左右。
同时本发明合成并提纯雷尼酸锂的方法只采用了简单的水解及结晶操作,没有大量的废水产生,有机溶剂也可以良好的回收。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明进行进一步的阐述,并不对本发明构成任何限制。
实施例1.
将20g(44mmol)四乙酯溶解到9g(214mmol)氢氧化锂的100ml水和500ml乙醇中,加热80℃反应7小时,逐渐降至室温,得到的固体抽滤。把得到的固体溶解在40ml水中,加热40℃全溶,加入0.2g活性炭过滤,抽滤,得到的滤液加入20ml乙醇搅拌析晶。抽滤,得到的雷尼酸锂,溶解到25ml水中,加入14g(87.7mmol)氯化锶,搅拌析晶过夜。得到的固体抽滤,室温下晾干,得到白色固体23.2g。水分测定为八水合物,产率80%,HPLC纯度为99.8%,最大杂质为0.05%。
实施例2.
将22.5g(44mmol)四异丙酯溶解到8.6g(205mmol)氢氧化锂的5ml水和500ml乙腈中,加热80℃反应8小时,逐渐降至室温,得到的固体抽滤。把得到的固体溶解在40ml水中,加热40℃全溶,加入0.2g活性炭过滤,抽滤,得到的滤液加入15ml乙腈搅拌析晶。抽滤,得到的雷尼酸锂,溶解到30ml水中,加入16g(100mmol)氯化锶,搅拌析晶过夜。得到的固体抽滤,室温下晾干,得到白色固体24.7g。水分测定为八水合物,产率85.3%,HPLC纯度为99.7%,最大杂质为0.08%。
实施例3.
将25g(44mmol)四丁酯溶解到8.6g(205mmol)氢氧化锂的300ml水和100ml乙醇中,加热70℃反应8小时,逐渐降至室温,加入1000ml乙醇,得到的固体抽滤。把得到的固体溶解在40ml水中,加热40℃全溶,加入0.2g活性炭过滤,抽滤,得到的滤液加入14ml丙酮搅拌析晶。抽滤,得到的雷尼酸锂,溶解到30ml水中,加入23.5g(87.7mmol)六水氯化锶,搅拌析晶过夜。得到的固体抽滤,室温下晾干,得到白色固体21.8g。水分测定为八水合物,产率75.4%,HPLC纯度为99.7%,最大杂质为0.04%。50℃真空干燥,得到四水合物。
实施例4.
将20g(44mmol)四乙酯溶解到8.6g(205mmol)氢氧化锂的400ml甲醇中,加热70℃反应9小时,逐渐降至室温,得到的固体抽滤。把得到的固体溶解在40ml水中,加热40℃全溶,加入0.2g活性炭过滤,抽滤,得到的滤液加入20ml甲醇搅拌析晶。抽滤,得到的雷尼酸锂,溶解到30ml水中,加入23.7g(88mmol)六水氯化锶,搅拌析晶过夜。得到的固体抽滤,室温下晾干,得到白色固体25g。水分测定为八水合物,产率86.2%,HPLC纯度为99.4%,最大杂质为0.09%。50℃真空干燥,得到四水合物。
实施例5.
将20g(44mmol)四乙酯溶解到8.6g(205mmol)氢氧化锂的300ml水和100ml乙醇中,加热80℃反应7小时,逐渐降至室温,加入1000ml乙醇,得到的固体抽滤。得到的雷尼酸锂,溶解到30ml水中,加入14.4g(90.2mmol)氯化锶,搅拌析晶过夜。得到的固体抽滤,室温下晾干,得到白色固体26.2g。水分测定为八水合物,产率90.2%,HPLC纯度为99.3%,最大杂质为0.08%。50℃真空干燥,得到四水合物。
实施例6.
将20g(44mmol)四乙酯溶解到8.6g(205mmol)氢氧化锂的200ml异丙醇中,加热70℃反应7小时,逐渐降至室温,得到的固体抽滤。得到的雷尼酸锂,溶解到30ml水中,加入15g(93.9mmol)氯化锶,搅拌析晶过夜。得到的固体抽滤,室温下晾干,得到白色固体26.2g。水分测定为八水合物,产率90.2%,HPLC纯度为99.5%,最大杂质为0.09%。50℃真空干燥,得到四水合物。
实施例7.
将20g(44mmol)四乙酯溶解到8.6g(205mmol)氢氧化锂的300ml水和100mlDMSO中,加热80℃反应7小时,逐渐降至室温,加入1000ml乙醇,得到的固体抽滤。得到的雷尼酸锂,溶解到30ml水中,加入14g(87.7mmol)氯化锶,搅拌析晶过夜。得到的固体抽滤,室温下晾干,得到白色固体26g。水分测定为八水合物,产率90%,HPLC纯度为99.6%,最大杂质为0.07%。50℃真空干燥,得到四水合物。
实施例8.
将18.7g(44mmol)二甲酯二乙酯溶解到8.6g(205mmol)氢氧化锂的300ml水和100ml乙腈中,加热80℃反应7小时,逐渐降至室温,加入1000ml乙醇,得到的固体抽滤。得到的固体加入40ml水加热40℃溶解,加入10ml乙腈,搅拌析晶。抽滤,得到的雷尼酸锂,溶解到30ml水中,加入14g(87.7mmol)氯化锶,2ml丙酮,搅拌析晶过夜。得到的固体抽滤,室温下晾干,得到白色固体20.5g。水分测定为八水合物,产率70.6%,HPLC纯度为99.8%,最大杂质为0.04%。50℃真空干燥,得到四水合物。
实施例9.
将17.5g(44mmol)四甲酯溶解到8.6g(205mmol)氢氧化锂的300ml水和100ml乙腈中,加热80℃反应7小时,逐渐降至室温,加入1000ml乙醇,得到的固体抽滤。得到的固体加入40ml水加热40℃溶解,加入10ml乙腈,抽滤,得到的雷尼酸锂,溶解到30ml水中,加入14g(87.7mmol)氯化锶,2ml丙酮,搅拌析晶过夜。得到的固体抽滤,室温下晾干,得到白色固体23.9g。水分测定为八水合物,产率82.3%,HPLC纯度为99.2%,最大杂质为0.05%。50℃真空干燥,得到四水合物。
Claims (7)
1.一种雷尼酸锶四水合物的制备方法,先使雷尼酸四酯在氢氧化锂的溶液中水解成为雷尼酸锂,再和锶盐反应形成雷尼酸锶:
在式1中R1、R2、R3、R4为羧基保护基;
其中,羧基保护基R1、R2、R3、R4包括C1~C10支链或者直链烷基、C4~C10环烷基或者取代的环烷基、苯基或者取代的苯基;其中,
步骤如下:
1)将雷尼酸四酯和反应量的氢氧化锂的溶液反应至雷尼酸四酯完全水解;所述氢氧化锂的溶液是水溶液、或水/醇混合溶液;加热反应的温度范围为50~80℃;加热反应的时间7-9小时;所述的醇选自甲醇或乙醇;
2)冷却析出固体,抽滤,得到雷尼酸锂;得到的雷尼酸锂采用水、有机溶剂或者水/有机溶剂的混合溶剂进行提纯;其中有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇;提纯后再进行下一步操作:
3)将雷尼酸锂溶解到适当的溶剂中,全部溶解后,析晶;所述适当的溶剂是水、有机溶剂或者水与有机溶剂的混合溶剂;其中有机溶剂选自乙醇或甲醇;
4)将步骤3)得到的雷尼酸锂溶解到水中,加入锶盐,析晶;
所述雷尼酸锂和锶盐,以锶离子计,摩尔比为1∶1.6~1∶3;
5)抽滤,晾干得到雷尼酸锶八水合物;
6)进一步真空干燥得到雷尼酸锶四水合物。
2.根据权利要求1所述的雷尼酸锶四水合物的制备方法,其特征在于,所述羧基保护基R1、R2、R3、R4包括C1~C4支链或者直链烷基。
3.根据权利要求1所述的雷尼酸锶四水合物的制备方法,其特征在于,所述羧基保护基R1、R2、R3、R4包括C1~C4直链烷基。
4.权利要求1所述的雷尼酸锶四水合物的制备方法,其特征在于,步骤1)中加热反应的温度范围为70~80℃。
5.权利要求1所述的雷尼酸锶四水合物的制备方法,其特征在于,步骤4)中,所述锶盐选自氯化锶、硫酸锶或碳酸锶,或者氯化锶、硫酸锶或碳酸锶的溶剂合物。
6.权利要求1所述的雷尼酸锶四水合物的制备方法,其特征在于,步骤4)中,所述锶盐选自氯化锶或氯化锶的水合物。
7.权利要求1所述的雷尼酸锶四水合物的制备方法,其特征在于,步骤4)中雷尼酸锂和锶盐,以锶离子计,摩尔比为1∶2.0~1∶2.5。
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