CN1295060A - 制备烯丙基醌衍生物中的中间体及该中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由下述通式表示的氢醌衍生物(Ⅰ):式中:R1代表氢原子、脂肪族酰基或芳香族酰基。该化合物可用于制备醌衍生物如2－[4′－(p－硝基苯氧基)－3′－甲基－2′－丁烯基]－3,5,6－三甲基－1,4－苯醌。还涉及式(Ⅰ)衍生物的制备方法。

Description

制备烯丙基醌衍生物中的中间体及该中间体的制备方法
本发明涉及制备醌衍生物如2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌中的新中间体及该中间体的制备方法。
有许多作为药物的有用的苯并二氢吡喃衍生物，首先包括5-[{4-[3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮(thiazolidinedion)(代号：CS-045，CAS登记号97322-87-7)，其是-种降血糖剂。为了制备这些苯并二氢吡喃衍生物，通常使用2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌作为中间体。
现有技术中，如EP-543，346，披露了2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅶ)的制备方法，包括：使3，5，6-三甲基-1，4-羟基醌(Ⅷ)与1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(Ⅸ)发生弗瑞德-克来福特缩合反应，然后氧化得到的缩合产物(Ⅹ)，再将p-硝基苯酚加入到氧化后的缩合产物(Ⅺ)中。该制备方法将在下面进行描述，其中X代表卤素原子。
Figure 0012350500051
按照EP-543，346所描述的方法，使用了3，5，6-三甲基-1，4-氢醌(Ⅷ)和-种烯丙基卤，如1-氯-2-甲基-2-丁烯-3-醇(Ⅸ)。但是，由于这种烯丙基卤具有非常高的反应活性，其将产生许多的分解产物和其他的结构同分异构体，因此很难分离出目的产物。此外，烯丙基卤不稳定，因此必须原位制备；因而从安全角度来说，产生了一些操作上的困难，如其刺激性等等。
按照弗瑞德-克来福特缩合反应得到的2-(1-氯-2-甲基-2-丁烯-4-基)-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌(Ⅹ)和通过氧化所述的氢醌(Ⅹ)得到的2-(1-氯-2-甲基-2-丁烯-4-基)-3，5，6-三甲基-1，4-醌(Ⅺ)也是不稳定的。因此，在其相应的反应步骤中，它们将会产生许多分解产物和副产物，因而很难分离出目的产物，产率很低。也就是说，现有技术中的这一方法不能认为是一个工业上合适的方法。
如上所述，到目前为止，还没有一种很好的以高收率且安全地制备作为药物中间体的2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)的合适的工业方法。
因此，本发明的目的是提供一种在制备以下述通式表示的醌衍生物(Ⅱ)的优异的工业制备方法中的新型中间体将该中间体的制备方法：所述醌衍生物(Ⅱ)例如是2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)(其是一种有用的药物中间体)。
本发明人进行了努力研究以克服上述现有技术方法所存在的不足之处。结果是，本发明人发现，按照以下所述的方法，可以以高产率安全地以工业规模制备出醌衍生物(Ⅱ)，首先包括2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)，并且完成了本发明。即，本发明提出了下述的方法：(1)氧化由下述通式表示的氢醌衍生物(Ⅰ)：
Figure 0012350500071
式中：R1代表氢原子、脂肪族酰基或芳香族酰基，以及
(2)用克莱森(Claisen)碱水解由下述通式表示的酰基氢醌衍生物(Ⅲ)：
Figure 0012350500072
式中，R2代表脂肪族酰基或芳香族酰基，随后氧化由此得到的由下述通式表示的水解产物(Ⅲ′)：
下面以化学反应方程式的形式描述了按照本发明，制备如上所述的醌衍生物(Ⅱ)的方法的流程图。在这些通式中R1代表氢原子、脂肪族酰基或芳香族酰基，R2代表脂肪族酰基或芳香族酰基。
Figure 0012350500081
作为本发明的起始物质的氢醌衍生物(Ⅰ)是一种新化合物，并且可通过使三甲基氢醌衍生物(Ⅳ)与伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)或叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)反应而制得。
伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)或叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)也是新化合物，并且可通过，如按以下所述的化学反应方程式来制备。在这些通式中，L代表有机合成反应中可消去的基团，Ac代表乙酰基基团：
Figure 0012350500091
本发明的氢醌衍生物(Ⅰ)为新化合物，它们可以用下述的通式(Ⅰ)表示：
Figure 0012350500101
式中：R1代表氢原子、脂肪族酰基或芳香族酰基。
本发明的脂肪族酰基是指从直链或支链的低级脂肪族羧酸衍生得到的基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或戊酰基等等。
本文中的芳香族酰基是指从芳香族羧酸衍生得到的基团，如苯甲酰基、甲苯酰基或二甲苯酰基，其可以是被取代的。
氢醌衍生物(Ⅰ)的分子结构中具有双键，因此其几何异构体有顺式(Z)和反式(E)两种形式。但是，它们是可以等价使用的，因此在本发明中不对此加以限制。此外，其硝基取代基的位置可以包括，但并不限制在邻、间和对位。
下面的化合物是氢醌衍生物(Ⅰ)的举例性的化合物，但本发明的氢醌衍生物(Ⅰ)并不仅限于此：
(1)2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌，
(2){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}甲酸酯，
(3){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}乙酸酯，
(4){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}丙酸酯，
(5){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}丁酸酯，
(6){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}戊酸酯，
(7){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}苯甲酸酯，
(8){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}氯苯甲酸酯，
(9){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}甲氧基苯甲酸酯，
(10){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}硝基苯甲酸酯，和
(11){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}甲苯甲酸酯。
氢醌衍生物(Ⅰ)是新化合物，是制备2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)的有用的中间体，而后者是制备作为药物的苯并二氢吡喃衍生物，首先包括5-[{4-[3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮(代号：CS-045，CAS登记号97322-87-7)的中间体。
醌衍生物(Ⅱ)以下述通式表示。醌衍生物(Ⅱ)的分子结构中亦有双键，因此其几何异构体中具有顺式的(Z)和反式的(E)两种形式。当然，它们都可以使用，本发明并不想对此加以限制。此外，其硝基取代基的位置可以在邻、间或对位，但不仅限于此：
醌衍生物(Ⅱ)的举例性化合物如下：
(1)(2′E)-2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌，
(2)(2′Z)-2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌，
(4)(2′E)-2-[4′-(m-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌，
(4)(2′Z)-2-[4′-(m-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌，
(5)(2′E)-2-[4′-(o-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌，和
(6)(2′Z)-2-[4′-(o-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌。
酰基氢醌衍生物(Ⅲ)以下述通式表示：
Figure 0012350500131
式中：R2代表脂肪族酰基或芳香族酰基。此处的脂肪族酰基和芳香族酰基的举例性基团与如上所述的R1基团的举例性基团相同。在酰基氢醌酰衍生物(Ⅲ)的分子结构中也含有双键，因此其几何异构体有顺式(Z)和反式(E)两种形式，但本发明并不想对此加以限制。此外，其硝基取代基的取代位置可以包括，但不限于在邻、间、和对位。
酰基氢醌衍生物(Ⅲ)举例性的化合物如下所述，但本发明的酰基氢醌衍生物(Ⅲ)并不仅仅限于此：
(1){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}甲酸酯，
(2){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}乙酸酯，
(3){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}丙酸酯，
(4){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}丁酸酯，
(5){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}戊酸酯，
(6){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}苯甲酸酯，
(7){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}氯苯甲酸酯，
(8){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}甲氧基苯甲酸酯，
(9){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}硝酸苯甲酸酯，和
(10){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}甲苯甲酸酯。
三甲基氢醌衍生物(Ⅳ)以下述通式表示：
Figure 0012350500141
式中：R1具有与以上所述相同的含义。
三甲基氢醌衍生物(Ⅳ)的举例性化合物如下所述，但本发明的三甲基氢醌衍生物(Ⅳ)并不仅限于此：
(1)1，3，5-三甲基-1，4-氢醌，
(2)1-O-甲酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氢醌，
(3)1-O-乙酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氢醌，
(4)1-O-丙酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氢醌，
(5)1-O-丁酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氢醌，
(6)1-O-戊酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氢醌，
(7)1-O-苯甲酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氢醌，
(8)1-O-氯苯甲酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氢醌，
(9)1-O-硝基苯甲酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氢醌，
(10)1-O-茴香甲酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氢醌，
(11)1-O-甲苯甲酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氢醌，
(12)1-O-二甲苯甲酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氢醌。
伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)以下述通式表示：
伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)的举例性化合物如下所述：
(1)4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇，
(2)4-(m-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇，和
(3)4-(o-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇。
叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)以下述通式表示：
叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)的举例性化合物如下所述：
(1)1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇，
(2)1-(m-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇，和
(3)1-(o-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇。
最后，本发明的链烯基醚衍生物(Ⅶ)为新化合物，其由下述的通
式表示，它们是制备氢醌衍生物(Ⅰ)的有用的起始化合物。式中：R3代表由下述通式表示的基团：
Figure 0012350500162
式中：R4代表氢原子、脂肪族酰基或芳香族酰基，或R3代表由下述通式表示的基团：式中：R4具有与以上所述相同的含义。作为R4基团的举例性的脂肪族酰基和芳香族酰基与以上所述的作为R1基团的举例性基团相同。链烯基醚衍生物(Ⅶ)的分子结构中也含有双键，因此其几何异构体有顺式(Z)和反式(E)两种形式，但在本发明并不对此加以限制。此外，其硝基取代基的取代位置包括，但并不限于在邻、间和对位。
作为链烯基醚衍生物(Ⅶ)的举例性化合物如下所述。但本发明的链烯基醚衍生物(Ⅶ)并不仅仅限于此：
(1)4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇，
(2)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]甲酸酯，
(3)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]乙酸酯，
(4)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]丙酸酯，
(5)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]丁酸酯，
(6)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]戊酸酯，
(7)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]苯甲酸酯，
(8)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]氯苯甲酸酯，
(9)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]甲氧基苯甲酸酯，
(10)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]硝基苯甲酸酯，
(11)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]甲苯甲酸酯，
(12)1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇，
(13)[1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]甲酸酯，
(14)[1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]乙酸酯，
(15)[1-(m-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]甲酸酯，
(16)[1-(m-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]乙酸酯，
(17)[1-(o-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]甲酸酯，和
(18)[1-(o-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]乙酸酯。
本发明的链烯基醚衍生物(Ⅶ)为新化合物，它们可以按照下述的任一种方法来制备。
(1)使硝基苯酚与一反应活性的酯如(4-溴-3-甲基-2-丁烯基)乙酸酯在碱存在下发生缩合反应制得伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)的酯，然后将所得到的酯在需要时进行水解以制得伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)；
(2)使硝基苯氧基丙酮与乙烯基镁溴化物反应以制得叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)；
(3)使从氯丙酮衍生得到的1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇及其类似物与硝基苯酚反应以制得叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)；
(4)使从异丙烯衍生得到的2-乙烯基-2-甲基环氧乙烷与硝基苯酚的金属盐反应以制得叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)；和
(5)使从异丙烯衍生得到的(1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-基)乙酸酯与硝基苯酚反应以制得叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)的酯，随后在需要时将所得到的酯进行水解以制得叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)。
制备链烯基醚衍生物(Ⅶ)的这些方法可以用下述的化学反应流程图来表示：
Figure 0012350500191
下面将对本发明的制备方法进行详细描述。步骤1
该步骤包括使三甲基氢醌衍生物(Ⅳ)与伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)或叔烯丙基醇(Ⅵ)反应以制备氢醌衍生物(Ⅰ)或酰基氢醌衍生物(Ⅲ)。该反应可按照常规的弗瑞德-克来福特反应方法进行。此处尽管对可利用的催化剂不加以限制，但优选使用氯化锌、氯化铝或三氟化硼-醚复合物，而且硅胶的加入可以改进收率。此外，对溶剂也没有限制，但优选使用二氯甲烷、二恶烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、正己烷、异丙醚或二硫化碳。
步骤2
该步骤包括氧化氢醌衍生物(Ⅰ)以制备醌衍生物(Ⅱ)。该步骤中，可在二氧化锰、硝酸高铈铵、铬酐、硝酸、空气、氯化锂和氯化铜的存在下，通过使用从由空气、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和氯醌中组成的一组中选择的一种或多种而将氢醌衍生物(Ⅰ)氧化。在这些氧化剂中，优选是在二氧化锰、氯化锂和氯化铜的存在下，使用空气或硝酸高铈铵。该步骤可按常规的氧化方法进行。
步骤3
该步骤包括用克莱森碱水解酰基氢醌衍生物(Ⅲ)以制备其水解产物(Ⅲ′)。该步骤可按常规的方法进行。“克莱森碱”是指氢氧化钾或氢氧化钠的醇溶液，优选是氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液。尽管对所述的氢氧化物的浓度没有限制，但通常使用10-60％(重量)，优选是20-40％(重量)的溶液。该反应优选是在较低的温度，如10℃或更低的温度下进行。
步骤4
该步骤包括氧化氢醌，即由步骤3得到的水解产物(Ⅲ′)以制备醌衍生物(Ⅱ)。该反应可按如步骤2所述相同的方式进行。
由步骤2或4得到的醌衍生物(Ⅱ)可按常规的方法如重结晶法、硅胶柱色谱法、蒸馏或HPLC来纯化。
为了从本发明的醌衍生物(Ⅱ)制备可作为药物的苯并二氢吡喃衍生物，如5-[{4-[3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮(代号：S-045)，可按照下述方法将其转化成目的化合物：按照EP-543，346中所描述的方法将所述的醌衍生物衍生得到6-羟基-2-(4-硝基苯氧基甲基)-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-3-烯，然后将所述的四甲基苯并二氢吡喃-3-烯用日本专利公开号31，079／90所描述的方法进行处理。
在描述本发明的实施方案之前，下面首先描述实施本发明所必需的起始物质的制备实施例。
制备实施例1：(4-溴-3-甲基-2-丁烯基)乙酸酯的合成
将85克(1．25摩尔)异丙烯溶于500ml乙酸中。15℃、搅拌下将260克(1．45摩尔)N-溴丁二酰亚胺分四次于二小时内一点一点地加入到其中。随后将得到的混合物再搅拌2小时。将反应液加入到冰水中并用***萃取。在将有机层用水洗涤、用5％碳酸氢钠水溶液洗涤、用水洗涤并干燥后，将溶剂蒸去。将得到的残留物减压蒸馏，得到115克标题化合物(收率：52．3％)。
沸点：54-60℃／0．3mmHg[文献值：57-65℃／0．2mmHg(TetrahedronLetters，239，1976)]，
IR(cm-1)：1720(酯)，
1H-NMR(90MHz，CDCl3)：δ(ppm)1．84(3H，s)，2．05(3H，s)，3．93(2H，s)，4．55(2H，d，J=6Hz)，5．66(1H，t，J=6Hz)
制备实施例2：[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]乙酸酯的合成
Figure 0012350500222
将22克(0．55摩尔)60％的油状氢化钠悬浮于300ml N，N-二甲基甲酰胺(下称DMF)中。用冰泠却使其温度为5℃，搅拌下将300ml含有76克(0．55摩尔)p-硝基苯酚的DMF溶液于三小时内滴加到其中。然后将得到的混合物再搅拌1小时。随后在室温下，将200ml含有115克(0．55摩尔)(4-溴-3-甲基-2-丁烯基)乙酸酯的DMF溶液在3小时内滴加到其中。将得到的混合物再搅拌2小时。将反应液加入到水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并干燥后，将溶剂蒸去。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯：正己烷***)，得到120克标题化合物，为浅黄色油状液体(收率：82．8％)。
IR(cm-1)：1720(酯)，1530，1350(硝基)，
1H-NMR(90MHz，CDCl3)：δ(ppm)1．76(3H，s)，1．97(3H，s)，4，43(2H，s)，4．62(2H，d，J=7Hz)，5．66(1H，t，J=7Hz)，6．90(2H，d，J=8Hz)，8．11(2H，d，J=8Hz)
制备实施例3：4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇的合成
Figure 0012350500231
将120克(0．45摩尔)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]乙酸酯溶于1200ml甲醇和400ml水中。室温搅拌下，向其中加入40克(0．29摩尔)碳酸钾，并搅拌1小时。将反应液加入到水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并干燥后，将溶剂蒸去，得到98．5克标题化合物(收率：98．5％)。
熔点：41-43℃IR(cm-1)：3400(OH)，1535，1350(硝基)，
 1H-NMR(90MHz，CDCl3)：δ(ppm)1．74(3H，s)，2．25(1H，br)，4．20(2H，d，J=6Hz)，4．45(2H，s)，5．73(1H，t，J=6Hz)，6．90(2H，d，J=8Hz)，8．11(2H，d，J=8Hz)
制备实施例4：p-硝基苯氧基丙酮的合成
Figure 0012350500241
将41．7克(0．3摩尔)p-硝基苯酚和41．4克(0．3摩尔)无水碳酸钾悬浮于300ml丙酮中。搅拌回流下，5小时内向其中滴加27．7克(0．3摩尔)氯丙酮。得到的混合物反应2小时后，将其冷却，并将反应液分散于500ml冰水中。在将由500ml乙酸乙酯从其中萃取得到的萃取液用水洗涤并干燥后，减压蒸去溶剂。由此得到的浅黄色结晶在乙酸乙酯／正己烷中重结晶，得到48．1克标题化合物(收率：82．2％)。
熔点：77-78℃
 IR(cm-1)：1715(C=O)，1510，1340(硝基)，
1H-NMR(4000MHz，CDCl3)：δ(ppm)2．25(3H，s)，4．66(2H，s)，6．92(2H，d，J=6Hz)，8．17(2H，d，J=6Hz)
 MS：m／e 195(M+)
制备实施例5：1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯基-2-醇的合成
Figure 0012350500251
将19．5克(0．1摩尔)p-硝基苯氧基丙酮溶于100ml四氢呋喃中。冰泠搅拌并保持其内部温度为5-10℃的条件下，3小时内向其中滴加100ml(0．1摩尔)1M乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液。得到的混合物继续搅拌1小时，然后将反应液分散到200ml 5％的稀盐酸中。在将由300ml乙酸乙酯从其中萃取得到的萃取液用水洗涤并干燥后，减压蒸去溶剂。由此得到的黄棕色油状残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酯乙酯／正己烷体系)，得到12．8克标题化合物，为黄色油状液体(收率：56％)。
IR(cm-1)：3400(OH)，1520，1345(硝基)，
1H-NMR(4000MHz，CDCl3)：δ(ppm)1．40(3H，s)，2．34(1H，s)，3．92(2H，d，J=4Hz)，5．22(1H，d，J=7Hz)，5．40(1H，d，J=10Hz)，6．00(1H，dd，J=7-10Hz)，6．94(2H，d，J=4Hz)，8．15(2H，d，J=4Hz)
MS：m／e 224(MH+)
制备实施例6：(1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-基)乙酸酯的合成
Figure 0012350500252
将82克(1．2摩尔)异丙烯和360克冰醋酸混合。冰冷搅拌并保持其内部温度为10-15℃的条件下，向其中滴加180克(1．0摩尔)次氯酸叔丁酯。继续搅拌得到的混合物直至反应液中所述的次氯酸叔丁酯的黄色消失为止。将500ml水加入到反应液中，用***(300ml×2)萃取。有机相用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，随后用水洗涤并干燥。减压浓缩，得到油状残留物。将该残留物减压蒸馏，得到120克标题化合物(收率：43％)。
IR(cm-1)：1720(COO)，
1H-NMR(4000MHz，CDCl3)：δ(ppm)1．40(3H，s)，2．05(3H，s)，3．92(2H，s)，5．22(1H，d，J=7Hz)，5．40(1H，d，J=10Hz)，6．00(1H，dd，J=7-10Hz)
MS：m／e 224(MH+)
这些测试数据与文献[Journal of The Agricultural Chemical Society，47(12)，807-811，(1973)]所列数据一致。制备实施例7：(1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇的合成
11克(0．27摩尔)60％的氢化钠悬浮于200ml N，N-二甲基甲酰胺中。冰冷搅拌下，3小时内向其中滴加150ml含有38克(0．2摩尔)p-硝基苯酚的N，N-二甲基甲酰胺溶液。得到的溶液再继续搅拌1小时后，反应液变成均匀的黄色溶液。将反应液的温度回升到室温，3小时内向其中滴加100ml含有38克(0．23摩尔)(1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-基)乙酸酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液。得到的混合物再搅拌1小时。将反应液分散到1000ml水中，并向其中加入20克碳酸钾，随后再搅拌l小时。在用500ml乙酸乙酯从将其萃取得到的萃取液用水洗涤并干燥后，将其减压浓缩，得到黄棕色和油状的残留物。将该残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯：正己烷体系)，得到36．5克标题化合物(收率：70％)。
为了更清楚地说明本发明，下述将描述本发明的实施例。勿庸置言，本发明并不限于这些实施例。
实施例1：2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌的合成
在氩气流保护下，将3．1克(0．02摩尔)2，3，5-三甲基-1，4-氢醌和2．7克(0．02摩尔)氯化锌悬浮于50ml二氯甲烷中。在40℃温热和悬浮状态下，30分钟内向其中滴加20ml含4．46克(0．02摩尔)4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇的二氯甲烷溶液。然后将得到的混合物再继续搅拌3小时。反应液倾入到水中并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥并蒸去溶剂，得到标题化合物的粗产物。将该粗产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯：正己烷体系)，得到3．7克标题化合物，为白色结晶(收率：51．8％)。
熔点：158-160℃IR(cm-1)：3450(OH)，1530，1345(硝基)，
 1H-NMR(90MHz，CDCl3)：δ(ppm)1．85(3H，s)，2．08(3H，s)，2．11(6H，s)，3．41(2H，d，J=6Hz)，4．25(2H，br)，4．41(2H，s)，5．48(1H，t，J=6Hz)，6．86(2H，d，J=7Hz)，8．09(2H，d，J=7Hz)
 MS：m／e 358(MH+)
实施例2：2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌的合成
40ml甲苯和20ml正己烷的混合液中悬浮9．1克(0．06摩尔)2，3，5-三甲基-1，4-氢醌、8．1克(0．06摩尔)氯化锌和9．1克200目的硅胶，随后在氩气流保护下40℃搅拌1小时。搅拌下，8小时内，向该得到的悬浮液中逐渐滴加30ml含有17．6克(0．06摩尔)1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇(纯度为76％)的甲苯溶液。得到的混合物再继续搅拌10小时。用冰冷却反应液，向其中加入100ml正己烷，将反应液过滤，得到固体残留物。将该固体残留物用150ml乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到12．4克标题化合物，为白色结晶(收率：57．9％)。
实施例3：2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成
3．6克(0．01摩尔)2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌溶于30ml乙酸乙酯中。室温搅拌下，向其中加入4克二氧化锰，随后搅拌30分钟。将反应液过滤，并将滤液浓缩，得到3．5克标题化合物，为黄色结晶(收率：98％)。
熔点：79-80℃
 IR(cm-1)：1660，1635(C=O)，1530，1340(硝基)，
 1H-NMR(90MHz，CDCl3)：δ(ppm)1．73(3H，s)，1．90(6H，s)，1．93(3H，s)，3．21(2H，d，J=6Hz)，4．38(2H，s)，5．35(1H，t，J=6Hz)，6．94(2H，d，J=8Hz)，8．05(2H，d，J=8Hz)
实施例4：2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成
10．7克(0．03摩尔)2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌溶于60ml甲苯和30ml乙醇的混合溶剂中。向得到的溶液中再加入30ml溶有0．5克无水氯化铜和1．1克氯化锂的水溶液。室温下吹入空气使得到的混合物搅拌5小时。将有机层从其中分离出来，用水洗涤、干燥并减压蒸馏，得到10．2克标题化合物，为黄色结晶(收率：96．0％)。
实施例5：2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成
向30ml甲苯和30ml正己烷的混合液中，悬浮9．1克(0．06摩尔)2，3，5-三甲基-1，4-氢醌、5．6克(0．04摩尔)氯化锌和9．1克200目的硅胶，随后在氩气流保护下，40℃搅拌1小时。搅拌下，向该悬浮液中8小时内逐渐滴加30ml含有15．3克(0．06摩尔)1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇(纯度为87％)的甲苯溶液。得到的混合物再继续搅拌17小时。向反应液中加入90ml正己烷后，用冰冷却并搅拌1小时。然后将反应液过滤，得到固体残留物。
将该残留物悬浮于50ml乙醇和120ml甲苯的混合溶剂中。向该悬浮液中再加入50ml溶有0．8克无水氯化铜和2．0克氯化锂的水溶液。室温下吹入空气使得到的溶液搅拌8小时。将有机层从其中分离出来，水洗、干燥并减压蒸馏，得到标题化合物的粗产物。将该粗产物在乙酸乙酯／异丙醚中重结晶，得到12．4克标题化合物结晶(以2，3，5-三甲基-1，4-氢醌计，收率为58．2％)。
实施例6：{2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}乙酸酯的合成在氩气流保护下，向100ml二氯甲烷中悬浮19．4克(0．1摩尔)(2，3，5-三甲基-1，4-氢醌-4-基)乙酸酯和13．6克(0．1摩尔)氯化锌。40℃温热和搅拌下，2小时内向其中滴加50ml含有22．3克(0．1摩尔)4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇的二氯甲烷溶液。得到的混合物再继续搅拌5小时。将反应液倾入到水中并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥并蒸去溶剂，得到标题化合物的粗产物。将该粗产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯／正己烷体系)，得到29．4克标题化合物，为浅黄色结晶(收率：74．6％)。
熔点：133-134℃
IR(cm-1)：3470(OH)，1730(COO)，1520，1340(硝基)，
 1H-NMR(90MHz，CDCl3)：δ(ppm)1．84(3H，s)，2．02(6H，s)，2．06(3H，s)，2．18(3H，s)，3．42(2H，d，J=6Hz)，4．44( 2H，s)，4．81(1H，s)，5．52(1H，t，J=6Hz)，6．95(2H，d，J=8Hz)，8．15(2H，d，J=8Hz)
 MS：m／e 400(MH+)
实施例7：2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成
12克(0．03摩尔){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}乙酸酯溶于150ml乙腈和30ml水中。室温搅拌下，将17克(0．03摩尔)硝酸高铈铵分三次加入到其中。得到的混合物再继续搅拌30分钟。将反应液倾入到水中并用甲苯萃取，将萃取液干燥并蒸去溶剂，得到9．8克标题化合物，为黄色结晶(收率：94．2％)。
该产物的TLC、HPLC以及毛细管GC测试数据与实施例3得到的标题化合物的那些数据一致。
实施例8：2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成
5克(12．5摩尔){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}乙酸酯溶于50ml丙酮中。5℃搅拌下，30分钟内向其中滴加5ml 30％氢氧化钠／甲醇溶液。将反应液倾入到冰水中并用乙酸乙酯萃取。向萃取液中加入4克二氧化锰，随后在室温下搅拌30分钟。将反应液过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物的粗产物。将该粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷：甲苯体系)，得到3．8克标题化合物，为黄色结晶(收率：85．8％)。
该产物的TLC、HPLC和毛细管GC的测试数据与实施例3得到的标题化合物的那些数据一致。
熔点：79-80℃。
实施例9：{2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基}苯甲酸酯的合成
Figure 0012350500321
氩气流保护下，向50ml乙酸乙酯中加入5．2克(0．02摩尔)(2，3，5-三甲基-1，4-氢醌-4-基)苯甲酸酯和2．7克(0．02摩尔)氯化锌。40℃温热并搅拌下，1小时内向其中滴加20ml含有4．46克(0．02摩尔)4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇的甲苯溶液。将得到的混合物再继续搅拌3小时。将反应液倾入到水中并用甲苯萃取，将萃取液干燥并蒸去溶剂，得到标题化合物的粗产物。将该产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯：正己烷体系)，得到6．7克标题化合物，为浅黄色结晶(收率：72．6％)。
熔点：189-192℃
 IR(cm-1)：3460(OH)，1740(COO)，1520，1340(硝基)，
 1H-NMR(90MHz，CDCl3)：δ(ppm)1．82(3H，s)，2．02(6H，s)，2．06(3H，s)，3．40(2H，d，J=6Hz)，4．42(2H，s)，4．90(1H，s)，5．54(1H，t，J=6Hz)，6．95(2H，d，J=8Hz)，7．48(2H，t，J=6Hz)，7．58(1H，t，J=6Hz)，8．15(2H，d，J=8Hz)，8．22(2H，d，J=6Hz)
 MS：m／e 462(MH+)实施例10：2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成
4．6克(0．01摩尔){2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氢醌-4-基]}苯甲酸酯溶于50ml丙酮中。5℃搅拌下，30分钟内向其中滴加4ml 30％氢氧化钾／甲醇溶液。将反应液倾入到冰水中，并用乙酸乙酯萃取。向萃取液中加入4克二氧化锰，随后在室温下搅拌30分钟。过滤反应液并将滤液浓缩，得到标题化合物的粗产物。用硅胶柱色谱纯化该粗产物(正己烷：甲苯体系)，得到2．8克标题化合物，为黄色结晶(收率：78．8％)。
该产物的TLC、HPLC和毛细管GC的测试数据与实施例3得到的标题化合物的那些数据一致。

Claims (3)

1、由下述通式表示的氢醌衍生物(Ⅰ)：式中：R1代表氢原子、脂肪族酰基或芳香族酰基。
2、制备由下述通式表示的氢醌衍生物(Ⅰ)的方法，式中：R1代表氢原子、脂肪族酰基或芳香族酰基，包括使由下述通式表示的三甲基氢醌衍生物(Ⅳ)：式中：R1具有与以上所述相同的意义，
与以下述通式表示的伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)：
Figure 0012350500024
或与以下述通式表示的叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)：反应。
3、由下述通式表示的链烯基醚衍生物(Ⅶ)：式中：R3代表由下述通式表示的基团：
Figure 0012350500033
式中：R4代表氢原子、脂肪族酰基或芳香族酰基；或者R3代表由下述通式表示的基团：
Figure 0012350500034
式中：R4具有与以上所述相同的意义。
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