CN101486692B - 一种光学纯的(r)-4-多卤甲基-2-杂环丁酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学纯的(R)-4-多卤甲基-2-杂环丁酮的制备方法，该方法为：多卤乙醛在催化剂金鸡纳类生物碱和有机碱的作用下与乙酰卤在有机溶剂中进行对映选择性关环反应，各组分的摩尔比为：多卤乙醛∶乙酰卤∶有机碱∶金鸡纳类生物碱＝1∶1～10∶1～30∶0.01～1，反应温度为：-50～50℃，反应时间为：0.5～20小时；过滤反应液，有机层洗涤、干燥、过滤，滤液减压回收溶剂，制得(R)-4-多卤取代甲基-2-氧杂环丁酮；洗涤液用NaOH溶液调节pH至9，析出白色固体，过滤，干燥，得金鸡纳类生物碱。本发明方法反应条件温和、操作方便、原料价廉易得，所得产物具有高收率和高立体选择性，并且催化剂可定量回收套用，成本低，适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体来说是涉及一种光学纯的(R)-4-三卤甲基-2-杂环丁酮的制备方法。
背景技术
(R)-4-三卤基-2-氧杂环丁酮是一种非常重要的手性药物或天然产物的手性合成砌块。例如，(R)-4-三卤甲基-2-氧杂环丁酮是合成L-肉碱(L-Camitine，维生素BT)、(R)-苹果酸((R)-Malic Acid)和γ-氨基-β-羟基氨基酸((R)-GABOB)的重要手性合成砌块。
4-多卤甲基-2-氧杂环丁酮的合成最早由Borrmann和Wegler(Chem.Ber，1966，99，1245)报道，将多卤乙醛和乙酰氯在三乙胺的作用下，***为溶剂，于0℃的条件下发生[2+2]环加成反应制得外消旋体。(R)-4-三氯甲基-2-氧杂环丁酮也是由他们最早合成并报道(Chem.Ber，1967，100，1575)，将三氯乙醛和乙酰氯在(S)-N，N-二甲基-1-苯基乙基胺的作用下，***为溶剂，于0℃的条件下反应制得。
Wynberg等分别于(J.Am.Chem.Soc，1982，104，166)和世界专利WO8401577报道，乙烯酮与三氯乙醛在金鸡纳类生物碱等的催化下，于-50℃下生成(R)-4-三氯甲基-2-氧杂环丁酮。但反应过程中所用的奎尼丁存在着不易于回收，见光易分解的问题，而且反应对温度的要求严苛，导致成本偏高。
Son g等分别于(Tetrahedron：Asymmetry，1994，5，1215)(Tetrahedron：Asy-mmetry，1995，6，1063)报道了以聚(金鸡纳碱-丙烯腈)、聚(金鸡纳碱-丙烯酸酯)及聚(丙烯酰-奎尼丁)为手性催化剂，以乙烯酮和三氯乙醛作为底物，于-30℃的条件下反应制备(R)-4-三氯甲基-2-氧杂环丁酮。但存在着聚合手性催化剂制备繁复的问题。
瑞士专利CH680588报道了以O-酰基取代的奎尼丁为手性催化剂，以乙 酰氯和三氯乙醛作为底物，以二甲基异丙基胺为有机碱，于-11℃的条件下制备(R)-4-三氯甲基-2-氧杂环丁酮，但存在产物的光学纯度不高的问题。
发明内容
本发明目的是提供一种反应条件温和、高收率和高立体选择性的制备光学纯的(R)-4-三卤甲基-2-氧杂环丁酮的方法。
为达到上述目的，本发明实现了如下式所示的(R)-4-多卤甲基-2-氧杂环丁酮的制备方法，
式中：X1、X2、X3为相同的卤素或H，氢原子是部分取代X1、X2或X3。本制备方法所制得的(R)-4-多卤甲基-2-氧杂环丁酮，其取代基X1、X2、X3可以是同为一种卤素，也可以是其中一取代基为H原子，其它两取代基为相同的卤素。
该制备方法为：
(1)对映选择性关环反应
多卤乙醛在催化剂金鸡纳类生物碱和有机碱的作用下与乙酰卤在有机溶剂中进行对映选择性关环反应，各组分的摩尔比为：多卤乙醛∶乙酰卤∶有机碱∶金鸡纳类生物碱＝1∶1～10∶1～30∶0.01～1，反应温度为：-50～50℃，反应时间为：0.5～20小时；
(2)减压回收溶剂
过滤步骤(1)中反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液减压回收溶剂，制得(R)-4-多卤甲基-2-氧杂环丁酮；
(3)回收催化剂
将步骤(2)洗涤后的洗涤液用NaOH溶液调节pH至9，析出白色固体，过滤，干燥，得金鸡纳类生物碱；
其中：
步骤(1)中所述金鸡纳类生物碱为O-取代奎尼丁或O-取代辛可宁，结构式为：
式中：R1为C2烷基或烯基，R2为C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、硅烷基、芳基或取代的芳基，R3为H或OR4，R4为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6酰基、苄基、取代苯基、苯甲酰基或肉桂基；
步骤(1)中所述有机碱为三取代的胺类化合物，结构式为：
式中：R5、R6、R7为相同或不同的C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、硅烷基或芳基。
在本发明中，步骤(1)中所述多卤乙醛为三氟乙醛、三氯乙醛、三溴乙醛、二氟乙醛、二氯乙醛或二溴乙醛，上述多卤乙醛来源广泛、廉价易得；所述有机溶剂为醚类、芳香烃、卤代烃或脂肪烃中的一种或多种任意的混合溶剂。
优选地，本发明步骤(1)中多卤乙醛优选三氯乙醛、二氯乙醛；
优选地，本发明步骤(1)中乙酰卤优选乙酰氯或乙酰溴；
优选地，本发明步骤(1)中所述有机碱为三乙胺；
优选地，本发明中所述醚类有机溶剂为甲基叔丁基醚，所述芳香烃类有机溶剂为甲苯。
优选地，本发明步骤(1)中各组分的摩尔比为：多卤乙醛∶乙酰卤∶有机碱∶金鸡纳类生物碱＝1∶1～5∶1～10∶0.01～0.5；
优选地，本发明步骤(1)中反应温度为-25～25℃；
优选地，本发明步骤(1)中反应时间为1～10小时。
本发明所提供的一种光学纯的(R)-4-三卤甲基-2-杂环丁酮的制备方法， 与现有的制备方法相比，具有以下优点：反应条件温和、操作方便、原料价廉易得，其中作为手性催化剂的O-取代奎尼丁和O-取代辛可宁，合成方便、原料来源广泛、易于回收，本发明中所使用的有机溶剂环境友好，且来源广泛、价格低廉。本制备方法所得产物具有高收率和高立体选择性，并且催化剂可定量回收套用，成本低，适合产业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例更进一步地描述本发明，但不限于此。
实施例1
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH3，R3＝-OCH3)(86.5mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.71g，90％)，mp 51.5～52.8℃，e.e＝98％。
催化剂的回收：将分出的盐酸水溶液层用20％NaOH溶液调节pH至9，将析出的白色固体过滤，干燥即可定量回收催化剂。
实施例2
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-C2H5，R3＝-OCH3)(90.1mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.70g，90％)，mp 51.3～52.6℃，e.e＝98％。
催化剂的回收方法同实施例1。
实施例3
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH2CH3，R3＝-OCH3)(93.7mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.72g，91％)，mp 51.7～52.5℃，e.e＝99％。
催化剂的回收方法同实施例1。
实施例4
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.78g，94％)，mp 51.5～52.9℃，e.e＝99％。
催化剂的回收方法同实施例1。
实施例5
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2C≡CH，R3＝-OCH3)(92.6mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层 用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.72g，91％)，mp 51.1～51.9℃，e.e＝98％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例6
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2Ph，R3＝-OCH3)(106mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.73g，92％)，mp 51.7～52.5℃，e.e＝98％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例7
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-Si(CH3)3，R3＝-OCH3)(101mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.74g，92％)，mp 51.0～52.1℃，e.e＝98％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例8
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-10℃滴加三 乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.75g，93％)，mp 51.5～52.9℃，e.e＝98％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例9
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于0℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.70g，90％)，mp 51.5～52.9℃，e.e＝96％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例10
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂B(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.70g，90％)，mp 51.5～52.9℃，e.e＝90％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例11
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.96g，0.025mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.53g，0.025mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.73g，92％)，mp 51.5～52.9℃，e.e＝99％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例12
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(2.36g，0.03mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(3.03g，0.03mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.70g，90％)，mp 51.55～2.9℃，e.e＝99％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例13
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应5小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.73g，92％)，mp 51.5～52.9℃，e.e＝99％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例14
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应8小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.71g，90％)，mp 51.5～52.9℃，e.e＝99％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例15
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(182mg，0.5mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.78g，94％)，mp 51.5～52.9℃，e.e＝99％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例16
将三氯乙醛(1.47g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(364mg，1mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液， 每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末(X1＝-Cl，X2＝-Cl，X3＝-Cl，1.78g，94％)，mp 51.5～52.9℃，e.e＝99％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例17
将三溴乙醛(2.81g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到无色油状物(X1＝-Br，X2＝-Br，X3＝-Br，3.03g，94％)，bp102℃(1.5mmHg)，e.e＝99％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例18
将三氟乙醛(0.98g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到无色油状物(X1＝-F，X2＝-F，X3＝-F，1.37g，94％)，bp68℃(12mmHg)，e.e＝99％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例19
将二氯乙醛(1.12g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg， 0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到无色油状物(X1＝-Cl，X2＝-Cl，g，X3＝-H，1.40g，91％)，bp100℃(1mmHg)，e.e＝80％。
催化剂的回收同实施例1。
实施例20
将二溴乙醛(2.02g，0.01mol)、乙酰氯(1.58g，0.02mol)、催化剂金鸡纳类生物碱(R1＝-CH＝CH2，R2＝-CH2CH＝CH2，R3＝-OCH3)(93.2mg，0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反应瓶中，于-25℃滴加三乙胺(2.02g，0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小时内滴毕，继续反应3小时。反应毕，过滤反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，分出保留洗涤液，每次洗涤使用4N的HCl水溶液20ml，洗涤三次后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到无色油状物(X1＝-Br，X2＝-Br，X3＝-H，2.19g，90％)，bp89℃(0.5mmHg)，e.e＝80％。
Claims (10)
1.一种如下式所示的(R)-4-多卤甲基-2-氧杂环丁酮的制备方法，
式中：X1、X2、X3是同为一种卤素，或是其中一取代基为H原子，其它两取代基为相同的卤素；
其特征在于该制备方法为：
(1)对映选择性关环反应
多卤乙醛在催化剂金鸡纳类生物碱和有机碱的作用下与乙酰卤在有机溶剂中进行对映选择性关环反应，各组分的摩尔比为：多卤乙醛∶乙酰卤∶有机碱∶金鸡纳类生物碱＝1∶1～10∶1～30∶0.01～1，反应温度为：-50～50℃，反应时间为：0.5～20小时；
(2)减压回收溶剂
过滤步骤(1)中反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液减压回收溶剂，制得(R)-4-多卤甲基-2-氧杂环丁酮；
(3)回收催化剂
将步骤(2)洗涤后的洗涤液用NaOH溶液调节pH至9，析出白色固体，过滤，干燥，得金鸡纳类生物碱；
其中：
步骤(1)中所述金鸡纳类生物碱的结构式为：
式中：R1为C2烷基或烯基，R2为C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基，R3为H或OR4，R4为C1～C6烷基、或C2～C6烯基；
步骤(1)中所述有机碱为三取代的胺类化合物，结构式为：
式中：R5、R6、R7为相同或不同的C1～C6烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述多卤乙醛为三氟乙醛、三氯乙醛、三溴乙醛、二氟乙醛、二氯乙醛或二溴乙醛。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述多卤乙醛为三氯乙醛或二氯乙醛。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述乙酰卤为乙酰氯或乙酰溴。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述有机溶剂为醚类、芳香烃、卤代烃或脂肪烃中的一种或多种任意的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述醚类有机溶剂为甲基叔丁基醚，芳香烃类有机溶剂为甲苯。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中各组分的摩尔比为：多卤乙醛∶乙酰卤∶有机碱∶金鸡纳类生物碱＝1∶1～5∶1～10∶0.01～0.5。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应温度为-25～25℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应时间为1～10小时。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述有机碱为三乙胺。
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