CN111320622A - 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸莫西沙星的合成方法，包括如下步骤：氩气保护下，以加替羧酸和(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，有机碱或无机碱为缚酸剂，路易斯酸为催化剂，在一定溶剂中于适当温度下反应，再经浓缩、碱液处理、等电点析出莫西沙星单体、酸成盐、浓缩得到盐酸莫西沙星粗品、重结晶、过滤、洗涤、干燥得到精制的盐酸莫西沙星成品。该制备方法反应条件温和，操作简单，污染少，收率高，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域中的药品，具体涉及一种盐酸莫西沙星的合成方法。
背景技术
莫西沙星是德国拜耳公司研制的***氟喹诺酮类药物，是一种近乎白色晶体粉末的物质，临床上主要用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染，具有抗菌性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等优点。其化学名为1-环丙基-7-{(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，分子式为C21H24FN3O4。
目前关于盐酸莫西沙星的合成方法主要有：
欧洲专利EP550903《Quinolone-and naphthyridone carboxylic acidderivatives as antibacterial agents》中公布的合成盐酸莫西沙星的方法。该方法使用母核1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合制得目标化合物。但是由于其后处理方式多为复杂的萃取操作和柱层析过程，因此要实现大规模工业生产则较为困难。
中国专利CN104230924A中公布的以(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和主环螯合物为原料，在乙腈中缩合制得盐酸莫西沙星。但是该方法后处理复杂，步骤较多，也不太适用于工业生产。
中国专利CN102617568A中公布的通过以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯腈进行Reformatsky反应，得到3-甲氧基-2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯，再经烯胺化、胺交换、亲核取代、水解和螯合得到(8-甲氧基-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸)二氢化硼，最后经亲核取代反应得到盐酸莫西沙星的方法。由于该反应步骤太多，后处理麻烦，而且使用的溶剂DMF/DMA很难处理干净，因此也无法用于工业化生产。
中国专利CN1022766038中公布的以加替羧酸为原料，经和乙酰硼酸酯螯合后和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合制备盐酸莫西沙星。
以上缩合反应过程中，为了提高反应收率，基本上进行了硼衍生物进行螯合形成螯合物活性反应官能团，促进反应，提高收率，但是螯合后反应条件苛刻，缩合完毕后仍需要脱除螯合基团，反应路线长，操作麻烦，不易工业化。另外也有部分报导其他路易斯酸催化的反应，但是存在反应条件苛刻，温度高等问题，同时工业化难度极大，最主要缺陷是反应副产物硼酸酯造成的极大污染或者副产物为氢氧化铝的胶体。
发明内容
本发明提供了一种全新的合成盐酸莫西沙星的方法，以克服现有技术上存在的不足。该方法反应条件温和、步骤简单、收率高、产品纯度高、易于工业化生产。
本发明中，结构如式(I)所示的盐酸莫西沙星的合成方法，如下所述：
以结构如式(II)所示的加替羧酸和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，在有机溶剂下以路易斯酸为催化剂，缚酸剂存在下进行缩合反应，反应结束后任选的方法形成盐酸盐；所述的路易斯酸为含钛金属的路易斯酸，所述的含钛金属的路易斯选自钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯、四氯化钛，优选为钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯。
其中所述的缚酸剂为有机碱或者无机碱，所述的有机碱为：三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU中的任意一种或者几种；无机碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠中的任意一种或者几种；更优选为有机碱。所述的加替羧酸：(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷：碱：路易斯酸的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-2)：(0.2-0.5)，优选为摩尔比为1:1:1:0.3。
其中所述的缩合反应温度为40℃～110℃，优选为70～100℃；所述有机溶剂为异丙醇、乙醇。
所述的合成方法在氩气保护下进行。
进一步，反应结束后，任选的将反应液进行浓缩、碱液处理、过滤，滤液在中性条件析出莫西沙星单体、盐酸成盐、浓缩得到盐酸莫西沙星粗品，任选再经重结晶、过滤、洗涤、干燥得到精制的盐酸莫西沙星。
其中所述的浓缩方法为反应结束后，真空减压蒸去有机溶剂，得到浓缩物为油状残余物。
其中所述的碱液处理，其方法为使用10％的氢氧化钠水溶液或者10％的氢氧化钾水溶液溶解浓缩物，并于70℃下搅拌两小时。通过过滤形式除去钛类副产物，在莫西沙星粗品中不在含有钛类副产物。
其中过滤后的滤液在中性条件析出莫西沙星单体是指利用稀酸缓慢调节PH至中性，析出固体，过滤得到莫西沙星单体，所述的稀酸选自稀盐酸、稀硫酸。
其中所述的酸成盐指的是将莫西沙星单体溶于醇溶剂中，使用饱和的盐酸醇溶液调节PH至1左右，优选为PH为0.5-1.5，并于室温下搅拌30分钟，所述的醇溶液优选为甲醇、乙醇、异丙醇。
所述的重结晶指的是使用无水乙醇作为重结晶溶剂，回流温度下使盐酸莫西沙星全溶，再过滤，滤液冷却至室温析出精制的盐酸莫西沙星。
所述的干燥方法为控温50-70℃下真空干燥水分至≤5.0％。
更进一步，在缩合反应时，路易斯酸催化剂进行催化反应时，应形成络合物，而该络合物物无需处理分离直接用于缩合反应，并且路易斯酸催化形成络合物物过程无需在高温下进行，室温条件下即可进行。
本方法的反应式如下：
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：1、使用钛酸四异丙酯为催化剂，在后处理过程中可以将其转化为其他钛类固体物质，通过过滤，从而杜绝其随废水排放而造成的环境污染；2、此外，路易斯催化过程中，络合物无需中间分离，形成络合物条件温和，该方法操作简单，适合工业化生产。
在符合本领域常识的基础上，上述各,条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文所述的纯度一般是指HPLC纯度。
检测仪器:Agilent 1200,Bruker NMR 400MHz。
实施例1
称取8.850g加替羧酸于100mL双口烧瓶中，氩气置换，加入50mL异丙醇为溶剂，再于室温搅拌下依次加入3.7857g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷、4.2mL三乙胺和4.2633g钛酸四异丙酯。加料完毕后，将反应液升温至100℃下反应。待原料消耗完全后，结束反应，将反应液冷却至室温，转入100mL单口烧瓶中，减压蒸去溶剂异丙醇，得到油状物质。加入100mL10％的氢氧化钠溶液，震荡，溶解后于70℃下继续搅拌2小时，冷却，过滤，收集滤液，滤液用稀盐酸缓慢调节PH至中性条件，析出莫西沙星单体。过滤，收集莫西沙星单体。
另取250mL的烧杯，将莫西沙星单体加入其中，以50mL甲醇为溶剂，室温搅拌下缓慢滴加饱和的盐酸甲醇溶液，调节PH至1后，继续搅拌30分钟。随后，减压蒸去溶剂甲醇，得到盐酸莫西沙星粗品，再用无水乙醇加热溶解粗品，经冷却析晶后，过滤，收集，干燥，得到精制的盐酸莫西沙星(11.81克，90％)。质量标准如表1所示。纯度99.2％。mp 324-325℃，[а]D25-256°(c＝0.5,H2O)。[文献：mp 323-325℃,[а]D25-252°(c＝0.5,H2O)]。MS-FAB和HNMR与结构相符。
表1.制得产物的有关物质、异构体分析报告
实施例2
称取8.850g加替羧酸于100mL双口烧瓶中，氩气置换，加入50mL乙醇为溶剂，再于室温搅拌下依次加入3.7857g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷、4.2mL三乙胺和3.42g钛酸四乙酯。加料完毕后，将反应液升温至100℃下反应。待原料消耗完全后，结束反应，将反应液冷却至室温，转入100mL单口烧瓶中，减压蒸去溶剂异丙醇，得到油状物质。加入100mL10％的氢氧化钠溶液，震荡，溶解后于70℃下继续搅拌2小时，冷却，过滤，收集滤液，滤饼为钛类固体废弃物，滤液用稀盐酸缓慢调节PH至中性条件，析出莫西沙星单体。过滤，收集莫西沙星单体。
另取250mL的烧杯，将莫西沙星单体加入其中，以50mL甲醇为溶剂，室温搅拌下缓慢滴加饱和的盐酸甲醇溶液，调节PH至1后，继续搅拌30分钟。随后，减压蒸去溶剂甲醇，得到盐酸莫西沙星粗品，再用无水乙醇加热溶解粗品，经冷却析晶后，过滤，收集，干燥，得到精制的盐酸莫西沙星(11.15克，85％)，纯度99.3％。
实施例3
称取8.850g加替羧酸于100mL双口烧瓶中，氩气置换，加入50mL异丙醇为溶剂，再于室温搅拌下依次加入3.7857g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷、4.2mL三乙胺和2.84克四氯化钛。加料完毕后，将反应液升温至100℃下反应。待原料消耗完全后，结束反应，将反应液冷却至室温，转入100mL单口烧瓶中，减压蒸去溶剂异丙醇，得到油状物质。加入100mL 10％的氢氧化钠溶液，震荡，溶解后于70℃下继续搅拌2小时，冷却，过滤，收集滤液，滤液用稀盐酸缓慢调节PH至中性条件，析出莫西沙星单体。过滤，收集莫西沙星单体。
另取250mL的烧杯，将莫西沙星单体加入其中，以50mL甲醇为溶剂，室温搅拌下缓慢滴加饱和的盐酸甲醇溶液，调节PH至1后，继续搅拌30分钟。随后，减压蒸去溶剂甲醇，得到盐酸莫西沙星粗品，再用无水乙醇加热溶解粗品，经冷却析晶后，过滤，收集，干燥，得到精制的盐酸莫西沙星(11.03克，84％)，纯度99.1％。
实施例4
称取8.850g加替羧酸于100mL双口烧瓶中，氩气置换，加入50mL乙醇为溶剂，再于室温搅拌下依次加入3.7857g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷、4.5mL二异丙基乙基胺和3.42g钛酸四乙酯。加料完毕后，将反应液升温至100℃下反应。待原料消耗完全后，结束反应，将反应液冷却至室温，转入100mL单口烧瓶中，减压蒸去溶剂异丙醇，得到油状物质。加入100mL10％的氢氧化钠溶液，震荡，溶解后于70℃下继续搅拌2小时，冷却，过滤，收集滤液，滤液用稀盐酸缓慢调节PH至中性条件，析出莫西沙星单体。过滤，收集莫西沙星单体。
另取250mL的烧杯，将莫西沙星单体加入其中，以50mL甲醇为溶剂，室温搅拌下缓慢滴加饱和的盐酸甲醇溶液，调节PH至1后，继续搅拌30分钟。随后，减压蒸去溶剂甲醇，得到盐酸莫西沙星粗品，再用无水乙醇加热溶解粗品，经冷却析晶后，过滤，收集，干燥，得到精制的盐酸莫西沙星(11.55克，88％)，纯度99.5％。
实施例5
称取8.850g加替羧酸于100mL双口烧瓶中，氩气置换，加入50mL乙醇为溶剂，再于室温搅拌下依次加入3.7857g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷、5.0mLDBU和3.42g钛酸四乙酯。加料完毕后，将反应液升温至100℃下反应。待原料消耗完全后，结束反应，将反应液冷却至室温，转入100mL单口烧瓶中，减压蒸去溶剂异丙醇，得到油状物质。加入100mL10％的氢氧化钠溶液，震荡，溶解后于70℃下继续搅拌2小时，冷却，过滤，收集滤液，滤液用稀盐酸缓慢调节PH至中性条件，析出莫西沙星单体。过滤，收集莫西沙星单体。
另取250mL的烧杯，将莫西沙星单体加入其中，以50mL甲醇为溶剂，室温搅拌下缓慢滴加饱和的盐酸甲醇溶液，调节PH至1后，继续搅拌30分钟。随后，减压蒸去溶剂甲醇，得到盐酸莫西沙星粗品，再用无水乙醇加热溶解粗品，经冷却析晶后，过滤，收集，干燥，得到精制的盐酸莫西沙星(10.62克，81％)，纯度99.3％。
实施例6
称取8.850g加替羧酸于100mL双口烧瓶中，氩气置换，加入50mL乙醇为溶剂，再于室温搅拌下依次加入3.7857g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷、6.5g碳酸铯和3.42g钛酸四乙酯。加料完毕后，将反应液升温至100℃下反应。待原料消耗完全后，结束反应，将反应液冷却至室温，转入100mL单口烧瓶中，减压蒸去溶剂异丙醇，得到油状物质。加入100mL10％的氢氧化钠溶液，震荡，溶解后于70℃下继续搅拌2小时，冷却，过滤，收集滤液，滤液用稀盐酸缓慢调节PH至中性条件，析出莫西沙星单体。过滤，收集莫西沙星单体。
另取250mL的烧杯，将莫西沙星单体加入其中，以50mL甲醇为溶剂，室温搅拌下缓慢滴加饱和的盐酸甲醇溶液，调节PH至1后，继续搅拌30分钟。随后，减压蒸去溶剂甲醇，得到盐酸莫西沙星粗品，再用无水乙醇加热溶解粗品，经冷却析晶后，过滤，收集，干燥，得到精制的盐酸莫西沙星(10.50克，80％)，纯度98.7％。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于：
以结构如式(II)所示的加替羧酸和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，在有机溶剂下，以路易斯酸为催化剂，缚酸剂存在下进行缩合反应，反应结束后任选的方法形成盐酸盐；所述的路易斯酸为含钛金属的路易斯酸。
2.如权利要求1的合成方法，其特征在于所述的含钛金属的路易斯为钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯、四氯化钛。
3.如权利要求1的合成方法，其特征在于所述的缚酸剂为有机碱或者无机碱，所述的有机碱为：三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU中的任意一种或者几种；无机碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠中的任意一种或者几种；更优选为有机碱。
4.如权利要求1的合成方法，其特征在于所述的加替羧酸：(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷：碱：路易斯酸的摩尔比为1:(1-1.5):(1-2):(0.2-0.5)，优选为摩尔比为1:1:1:0.3。
5.如权利要求1的合成方法，其特征在于路易斯酸催化反应形成络合物无需分离处理。
6.如权利要求1的合成方法，其特征在于所述的缩合反应温度为40℃～110℃，优选为70～100℃。
7.如权利要求1的合成方法，其特征在于所述有机溶剂下为异丙醇、乙醇。
8.如权利要求1的合成方法，其特征在于反应结束后，任选的将反应液进行浓缩、碱液处理、过滤、中性条件析出莫西沙星单体、盐酸成盐、浓缩得到盐酸莫西沙星粗品，任选的再经重结晶、过滤、洗涤、干燥得到精制的盐酸莫西沙星。
9.如权利要求8的合成方法，其特征所述的碱液处理，其方法为使用10％的氢氧化钠水溶液或者10％的氢氧化钾水溶液溶解浓缩物，并于70℃下搅拌两小时。
10.如权利要求8的合成方法，其特征所述的中性条件析出莫西沙星单体是指利用稀酸缓慢调节pH至中性，析出固体，过滤得到莫西沙星单体。
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