DE3301198A1 - N-arylalkylamin-3-propoxypyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung - Google Patents

N-arylalkylamin-3-propoxypyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung

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DE3301198A1
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Jochen Dr. 6239 Kriftel Knolle
Ulrich Dr. 6238 Hofheim Lerch
Bernd Dr. 6250 Limburg Renger
Bernward Dr. 6233 Kelkheim Schölkens
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Hoechst AG
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Description

  • N-Arylalkylamin-3-propoxypyridin-Derivate, Verfahren zu
  • ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze, die aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel verwendet werden können.
  • In der Formel bedeuten R Cyano oder Trifluormethyl R2 und R3 a) Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, b) Phenyl, ggf. mono-, di- oder trisubstituiert mit Halogen C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy R Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil, R5, R6, R7 a) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen b) Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil, Hydroxy c) Halogen, Trifluormethyl.
  • Die Substituenten R2 und R3 bzw. R5, R6 und R7 sind gleich oder verschieden. Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxyreste sind geradkettig oder verzweigt. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die verschiedenen Substituenten die folgenden Bedeutungen haben : R¹ Cyano R² und R³ gleich oder verschieden a) Wasserstoff, Cl, Br, F, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy b) Phenyl, Dimethoxyphenyl R4 Wasserstoff 5 R61 R7 gleich oder verschieden a) Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy b) Chlor, Fluor, Brom sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R Cyano R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind R4 Wasserstoff R5, R6 und R7 Chlor, C1-C4-Alkyl, Methoxy oder Hydroxy, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Erfindung umfaßt daher die einzelnen optisch aktiven Isomeren der Formel I, sowie Mischungen von Enantiomeren bzw. Diastereomeren und Racemate. Die Abkürzungen R und S werden für die einzelnen Enantiomeren der Formel I benutzt und beziehen sich nur auf die absolute Konfiguration des chiralen Zentrums in der Position 2 des Propoxy-Substituenten. Der Einfachheit halber werden alle erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Formel I wiedergegeben.
  • Die Erfindung umfaßt die freien Basen der Formel (I) sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren. Als Säuren kommen z.B. in Betracht: Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure oder organische Säuren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Methansulfon-, Toluolsulfon-, Oxal-, 4-Aminobenzoe- oder Ascorbinsäure.
  • Die Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß man a) ein Pvridin der allsemeinen Formel II worin R , R2 und R3 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen oder eine reaktionsfähige Abgangsgruppe steht, mit einem Oxazolin-Derivat der allgemeinen Formel III worin R5, R6 und R7 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Y für Wasserstoff oder Phenyl steht zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R1 bis R7 die zu Formel I und Y die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und anschließend zu einer Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert, b) ein Glycolamin der allgemeinen Formel V worin R5, R6 und R7 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Basen mit einem Pyridin der Formel II worin R1, R2 und R3 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen oder eine reaktionsfähige Abgangsgruppe steht, zu Verbindungen der Formel 1, worin R4 Wasserstoff bedeutet, kondensiert oder c) ein Epoxid der allgemeinen Formel VI worin R1, R2 und R3 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII R worin R5, R6 und R7 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel I,.worin R4 Wasserstoff bedeutet, umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden zu Verbindungen der Formel I, worin R einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkoxyteil acyliert, und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls mit Säuren in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
  • *bedeutet, In den Ausgangsverbindungen der Formel II steht X vorzugsweise für Chlor, als reaktionsfähige Abgangsgruppe kommt beispielsweise die 2-Thiopyridingruppe in Betracht.
  • Der Rest Y bedeutet in den Verbindungen III vorzugsweise Phenyl.
  • Die Kondensation der Verbindungen mit den allgemeinen Formeln II und III gemäß Verfahren a) wird zweckmäßig in Gegenwart von Basen wie Kalium, tert.-Butanolat, Natrium-oder Kaliumhydrid oder Butyl-Lithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, tert.-Butanol oder anderen Alkoholen durchgeführt. Die bevorzugte. Temperatur für diese Kondensationen liegt zwischen 0° und 85"C. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Normaldruck durchgeführt, es kann auch bei erhöhtem Druck gearbeitet werden.
  • Die Kondensationsprodukte der Formel IV werden durch Hydrolyse z.B. mit Mineralsäuren, Schwefelsäure oder organischen Säuren in Wasser/Alkohol oder Wasser/Aceton-Gemischen in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt. Dabei erhält man das Produkt der Formel I direkt als Salz oder gewinnt es nach Neutralisation als freie Base. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen +100C und +850C durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel III erhält man z.B.
  • durch Umsetzung der entsprechenden Glycolamine der Formel V mit einem Aldehyd Y-CHO wie z.B. Benzaldehyd.
  • Die Verbindungen der Formel V erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 1,1-Dimethyl-ethylamine mit Glycidol der Formel Das Verfahren b) wird zweckmäßig in Gegenwart von Basen wie Kalium tert.-Butanolat, Natrium- oder Kaliumhydrid oder Butyl-Lithium-in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, tert.-Butanol bei Temperaturen von 0° bis +750C durchgeführt.
  • Nach Verfahren c) wird ein Epoxid der Formel VI mit einem Amin der Formel VII in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C umgesetzt. Als Lösungsmittel bei dieser Reaktion eignen sich Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Halogen-Kohlenwasserstoffe und Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol. Die Produkte fallen bei diesem Verfahren im allgemeinen als Racemate an.
  • Die Epoxide der Formel VI erhält man zweckmäßigerweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Glycidol in Gegenwart von Basen wie Kalium tert.-Butanolat, Natrium-oder Kaliumhydrid in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
  • Dimethylformamid als Lösungsmittel und Temperaturen von 0° bis +50"C werden bei dieser Umsetzung bevorzugt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R4 Wasserstoff ist, können nach konventionellen Methoden z.B. mit Säurechloriden oder Anhydriden acyliert werden.
  • Die Verfahrensprodukte können als freie Basen oder in Form ihrer Salze anfallen, und falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Base und anschließende Salzbildung gereinigt werden. Die Überführung der freien Basen in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.
  • Wenn man reine optische Isomere der Oxazolidine der allgemeinen Formel III bzw. der Glycolamine der allgemeinen Formel V für die Kondensation verwendet, erhält man ggf. nach Abspaltung der Schutzgruppe die reinen optischen Isomeren der allgemeinen Formel I. Werden racemische Oxazolidine der allgemeinen Formel III bzw. Glycolamine der allgemeinen Formel V benutzt, so ist auch das Produkt der Kondensation-mit den Pyridinen der allgemeinen Formel BI ein Racemat.
  • Die erhaltenen Racemate der allgemeinen Formel I sowie die Racemate der Glycolamine der allgemeinen Formel V bzw. der Oxazolidine III können mit optisch aktiven Säuren in die Antipoden zerlegt werden. Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze nach der Erfindung in Frage kommen, seien beispielsweise genannt: (+)- und (-)-Weinsäure, (+)- und (-)-Dibenzoylweinsäure, (+)- und (-)-Ditoluylweinsäure, (+)- und (-)-Mandelsäure, (+)- und (-)-Camphersäure, (+)-Campher-ß-sulfonsäure, (+)- und (-) -Bromcamphersulfonsäure und N-(-Nitrobenzoyl)-(+)-glutaminsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind insbesondere als therapeutische Mittel für die Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen geeignet. Sie weisen u.a. beta-sympatholytische, antihypertensive, antiarrhythmische, vasodilatierende, antianginöse und antithrombotische Eigenschaften auf.
  • Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.
  • Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in verschiedenen pharmakologischen Tests gezeigt werden (narkotisierte und wache Ratte bzw. Hund, renaler Hochdruck-Hund, SHR-Ratte etc.). Die antihypertensive Wirkung der Verbindungen wird dabei von einer B-Blockade begleitet. Die untersuchtenVerbindungen zeigen keine d-Blockade. Die beobachtete Vasodilation kann daher nicht auf eine o&Blockade zurückgeführt werden und die bekannten Nebenwirkungen einer auf cGBlockade beruhenden Vasodilation entfallen bei diesen Verbindungen.
  • Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger werden z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke verwendet. Dabei kann die Zubereitung als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungs mittel kommen beispielsweise besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht, wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.
  • Eine besondere Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salze mit den dafür üblichen Substanzen in Lösung gebracht. Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z.B. in Frage: physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, wie z.B. Methanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose-oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig in täglichen Dosierungen von 1 bis 500 mg oral bzw. 0,5 bis 50 mg intravenös verabreicht. Die Verbindungen werden vorzugsweise in täglichen Dosierungen von 5 bis 180 mg oral appliziert, eine Tablette oder ein Dragee enthält vorzugsweise 5 bis 90 mg Wirkstoff.
  • Beispiel 1: 2-(3-/ 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino7-2-hydroxy-1 -propoxy>-3-cyanopyridin-Hydrochlorid a) 3-/ 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino 7-1, 2-dihydroxy-propan Zu einer Lösung von 4,14 g (20 mmol) 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamin in 50 ml Methanol werden 1,48 g (20 mmol) frisch destilliertes Glycidol im Verlauf einer Stunde zugetropft und anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 4,5 g (80 %) 3-/ 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino 7- 1, 2-dihydroxypropan, die bei 173°C (0,1 Torr) übergingen. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet werden.
  • b) 2-Phenyl-3-/ 1,1-dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethyl]-5-hydroxymethyl-oxazolidin 4,5 g (16 mmol) Amin gemäß a) werden zusammen mit 35.6 ml Benzaldehyd und 237 mg Benzoesäure in 21 ml Benzol erhitzt * und das entstehende Wasser im Wasserabscheider abgetrennt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird mit Toluol verdünnt und mit halb gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der ölige Rückstand wird für 24 Stunden im H.V. getrocknet und ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet. Man erhält 6,4 g zähes Öl.
  • *wird c) 2-(3-/-l,l-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino]-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyanopyridin-Hydrochlorid A In einer Suspension von Natriumhydrid (768 mg einer 50 e Öl Dispersion von Natriumhydrid, gewaschen mit n-Hexan) in 50 ml abs. DMF tropft man bei Raumtemperatur im Verlauf einer Stunde 6,4 g des Oxazolidins (gemäß b)), gelöst in 10 ml DMF, zu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch eine weitere Stunde und gibt dann 2,2 g (16 mmol) 2-Chlor-3-cyanpyridin gelöst in 20 ml DMF langsam zur Reaktionslösung hinzu. Nach Rühren über Nacht ist die Reaktion beendet und das Lösungsmittel wird weitgehend im Hochvakuum entfernt. Dann gießt man den Rückstand auf Eiswasser und extrahiert das Produkt mit Essigester. Die organische Phase wird mit einer Mischung von 2N HCl und Aceton (6:1) einige Male extrahiert. Die wäßrige Lösung erhitzt man auf dem Dampfbad für 2 Stunden und extrahiert nach dem Abkühlen mit Diisopropyläther. Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wird mit MgS04 getrocknet und nach Filtration eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel (SiO2) filtriert (Essigester/CH3OH, 95:5 und 1 % NH3). Die eluierte freie Base wird mit äthanolischer HCl versetzt und das Hydrochlorid aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3.82 g (57 %) vom Schmelzpunkt 204 - 2050C.
  • B Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,5 g einer 50 % Öldispersion von Natriumhydrid, gewaschen mit n-Hexan) in 60 ml abs. DMF tropft man bei Raumtemperatur im Verlauf einer Stunde 4.5 g des Glycolamines gemäß a) zu und läßt 2 Stunden nachrühren. Dann tropft man 2.2 g (16 mmol) 2-Chlor-3-cyanpyridin gelöst in 20 ml DMF zu und läßt.nach beendeter Zugabe über Nacht rühren. Das Lösungsmittel wird weitgehend im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Man extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Diisopropyläther und dann erschöpfend mit CH2Cl2.
  • Die organische Phase wird mit 1/2 ges. NaCl-Lsg. gewaschen und dann mit MgSO4 getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels wird über SiO2 filtriert (Essigester/CH30H; 95:5 und 1 % NH3). Die eluierte freie Base wird wie unter A beschrieben zum Hydrochlorid umgesetzt.
  • Man erhält 2.3 g (33 %) vom Schmelzpunkt 204 - 2050C.
  • Beispiel 2: 2-<3-(1,1-Dimethyl-2-[3, 5-dichlor-4-methoxyphenyl]-ethylamino)-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyanopyridin-Hydrochlorid 400 mg 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dichlor-4-methoxyphenyl)-ethylamin und 260 mg 2-(2,3-Epoxy-1-propoxy)-3-cyanopyridin*) werden * sieben Stunden bei 50 - 600C zusammengeschmolzen.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird das Rohprodukt chromatographiert (SiO2; Essigester:CH30H/9:1 und 1 % NH3). Die eluierte freie Base wird wie in Beispiel 1c)A beschrieben in das Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 0.5 g 2-/ 3-(1,1-Dimethyl-2-(3,5-dichlor-4-methoxyphenyl)-ethylamino)-2-hydroxy-1-propoxy]-3-cyano-pyridin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 1660C.
  • *während Beispiel 3 : 2-<3-[1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino]-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyano-5-methylpyridin-Hydrochlorid Analog Beispiel 2 werden 2-(2,3-Epoxy-1-propoxy)-3-cyano-5-methylpyridin und 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamin umgesetzt. Man erhält in 48 % Ausbeute 2-/ 3-(l,l-Dimethyl-2-( 3, 5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino)-2-hydroxy-1-propoxy 7-3-cyano-5-methylpyridin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 193 °C (Essigester).
  • Beispiel 4: 2-<3-/ 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamino-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyanopyridin-Hydrochlorid 3.3 g (17.3 mmol) 2-(2,3-Epoxy-1-propoxy)-3-cyanopyridin und 3.9 g (17.3 mmol) 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethoxy-4-*) (David E. Mc Clure, Edward L. Englehardt, Kathleen Mensler, Stella King, alfred S. Saari, Joel R. Huf f and John J.
  • Raldwin, J. Org. Chem. 1979, 44, 1826).
  • hydroxyphenyl)-ethylamin werden 5 Tage bei Raumtemperatur in einer Lösung von 50 ml Acetonitril und 12 ml Wasser gerührt.
  • Nach Einengen des Lösungsmittels wird der Rückstand über SiO2 chromatographiert (Essigester/CH30H; 8/2 und 1 % NH3).
  • Die eluierte freie Base wird wie in Beispiel 1c)A beschrieben in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 3.7 g 2-[3-(1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamino) -2-hydroxy-1-propoxy-3-cyanopyridin Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 880C (Aceton).
  • Beispiel 5: (S)-2-<3-/ 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino~7-2-hydroxy-1 -propoxy>-3-cyanopyridin Hydrochlorid a) Zu einer Lösung von 31 g (150 mmol) 1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamin in 60 ml Methanol, das 4 g 10 % Pd/C enthält, tropft man 6.5 g (50 mmol) Isopropyliden-<R)-Glyceraldehyd in 75 ml Methanol gelöst hinzu, wobei man Wasserstoff einleitet und die Reaktionstemperatur bei +100C hält. Anschließend erhöht man den Druck auf 10 Atm und hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Danach filtriert man den Katalysator ab, wäscht mit Methanol nach und engt ein. Der Rückstand wird in 80 ml 4N HCl und 20 ml Aceton für eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Man extrahiert mit Ether, stellt basisch mit NaOH und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen mit MgS04 und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Petroläther/ Diisopropyläther (1:1) verrieben, bis ein zähes Öl entsteht - 5.8 g (42 %) - das beim Stehenlassen kristallisiert. Das angefallene (S)-3-/ , 1-Dimethyl-(3,5-dimethyl-4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-1,2-dihydroxypropanol wird ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • b) Analog Beispiel tb) werden 5.8 g des Glycolamines gemäß 5a) umgesetzt, wobei das entstandene Oxazolidin (6.9 g) ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
  • c) Analog Beispiel 1c)A werden 6.9 g des Oxazolidins gemäß 5b) mit 2.9 g 2-Chlor-3-cyanopyridin umgesetzt, wobei man nach der in Beispiel lc)A beschriebenen Aufarbeitung und Reinigung 4.6 g (S)-2<-3-[1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino 7-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyano-pyridin Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2280CA α²²D-15.1° (c=1, MeOH) erhält.
  • Beispiel 6: (R) -2<3-[1,1-Dimethyl-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino]-2-hydroxy-1-propoxy)3-cyanopyridintHydrochlorid Analog Beispiel 5a) wird hier im ersten Schritt Isopropyliden-(S)-Glyceraldehyd*) eingesetzt. Nach analoger Durchführung, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man (R) -2<3-/ 1, 1-Dimethyl-2- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -ethylamino]-2-hydroxy-1-propoxy>-3-cyanopyridin Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2280C.
  • 22 + 14 38° (c=1. MeOH) D Weitere nach den oben beschriebenen Methoden dargestellte Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: *) (Michael E. Jung und Teresa J. Shaw, J. Am. Chem.
  • Soc. 1980, 102, 6304) Tabelle
    R² Z Isomer Umkristallisiert Salz Fp : (C°)
    aus
    H #-CH2-#-OH rac. Aceton HCl 156°C
    H #-CH2-#-OH rac. EtOH HCl 70 (Zers.)
    H #-CH2-#-OCH3 rac. EtOH HCl 190°

Claims (6)

  1. Patentansprüche: 1. Racemische und optisch aktive N-Arylalkylamin-3-propoxypyridin-Derivate der Formel I in welcher R1 Cyano oder Trifluormethyl R2 und R3 a) Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, b) Phenyl, ggf. mono-, di- oder trisubstituiert mit 4 Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil, 5 6 7 R,R,R a) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen b) Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil, Hydroxy c) Halogen, Trifluormethyl bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I R Cyano R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind R4 Wasserstoff R5, R6 und R7 Chlor, C1-C4-Alkyl, Methoxy oder Hydroxy, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, bedeuten.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Pyridin der allgemeinen Formel II worin R1, R2 und R3 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen oder eine reaktionsfähige Abgangsgruppe steht, mit einem Oxazolin-Derivat der allgemeinen Formel III worin R5, R6 und R7 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Y für Wasserstoff oder Phenyl steht zu einer Verindung der allgemeinen Formel IV worin R1 bis R7 die zu Formel I und Y die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und anschlie-Bend zu einer Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert, b) ein Glycolamin der allgemeinen Formel V worin R5, R6 und R7 -die zu Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Basen mit einem Pyridin der Formel II worin R1, R2 und R3 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen oder eine reaktionsfähige Abgangsgruppe steht, zu Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, kondensiert oder c) ein Epoxid der allgemeinen Formel VI worin R1, R2 und R3 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII worin R5, R6 und R7 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden zu Verbindungen der Formel I, worin 4.
    R einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkoxyteil*acyliert und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls mit Säuren in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
    *bedeutet,
  4. 4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in eine geeignete Darreichungsform bringt.
  6. 6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997037967A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
EP1070048A1 (de) * 1998-04-08 2001-01-24 Smithkline Beecham Corporation Verbindungen mit kalzilytischer wirkung
US6432656B1 (en) 1996-12-03 2002-08-13 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
WO2002038106A3 (en) * 2000-10-25 2004-01-29 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997037967A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US6022894A (en) * 1996-04-09 2000-02-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Method of using calcilytic compounds
US6521667B1 (en) 1996-04-09 2003-02-18 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
SG99290A1 (en) * 1996-04-09 2003-10-27 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US6432656B1 (en) 1996-12-03 2002-08-13 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
EP1070048A1 (de) * 1998-04-08 2001-01-24 Smithkline Beecham Corporation Verbindungen mit kalzilytischer wirkung
EP1070048A4 (de) * 1998-04-08 2001-11-07 Smithkline Beecham Corp Verbindungen mit kalzilytischer wirkung
US6395919B1 (en) 1998-04-08 2002-05-28 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
WO2002038106A3 (en) * 2000-10-25 2004-01-29 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds

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